TW200944202A - Polysubstituted 2-aryl-6-phenylimidazo[1,2-α]pyridine derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof - Google Patents

Description

200944202 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於多取代2_芳基_6_苯基咪°坐并[1，2_β]。比啶衍 生物，其製備及其於治療或預防涉及亦稱為NR4A2、 NOT、TINUR、RNR-1及HZF3之Nurr-1核受體之疾病中的 醫療用途。 【發明内容】 本發明之標的物為式（I)化合物：

其中： R1表示苯基或萘基，此兩個基團可能視情況經一或多個 彼此獨立地選自以下原子或基團之原子或基團取代：鹵 素、（CVCu)烷基、鹵基（CVCW烷基、（CVCm)烷氧基、 鹵基（CVCw)烷氧基、（Ci-Cio)硫烷基、-S^KCVCw)烷 基、-8(0)2((^-(^0)烷基、羥基、氰基、硝基、羥基（CV c10)伸烷基、NRaRb(C丨-C1G)伸烷基、（CVChO烷氧基（C!-C10)伸烷氧基、NRaRb、CONRaRb、S02NRaRb、 NRcCORd 、 0C(0)NRaRb 、 OCO(C,-C,〇)烷基、 NRcC(0)0Re、NRcS02Re、芳基（Ci-Cw)伸烷基、單環雜 芳基或芳基，該單環雜芳基或芳基視情況經一或多個選自 齒素及（Ci_Ci〇)烧基、鹵基（Ci-Ci〇)烧基、（Ci_C!〇)院氧 139039.doc 200944202 基、齒基（CVCm)烷氧基、NRaRb、羥基、側氧基、硝 基、氰基或OCO(Ci-C1())燒基之取代基取代； X表示1至4個選自氫、_素、（(VCi())烷基、（Ci_CiQ)烷 氧基、NRaRb、氰基及硝基之彼此相同或不同的取代基， 該（Ci-Cu)烷基可能視情況經一或多個選自鹵素、（Ci_Ci〇) 烧氧基、iS基（CVCw)烷氧基、NRaRb或羥基之基團取 代； R於味嗤并[1，2-α]吡啶之位置3、5、7或8處表示1至4個 選自齒素、（CVC!。）烷基、_ *(Ci_Cig)烷基及（Ci_Ci。）烷 氧基之彼此相同或不同的取代基； R2及R3彼此獨立地表示： 氫原子； 視情況經Rf基團取代之（Cl_Ci〇)烷基； 視情況經一或多個選自鹵素及（Ci_Ci〇)烷基、鹵基（Ci_ C10)烧基、（CVCn)烷氧基、鹵基（Cl-Cl〇)烷氧基、 NRaRb、經基、硝基或氰基之取代基取代的芳基； R2及X連同承載其之碳原子一起可形成含有5至7個碳原 手之碳環； R4表示： 氫原子； 視情況經Rf基團取代之（Cl_Ci〇)烷基； 視情況經一或多個選自鹵素及（Ci-Cl〇)烷基、鹵基（Cl_ C1〇)烧基、（CVCM烷氧基、鹵基（(：】-(：〗〇)烷氧基、 MRaRb、經基、硝基、氰基、（Ci_Ci。）烷基（c〇)_、 139039-doc 200944202 CONRaRb、NRcCORd、OC(0)NRaRb、〇CO(CrC10)烷基、 NRcC(0)0Re或芳基之取代基取代的芳基，該取代基中之 芳基視情況經一或多個選自鹵素及（(^-(：10)烷基、鹵基（C,-C10)烷基、（CVCm)烷氧基、鹵基（(^-(：10)烷氧基、 NRaRb、羥基、硝基或氰基之取代基取代；

Ra及Rb彼此獨立地表示氫原子或（Ci_Cig)烷基、芳基 (CVCb)伸烷基或芳基； 或Ra及Rb連同承載其之氮原子一起形成π丫丁咬、„比洛 咬、娘咬、氮呼、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪或高哌嗪基團， 此基團視情況經烷基、芳基或芳基（Ci_Cl())伸烷基 取代；

