CN103254221A - 2-杂芳基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶的多取代衍生物及其制备方法和治疗用途 - Google Patents

2-杂芳基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶的多取代衍生物及其制备方法和治疗用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103254221A
CN103254221A CN201310178684XA CN201310178684A CN103254221A CN 103254221 A CN103254221 A CN 103254221A CN 201310178684X A CN201310178684X A CN 201310178684XA CN 201310178684 A CN201310178684 A CN 201310178684A CN 103254221 A CN103254221 A CN 103254221A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyridine
imidazo
compound
phenyl
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201310178684XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN103254221B (zh
Inventor
安东尼奥.阿尔马里奥加西亚
丹妮尔.德佩雷蒂
扬妮克.伊瓦诺
帕特里克.拉德诺伊斯
戴维.马科尼克
纳萨利.拉科托阿里索
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39764968&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN103254221(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of CN103254221A publication Critical patent/CN103254221A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103254221B publication Critical patent/CN103254221B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及作为碱或者具有酸加成的盐的式(I)的化合物，其中R1为杂芳基或者杂环基，其任选取代有一个或者多个原子或者基团；X为1至4个取代基，所述取代基彼此相同或者不同且选自：氢、卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、NRaRb、硝基或者氰基，所述的(C1-C10)烷基可任选取代有一个或者多个基团，所述的基团选自：卤素、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)卤代烷氧基、NRaRb或者羟基；在咪唑并[1,2-α]吡啶的3、5、7或者8位上的R为1至4个取代基，所述取代基彼此相同或者不同且选自氢、卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基或者(C1-C10)烷氧基；R2和R3彼此独立地表示氢原子或者任选取代有Rf基团的(C1-C10)烷基或者任选取代的芳基；R4为氢原子、任选取代有Rf基团的(C1-C10)烷基或者任选取代的芳基。本发明用于治疗且用于合成方法。