Rc及Rd彼此獨立地表示氫原子或烷基、芳基 (CVChO伸烷基或芳基， 或Rc及Rd共同形成（C2_c5)伸烷基；

Re表示（CVCW烷基、芳基（Ci_Ci(>)伸烷基或芳基， 或Rc及Re共同形成（c2_c5)伸烧基；

Rf表不_素原子或（Cl_c丨烷氧基、齒基（c丨烷氧 基皂基、氰基、NRaRb、C(0)NRaRb、NRcCORd、 〇C(〇)NRaRb、〇c〇(Ci_Ci。）⑥基顺⑽以、 S02NRaRb NRcS02Re、芳基（Cl_Ci。）伸烧基或芳基，該 芳基視m或多個選自鹵素及（cvCl。说基、鹵基（Cl_ C10)烷基、（cvcw垸氧基、鹵基烷氧基、 NRaRb、Μ基、_基、氛基或〇c〇(cvci〇)炫基之取代基 取代； 139039.doc 200944202 該等化合物呈驗或與酸之加成鹽的形式。 • 式⑴化合物可包含—或多個不對稱碳原子。因此其可以 對映異構體或非對映異構體之形式存在。此等對映異構體 及非對映異構體以及其混合物（包括外消旋混合物）為本發 明之部分。 式（I)化合物可以鹼或與酸之加成鹽的形式存在。該等加 • 成鹽為本發明之部分。 此等鹽可用醫藥學上可接受之酸製備，但例如適用於純 攀 化或分離式⑴化合物之其他酸的鹽亦為本發明之部分。 式（I)化合物亦可以水合物或溶劑合物之形式，亦即以與 一或多個水分子或與溶劑結合或組合之形式存在。該等2 合物及溶劑合物亦為本發明之部分。 在本發明之内容中： 術(Cx Ct)基團」欲意謂：包含乂與t之間個碳原子的 基團； 術語「鹵素原子」欲意謂：氟、氣、溴或碘； -術6吾「烷基」欲意謂：視情況經直鏈、支鏈或環狀、飽 和烷基取代之直鏈、支鏈或環狀、飽和脂族基。舉例而 言，可提及甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基甲 基環丙基、環丙基曱基等基團； -術語「伸烧基」欲意謂：二價院基； -術語「烷氧基」欲意謂：-〇_烷基，其中該烷基如上文 所定義； 139039.doc 200944202 -術語「鹵烷基」欲意謂：經一或多個相同或不同之鹵素 原子取代的烧基。舉例而言’可提及CF3、ch2CF3、 (：1^2或(：(：13基團； -術語「鹵烷氧基」欲意謂：_〇_烷基，其中該烷基如上 文所定義且經一或多個相同或不同之鹵素原子取代◊舉 例而言，可提及OCF3、〇CHF2或0CC13基團； -術語「硫烷基」欲意謂：s_烷基，其中該烷基如上文所 定義； -術語「芳基」欲意謂：含有6至10個原子之單環或雙環 芳族基。以實例說明芳基，可提及苯基及萘基； -術語「雜芳基」欲意謂：含有5至10個包括1至4個選自 N、0及s之雜原子之原子的單環或雙環芳族基。以實例 說明單環雜芳基，可提及：吡咯、呋喃、噻吩、吡唾、 咪唑、三唑、四唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻唑、異 嗟唾、售一 D坐、β比咬、鳴咬、η比嗪、哮秦或三嗓； -硫及氮原子可呈氧化狀態（N_氧化物、亞砜、砜）。 在為本發明之標的物之式（1)化合物中，第一組化合物由 以下化合物組成，其中： R1表示視情況經一或多個彼此獨立地選自鹵素原子或（c】· C10)烷基、（Cl_Cl0)烷氧基或鹵基（Ci_Ci〇)烷氧基之原子或 基團取代的苯基或萘基； 其他取代基如上文所定義。 在為本發明之標的物之式（I)化合物中，第二組化合物由 以下化合物組成，其中： 139039.doc 200944202 R1表示苯基或萘基，該苯基於位置2、3或4處視情況經一 • 或多個彼此獨立地選自鹵素原子或烷基、（Cl_Cl0) 烧氧基或鹵基（(^-(：10)烧氧基之原子或基團取代； 其他取代基如上文所定義。 在為本發明之標的物之式（I)化合物中，第三組化合物由 以下化合物組成，其中： R1表不視情況經—或多個彼此獨立地選自鹵素原子或曱氧 基、曱基或二氟甲氧基之原子或基團取代的苯基或萘基； 其他取代基如上文所定義。 在為本發明之標的物之式⑴化合物中，第四組化合物由 以下化合物組成，其中： R1表示苯基或萘基，該苯基於位置2、3或4處視情況經一 或多個彼此獨立地選自鹵素原子或曱氧基、曱基或二氟甲 氧基之原子或基團取代； 其他取代基如上文所定義。 φ 在為本發明之標的物之式⑴化合物中第五組化合物由 以下化合物組成，其中： X表不1或2個選自氫或鹵素原子之彼此相同或不同的取代 • 基； • 其他取代基如上文所定義。 在為本發明之k的物之式（I)化合物中，第六組化合物由 以下化合物組成，其中： X表不1或2個選自氫或氟原子之彼此相同或不同的取代 基； 139039.doc 200944202 其他取代基如上文所定義。 在為本發明之標的物之式（I)化合物中，第七組化合物由 以下化合物組成，其中： R於味嗤并[1，2-β]η比咬之位置3、7或8處表示1或2個選自南 素原子或（CrCH))烧基之彼此相同或不同的取代基； 其他取代基如上文所定義。 在為本發明之標的物之式（1)化合物中，第八組化合物由 以下化合物組成，其中： R於咪唑并[1,2-α]吡啶之位置3、7或8處表示選自鹵素原子 或（Ci-ChO烷基之取代基； 其他取代基如上文所定義。 在為本發明之標的物之式（I)化合物中，第九組化合物由 以下化合物組成，其中： R於咪唑并[1，2-α]吡啶之位置3、7或8處表示選自鹵素原子 或甲基之取代基； 其他取代基如上文所定義。 在為本發明之標的物之式⑴化合物中，第十組化合物由 以下化合物組成，其中： R2及R3彼此獨立地表示氫原子或（Ci_CiQ)烷基； 其他取代基如上文所定義。 在為本發明之標的物之式（I)化合物中，第十一組化合物 由以下化合物組成’其中： R2及R3彼此獨立地表示氫原子或曱基； 其他取代基如上文所定義。 139039.doc 200944202 在為本發明之標的物之式⑴化合物中，第十二組化合物 由以下化合物組成，其中： R4表示氫原子或（Ci_Ci(>)烷基； 其他取代基如上文所定義。 在為本發明之標的物之式（I)化合物中，第十三組化合物 由以下化合物組成，其中： • R4表示氫原子或甲基； 其他取代基如上文所定義。 ❹ 在為本發明之標的物之式⑴化合物中，第十四組化合物 由以下化合物組成，其中： 基團R4-C?^處 於承載其之苯基核上的位置2、3或4處； 式（I)化合物之其他取代基如上文所定義。 在為本發明之標的物之式（I)化合物中，第十五組化合物 由以下化合物組成，其中： R1表示視情況經一或多個彼此獨立地選自鹵素原子或（Ci_ ❹ c〗〇)烧基、（Cl_Ci())烷氧基或鹵基烷氧基之原子或 基團取代的笨基或萘基； X表示1或2個選自氫或鹵素原子之可彼此相同或不同的取 • 代基； R於咪唑并[1，2-α]吡啶之位置3、7或8處表示選自鹵素原子 或（Ci-C1{))院基之取代基； R2及R3彼此獨立地表示氫原子或（Ci_CiQ)烷基； R4表示原子或（Ci_Cig)烷基； 基團R—。處於承载其之苯基核上的位置2、3或4處； 139039.doc 200944202 該等化合物呈驗或與酸之加成鹽的形式。 在為本發明之標的物之式（I)化合物中，第十六組化合物 由以下化合物組成，其中： R1表示苯基或萘基，該苯基於位置2、3或4處視情況經一 或多個彼此獨立地選自齒素原子或甲氧基、曱基或二氟甲 氧基之原子或基團取代； X表不1或2個選自氫或氟原子之彼此相同或不同的取代 基；