Description

2-杂芳基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶的多取代衍生物及其制备方法和治疗用途
本申请是申请号为200980118314.9的中国专利申请(国际申请日：2009年3月20日，发明名称：2-杂芳基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶的多取代衍生物及其制备方法和治疗用途)的分案申请。
技术领域
本发明涉及多取代的2-杂芳基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物、其制备方法及其在治疗或者预防涉及Nurr-1核受体(也称为NR4A2、NOT、TINUR、RNR-1和HZF3)的疾病中的治疗用途。
发明内容
本发明的主题也是碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)的化合物：
Figure BDA00003191236100011
其中：
R1表示：
杂芳基或者杂环基，该基团可任选取代有一个或者多个原子或者基团，彼此独立地选自下述的原子或者基团：卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、氧代、(C1-C10)烷硫基、-S(O)(C1-C10)烷基、-S(O)2(C1-C10-烷基)、羟基、氰基、硝基、羟基(C1-C10)亚烷基、NRaRb(C1-C10)亚烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)亚烷基氧基、NRaRb、CONRaRb、SO2NRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、OCO(C1-C10)烷基、NRcC(O)ORe、NRcSO2Re、芳基(C1-C10)亚烷基、单环杂芳基或者芳基，所述的单环杂芳基或者芳基任选取代有一个或者多个取代基，所述的取代基选自卤素和(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、氧代、硝基、氰基或者OCO(C1-C10)烷基，且R1通过芳香碳与咪唑并[1,2-a]吡啶连接；
X表示1至4个取代基，其可彼此相同或者不同，选自氢、卤素、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、NRaRb、硝基、氰基，所述的(C1-C10)烷基可任选取代有一个或者多个基团，所述的基团选自卤素、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)卤代烷氧基、NRaRb或者羟基；
在咪唑并[1,2-a]吡啶的3、5、7或者8位上的R表示1至4个取代基，其可彼此相同或者不同，选自氢、卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基；
R2和R3彼此独立地表示：
氢原子、
任选取代有Rf基团的(C1-C10)烷基；
芳基，其任选取代有一个或者多个取代基，所述的取代基选自卤素和(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或者氰基；
R2和X可与它们所带有的碳原子一起形成含有5至7个碳原子的碳基环；
R4表示：
氢原子；
(C1-C10)烷基，其任选被Rf基团取代；
芳基，其任选取代有一个或者多个取代基，所述的取代基选自卤素和(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基、氰基、(C1-C10)烷基(CO)-、CONRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、OCO(C1-C10)烷基、NRcC(O)ORe或者芳基，所述的芳基任选取代有一个或者多个取代基，所述的取代基选自卤素和(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或者氰基；
Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或者(C1-C10)烷基、芳基(C1-C10)亚烷基或者芳基；
或者Ra和Rb与它们所带有的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基或者高哌嗪基，该基团任选取代有(C1-C10)烷基、芳基或者芳基(C1-C10)亚烷基；
Rc和Rd彼此独立地表示氢原子或者(C1-C10)烷基、芳基(C1-C10)亚烷基或者芳基，
或者Rc和Rd一起形成(C2-C5)亚烷基；
Re表示(C1-C10)烷基、芳基(C1-C10)亚烷基或者芳基，
或者Rc和Re一起形成(C2-C5)亚烷基；
Rf表示卤素原子、或者(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、羟基、氰基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、OCO(C1-C10)烷基、NRcCOORe、SO2NRaRb、NRcSO2Re、芳基(C1-C10)亚烷基或者芳基，所述的芳基任选取代有一个或者多个取代基，所述的取代基选自卤素和(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基、氰基或者OCO(C1-C10)烷基。
式(I)化合物可包含一个或者多个不对称碳原子。它们因此可以以对映异构体或者非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体和其混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的一部分。
式(I)化合物可以以碱形式或者与酸的加成盐形式存在。该加成盐构成了本发明的一部分。
这些盐可用药用酸来制备，但有用的其它酸的盐，例如，用于纯化或者分离式(I)化合物的盐也构成了本发明的一部分。
式(I)化合物也可以以水合物或者溶剂合物的形式存在，即与一个或者多个水分子或者溶剂缔合或者结合的形式。该水合物和溶剂合物也构成本发明的一部分。
在本发明的上下文中：
-术语“(Cx-Ct)基团”意在表示：包含x至t个碳原子的基团；
-术语“卤素原子”意在表示：氟、氯、溴或者碘；
-术语“烷基”意在表示：直链的、支链的或者环状的饱和脂肪族基团，所述基团任选取代有以下基团：直链的、支链的、或者环状的饱和烷基。可提及的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、环丙基甲基等基团；
-术语“亚烷基”意在表示：二价的烷基；
-术语“烷氧基”意在表示：-O-烷基，其中该烷基如上定义；
-术语“卤代烷基”意在表示：取代有一个或者多个卤素原子的烷基，其可相同或者不同。可提及的实例包括CF3、CH2CF3、CHF2或者CCl3基团；
-术语“卤代烷氧基”意在表示：其中烷基如上定义且取代有一个或者多个卤素原子的–O-烷基，其可相同或者不同。可提及的实例包括OCF3、OCHF2或者OCCl3基团；
-术语“烷硫基”意在表示：其中烷基如上定义的S-烷基；
-术语“芳基”意在表示：含有6至10个原子的单环或者二环的芳香基团。可提及的芳基的实例包括苯基和萘基；
-术语“杂芳基”意在表示：含有5至10个原子的单环或者二环的芳香基团，所述的原子包括1至4个选自N、O和S的杂原子。可提及的杂芳基实例包括：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、
Figure BDA00003191236100041
唑基、异
Figure BDA00003191236100042
唑基、
Figure BDA00003191236100043
二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噻吩并噻吩基、呋喃并呋喃基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基、噻吩并吡咯基、吡咯并吡咯基、吡咯并异
Figure BDA00003191236100044
唑基、呋喃并异
Figure BDA00003191236100045
唑基、噻吩并异
Figure BDA00003191236100046
唑基、异
Figure BDA00003191236100047
唑并异
Figure BDA00003191236100048
唑基、吡咯并
Figure BDA00003191236100049
唑基、呋喃并
Figure BDA000031912361000410
唑基、噻吩并
Figure BDA000031912361000411
唑基、
Figure BDA000031912361000412
唑并异唑基、
Figure BDA000031912361000414
唑并
Figure BDA000031912361000415
唑基、吡咯并异噻唑基、呋喃并异噻唑基、噻吩并异噻唑基、异噻唑并异
Figure BDA000031912361000416
唑基、异噻唑并唑基、异噻唑并异噻唑基、吡咯并噻唑基、呋喃并噻唑基、噻吩并噻唑基、噻唑并唑基、噻唑并异唑基、噻唑并异噻唑基、噻唑并噻唑基、吡咯并吡唑基、呋喃并吡唑基、噻吩并吡唑基、吡唑并异
Figure BDA000031912361000420
唑基、吡唑并
Figure BDA000031912361000421
唑基、吡唑并异噻唑基、吡唑并噻唑基、吡唑并吡唑基、吡咯并咪唑基、呋喃并咪唑基、噻吩并咪唑基、咪唑并异
Figure BDA000031912361000422
唑基、咪唑并
Figure BDA000031912361000423
唑基、咪唑并异噻唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡唑基、咪唑并咪唑基、吡咯并
Figure BDA000031912361000424
二唑基、呋喃并
Figure BDA000031912361000425
二唑基、噻吩并
Figure BDA000031912361000426
二唑基、吡唑并
Figure BDA000031912361000427
二唑基、咪唑并
Figure BDA000031912361000428
二唑基、呋喃并噻二唑基、噻吩并噻二唑基、吡咯并噻二唑基、咪唑并噻二唑基、吡唑并噻二唑基、噻吩并三唑基、吡咯并三唑基、呋喃并三唑基、
Figure BDA000031912361000429
唑并三唑基、异
Figure BDA000031912361000430
唑并三唑基、噻唑并三唑基、异噻唑并三唑基、吡唑并三唑基、咪唑并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吲嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、四唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、吡咯并三嗪基、咪唑并三嗪基、吡唑并三嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、呋喃并三嗪基、
Figure BDA00003191236100051
唑并吡啶基、
Figure BDA00003191236100052
唑并嘧啶基、唑并吡嗪基、
Figure BDA00003191236100054
唑并哒嗪基、异
Figure BDA00003191236100055
唑并吡啶基、异
Figure BDA00003191236100056
唑并嘧啶基、异
Figure BDA00003191236100057
唑并吡嗪基、异唑并哒嗪基、
Figure BDA00003191236100059
二唑并吡啶基、苯并
Figure BDA000031912361000510
唑基、苯并异唑基、苯并
Figure BDA000031912361000512
二唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、噻吩并三嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并哒嗪基、异噻唑并吡啶基、异噻唑并嘧啶基、异噻唑并吡嗪基、异噻唑并哒嗪基、噻二唑并吡啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、苯并三嗪基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并三嗪基、嘧啶并嘧啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并哒嗪基、哒嗪并哒嗪基。
-术语“杂环基”意在表示：含有9至10个原子的二环基团，所述的原子包括1至4个选自N、O和S的杂原子，其中一个环为芳香的且另一个环基为饱和的或者部分饱和的，每个环包含最多仅2个杂原子。可提及的二环基团实例包括：苯并二氧杂环戊烯基、苯并
Figure BDA000031912361000513
噻吩基(benzoxathiole)、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并
Figure BDA000031912361000514
嗪基、苯并噻嗪基、苯并二氧杂环己烯基(benzodioxine)、苯并氧硫杂环己烯基(benzothioxine)、二氧杂环戊烯并吡啶基、
Figure BDA000031912361000515
噻吩并吡啶基、吡喃并吡啶基、噻喃并吡啶基、
Figure BDA000031912361000516
嗪并吡啶基、噻嗪并吡啶基、二氧杂环己烯并吡啶基、氧硫杂环己烯并吡啶基、二氧杂环戊烯并嘧啶基、
Figure BDA000031912361000517
噻吩并嘧啶基、吡喃并嘧啶基、噻喃并嘧啶基、
Figure BDA000031912361000518
嗪并嘧啶基、噻嗪并嘧啶基、二氧杂环己烯并嘧啶基、氧硫杂环己烯并嘧啶基、二氧杂环戊烯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、吡喃并吡嗪基、噻喃并吡嗪基、
Figure BDA000031912361000520
嗪并吡嗪基、噻嗪并吡嗪基、二氧杂环己烯并吡嗪基、氧硫杂环己烯并吡嗪基、二氧杂环戊烯并哒嗪基、
Figure BDA000031912361000521
噻吩并哒嗪基、吡喃并哒嗪基、噻喃并哒嗪基、
Figure BDA000031912361000522
嗪并哒嗪基、噻嗪并哒嗪基、二氧杂环己烯并哒嗪基、氧硫杂环己烯并哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吲嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、唑并吡啶基、
Figure BDA00003191236100062
唑并嘧啶基、
Figure BDA00003191236100063
唑并吡嗪基、唑并哒嗪基、异
Figure BDA00003191236100065
唑并吡啶基、异唑并嘧啶基、异
Figure BDA00003191236100067
唑并吡嗪基、异唑并哒嗪基、苯并
Figure BDA00003191236100069
唑基、苯并异
Figure BDA000031912361000610
唑基、苯并
Figure BDA000031912361000611
二唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并哒嗪基、异噻唑并吡啶基、异噻唑并嘧啶基、异噻唑并吡嗪基、异噻唑并哒嗪基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并哒嗪基、哒嗪并哒嗪基，这些二环基团中的一个环可为饱和或者部分不饱和的形式，例如二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基、二氢苯并唑基或者苯并二氧杂环戊烯基；
-术语“芳香碳”意在表示：包含在芳香环中的碳；
-术语硫原子和氮原子可为氧化状态(N-氧化物、亚砜、砜)。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第一组化合物由这样的化合物构成，其中：
R1表示异
Figure BDA000031912361000613
唑基、吡啶基、噻唑基、喹啉基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异
Figure BDA000031912361000615
唑基、异喹啉基或者吡唑基；
这些基团可任选取代有一个或者多个原子或者基团，所述的原子或者基团彼此独立地选自卤素、(C1-C10)烷基、氧代、NRaRb、(C1-C10)烷氧基、芳基和CONRaRb；
Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或者(C1-C10)烷基；
其它取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第二组化合物由这样的化合物构成，其中：
R1表示异
Figure BDA000031912361000616
唑基、吡啶基、噻唑基、喹啉基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并
Figure BDA000031912361000617
唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异唑基、异喹啉基或者吡唑基；
这些基团可任选取代有一个或者多个原子或者基团，所述的原子或者基团彼此独立地选自卤素、甲基、氧代、NRaRb、甲氧基、乙氧基、苯基、异戊基和CONHC(CH3)3；
Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或者甲基；
其它取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第三组化合物由这样的化合物构成，其中：
X表示1或者2个氢或者卤素原子；
其它取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第四组化合物由这样的化合物构成，其中：
X表示1或者2个氢或者氟原子；
其它取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第五组化合物由这样的化合物构成，其中：
在咪唑并[1,2-a]吡啶的3、5、7或者8位上的R表示氢原子或者(C1-C10)烷基；
其它取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第六组化合物由这样的化合物构成，其中：
在咪唑并[1,2-a]吡啶的3、5、7或者8位上的R表示氢原子或者甲基；
其它取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第七组化合物由这样的化合物构成，其中：
R2和R3彼此独立地表示氢原子或者(C1-C10)烷基；
其它取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第八组化合物由这样的化合物构成，其中：
R2和R3彼此独立地表示氢原子或者甲基；
其它取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第九组化合物由这样的化合物构成，其中：
R4表示氢原子或者任选取代有Rf基团的(C1-C10)烷基；
Rf表示(C1-C10)烷氧基；
其它取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第十组化合物由这样的化合物构成，其中：
R4表示氢原子或者选自甲基、丁基和甲氧基乙基的基团；
其它取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第十一组化合物由这样的化合物构成，其中：
基团
Figure BDA00003191236100081
为在带有它的苯基的2、3或者4位上；
其它取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第十二组化合物由这样的碱形式或者与酸的加成盐形式的化合物构成，其中：