R於咪唑并[1，2-«]吡啶之位置3、7或8處表示選自鹵素原^ 或曱基之取代基； R2及R3彼此獨立地表示氫原子或甲基； R4表示氫原子或甲基； R3严 基團R4_/~處於承載其之苯基核上的位置2、3或4處； 該等化合物呈鹼或與酸之加成鹽的形式。 在為本發明之標的物之式（1)化合物中第十七組化合米 由以下化合物組成，其中： 〇 R1表不苯基或萘基，此兩個基團可能視情況經—或多個相 此獨立地選自以下原子或基目之原子或基®取代：鹵素、 (c, C10)烷基、（Ci_Ci〇)烷氧基及鹵基（CiCio)烷氧基； X表示氫原子； R處於味峻并[1，2.啦咬之位置3、7或8處且表示（Cl_Ci . 烧基； ^ R2及R3彼此獨立地表示氫原子； R4表示氫原子； 139039.doc •12- 200944202 在為本發明之標的物之式⑴化合物中，第十二組化合物 由以下化合物組成，其中： R4表示氫原子或（Ci_CiG)烷基； 其他取代基如上文所定義。 在為本發明之標的物之式（I)化合物中，第十三組化合物 由以下化合物組成，其中： • R4表示氫原子或曱基； 其他取代基如上文所定義。 在為本發明之標的物之式⑴化合物中，第十四組化合物 由以下化合物組成，其中： 土 θ R4—於承載其之苯基核上的位置2、3或4處； 式⑴化合物之其他取代基如上文所定義。 在為本發明之標的物之式⑴化合物中第十五組化合物 由以下化合物組成，其中： R1表不視情況經一或多個彼此獨立地選自鹵素原子或（Ci_ ❹ Cl0)烷基、（Cl_ci〇)烷氧基或鹵基（CVCio)烷氧基之原子或 基團取代的笨基或萘基； X表不1或2個選自氫或鹵素原子之可彼此相同或不同的取 • 代基； • R於咪唾并[以冲比咬之位置3、7或8處表示選自_素原子 或（Cl-C】〇)烷基之取代基； R2及R3彼此獨立地表示氫原子或烧基； R4表示原子或（Ci_CiG)烷基； 基團處於承載其之苯基核上的位置2、3或4處； 139039.doc 200944202 該等化合物呈鹼或與酸之加成鹽的形式。 在為本發明之標的物之式（I)化合物中，第十六組化合物 由以下化合物組成，其中： R1表示苯基或萘基，該苯基於位置2、3或4處視情況經一 或多個彼此獨立地選自鹵素原子或甲氧基、甲基或二氟甲 氧基之原子或基團取代； X表示1或2個選自氳或氟原子之彼此相同或不同的取代 基； R於咪唑并[1，2-α]吡啶之位置3、7或8處表示選自鹵素原子 或甲基之取代基； R2及R3彼此獨立地表示氫原子或曱基； R4表示氫原子或甲基； R3 R2 基團處於承載其之苯基核上的位置2、3或4處； 該等化合物呈鹼或與酸之加成鹽的形式。 在為本發明之標的物之式（I)化合物中，第十七組化合物 由以下化合物組成，其中： R1表示苯基或萘基，此兩個基團可能視情況經一或多個彼 此獨立地選自以下原子或基團之原子或基團取代：函素、 (C^-Cio)院基、烧氧基及鹵基（c^-Cio)烷氧基； X表示氫原子； R處於咪唑并[1，2-β]吼啶之位置3、7或8處且表示（Ci_Ci〇) 烧基； R2及R3彼此獨立地表示氫原子； R4表示氫原子； 139039.doc •12- 200944202 該等化合物呈鹼或與酸之加成鹽的形式。 在為本發明之標的物之式⑴化合物中，尤其可提及以下 化合物： {3-[2-(4-氣苯基）-8-甲基p米嗤并[1，2-α] β比啶_6_基]苯基} 甲醇； {3-[2-(4 -氯苯基）_7-甲基0米0坐弁[1，2-α]0比咬_6_基]苯基} 曱酵； [3-(3-甲基-2-苯基味唾并[ΐ，2-β]β比咬-6-基）苯基]甲醇； {3-[2-(2,4-二氟苯基）-3-甲基咪唑并[1，2-α]π比啶_6_基]苯 基}曱醇及其鹽酸鹽； {3-[2-(4-氯-3-甲基苯基）·3_甲基咪唑并比啶_6•基] 苯基}曱醇及其鹽酸鹽； {3-[2-(4-氯笨基）-3 -甲基咪0坐并[1，2-α] η比咬_6_基]苯基） 甲醇及其鹽酸鹽； {3-[2-(4-甲氧基笨基）_3_甲基咪唑并[Ha]。比啶_6_基]苯 基}甲醇及其鹽酸鹽； {3-[2-[4-(二氟甲基氧基）苯基]_3_甲基咪唑并 咬-6-基]苯基}甲醇及其鹽酸鹽； [3 (8-甲基-2-萘基_2_基咪哇并咬_6基）苯基]甲 醇； [4-(8 -甲基-2-萘基_2-基咪唾并[i，2-a]D比咬_6_基）苯基]甲 醇； 2·[3-(3-甲基-2-苯基咪唑并[丨，2冲比啶_6•基）苯基]丙·2· 醇； 139039.doc •13- 200944202 2-{3-[2-(4-氯苯基）-3-甲基咪唑并[1，2-α]。比啶-6-基]苯 基}丙-2-醇； 2-{3-[2-(3-氯苯基）-3-甲基咪唑并[1,2-ω]吼啶-6-基]苯 基}丙-2-醇； 2-{3-[2-(2,4-二氟苯基）-3-甲基咪唑并[1,2-4°比啶-6-基] 苯基}丙-2-醇； 2-{3-[2-(4-曱氧基苯基）-3-甲基咪唑并[1,2-α] «比啶-6-基] 苯基}丙-2-醇； {2-氟-6-[2-(4-甲氧基苯基）-3-甲基咪唑并[1,2-α]吡啶-6-基]苯基}曱醇； [2,6-二氟-3-(3-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-α]。比啶-6-基）苯 基]甲醇； {3-[2-(4-氯苯基）-3-甲基咪唑并[1，2-α]°比啶-6-基]-2,6-二 氟苯基}甲醇； {3-[2-(3-氯苯基）-3-甲基咪唑并[1,2-α] «比啶-6-基]-2,6-二 氟苯基}甲醇； {2,6-二氟-3-[2-(4-甲氧基苯基）-3-甲基咪唑并[1,2-α]»比 啶-6-基]-苯基}曱醇； {3-[3-氯-2-(4-氯苯基）咪唑并[1,2-α]。比啶-6-基]苯基}甲 醇； 2-{3-[2-(4-氯苯基）-3-氟咪唑并[1,2-α]吼啶-6-基]苯基} 丙-2-醇； 2-{3-[3-氯-2-(4-氯苯基）咪唑并[1,2-α]吼啶-6-基]苯基} 丙-2-醇； 139039.doc -14- 200944202 [2-氟-6-(3-甲基-2-苯基咪唑并[1，2-α]吼啶-6-基）苯基]甲 醇； {2-[2-(4-氣苯基）-3-甲基咪唑并[1，2-α]吼啶-6-基]-6-氟苯 基}曱醇； {2-[2-(3-氣苯基）-3-甲基咪唑并[1，2-α]»比啶-6-基]-6-氟苯 ' 基}曱醇； {2-[2-(2,4-二氟苯基）-3-甲基咪唑并[1，2-α]。比啶-6-基]-6- 氟苯基}曱醇； ® 3-氣-6-(3-曱氧基甲基苯基）-2-(4-氯苯基）咪唑并[1,2-α] °比。定； {3-[3-氯-2-(4-氯苯基）咪唑并[1，2-〇]»比啶-6-基]-2,6-二氟 苯基}曱醇。 根據本發明，通式（I)之化合物可根據流程1中所述之方 法來製備。