R1表示异
Figure BDA00003191236100082
唑基、吡啶基、噻唑基、喹啉基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并
Figure BDA00003191236100083
唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异
Figure BDA00003191236100084
唑基、异喹啉基或者吡唑基；
这些基团可任选取代有一个或者多个原子或者基团，所述的原子或者基团彼此独立地选自卤素、(C1-C10)烷基、氧代、NRaRb、(C1-C10)烷氧基、芳基和CONRaRb；
Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或者(C1-C10)烷基；
X表示1或者2个氢或者卤素原子；
在咪唑并[1,2-a]吡啶的3、5、7或者8位上的R表示氢原子或者(C1-C10)烷基；
R2和R3彼此独立地表示氢原子或者(C1-C10)烷基；
R4表示氢原子或者任选取代有Rf基团的(C1-C10)烷基；
Rf表示(C1-C10)烷氧基。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第十三组化合物由这样的碱形式或者与酸的加成盐形式的化合物构成，其中：
R1表示异
Figure BDA00003191236100091
唑基、吡啶基、噻唑基、喹啉基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并
Figure BDA00003191236100092
唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异
Figure BDA00003191236100093
唑基、异喹啉基或者吡唑基；
这些基团可任选取代有一个或者多个原子或者基团，所述的原子或者基团彼此独立地选自卤素、甲基、氧代、NRaRb、乙氧基、苯基、异戊基、CONHC(CH3)3和甲氧基；
Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或者甲基；
X表示1或者2个氢或者氟原子；
在咪唑并[1,2-a]吡啶的3、5、7或者8位上的R表示氢原子或者甲基；
R2和R3彼此独立地表示氢原子或者甲基；
R4表示氢原子或者选自甲基、丁基和甲氧基乙基的基团。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第十四组化合物由这样的碱形式或者与酸的加成盐形式的化合物构成，其中：
R1表示异
Figure BDA00003191236100094
唑基、吡啶基、噻唑基、喹啉基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并
Figure BDA00003191236100095
唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异唑基、异喹啉基或者吡唑基；
这些基团可任选取代有一个或者多个原子或者基团，所述的原子或者基团彼此独立地选自卤素、(C1-C10)烷基、氧代、NRaRb、(C1-C10)烷氧基、芳基和CONRaRb；
Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或者(C1-C10)烷基；
X表示1或者2个氢或者卤素原子；
在咪唑并[1,2-a]吡啶的3、5、7或者8位上的R表示氢原子或者(C1-C10)烷基；
R2和R3彼此独立地表示氢原子或者(C1-C10)烷基；
R4表示氢原子或者任选取代有Rf基团的(C1-C10)烷基；
Rf表示(C1-C10)烷氧基；
基团
Figure BDA00003191236100101
在带有它的苯基的2、3或者4位上。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第十五组化合物由这样的碱形式或者与酸的加成盐形式的化合物构成，其中：
R1表示异唑基、吡啶基、噻唑基、喹啉基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并
Figure BDA00003191236100103
唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异
Figure BDA00003191236100104
唑基、异喹啉基或者吡唑基；
这些基团可任选取代有一个或者多个原子或者基团，所述的原子或者基团彼此独立地选自卤素、甲基、氧代、NRaRb、乙氧基、苯基、异戊基、CONHC(CH3)3和甲氧基；
Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或者甲基；
X表示1或者2个氢或者氟原子；
在咪唑并[1,2-a]吡啶的3、5、7或者8位上的R表示氢原子或者甲基；
R2和R3彼此独立地表示氢原子或者甲基；
R4表示氢原子或者选自甲基、丁基和甲氧基乙基的基团；
基团在带有它的苯基的2、3或者4位上。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第十六组化合物由这样的碱形式或者与酸的加成盐形式的化合物构成，其中：
R1表示异
Figure BDA00003191236100106
唑基、吡啶基、噻唑基、喹啉基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并
Figure BDA00003191236100107
唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯并[2,3-b]吡啶基，这些基团可任选取代有一个或者多个原子或者基团，所述的原子或者基团彼此独立地选自卤素、(C1-C10)烷基、氧代、NRaRb和芳基；
X表示氢，
R表示氢或者(C1-C10)烷基；
R2和R3彼此独立地表示氢原子；
R4表示氢原子或者(C1-C10)烷基，该基团任选取代有Rf基团；
Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或者(C1-C10)烷基；
Rf表示(C1-C10)烷氧基。
在本发明主题的式(I)的化合物中，特别提及下述化合物：
·{3-[2-(5-甲基异
Figure BDA00003191236100111
唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
·[3-[2-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基]甲醇及其盐酸盐；
·6-(3-叔丁氧基甲基苯基)-2-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶盐酸盐(1:2)；
·[3-[2-(噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基]甲醇
·[3-[2-(喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基]甲醇及其盐酸盐；
·{3-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
·[3-[2-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基]甲醇及其盐酸盐；
·{3-[2-[(1H-吲哚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
·6-[6-(3-羟基甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮及其盐酸盐；
·2-(5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(3-叔丁氧基甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
·6-[6-(3-羟基甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-3H-苯并
Figure BDA00003191236100112
唑-2-酮及其盐酸盐；
·[2-(2-呋喃-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇盐酸盐(1:1)；
·{3-[2-(5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
·{3-[2-(5-氯噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
·{3-[2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
·{3-[2-(1H-吲哚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
·{3-[2-(6-氨基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
·{3-[2-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
·{3-[2-(2-氨基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
·{3-[2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
·{3-[2-(3-苯基异
Figure BDA00003191236100121
唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
·[3-[2-(苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基]甲醇；
·[3-[2-(苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
·[4-[2-(苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基]甲醇；
·[3-[2-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基]甲醇；
·[4-[2-(吡啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基]甲醇；
·[3-[2-(噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基]甲醇；
·2-(苯并呋喃-2-基)-6-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶；
·6-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶及其草酸盐；
·[3-(2-噻吩-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
·[3-(3-甲基-2-噻吩-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇盐酸盐(1:1)；
·{3-[2-(1H-吲哚-3-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
·{3-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
·{3-[2-(2-乙氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
·[2-(2-喹啉-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇及其盐酸盐；
·{3-[2-(2-氯吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
·[3-(2-苯并噻唑-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇及其盐酸盐；
·[3-(2-苯并[b]噻吩-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇及其盐酸盐；
·[3-(2-苯并[b]噻吩-5-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇及其盐酸盐；
·3-(2-苯并[b]噻吩-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇及其盐酸盐；
·{2-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
·{3-[2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
·{2-[2-(1H-吲哚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
·[3-(2-苯并呋喃-5-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
·{3-[2-(3-氯噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
·{2-氟-6-[2-(5-甲基异
Figure BDA00003191236100131
唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
·2-{3-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇；
·2-[3-(3-甲基-2-噻吩-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]丙-2-醇；
·2-[3-(2-噻吩-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]丙-2-醇；
·2-[3-(2-吡啶-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]丙-2-醇；
·2-{3-[2-(5-氯噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇；
·2-[3-(2-苯并呋喃-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]丙-2-醇；
·2-[3-(2-噻吩-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]丙-2-醇；
·2-[3-(2-苯并呋喃-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]丙-2-醇；
·2-[3-(2-苯并噻唑-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]丙-2-醇；
·2-[3-(2-苯并[b]噻吩-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]丙-2-醇；
·2-{3-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇；
·2-{3-[2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇；
·2-[3-(2-呋喃-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]丙-2-醇；
·2-[3-(2-苯并呋喃-5-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]丙-2-醇；
·2-[3-(2-苯并[b]噻吩-5-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]丙-2-醇；
·2-[3-(2-噻唑-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]丙-2-醇；
·{2-氟-6-[2-(1H-吲唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
·2-{3-[2-(1H-吲唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇及其盐酸盐；
·{2,6-二氟-3-[2-(1H-吲唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
·[2-氟-6-(2-噻吩-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
·[2-氟-6-(2-吡啶-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
·[2-氟-6-(2-噻吩-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
·[2-(2-苯并噻唑-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-氟苯基]甲醇；
·[2-(2-苯并[b]噻吩-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-氟苯基]甲醇；
·{2-[2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-氟苯基}甲醇；
·[2-(2-苯并呋喃-5-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-氟苯基]甲醇；
·[2-(2-苯并[b]噻吩-5-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-氟苯基]甲醇；
·[2-氟-6-(2-噻唑-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
·[2,6-二氟-3-(3-甲基-2-噻吩-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
·[2,6-二氟-3-(2-噻吩-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
·[2,6-二氟-3-(2-吡啶-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
·{3-[2-(5-氯噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,6-二氟苯基}甲醇；
·[3-(2-苯并呋喃-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2,6-二氟苯基]甲醇；
·[2,6-二氟-3-(2-噻吩-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
·[3-(2-苯并呋喃-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2,6-二氟苯基]甲醇；
·[3-(2-苯并噻唑-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2,6-二氟苯基]甲醇；
·[2,6-二氟-3-(2-噻唑-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
·6-(3-甲氧基甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶及其盐酸盐；
·2-(1H-吲哚-6-基)-6-(3-甲氧基甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶及其盐酸盐；