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(VII) 流程1 139039.doc -15- 200944202 可例如根據由 A. Gueiffier在价/v. CTnw. 2001，84, 3610-3615中所述之方法，根據流程！藉助於通式（IV)之咪 唑并吡啶（其中R及以如上文所定義且Hal表示鹵素原子）與 通式（VII)之衍生物（其中R2、r3、尺4及又如上文所定義且 Y表示蝴或錫衍生物）之間由諸如鈀之金屬催化的偶合反應 來製備本發明之化合物，以獲得通式⑴之化合物。 可例如根據由 L. Cai 在·/· Med. C/ze/w. 2007，50，4746 中所 述之方法’藉由使通式（II)之胺基吡啶（其中R如上文所定 義且Hal表示鹵素原子）與通式（πΐ)之溴酮（其中ri如上文所 定義）之間的縮合來獲得通式（IV)之化合物，以獲得通式 (IV)之化合物（其中r處於咪唑并吡啶核之位置5、7或8 處）。可例如根據由 M. Fishei^J. Mei C/zew 1972, 15, 982 中所述之方法，藉由通式（V)之胺基吡啶（其中Hal表示鹵素 原子）與通式（VI)之溴酮（其中R及R1如上文所定義）之間的 縮合來獲得通式（IV)之化合物（其中R處於咪唑并吡啶核之 位置3處）。 根據本發明，通式（I)之化合物（其中R處於咪唑并吡啶核 之位置3處且表示烷基）可根據流程2中所述之方法來製 備。 139039.doc -16 - 200944202