·2-{3-[2-(5-甲基异
Figure BDA00003191236100151
唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇；
·[2-氟-6-(3-甲基-2-噻吩-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
·{2-[2-(5-氯噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-氟苯基}甲醇；
·[2-(2-苯并呋喃-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-氟苯基]甲醇；
·[2-(2-苯并呋喃-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-氟苯基]甲醇；
·{2-氟-6-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
·[2-氟-6-(2-呋喃-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
·[3-(2-苯并[b]噻吩-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2,6-二氟苯基]甲醇；
·{2,6-二氟-3-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
·{3-[2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,6-二氟苯基}甲醇；
·[2,6-二氟-3-(2-呋喃-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
·[3-(2-苯并呋喃-5-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2,6-二氟苯基]甲醇；
·[3-(2-苯并[b]噻吩-5-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2,6-二氟苯基]甲醇；
·2-(1H-吲哚-6-基)-6-[3-[2-(甲氧基乙基)氧基甲基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶；
·2-[3-(2-苯并[d]异唑-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]丙-2-醇；
·[2-(2-苯并[d]异
Figure BDA00003191236100162
唑-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-氟苯基]甲醇；
·2-{3-[2-(1H-吲哚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇；
·2-{3-[2-(1H-吲哚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇；
·2-{3-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇；
·2-{3-[2-(4-甲基噻吩-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇；
·2-{3-[2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇；
·2-[3-(2-喹啉-5-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]丙-2-醇；
·2-[3-(2-异喹啉-5-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]丙-2-醇；
·2-{3-[2-(2,6-二氟吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇；
·2-(3-{2-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}苯基)丙-2-醇；
·2-[3-(2-喹啉-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]丙-2-醇；
·{2-氟-6-[2-(1H-吲哚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
·{2-氟-6-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇
·{2-氟-6-[2-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
·{2-氟-6-[2-(4-甲基噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
·[2-氟-6-(2-嘧啶-5-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
·{2-氟-6-[2-(1H-吲哚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
·{2-氟-6-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
·{2-氟-6-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
·{2-氟-6-[2-(4-甲基噻吩-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
·{2-氟-6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
·[2-氟-6-(2-喹啉-5-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
·[2-氟-6-(2-异喹啉-5-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
·{2-[2-(2,6-二氟吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-氟苯基}甲醇；
·(2-氟-6-{2-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}苯基)甲醇；
·{2,6-二氟-3-[2-(1H-吲哚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
·{2,6-二氟-3-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
·{2,6-二氟-3-[2-(4-甲基噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
·{2,6-二氟-3-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
·{2,6-二氟-3-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
·{2,6-二氟-3-[2-(4-甲基噻吩-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
·{2,6-二氟-3-[2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
·[2,6-二氟-3-(2-喹啉-5-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
·[2,6-二氟-3-(2-异喹啉-5-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
·{3-[2-(2,6-二氟吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,6-二氟苯基}甲醇；
·(2,6-二氟-3-{2-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}苯基)甲醇；
·N-叔丁基-5-[6-(2,4-二氟-3-羟基甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]烟酰胺。
根据本发明，通式(I)的化合物可根据在方案1中所述的方法制备。
Figure BDA00003191236100181
方案1
本发明的化合物可根据方案1(途径A)制备，其通过经金属(诸如钯)催化的在通式(IV)的咪唑并吡啶和通式(VII)的衍生物之间的偶联反应的方法进行，其中通式(IV)的R和R1如上定义且Y表示卤素原子或者硼衍生物，其中通式(VII)的R2、R3、R4和X如上定义且如果Y表示卤素原子，则Z表示硼或者锡衍生物，或者如果Y表示硼衍生物，则Z表示卤素，所述的方法得到通式(I)的化合物，例如根据A.Gueiffier在Helv.Chim.Acta2001,84,3610-3615中所述的方法。
或者，本发明的化合物可根据方案1(途径B)制备，其通过经金属(诸如钯)催化的在通式(IX)的2-氯咪唑并吡啶和通式(X)的衍生物之间的偶联反应的方法进行，其中通式(IX)的R、R2、R3、R4和X如上定义，其中通式(X)的R1如上定义且W表示硼或者锡衍生物，所述的方法得到通式(I)的化合物，例如根据S.Buchwald在J.A.C.S.2005,127,4685中所述的方法。
根据方案1(途径C)，通式(XI)的衍生物可经历经金属(诸如钯)催化的与通式(X)的衍生物的偶联反应，其中通式(XI)的R、R2、R3和X如上定义且PG表示羟基-官能团-保护基团，例如T.Greene dans在“Protective Groups inOrganic Synthesis”(Wiley Interscience)中所述，其中通式(X)的R1如上定义且W表示硼或者锡衍生物，所述的方法得到通式(XII)的化合物，例如根据S.Buchwald在J.A.C.S.2005,127,4685中所述的方法。最后，通式(XII)的化合物可经历脱保护反应，例如T.Greene在“Protective Groups in OrganicSynthesis”(Wiley Interscience)中所述，或者通过本领域技术人员已知的任意其它方法，以得到通式(I)的化合物。
或者，本发明的化合物可根据方案1(途径D)制备，其通过在通式(XIII)的氨基吡啶和通式(VI)的卤代酮的缩合反应进行，其中通式(XIII)的R2、R3、R4和X如上定义，R4不为氢原子，其中通式(VI)的R和R1如上定义，所述的方法得到通式(I)的化合物，其中R在对于咪唑并吡啶核的3位上。
当R4表示氢原子时，通式(XIII)的化合物可根据方案1(途径E)转化为通式(XIV)的衍生物，其中R2、R3和X如上定义且PG表示羟基-官能团-保护基团，例如通过T.Greene在“Protective Groups in Organic Synthesis”(Wiley Interscience)中所述，或者通过本领域技术人员已知的任意方法。通式(XIV)的化合物可与通式(VI)的卤代酮缩合，其中R和R1如上定义，所述的方法得到通式(XII)的化合物，其中R在对于咪唑并吡啶核的3位上。最后，通式(XII)的化合物可经历脱保护反应，例如通过T.Greene在“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”(Wiley Interscience)中所述的方法，或者通过本领域技术人员已知的任意其它方法，以得到通式(I)的化合物。
根据本发明，通式(I)的化合物可根据在方案2中所述的方法制备。
Figure BDA00003191236100191
方案2
根据方案2(途径a)，通式(IV)的化合物可通过通式(II)的氨基吡啶和通式(III)的卤代酮之间的缩合反应得到，其中通式(II)的R如上定义且Y表示卤素原子或者硼衍生物，其中通式(III)的R1如上定义，例如根据L.Cai在J.Med.Chem.2007,50,4746中所述的方法，以得到通式(IV)的化合物，其中R在咪唑并吡啶核的5、7或者8位上。
或者，根据方案2(途径b)，通式(IV)的化合物可通过通式(V)的氨基吡啶和通式(VI)的卤代酮之间的缩合反应得到，其中通式(V)的Y表示卤素原子或者硼衍生物，其中通式(VI)的R和R1如上定义，以得到通式(IV)的化合物，其中R在咪唑并吡啶核的3位上。
根据方案2(途径c)，通式(XIIIa)、(XIIIb)或者(XIV)可通过经金属(诸如钯)催化的在通式(Va)或者(Vb)的氨基吡啶和通式(VII)的衍生物之间的偶联反应得到，其中通式(Va)或者(Vb)经保护基团R’保护，Y表示卤素原子或者硼衍生物，其中通式(VII)的R2、R3和X如上定义，R6表示R4(化合物XIIIa和XIIIb)或者羟基-官能团-保护基团PG(化合物XIV)且如果Y表示卤素，则Z表示硼或者锡衍生物，或者如果Y表示硼衍生物，则Z表示卤素。
根据方案2(途径d)，通式(VIII)的化合物可由通式(II)的化合物得到，例如根据C.Townsend在Syn.Commun.1997,27,1763-1765中所述的方法。通式(IX)或者(XI)的化合物，其中R、R2、R3和X如上定义且R6表示R4基团(化合物IX)或者保护基团PG(化合物XI)，可通过经金属(诸如钯)催化的在通式(VIII)的咪唑并吡啶和通式(VII)的衍生物之间的偶联反应进行，其中通式(VIII)的R如上定义且Y表示卤素原子或者硼衍生物，其中通式(VII)的R2、R3和X如上定义，R6表示R4基团或者保护基团PG且如果Y表示卤素原子，则Z表示硼或者锡衍生物，或者如果Y表示硼衍生物，则Z表示卤素，例如根据A.Gueiffier在Helv.Chim.Acta2001,84,3610-3615中所述的方法。
一般而言，如果需要且必要，上面的中间体可在上面方案中所述的任意反应之前和/或者之后经历任意的本领域技术人员已知的保护/脱保护反应。
如果需要且必要，式(I)的产物可经历任意顺序的本领域技术人员已知的任意反应，以转化为其它的式(I)的产物。
可提及的作为反应的实例包括：酸官能团的酯化反应或者酰胺化反应、氨甲酰化反应、酯官能团水解反应、羟基官能团转化为烷氧基官能团的反应、经过渡金属催化的偶联反应、保护反应官能团的反应、移除保护基团(经保护的反应官能团可带有的)的反应、用无机酸或者有机酸与碱反应以得到相应盐的成盐反应、将外消旋体拆分为对映异构体的反应，因此适当地，所述的式(I)的产物以所有可能的外消旋体、对映异构体和非对映异构体的形式得到。
在方案1和2中，当没有描述制备方法时，起始化合物和反应物可商购得到或者在文献中有述，或者也可根据在此所述的方法或者本领域技术人员已知的方法制备。
根据另一个方面，本发明的主题也为式(VIII-1)、(IX-1)、(IX-2)、(XI-1)、(XI-2)、(XI-3)、(XI-4)、(XIII-1)、(XIII-2)、(XIV-1)、(XIV-2)和(XIV-3)的化合物。这些化合物用作式(I)的化合物的合成中间体。
Figure BDA00003191236100211
式(VIII-1)的化合物可根据例如在实施例3中所述的方法制备。在第一阶段，可在取代有硼衍生物的氨基吡啶(诸如5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺)和2-溴乙酸乙酯之间进行缩合反应。在第二阶段，化合物经历在氯化剂(诸如磷酰氯)的存在下的成环反应和氯化反应，其得到化合物(VIII-1)。
式(IX-1)的化合物可通过如在实施例2中所述的经金属(诸如钯)催化的在6-溴-2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶和3-(羟基甲基)苯基硼酸之间的偶联反应的方法制备。
式(IX-2)的化合物可通过如在实施例7中所述的经金属(诸如钯)催化的在式(VIII-1)的化合物和2-(3-溴苯基)丙-2-醇之间的偶联反应的方法制备。
式(XI-1)的化合物可经对式(IX-1)化合物的叔丁基氯二甲基硅烷的作用来制备，其在碱(诸如咪唑)的存在下且在溶剂(诸如四氢呋喃)中进行，如在实施例4中所述。
式(XI-2)的化合物可通过经金属(诸如钯)催化的在(2-溴苄基氧基)-叔丁基二甲基硅烷和式(VIII-1)的化合物之间的偶联反应的方法制备，如在实施例3中所述。
式(XI-3)的化合物可通过经金属(诸如钯)催化的在(2-溴-6-氟苄基氧基)-叔丁基二甲基硅烷和式(VIII-1)的化合物之间的偶联反应的方法制备，如在实施例13中所述。
式(XI-4)的化合物可通过经金属(诸如钯)催化的在(3-溴-2,6-二氟苄基氧基)-叔丁基二甲基硅烷和式(VIII-1)的化合物之间的偶联反应的方法制备，如在实施例14中所述。
式(XIII-1)的化合物可通过经金属(诸如钯)催化的在5-溴-2-氨基吡啶和硼酸衍生物(例如3-(羟基甲基)苯基硼酸)之间的偶联反应的方法制备，如在实施例6中所述。
式(XIII-2)的化合物可通过经金属(诸如钯)催化的在5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺和2-(3-溴苯基)丙-2-醇之间的偶联反应的方法制备，如在实施例8中所述。
式(XIV-1)的化合物可经对式(XIII-1)化合物的(叔丁基氯二甲基)硅烷的作用来制备，其在溶剂(例如四氢呋喃)中且在碱(诸如咪唑)的存在下进行，如在实施例6中所述。
式(XIV-2)的化合物可通过经金属(诸如钯)催化的在5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺和3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-2,4-二氟溴苯之间的偶联反应的方法制备，如在实施例10中所述。
式(XIV-3)的化合物可通过经金属(诸如钯)催化的在5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺和2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-3-氟溴苯之间的偶联反应的方法制备，如在实施例9中所述。
式(VIII-1)、(IX-1)、(XI-1)、(XI-2)、(XIII-1)和(XIV-1)的化合物以粉末或者油状物的形式制备，为碱或者盐的形式。表1给出了这些化合物的某些物理化学数据。
表1
Figure BDA00003191236100231
下述的实施例描述了根据本发明的某些化合物的制备方法。这些实施例并非限制性的，而仅作为示例说明本发明。示例说明的化合物的编号是指在下文中的表中提及的那些，该表示例说明了本发明的多个化合物的化学结构和物理性质。
化合物的命名基于Autonom软件确定。
具体实施方式
实施例1：6-(3-叔丁氧基甲基苯基)-2-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶盐酸盐(1：2)(表中的化合物3)
1.1 N-[5-(3-叔丁氧基甲基苯基)吡啶-2-基]乙酰胺
在氩气流下，将1.0g N-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺、967mg3-(叔丁氧基甲基)苯基硼酸和269mg四(三苯基膦)钯置于含有30ml二甲氧基乙烷和预先脱气的15ml2M碳酸钠溶液的圆底烧瓶中。将混合物在90°C加热15小时。在冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残留物吸收在二氯甲烷和水之间，分离有机相并经硫酸钠干燥，且将滤液减压浓缩。然后将残留物经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)。将得到的固体用乙醚研磨，经过滤回收然后干燥。得到1.0g化合物。
1H NMR光谱(DMSO-d6,δ以ppm表示)：1.4(s,9H)；2.3(s,3H)；4.55(s,2H)；从7.4至7.55(m,3H)；7.6(s,1H)；8.05(m,1H)；从8.2至8.4(m,2H)；8.55(m,1H).M+H=299.
1.2 5-(3-叔丁氧基甲基苯基)吡啶-2-基胺
将559mg氢氧化钠在2ml乙醇和2ml水中的溶液置于含有695mgN-[5-(3-叔丁氧基甲基苯基)吡啶-2-基]乙酰胺的圆底烧瓶中。将1ml水和1ml乙醇加入于此并将混合物在溶剂回流下加热1小时。在冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残留物吸收在二氯甲烷和水之间，然后分离有机相，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)。得到487mg化合物。
1H NMR光谱(DMSO-d6,δ以ppm表示)：1.25(s,9H)；4.45(s,2H)；6.05(s,2H)；6.55(d,1H)；7.25(d,1H)；7.35(t,1H)；7.45(d,1H)；7.5(s,1H)；7.7(m,1H)；8.25(s,1H).M+H=257.
1.3 6-(3-叔丁氧基甲基苯基)-2-吡啶-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶
将487mg5-(3-叔丁氧基甲基苯基)吡啶-2-基胺(根据在实施例1.2中所述的方案得到)和380mg2-溴-1-吡啶-3-基乙酮在15ml正丙醇中的溶液置于圆底烧瓶中。加入223mg碳酸氢钠。将反应混合物在80°C加热24小时，留至冷却至环境温度并减压浓缩。将残留物吸收在水和乙酸乙酯之间。分离有机相并干燥且将滤液减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)。得到128mg化合物。
M+H=358.
1.4 6-(3-叔丁氧基甲基苯基)-2-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶盐酸盐(1：2)
将121mg6-(3-叔丁氧基甲基苯基)-2-吡啶-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶在5ml二氯甲烷中混悬；将7.48ml0.1N盐酸在2-丙醇中的溶液在搅拌的同时逐滴加入至此，并将混合物在环境温度搅拌7小时。将混合物减压浓缩。将得到的固体用乙醚研磨，经过滤回收并在40°C减压烘干。然后将固体在环境温度在最小量的异丙醇中溶解，然后使用异丙基醚再沉淀。将形成的沉淀(在冷藏箱中3小时后)经过滤回收，用戊烷洗涤然后在50°C减压烘干。得到60mg化合物。
熔点=220-222°C.1H NMR光谱(DMSO-d6,δ以ppm表示)：1.3(s,9H)；4.5(s,2H)；7.45(d,1H)；7.55(t,1H)；从7.65至7.75(m,2H)；从7.85至8.0(m,2H)；8.05(d,1H)；从8.75至8.90(m,3H)；9.15(s,1H)；9.4(s,1H).M+H=358.
实施例2：[3-(2-喹啉-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇盐酸盐(1：2)(表中的化合物5)
2.1 6-溴-3H-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-酮
将3.0g5-溴吡啶-2-基胺在5.8ml2-溴乙酸乙酯中的溶液置于圆底烧瓶中并在环境温度搅拌48小时。形成沉淀，并经过滤回收，用乙醚洗涤并减压烘干。然后将固体吸收在50ml乙醇中，并将2.18g碳酸氢钠加入至此。将反应混合物在溶剂回流下加热5小时，冷却至环境温度，然后减压浓缩。将得到的残留物吸收在水和二氯甲烷之间并分离有机相，干燥并减压浓缩。得到1.46g化合物，其在接下来的步骤中使用。
M+H=214.
2.2 6-溴-2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶
将1.4g6-溴-3H-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-酮在5ml POCl3中的混合物在105°C加热2小时然后冷却至环境温度并减压浓缩。将残留物吸收在水和二氯甲烷之间并加入30%NH4OH水溶液直到达到碱性pH。然后分离有机相，经硫酸镁干燥并减压浓缩。然后将残留物经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)。得到760mg化合物。
1H NMR光谱(DMSO-d6,δ以ppm表示)：7.35(d,1H)；7.55(m,2H)；8.3(s,1H).M+H=232.
2.3 [3-(2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇
在圆底烧瓶中，将760mg6-溴-2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶置于25ml甲苯和8ml乙醇中并将混合物用氩气脱气10分钟。在加入230mg四(三苯基膦)钯后，将混合物在环境温度搅拌5分钟然后加入650mg3-(羟基甲基)苯基硼酸和8ml2M碳酸钠溶液。将反应混合物在80°C加热16小时然后冷却至环境温度并减压浓缩。将残留物吸收在水和乙酸乙酯之间并分离有机相，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将得到的油状物经硅胶色谱法纯化(用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。得到550mg化合物。
1H NMR光谱(DMSO-d6,δ以ppm表示)：4.6(d,2H)；5.3(t,1H)；从7.35至7.75(m,6H)；8.1(s,1H)；8.85(s,1H).M+H=259.
2.4 [3-[2-(喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基]甲醇
在螺旋反应器中，将550mg[3-(2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇、550mg3-喹啉硼酸、20mg乙酸钯、70mg2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯和900mg K3PO4置于8ml无水甲苯中。关闭反应器并在115°C加热16小时。在冷却后，将反应混合物经硅藻土过滤并用二氯甲烷淋洗。将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，然后分离，干燥并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)。得到90mg化合物。
M+H=351.
2.5 [3-[2-(喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基]甲醇盐酸盐(1：2)
将90mg[3-[(2-喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基]甲醇在二氯甲烷和甲醇中的溶液经过烧结玻璃然后将5.2ml0.1N盐酸在异丙醇中的溶液加入至滤液中。形成沉淀，并经过滤收集且用乙醚洗涤。然后将固体在环境温度中用最小量的甲醇溶解然后用乙醚吸收。将沉淀物经过滤回收并减压烘干。得到66mg化合物。
熔点=279-281°C.1H NMR光谱(DMSO-d6,δ以ppm表示)：4.65(s,2H)；7.45(d,1H)；7.55(t,1H)；7.7(d,1H)；7.8(m,2H)；7.95(m,1H)；8.0(m,1H)；8.1(m,1H)；8.2(m,2H)；8.95(s,1H)；9.15(s,1H)；9.2(s,1H)；9.6(s,1H).M+H=445.
实施例3：[2-[2-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基]甲醇盐酸盐(1：1)(表中的化合物12)
3.1 [2-亚氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-吡啶-1-基]乙酸乙酯氢溴酸盐
将5.0g5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺在7.6ml2-溴乙酸乙酯中的溶液置于圆底烧瓶中并将混合物在环境温度搅拌20小时。形成沉淀，并经过滤回收，用乙醚洗涤然后用乙醇洗涤并减压烘干。得到8.78g化合物。
1H NMR光谱(DMSO-d6,δ以ppm表示)：1.3(m,15H)；从4.1至4.25(m,2H)；5.2(s,2H)；7.1(d,1H)；8.0(d,1H)；8.3(s,1H)；9.0(s,1H).M+H=388.
3.22-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
在圆底烧瓶中，将8.78g根据在3.1中所述的方案得到的化合物置于20ml POCl3。将反应混合物在105°C加热16小时，冷却至环境温度并减压浓缩。将残留物在0°C吸收在二氯甲烷和水之间并加入30%NH4OH水溶液直到达到碱性pH。分离有机相，经硫酸镁干燥并减压浓缩。得到4.3g化合物。
熔点=115-120°C.1H NMR光谱(DMSO-d6,δ以ppm表示)：1.35(m,12H)；7.4(d,1H)；7.5(d,1H)；8.1(s,1H)；8.85(s,1H).M+H=279.
3.3 (2-溴苄基氧基)叔丁基二甲基硅烷
将2.0g(2-溴苯基)甲醇置于圆底烧瓶中并在100ml四氢呋喃中溶解。将1.1g1H-咪唑加入至此，接着加入2.1g叔丁基二甲基硅烷氯化物，并将混合物留至在环境温度搅拌48小时。然后将反应混合物用水水解，并分离已经用乙酸乙酯萃取的有机相，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将得到的残留物经硅胶色谱法纯化(用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。得到2.66g化合物。
1H NMR光谱(CDCl3,δ以ppm表示)：0(s,6H)；0.8(s,9H)；4.6(s,2H)；6.95(m,1H)；7.2(m,1H)；从7.35至7.45(m,2H).M+H=302.
3.4 6-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基甲基]苯基-2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶
将450mg(2-溴苄基氧基)-叔丁基二甲基硅烷、500mg2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶和1.46g碳酸铯在8ml四氢呋喃和1ml水中溶解。将混合物用氩气脱气10分钟，加入110mg[1,1’-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯并将混合物在溶剂回流下加热16小时。在冷却后，将反应混合物用水水解，并分离已经用二氯甲烷萃取的有机相，干燥并减压浓缩。将得到的油状物经硅胶色谱法纯化(用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。得到260mg化合物。
1H NMR光谱(CDCl3,δ以ppm表示)：0(s,6H)；0.85(s,9H)；4.5(s,2H)；从7.15至7.55(m,7H)；8.15(s,1H).M+H=373.
3.5 6-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基甲基]苯基]-2-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
将3mg乙酸钯、11mg2-(二环己基)膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯、270mg K3PO4、110mg3-呋喃硼酸和几滴乙醇置于含有240mg6-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基甲基]苯基]-2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶在预先在氩气流下脱气的2ml甲苯中的混合物的反应器中。关闭反应器并在115°C加热16小时。在冷却后，将反应混合物经硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤然后减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)。得到258mg化合物。
1H NMR光谱(CDCl3,δ以ppm表示)：0(s,6H)；0.85(s,9H)；4.55(s,2H)；6.75(m,1H)；从7.1至7.6(m,8H)；7.95(s,1H)；8.15(s,1H).M+H=405.
3.6 [2-[2-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基]甲醇
将250mg6-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基氧基)甲基]苯基]-2-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶在6ml四氢呋喃中的溶液置于圆底烧瓶中，并将320mg四丁基氟化铵加入于此。将反应混合物在环境温度搅拌48小时并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)。得到156mg化合物。
M+H=291.
3.7 [2-(2-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇盐酸盐(1：1)
将156mg[2-(2-呋喃-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇在二氯甲烷中混悬；将5.4ml0.1N盐酸在异丙醇中的溶液逐滴加入于此，并将混合物在环境温度搅拌。然后将反应混合物减压浓缩。将残留的固体吸收在乙醚中并将沉淀物经过滤回收，用乙醚洗涤并减压烘干。
熔点=205-208°C.1H NMR光谱(DMSO-d6,δ以ppm表示)：4.45(s,2H)；7.1(m,1H)；7.4(m,1H)；7.45(t,1H)；7.5(t,1H)；7.65(d,1H)；从7.9至8.0(m,3H)；8.45(s,1H)；8.55(s,1H)；8.95(s,1H).M+H=327.
实施例4：{3-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇盐酸盐(1：1)(表中的化合物33)
4.1 (5-溴-2-亚氨基-1H-吡啶-1-基)乙酸乙酯氢溴酸盐
通过进行如在实施例3.1中的方法并使用5.0g5-溴吡啶-2-基胺和9.6ml2-溴乙酸乙酯，得到9.56g化合物。
1H NMR光谱(DMSO-d6,δ以ppm表示)：1.3(t,3H)；4.25(q,2H)；5.15(s,2H)；7.15(d,1H)；8.1(d,1H)；8.45(s,1H)；8.95(s,1H)；M+H=341.
4.2 6-溴-2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶
通过进行如在实施例3.2中的方法并起始于9.5g(5-溴-2-亚氨基-1H-吡啶-1-基)乙酸乙酯氢溴酸盐和30ml POCl3，得到6.7g6-溴-2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶。将化合物经硅胶色谱法纯化(用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。得到5.97g化合物。
熔点=155-159°C.1H NMR光谱(CDCl3,δ以ppm表示)：7.35(d,1H)；从7.45至7.6(m,2H)；8.3(s,1H)；M+H=232.
4.3 6-[3-[(叔丁基二甲基硅烷基氧基)甲基]苯基]-2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶
将5.7g根据在实施例2.3中描述的方案得到的[3-(2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇在220ml四氢呋喃中的溶液置于圆底烧瓶中，然后加入1.95g1H-咪唑和3.65g叔丁基二甲基硅烷氯化物并将混合物留至在环境温度搅拌48小时。然后将反应混合物用150ml水水解，并分离已经用乙酸乙酯萃取的有机相，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留的固体经硅胶色谱法纯化(用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。得到6.1g化合物。
1H NMR光谱(CDCl3,δ以ppm表示)：0.10(s,6H)；0.92(s,9H)；4.79(s,2H)；7.37(d,1H)；从7.55至7.67(m,5H)；8.05(s,1H)；8.84(t,1H).熔点=120-123°C.M+H=373.
4.4 6-[3-[(叔丁基二甲基硅烷基氧基)甲基]苯基]-2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
将200mg6-[3-[(叔丁基二甲基硅烷基氧基)甲基]苯基]-2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶在2ml甲苯中的溶液置于反应器中并在氩气流下脱气10分钟，然后加入3mg乙酸钯、11mg2-(二环己基)膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯、110mg6-吲哚硼酸、230mg K3PO4和几滴乙醇。关闭反应器并在115°C加热16小时。在冷却后，将反应混合物减压浓缩然后将得到的残留物经硅胶色谱法纯化(用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。得到180mg化合物。
1H NMR光谱(CDCl3,δ以ppm表示)：0(s,6H)；0.85(s,9H)；4.7(s,2H)；6.4(m,1H)；7.1(m,1H)；从7.2至7.35(m,4H)；7.4(s,1H)；7.55(m,2H)；7.8(s,1H)；8.05(s,1H)；8.15(s,1H)8.35(m,1H)11.5(s,1H)；M+H=454.
4.5 {3-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇
将210mg四丁基氟化铵引入至含有180mg6-[3-[(叔丁基二甲基硅烷基氧基)甲基]苯基]-2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶在4ml四氢呋喃中的溶液的圆底烧瓶中。将反应混合物在环境温度搅拌48小时并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)。得到117mg化合物。
1H NMR光谱(DMSO-d6,δ以ppm表示)：4.65(d,2H)；5.3(t,1H)；6.5(m,1H)；7.4(m,2H)；7.5(t,1H)；从7.6至7.75(m,6H)；8.1(s,1H)；8.4(s,1H)；8.9(s,1H)；11.2(s,1H).M+H=340.
4.6 {3-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇盐酸盐(1：1)
将110mg{3-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇在二氯甲烷和甲醇中混悬；将3.2ml0.1N盐酸在异丙醇中的溶液逐滴加入于此。然后将反应混合物减压浓缩。将残留的固体吸收在乙醚中，并将沉淀物经过滤回收并减压烘干。
熔点=251-254°C.1H NMR光谱(DMSO-d6,δ以ppm表示)：4.65(s,2H)；6.55(s,1H)；7.45(d,1H)；7.55(m,2H)；7.65(d,1H)；7.7(d,1H)；7.75(m,2H)；8.0(d,1H)；8.1(s,1H)；8.25(d,1H)；8.7(s,1H)；9.25(s,1H)；11.6(s,1H).M+H=376.