流程2 可例如根據由 M. Fisher 在 J. C/zem 1972, 15, 982 中 所述之方法，根據流程2藉助於通式（VIII)之胺基吡啶（其 中R2、R3、R4及X如上文所定義，R4不為氫原子）與通式 (VI)之溴酮（其中R1如上文所定義及R表示烷基）之間的縮 合反應來製備本發明之化合物（其中R處於咪唑并吡啶核之 位置3處）。

當R4表示氫原子時，藉由熟習此項技術者已知之任何方 法，可使通式（VIII)之化合物轉化為通式（IX)之化合物（其 中R2、R3及X如上文所定義，且PG表示如例如由T. Greene 在「 Protective Groups in Organic Synthesis 」(Wiley /«iersc/ewce」中所述之經基官能性保護基，例如第三丁基 二曱基矽烷基）。使通式（VIII)之化合物進行與通式（VI)之 溴酮（其中R及R1如上文所定義）之縮合反應，以獲得通式 (X)之化合物（其中R、Rl、R2、R3及X如上文所定義且PG 139039.doc -17- 200944202 表示羥基保護基）。最後，使通式（ιχ)之化合物進行如例如 由 T. Greene 在「Protective Groups in Organic Synthesis j TwiersciewceJ中所述之脫除保護基反應，以獲得通 式（I)之化合物（其中R處於咪唑并吡啶核之位置3處且R4表 示氫原子）。 在流程2中，當未描述製備起始化合物及反應物之方法 時，該等起始化合物及該等反應物可購得且已在文獻（例 如W02004076412)中描述，或可根據其中所述且熟習此項 技術者所已知之方法來製備。詳言之，通式（VIII)之胺基 吡啶可根據熟習此項技術者已知之方法來獲得。 根據本發明，通式（I)之化合物（其中R處於咪唑并吡啶核 之位置3處且表示齒素原子）可根據流程3中所述之方法來 製備。

路徑A

路徑 β R = [Hal]

流程3 139039.doc •18- 200944202 可根據流程3路禋J，藉由通式（χπ)之咪唑并吡啶（其中 又……⑼及婦上文所定幻的函化反應’藉助於 諸如iV-氣丁二醯亞胺之鹵化劑或諸如丨_氣甲基_4_氟-丨，^二 氮鑌雙環[2.2_2]辛烷雙四氟硼酸酯（亦因商品名稱 . 「SeleCtfluor®」而已知）之氟化劑來製備本發明之通式⑴ 之化合物（其中X、R1、R2、R3&R4如上文所定義且尺處咪 . 唑并吡啶核之位置3處且表示齒素）。可例如根據由A.