实施例5：[3-[2-(苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基]甲醇(表中的化合物23)
5.1 2-(苯并呋喃-3-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶
在玻璃管中，将250mg1-(苯并呋喃-3-基)-2-溴乙酮、181mg5-溴吡啶-2-基胺和105mg碳酸氢钠在15ml正丙醇中溶解。关闭管并在80°C加热20小时。在冷却后，加入20ml水并将反应混合物在环境温度搅拌1小时。形成沉淀，并经过滤回收，用水洗涤然后用异丙基醚洗涤，并在干燥器中减压干燥。得到250mg化合物。
熔点=151-153°C.1H NMR(DMSO-d6,δ以ppm表示)：从7.31至7.43(m,3H)；从7.53至7.68(m,2H)；8.15(m,1H)；8.42(s,1H)；8.50(s,1H)；8.87(m,1H).M+H=314.
5.2 [3-(2-(苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇
将100mg2-(苯并呋喃-3-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶、73mg3-(羟基甲基)苯基硼酸和11mg四(三苯基膦)钯置于微波管中。将2ml乙腈、2ml甲苯和1.5ml2M碳酸钠溶液加入于此。将管置于微波装置中并在150°C进行辐射15分钟。分离有机相，干燥，然后减压浓缩。将油状残留物吸收在3ml二氯甲烷中并研磨1小时。将沉淀物经过滤回收，用二异丙基醚洗并在干燥器中减压干燥。得到44mg化合物。
熔点=150-152°C.1H NMR(DMSO-d6,δ以ppm表示)：4.6(d,2H)；5.25(t,1H)；从7.25至7.75(m,9H)；8.2(m,1H)；8.45(s,1H)；8.5(s,1H)；8.9(t,1H).M+H=341.
实施例6：[3-(3-甲基-2-噻吩-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇盐酸盐(1：1)(表中的化合物31)
6.1 [3-(6-氨基吡啶-3-基)苯基]甲醇
将2.0g四(三苯基膦)钯和75ml2M碳酸钠溶液加入至含有5.0g5-溴吡啶-2-基胺和5.7g3-(羟基甲基)苯基硼酸在140ml甲苯和预先脱气的70ml乙醇中的溶液的圆底烧瓶中。将混合物在80°C加热16小时。在冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残留物吸收在水和乙酸乙酯之间。分离有机相，干燥并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)。得到4.99g化合物。
1H NMR(DMSO-d6,δ以ppm表示)：4.55(d,2H)；5.2(t,1H)；6.05(s,2H)；6.55(d,1H)；7.2(d,1H)；从7.3至7.55(m,3H)；7.7(d,1H)；8.25(s,1H)；M+H=201.
6.2 5-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)苯基]吡啶-2-基胺
将4.99g[3-(6-氨基吡啶-3-基)苯基]甲醇置于圆底烧瓶中并在240ml四氢呋喃中溶解。将2.2g1H-咪唑加入于此，接着加入4.51g叔丁基二甲基硅烷氯化物，并将混合物留至在环境温度搅拌48小时。然后将反应混合物用水水解，并分离已经用乙酸乙酯萃取的有机相，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将得到的残留物经硅胶色谱法纯化(用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。得到7.0g化合物。
1H NMR(DMSO-d6,δ以ppm表示)：0.09(s,6H)；0.91(s,9H)；4.75(s,2H)；6.02(m,2H)；6.52(dd,1H)；7.21(d,1H)；7.36(t,1H)；7.43(d,1H)；7.47(s,1H)；7.66(dd,1H)；8.21(d,1H).M+H=315；熔点=82-84°C.
6.3 6-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)苯基]-3-甲基-2-噻吩-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶
在玻璃管中，将280mg5-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)苯基]吡啶-2-基胺、390mg2-溴-1-噻吩-2-基丙-1-酮和190mg碳酸氢钠在5ml乙醇中溶解。关闭管并在100°C加热20小时。在冷却后，将混合物减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化(用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。得到260mg化合物。
1H NMR光谱(CDCl3,δ以ppm表示)：0(s,6H)；0.85(s,9H)；2.6(s,3H)；4.7(s,2H)；7(m,1H)；从7.2至7.6(m,8H)；7.45(s,1H)；7.9(s,1H)；M+H=435.
6.4 [3-(3-甲基-2-噻吩-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇
将310mg四丁基氟化铵引入至含有260mg6-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)苯基]-3-甲基-2-噻吩-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶在6ml四氢呋喃中的溶液的圆底烧瓶中。将反应混合物在环境温度搅拌48小时并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)。得到140mg化合物。M+H=321
6.5 [3-(3-甲基-2-噻吩-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇盐酸盐(1：1)
将140mg[3-(3-甲基-2-噻吩-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇在二氯甲烷和甲醇中混悬；将3.2ml0.1N盐酸在异丙醇中的溶液逐滴加入于此。然后将反应混合物减压浓缩。将残留的固体吸收在乙醚中，并将沉淀物经过滤回收并减压烘干。得到150mg化合物。
1H NMR光谱(DMSO-d6,δ以ppm表示)：2.85(s,3H)；4.75(s,2H)；7.35(m,1H)；7.45(d,1H)；7.55(t,1H)；7.75(d,1H)；7.85(m,2H)；7.9(d,1H)；7.95(d,1H)；8.2(d,1H)；8.95(s,1H)；M+H=321；熔点=279-283°C.
实施例7：2-{3-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇(表中的化合物47)
7.1 2-(3-溴苯基)丙-2-醇
在氩气流下，将6.5g3-溴苯乙酮置于圆底烧瓶中并在544ml乙醚和272ml四氢呋喃中溶解。将混合物使用冰浴冷却至0°C，并将100ml1M甲基溴化镁在二丁基醚中的溶液逐滴加入于此。将混合物在0°C搅拌1小时并加入400ml饱和氯化铵水溶液。分离有机相，经硫酸镁干燥并减压浓缩。得到10.0g化合物。1H NMR(DMSO-d6,δ以ppm表示)：1.45(s,6H)；5.15(s,1H)；7.25(t,1H)；7.4(d,1H)；7.45(d,1H)；7.65(s,1H).
7.2 2-[3-(2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯基]丙-2-醇
将85.5ml四氢呋喃和9.5ml水置于圆底烧瓶中，将混合物用氩气脱气10分钟，并连续加入5.8g在7.1中得到的化合物、4.48g在3.2中得到的2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,2,3-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶、20.35g碳酸铯和0.85g[1,1’-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯。将混合物在回流四氢呋喃下搅拌2小时。在冷却至环境温度后，将溶剂减压蒸出。将残留物吸收在水和乙酸乙酯之间。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。将得到的残留物经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。将得到的固体用二异丙基醚研磨，经过滤回收，然后减压烘干。得到2.31g化合物。1H NMR(DMSO-d6,δ以ppm表示)：1.5(s,6H)；5.1(s,1H)；7.45(m,1H)；7.55(m,2H)；从7.6至7.7(m,2H)；7.8(s,1H)；8.05(s,1H)；8.85(s,1H).
7.3 2-{3-[2-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇
将4mg乙酸钯、14mg2-(二环己基)膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯、175mg吲哚-6-硼酸、355mg K3PO4和几滴乙醇置于含有250mg在步骤7.2中得到的化合物在预先在氩气流下脱气的3.1ml无水甲苯中的混合物的反应器中。关闭反应器并在115°C加热16小时。在冷却后，将反应混合物经硅藻土过滤然后减压浓缩。将得到的残留物经硅胶色谱法纯化(用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。得到210mg化合物。熔点=203-204°C.
1H NMR(DMSO-d6,δ以ppm表示)：1.55(s,6H)；5.1(s,1H)；6.45(s,1H)；从7.4至7.75(m,8H).；7.85(s,1H)；8.05(s,1H)；8.4(s,1H)；8.85(s,1H)；11.2(s,1H).
实施例8：2-[3-(2-噻吩-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]丙-2-醇(表中的化合物49)
8.1 2-[3-(6-氨基吡啶-3-基)苯基]丙-2-醇
在氩气流下，将下述物质置于圆底烧瓶中：9.0g在步骤7.1中得到的化合物、11.05g5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺、83.7ml2M碳酸钠溶液和1.70g四(三苯基膦)钯，并将其在523ml N,N-二甲基甲酰胺中溶解。将混合物在80°C加热1小时30分钟。在冷却至环境温度后，将1L乙酸乙酯加入至反应介质中，其经硅藻土过滤。然后分离有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤三次，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)。将得到的固体用二异丙基醚研磨，经过滤回收然后减压烘干。得到2.35g化合物。
1H NMR(DMSO-d6,δ以ppm表示)：1.45(s,6H)；5.0(s,1H)；6.0(s,2H)；6.55(d,1H)；从7.3至7.4(m,3H)；7.65(s,1H)；7.7(d,1H)；8.25(s,1H).
8.2 2-[3-(2-噻吩-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]丙-2-醇(表中的化合物49)
将58mg(0.7mmol)碳酸氢钠在微波管中称量。将57mg(0.25mmol)在8.1中得到的化合物在2ml丙-1-醇中的溶液加入于此，接着加入92mg(0.375mmol)2-溴-1-(噻吩基-3-基)乙酮在1ml丙-1-醇中的溶液。将管密封然后在80°C搅拌16小时。将反应混合物冷却至环境温度，将在硅胶(Biotage Si-Thiol)上负载的200mg丙硫醇(propanethiol)加入于此，并将混合物在环境温度搅拌6小时然后过滤。将残留物用2ml丙-1-醇洗涤两次，然后将滤液蒸发并经色谱纯化。得到34.2mg化合物。
1H NMR(DMSO-d6,δ以ppm表示)：1.5(s,6H)；5.1(s,1H)；7.45(t,1H)；从7.5至7.55(m,2H)；从7.6至7.7(m,4H)；7.8(s,1H)；7.95(d,1H)；8.3(s,1H)；8.9(s,1H).M+H=335.
实施例9：[2-(2-苯并噻唑-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-氟苯基]甲醇(表中的化合物69)
9.1 (2-溴-6-氟苯基)甲醇
将20.0g(0.098mol)2-溴-6-氟苯甲醛在500ml甲醇中溶解并在冰浴中冷却；然后将3.72g(0.098mol)硼氢化钠逐份加入于此。将混合物在冷却条件下搅拌1小时然后将溶剂减压蒸出。将残留物吸收在水和二氯甲烷之间，并分离有机相，干燥并减压浓缩。将残留物用戊烷结晶。得到18.1g化合物。
1H NMR(CDCl3,δ以ppm表示)：2.15(t,1H)；4.95(d,2H)；从7.05至7.3(m,2H)；7.45(d,1H).
9.2 (2-溴-6-氟苄基氧基)-叔丁基二甲基硅烷
在500ml圆底烧瓶中，将15.7g(0.076mol)前面得到的化合物在230mlTHF中溶解，并加入7.8g(0.115mol)咪唑，接着加入13.8g(0.092mol)叔丁基二甲基硅烷氯化物，并将反应混合物搅拌16小时。然后将溶剂减压蒸出，将残留物吸收在水和乙醚之间，经沉降分离得到的产物，并将有机相用水洗涤并经硫酸钠干燥。在蒸发溶剂后，回收25g油状物。
1H NMR(CDCl3,δ以ppm表示)：0.0(s,6H)；0.8(s,9H)；4.7(s,2H)；从6.8至7.05(m,2H)；7.25(d,1H).
9.3 5-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-3-氟苯基]吡啶-2-基胺
将6.4g在9.2中得到的化合物、4.40g5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺、30ml2M碳酸钠溶液和816mg[1,1’-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯在80ml N,N-二甲基甲酰胺中溶解并在氩气流下置于圆底烧瓶中。将混合物在80°C加热2小时。在冷却至环境温度后，将溶剂减压蒸出并将残留物吸收在水和乙酸乙酯之间，且经硅藻土过滤将不溶物除去。经沉降分离有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤并经硫酸钠干燥。将化合物经色谱纯化(用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱)。得到4.58g油状物。
1H NMR(DMSO-d6,δ以ppm表示)：0(s,6H)；0.85(s,9H)；4.5(s,2H)；6.05(s,2H)；6.45(d,1H)；从7.05至7.15(m,2H)；从7.3至7.4(m,1H)；从7.45至7.5(m,1H)；8.0(d,1H).M+H=333
9.4 2-{6-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-3-氟苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}苯并噻唑
将58mg(0.7mmol)碳酸氢钠在微波管中称量。将83mg(0.25mmol)在9.3中得到的化合物在2ml丙-1-醇中的溶液加入于此，接着加入0.375mmol1-(苯并噻唑-2-基)-2-溴乙酮在1ml丙-1-醇中的溶液。将管密封然后在80°C搅拌16小时。将反应混合物冷却至环境温度，将在硅胶(Biotage Si-Thiol)上负载的200mg丙硫醇加入于此，并将混合物在环境温度搅拌6小时然后过滤，并将滤液减压蒸发。将化合物直接在接下来的步骤中使用。
9.5 [2-(2-苯并噻唑-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-氟苯基]甲醇
将在9.4中得到的粗品化合物在含有0.5mmol四丁基氟化铵水合物的5ml THF中溶解。将混合物在环境温度搅拌16小时，然后将溶剂减压蒸出。将化合物经色谱纯化。得到37.5mg化合物。
1H NMR(DMSO-d6,δ以ppm表示)：4.45(d,2H)；5.3(t,1H)；从7.25至7.35(m,2H)；从7.45至7.5(m,2H)；从7.5至7.6(m,2H)；7.75(d,1H)；8.05(d,1H)；8.15(d,1H)；8.7(s,1H)；8.75(s,1H).M+H=376.
实施例10：[2,6-二氟-3-(3-甲基-2-噻吩-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇(表中的化合物75)
10.1 (3-溴-2,6-二氟苯基)甲醇
将20g3-溴-2,6-二氟苯甲醛在450ml甲醇中溶解并在冰浴中冷却；然后将3.42g硼氢化钠逐份加入于此。将混合物在环境温度搅拌1小时然后将溶剂减压蒸出。将残留物吸收在水和二氯甲烷之间。分离有机相，干燥并减压浓缩。将残留物用正戊烷结晶。得到14.6g化合物。
1H NMR光谱(CDCl3,δ以ppm表示)：.2.0(s,1H)；4.9(s,2H)；从6.85至7.0(m,1H)；从7.5至7.65(m,1H).
10.2 (3-溴-2,6-二氟苄基氧基)-叔丁基二甲基硅烷
将11.15g在10.1中得到的化合物在150ml THF中溶解，先后加入5.1g咪唑和9.04g叔丁基二甲基硅烷氯化物，并将混合物在环境温度搅拌24小时。然后将溶剂蒸出，将残留物用水和乙醚吸收，并经沉降分离有机相，用水洗涤并经硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸出。得到17.5g油状物。
1H NMR光谱(CDCl3,δ以ppm表示)：0.0(s,6H)；0.8(s,9H)；4.65(s,2H)；从6.65至6.7(m,1H)；从7.3至7.4(m,1H).
10.3 5-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-2,4-二氟苯基]吡啶-2-基胺
将6.7g在10.2中得到的化合物、4.40g5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺、30ml2M碳酸钠溶液和816mg[1,1’-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯在80ml N,N-二甲基甲酰胺中溶解并在氮气流下置于圆底烧瓶中。将混合物在80°C加热2小时。在冷却至环境温度后，将溶剂减压蒸出并将残留物吸收在水和乙酸乙酯之间，且经硅藻土过滤除去不溶物。经沉降分离有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤并经硫酸钠干燥。将化合物经色谱纯化(用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱)。得到4.25g白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,δ以ppm表示)：0(s,6H)；0.8(s,9H)；4.4(s,2H)；6.05(s,2H)；6.45(d,1H)；7.05(t,1H)；从7.35至7.45(m,2H)；8.0(s,1H).M+H=351.
10.4 6-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-2,4-二氟苯基]-3-甲基-2-噻吩-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶
将58.8mg(0.7mmol)碳酸氢钠在微波管中称量。将83mg(0.25mmol)在10.3中得到的化合物在2ml丙-1-醇中的溶液加入于此，接着加入0.375mmol2-溴-1-(噻吩-2-基)丙-1-酮在1ml丙-1-醇中的溶液。将管密封然后在180°C进行辐射10分钟。将反应混合物冷却至环境温度，将在硅胶(BiotageSi-Thiol)上负载的200mg丙硫醇加入于此，并将混合物在环境温度搅拌6小时然后过滤。将残留物用2ml丙-1-醇洗涤两次然后将滤液蒸发。将化合物在接下来的步骤中使用。
10.5 [2,6-二氟-3-[3-甲基-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基]甲醇
将在10.4中得到的粗品化合物在含有0.5mmol四丁基氟化铵水合物的5ml THF中溶解。将混合物在环境温度搅拌16小时，然后将溶剂减压蒸出。将化合物经色谱纯化。得到21.2mg化合物。
1H NMR(DMSO-d6,δ以ppm表示)：2.75(s,3H)；4.6(d,2H)；5.35(t,1H)；7.2(d,1H)；7.25(t,1H)；7.4(d,1H)；7.5(s,1H)；7.6(d,1H)；从7.65至7.75(m,2H)；8.45(s,1H).M+H=357.
实施例11：2-[3-(2-苯并[d]异
Figure BDA00003191236100371
唑-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]丙-2-醇(表中的化合物100)
11.1 [1-(3-溴苯基)-1-(甲基)乙基]氧基三甲基硅烷
将3.4g根据7.1制备的化合物在80ml二氯甲烷中的溶液在0°C置于圆底烧瓶中。加入5.6ml三乙基胺和4.5ml三甲基硅烷氯化物。将混合物在0°C搅拌一小时并在环境温度搅拌20小时。加入50ml水并将混合物用30ml二氯甲烷萃取。将有机相用20ml饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥然后减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化(用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。得到2.5g化合物。
1H NMR(CDCl3,δ以ppm表示)：0(s,9H)；1.45(s,6H)；7.15至7.25(m,3H)；7.45(m,1H).
11.2 5-[3-[1-甲基-1-(三甲基硅烷基氧基)乙基]苯基]吡啶-2-基胺
将0.74g在11.1中得到的化合物置于10ml四氢呋喃和2ml水中，并在氩气流下脱气10分钟。将0.6g5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺、180mg[1,1’-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯和1.8g碳酸铯加入于此，并将混合物在80°C加热4小时。在冷却后，将反应混合物减压浓缩。将得到的残留物经硅胶色谱法纯化(用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。得到560mg化合物。
1H NMR(CDCl3,δ以ppm表示)：0(s,9H)；1.5(s,6H)；4.35(s,2H)；6.45(d,1H)；7.25(m,3H)；7.5(m,1H)；7.55(m,1H)；8.2(s,1H).M+H=302.
11.3 N-甲氧基-N-甲基苯并[d]异
Figure BDA00003191236100381
唑基-3-甲酰胺
将1.0g苯并[d]异
Figure BDA00003191236100382
唑基-3-羧酸、0.7g N,O-二甲基羟基胺盐酸盐、2.3g1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺)盐酸盐和1ml吡啶在40ml四氢呋喃中的溶液置于圆底烧瓶中。将混合物在环境温度搅拌20小时。将混合物浓缩并将残留物吸收在40ml乙酸乙酯和20ml水中。将有机相用20ml1N氢氧化钠溶液和20ml饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥然后减压浓缩。得到1.1g化合物。
1H NMR(CDCl3,δ以ppm表示)：3.4(s,3H)；3.8(s,3H)；从7.25至7.55(m,3H)；7.95(d,1H).M+H=207.
11.4 1-(苯并[d]异
Figure BDA00003191236100383
唑-3-基)乙酮
将1.1g在11.3中得到的化合物在50ml四氢呋喃中的溶液在0°C且在氩气下置于圆底烧瓶中。逐滴加入5ml甲基溴化镁(3M在乙醚中)。将混合物在0°C搅拌两小时并在环境温度搅拌20小时。将其冷却至0°C并加入25ml水和10ml饱和氯化铵溶液。将混合物用30ml乙酸乙酯萃取。将有机相用40ml饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥然后减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化(用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。得到0.6g化合物。
1H NMR(CDCl3,δ以ppm表示)：2.8(s,3H)；7.45(m,1H)；7.65(m,2H)；8.25(d,1H).M+H=162.
11.5 1-(苯并[d]异
Figure BDA00003191236100384
唑-3-基)-2-溴乙酮
将1.7g溴化铜在75ml乙酸乙酯中的溶液置于圆底烧瓶中并将混合物回流。加入0.6g在11.4中得到的化合物。将混合物在回流下搅拌4小时。将混合物经滤纸过滤然后倒入100ml20%硫代硫酸钠溶液中。将混合物用50ml乙酸乙酯萃取。将有机相用40ml饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥然后减压浓缩。得到0.7g化合物。
1H NMR(CDCl3,δ以ppm表示)：4.75(s,2H)；7.45(m,1H)；7.65(m,2H)；8.25(d,1H).
11.6 2-[3-(2-苯并[d]异
Figure BDA00003191236100391
唑-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]丙-2-醇
将0.22g在11.2中得到的化合物和0.17g在11.5中得到的化合物在7ml乙醇中的溶液置于圆底烧瓶中。加入61mg碳酸氢钠并将混合物回流20小时。在冷却后，将反应混合物减压浓缩。将得到的残留物经硅胶色谱法纯化(用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。得到210mg化合物。
1H NMR(DMSO-d6,δ以ppm表示)：1.55(s,6H)；5.15(s,1H)；7.45(t,1H)；7.55(m,3H)；7.75(m,2H)；7.85(m,3H)；8.55(d,1H)；8.75(s,1H)；9.05(s,1H).
实施例12：制备化合物102至111的方法
12.1
将0.495mmol乙酸钯和0.99mmol S-Phos在用氩气冲洗的100ml圆底烧瓶中称量。将55ml脱气的甲苯加入于此，并将混合物在超声浴中搅拌直到发生完全溶解。
12.2.
称0.3mmol杂芳基硼酸加在反应管中，将0.36mmol精细粉末化和干燥的磷酸钾、0.5ml脱气的无水乙醇和0.18mmol在7.2中得到的化合物在2ml甲苯中的溶液接连加入于此，然后将管用氩气冲洗。然后加入1ml在12.1中制备的溶液。关闭管并在75°C搅拌16小时。再次加入0.5ml在12.1中制备的溶液，并持续加热10小时。将冷却的溶液用5ml乙酸乙酯稀释，将100mg硅胶-丙硫醇(Biotage Si-Thiol)加入于此，并将混合物在环境温度搅拌4小时。经过滤分离固体并用2x2ml THF洗涤。将滤液蒸发至干并使化合物经历经色谱纯化。
实施例13：化合物112至125的制备
13.1 6-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-3-氟苯基]-2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶
将100ml THF和水的85/15混合物在氩气流下脱气，然后加入5.3g在9.2中制备的化合物、6.07g如在4.2中得到的2-氯-6-(4,4,5,5,-四甲基-1,2,3-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶、18.6g碳酸铯和466mg[1,1’-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯。将混合物在恒温浴中在80°C搅拌2小时。在冷却至环境温度后，将溶剂减压蒸出。将残留物吸收在水和乙醚之间。将固体经过滤除去。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。将得到的残留物经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)。将得到的固体用戊烷研磨，经过滤回收，然后减压烘干。得到4.74g化合物。1H NMR(CDCl3,δ以ppm表示)：0(s,6H)；0.85(s,9H)；4.5(s,2H)；从7.05至7.1(m,2H)；从7.25至7.3(m,2H)；7.4(s,1H)；7.45(s,1H)；8.3(s,1H).M+H=391.
13.2 制备化合物112至125的方法
13.2.1
称0.3mmol杂芳基硼酸加在反应管中，将0.36mmol精细粉末化和干燥的磷酸钾、0.5ml脱气的无水乙醇和0.18mmol在13.1中得到的化合物在2ml甲苯中的溶液接连加入于此，然后将管用氩气冲洗。然后加入1ml在12.1中制备的溶液。关闭管并在75°C搅拌16小时。再次加入0.5ml在12.2.1中制备的溶液并持续加热10小时。将冷却的溶液用5ml乙酸乙酯稀释，将100mg硅胶-丙硫醇(Biotage Si-Thiol)加入于此，并将混合物在环境温度搅拌4小时。将固体经过滤分离并用2x2ml THF洗涤。将滤液蒸发至干并将残留物直接在接下来的步骤中使用。
13.2.2
在反应管中，将在13.2.1中得到的化合物、0.36mmol氟化铯在3ml甲醇中的溶液和21μl乙酸混合。将溶液在环境温度搅拌16小时，然后将溶剂蒸出。将残留物经HPLC纯化(用乙腈/水的混合物洗脱)。
实施例14：化合物126至137的制备
14.1 6-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-2,4-二氟苯基]-2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶
将100ml THF和水的85/15混合物在氩气流下脱气然后加入5.3g在10.2中制备的化合物、6.07g如在4.2中得到的2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,2,3-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶、18.6g碳酸铯和466mg[1,1’-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯。将混合物在恒温浴中在80°C搅拌2小时。在冷却至环境温度后，将溶剂减压蒸出。将残留物吸收在水和乙醚之间。将固体经过滤除去。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。将得到的残留物经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)。将得到的固体用戊烷研磨，经过滤回收，然后减压烘干。得到4.74g化合物。1H NMR(DMSO-d6,δ以ppm表示)：0.0(s,6H)；0.8(s,9H)；4.7(s,2H)；7.15(t,1H)；7.4(d,1H)；从7.5至7.6(m,2H)；8.0(s,1H)；8.65(s,1H).M+H=409.
14.2 化合物126至137的制备
14.2.1
通过进行如在13.2.1中所述的方法，并起始于0.3mmol杂芳基硼酸和0.18mmol在14.1中制备的化合物，得到粗品化合物，将其在接下来的步骤中使用。
14.2.2
通过进行如在13.2.2中所述的方法，并起始于在14.2.1中得到的化合物，得到预期的化合物，所述化合物经HPLC纯化(用乙腈/水的混合物洗脱)。
在此后的表2示例说明了通式(I)的化学结构；在此后的表3示例说明了根据本发明的某些实施例化合物的物理化学表征。在这些表中：
-“Pos.”栏表示在苯基核上的基团的取代位置；
-在“盐/碱”栏中，“-”表示游离碱形式的化合物，而“盐酸盐”或者“草酸盐”分别表示盐酸盐或者草酸盐形式的化合物，且括号中的比例为(酸：碱)比例；
-在表3中，“Mp”栏表示产物的熔点，其以摄氏度(°C)为单位，或者当产物已经分离为无定形固体或者油状物的形式时，它们通过其质量[M+H]表征；
-“Ph”表示苯基；“Cl”表示氯；“F”表示氟；“Me”表示甲基；“MeO”表示甲氧基；“(F2CH)O”表示二氟甲氧基；“t-Bu”表示叔丁基；
-在R栏中，在取代基前的数字表示在苯基核上的R基团取代基的位置；
-在X栏中，在取代基前的数字表示在咪唑并[1,2-a]吡啶核上的X基团取代基的位置；
-N.D.表示未测定；
表2
Figure BDA00003191236100421
Figure BDA00003191236100422
Figure BDA00003191236100431
Figure BDA00003191236100441
Figure BDA00003191236100451
Figure BDA00003191236100461
Figure BDA00003191236100471
Figure BDA00003191236100521
Figure BDA00003191236100531
Figure BDA00003191236100541
表3
Figure BDA00003191236100542
Figure BDA00003191236100551
Figure BDA00003191236100561
Figure BDA00003191236100581
Figure BDA00003191236100591
Figure BDA00003191236100601
Figure BDA00003191236100611
Figure BDA00003191236100621
Figure BDA00003191236100641
Figure BDA00003191236100651
对本发明的化合物进行了药理学试验以测定其对NOT的调节作用。
对N2A细胞的体外活性评价
对本发明的化合物对细胞系(N2A)的活性进行了评价，该细胞系内源性地表达小鼠Nurr1受体并用NOT结合响应元件(NBRE，NOT binding responseelement)稳定转染，该NBRE与萤光素酶报道基因(luciferase reporter gene)偶联。EC50值在0.01和10μM之间。该试验根据下述的方法进行。
Neuro-2A细胞系来自标准商业来源(ATCC)。Neuro-2A克隆系由源自根据R.J Klebe等的小鼠A白化病株(a mouse A albino strain)的自生瘤(spontaneous tumor)得到。Neuro-2A细胞系随后用8NBRE-萤光素酶稳定地转染。N2A-8NBRE细胞在75cm2的培养瓶中培养至融合，该培养瓶含有补充有10%胎牛血清、4.5g/l葡萄糖和0.4mg/ml遗传霉素的DMEM。培养一周后，细胞用0.25%胰蛋白酶复原(recovered)30秒，然后重新悬浮在无酚红的且含有4.5g/l葡萄糖和10%Hyclone脱脂血清的DMEM中，并置于白色的、底部透明的96孔板中。在加入产物前，75μl的细胞以比例为每孔60000个细胞静置24小时。加入25μl产物并再孵育24小时。在测量当天，向每个孔中加入等体积(100μl)的Steadylite，等候30分钟以得到细胞的完全溶解和信号的最大产生。在用粘性膜密封之后，将细胞板在微量培养板发光计数器上进行测量。产物以10-2M的储备液形式制备，然后在100%DMSO中稀释。在与细胞一起孵育之前，预先在培养液中稀释每种产物浓度，由此含有终浓度为0.625%的DMSO。
例如，编号6、7、24、50、68、79和86的化合物分别显示了0.9nM、1.6nM、50nM、202nM、20nM、5nM和71nM的EC50值。因此，根据本发明的化合物对NOT具有调节作用。
因此，本发明的化合物可用于药物的制备，该药物的治疗性应用是治疗或者预防涉及NOT受体的疾病。
因此，根据另一方面，本发明的一个主题是包含式(I)的化合物或者其与药用酸的加成盐的药物。
这些药物具有治疗性的用途，特别是治疗和预防以下疾病：神经变性疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默病、tau病变(例如，进行性核上性麻痹、额颞痴呆、皮质基底变性(corticobasal degeneration)、皮克病)；脑外伤，例如局部缺血和颅创伤和癫痫；精神病，例如精神分裂症、抑郁、物质依赖(substance dependency)和注意力缺陷伴多动症；中枢神经系统的炎性疾病，例如多发性硬化症、脑炎、脊髓炎和脑脊髓炎以及其它炎性疾病，例如血管病状(vascular pathologies)、动脉粥样硬化、关节炎症(joint inflammations)、关节病、类风湿性关节炎；骨关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎；过敏性炎性疾病，诸如哮喘、自身免疫性疾病，例如1型糖尿病、狼疮、硬皮病(scleroderma)、格林-巴利综合征(Guillain-Barré syndrome)、阿狄森疾病(Addison’s disease)和其它免疫介导的疾病；骨质疏松症；癌症。
这些化合物也可用作干细胞移植术和/或移植物结合的疗法。
根据另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的本发明的化合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明的化合物，或者所述化合物的药用盐，和至少一种药用赋形剂。
根据药物形式和理想的给药方法，所述的赋形剂选自本领域的技术人员所知的常用赋形剂。
在用于口服给药、舌下给药、皮下给药、肌内给药、静脉内给药、表面给药(topical)、局部给药(local)、气管内给药、鼻内给药、经皮给药或者直肠给药的本发明药物组合物中，上述的式(I)的活性成分或者其盐，可作为单位给药的形式给药，作为与标准药物赋形剂的混合物的形式给药，给予人类和动物，以用于预防或者治疗上述的症状或者疾病。
适当的单位给药形式包括口服给药形式，诸如片剂、软胶囊剂或者硬胶囊剂、粉末剂、颗粒剂和口服溶液剂或者混悬剂，舌下给药、口腔给药、气管内给药、眼内给药和鼻内给药形式，吸入给药形式、表面给药形式、经皮给药形式、皮下给药形式、肌内给药形式或者静脉内给药形式，直肠给药形式和埋植剂(implant)。对于表面给药，根据本发明的化合物可在乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或者洗剂(lotion)中使用。
作为举例，片剂形式的本发明化合物的单位给药形式可包含以下组分：
Figure BDA00003191236100671
对于特殊情况，高剂量或者低剂量均适用；这些剂量没有超出本发明的内容。根据常规实践，适于每个患者的剂量由医生根据给药方法和所述的患者的体重和反应来确定。
根据另一方面，本发明也涉及上面指出的用于治疗病状的方法，该方法包含给予患者有效剂量的本发明化合物或者其药用盐。