Gueiffier在价/v. C/H.w· 2〇〇1，84, 361〇·36ΐ5 中所述之 春 方法，藉助於通式（XI)之咪唑并吡啶（其中R1如上文所定 義且Hal表示鹵素原子）與通式（νπ)之衍生物（其中R2、 R3、R4及X如上文所定義且γ表示硼或錫衍生物）之間由諸 如鈀之金屬催化的偶合反應來獲得通式（χπ)之化合物。 或者，可例如根據由A. Gueiffier在//β/ν_ 2001，84，3610-3015中所述之方法，根據流程3路禋5，藉 助於通式（IV')之咪唑并吡啶（其中R1如上文所定義，R表示 _ 氟或氣原子且Hal表示溴或碘原子）與通式（νπ)之衍生物 (其中R2、R3、R4及X如上文所定義且γ表示硼或錫衍生 物）之間由諸如鈀之金屬催化的偶合反應來製備本發明之 -通式（I)之化合物（其中X、R1、R2、R3&R4如上文所定義 且R處於咪唑并吡啶核之位置3處且表示齒素），以獲得通 式（I)之化合物。可藉由式（XI)之咪唑并吡啶的鹵化，藉助 於諸如氯丁二醯亞胺之試劑來獲得通式（IV，）之化合物。 需要時及必要時可使式（I)產物以任何順序進行熟習此項 技術者已知之任何反應，以轉化為其他式⑴產物。 139039.doc -19- 200944202 可提及之反應實例為：酸官能基之酯化或醯胺化反應、 胺甲醯基化反應、酯官能基水解反應、使羥基官能基轉化 為烷氧基官能基之反應、由過渡金屬催化之偶合反應、保 護反應性官能基之反應、移除受保護反應性官能基可承載 之保護基的反應、與無機酸或有機酸或與鹼以獲得相應鹽 之成鹽反應、使外消旋形式拆分為對映異構體之反應，適 當時，由此獲得之該等式（I)產物呈所有可能外消旋、對映 異構及非對映異構形式。 根據其態樣之另一者，本發明之標的物亦為式（Villa)、 (Vlllb)、（IXa)、（Ixb)、（IXc)及（IV’a)之化合物。此等化合 物適用作式（I)化合物之合成中間物。

可如實例3中所述，藉助於5_漠_2_胺基吡啶與蝴酸衍生 物（例如3-(羥基曱基）苯基_酸）之間由諸如 八S 1屬催化 、δ反應來製備式（Villa)化合物。如實例4中所述，可 139039.doc 200944202 藉助於2-(3-溴苯基）丙_2_醇與經硼衍生物取代之胺基吡啶 (諸如5-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼咮-2-基）吡啶-2-基胺） 之間由諸如鈀之金屬催化的偶合反應來製備式（VInb)化合 物。如實例3中所述，可經由於例如四氫吱喃之溶劑中、 在諸如咪唑之鹼存在下（第三丁基氯二甲基）矽烷對式 (Villa)化合物之作用來製備式（IXa)化合物。如實例$中所 述，可藉助於經硼衍生物取代之胺基吡啶（諸如5_(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼味-2-基比啶-2-基胺）與（第三丁基二 甲基氧基）甲基溴苯衍生物之間由諸如把之金屬催化的偶 合反應來獲得式（IXb)及（ixc)之化合物。如實例6中所述， 可經由諸如ΛΓ-氣丁二醯亞胺之鹵化劑與6_溴_2_(4-氣苯基） 咪唑并[1，2-α]吡啶之反應來獲得式（iv，a)化合物。 式（Villa)、（Vlllb)、（IXa)、（IXb)、（IXc)及（IV'a)之化合 物係以粉末或油狀物之形式、以鹼之形式製備。表1給出 此等中間物之一些物理化學資料。 編號 NMR (DMSO-d6, δ ppm); M+H; Mp (Villa) 4.55 (d, 2H); 5.2 (t5 1H); 6.05 (s, 2H); 6