Claims (1)

1.下式化合物：
CN201310178684.XA 2008-03-21 2009-03-20 2-杂芳基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶的多取代衍生物及其制备方法 Expired - Fee Related CN103254221B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0801584A FR2928923B1 (fr) 2008-03-21 2008-03-21 Derives polysubstitues de 2-heteroaryl-6-phenyl-imidazo °1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutiques
FR0801584 2008-03-21

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980118314.9A Division CN102036987B (zh) 2008-03-21 2009-03-20 2-杂芳基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶的多取代衍生物及其制备方法和治疗用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103254221A true CN103254221A (zh) 2013-08-21
CN103254221B CN103254221B (zh) 2014-11-19

Family

ID=39764968

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980118314.9A Expired - Fee Related CN102036987B (zh) 2008-03-21 2009-03-20 2-杂芳基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶的多取代衍生物及其制备方法和治疗用途
CN201310178684.XA Expired - Fee Related CN103254221B (zh) 2008-03-21 2009-03-20 2-杂芳基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶的多取代衍生物及其制备方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980118314.9A Expired - Fee Related CN102036987B (zh) 2008-03-21 2009-03-20 2-杂芳基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶的多取代衍生物及其制备方法和治疗用途

Country Status (22)

Country Link
US (2) US8338451B2 (zh)
EP (1) EP2262805B1 (zh)
JP (1) JP5508386B2 (zh)
KR (1) KR20100125432A (zh)
CN (2) CN102036987B (zh)
AR (1) AR070994A1 (zh)
AU (1) AU2009253235B8 (zh)
BR (1) BRPI0908907A2 (zh)
CA (1) CA2719127C (zh)
CL (1) CL2009000697A1 (zh)
CO (1) CO6300867A2 (zh)
EA (1) EA201071113A1 (zh)
FR (1) FR2928923B1 (zh)
IL (1) IL208245A0 (zh)
MA (1) MA32249B1 (zh)
MX (1) MX2010010261A (zh)
NZ (1) NZ588084A (zh)
PE (1) PE20091819A1 (zh)
TW (1) TW200944525A (zh)
UY (1) UY31729A (zh)
WO (1) WO2009144395A1 (zh)
ZA (1) ZA201006726B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115490687A (zh) * 2022-09-19 2022-12-20 国家烟草质量监督检验中心 3-苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物及其制备方法和应用

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2928921B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928922B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928924B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2953520B1 (fr) * 2009-12-04 2011-11-25 Sanofi Aventis Derives de diphenyl-pyrazolopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
US8975276B2 (en) * 2011-06-29 2015-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of PDE10
WO2013029338A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
CN103214481B (zh) * 2012-01-21 2016-08-03 中国科学院上海药物研究所 新型咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
WO2015013635A2 (en) * 2013-07-25 2015-01-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of transcription factors and uses thereof
HUE057702T2 (hu) 2014-08-29 2022-05-28 Chdi Foundation Inc Szondák huntingtin fehérje képalkotáshoz
WO2016201370A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
WO2017044792A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Acetamide thienotriazoldiazepines and uses thereof
BR112018004618A2 (pt) 2015-09-11 2018-09-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. ciano tienotriazoldiazepinas e usos das mesmas
SG10201913450PA (en) 2015-11-25 2020-03-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Bivalent bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2018044808A1 (en) * 2016-08-29 2018-03-08 Board Of Regents, University Of Texas System Inhibitors of dual leucine ziper (dlk) kinase for the treatment of disease
CN106906486B (zh) * 2017-02-22 2018-12-11 华南理工大学 3-溴-2-苯基-咪唑并[1,2-α]吡啶类衍生物的电化学合成方法
CN111978318A (zh) * 2019-05-22 2020-11-24 上海道熵生物科技有限公司 咪唑并吡啶类mnk1/mnk2激酶抑制剂及其制备方法和应用
CN111978325B (zh) * 2019-05-22 2023-11-17 中国药科大学 咪唑并哒嗪类mnk1/mnk2激酶抑制剂及其制备方法和应用
US11560366B2 (en) 2019-10-21 2023-01-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Bicyclo[1.1.1]pentane inhibitors of dual leucine zipper (DLK) kinase for the treatment of disease
JP2023522980A (ja) * 2020-04-24 2023-06-01 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア Ｎｕｒｒ１受容体調節因子及びその使用
AR125239A1 (es) 2021-04-02 2023-06-28 Kumiai Chemical Industry Co Compuesto heterocíclico y uso del mismo
WO2023285465A1 (en) * 2021-07-16 2023-01-19 Sanofi 6h-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]pyridine derivatives for use in therapy
CN117916240A (zh) * 2021-07-16 2024-04-19 赛诺菲 用于疗法的咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑衍生物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008003854A2 (fr) * 2006-07-03 2008-01-10 Sanofi-Aventis Derives de 2-benzoyl-imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2008003856A1 (fr) * 2006-07-03 2008-01-10 Sanofi-Aventis Dérivés d'imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamides leur préparation et leur application en thérapeutique

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001249679A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted imidazopyridines
ES2401330T3 (es) 2003-02-26 2013-04-18 Sugen, Inc. Compuesto de heteroarilamino inhibidores de proteín quinasas
FR2903106B1 (fr) * 2006-07-03 2010-07-30 Sanofi Aventis Utilisations de 2-benzoyl-imidazopyridines en therapeutique
FR2906250B1 (fr) * 2006-09-22 2008-10-31 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-aryl-6phenyl-imidazo(1,2-a) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928922B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928921B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928924B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008003854A2 (fr) * 2006-07-03 2008-01-10 Sanofi-Aventis Derives de 2-benzoyl-imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2008003856A1 (fr) * 2006-07-03 2008-01-10 Sanofi-Aventis Dérivés d'imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamides leur préparation et leur application en thérapeutique

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115490687A (zh) * 2022-09-19 2022-12-20 国家烟草质量监督检验中心 3-苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物及其制备方法和应用
CN115490687B (zh) * 2022-09-19 2023-10-27 国家烟草质量监督检验中心 3-苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
FR2928923B1 (fr) 2010-04-23
NZ588084A (en) 2012-07-27
EP2262805B1 (fr) 2014-10-22
BRPI0908907A2 (pt) 2019-09-10
CO6300867A2 (es) 2011-07-21
WO2009144395A8 (fr) 2010-10-14
US8338451B2 (en) 2012-12-25
CN102036987A (zh) 2011-04-27
EP2262805A1 (fr) 2010-12-22
JP5508386B2 (ja) 2014-05-28
KR20100125432A (ko) 2010-11-30
ZA201006726B (en) 2011-11-30
PE20091819A1 (es) 2009-12-12
US20130123288A1 (en) 2013-05-16
CN102036987B (zh) 2014-01-01
AU2009253235B8 (en) 2013-07-25
AU2009253235A1 (en) 2009-12-03
AU2009253235A8 (en) 2013-07-25
CN103254221B (zh) 2014-11-19
TW200944525A (en) 2009-11-01
AR070994A1 (es) 2010-05-19
CA2719127A1 (fr) 2009-12-03
WO2009144395A1 (fr) 2009-12-03
EA201071113A1 (ru) 2011-04-29
MA32249B1 (fr) 2011-04-01
US20110065727A1 (en) 2011-03-17
AU2009253235B2 (en) 2013-07-04
CL2009000697A1 (es) 2010-04-09
MX2010010261A (es) 2010-12-06
CA2719127C (fr) 2016-08-16
IL208245A0 (en) 2010-12-30
JP2011515383A (ja) 2011-05-19
UY31729A (es) 2009-11-10
FR2928923A1 (fr) 2009-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103254221B (zh) 2-杂芳基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶的多取代衍生物及其制备方法
CN102036959B (zh) 多取代的2-芳基-6-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物及其制备方法和治疗用途
CN103145747B (zh) 6-杂芳基咪唑并[1,2-a]吡啶的多取代衍生物及其制备方法和治疗用途
CN102036988B (zh) 2-芳基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶的多取代衍生物及其制备和治疗用途
CN101910172A (zh) N-杂环咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺衍生物、其制备方法及其治疗应用
CN101959884B (zh) 6-杂环咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺衍生物、其制备方法和治疗用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20141119

Termination date: 20180320

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee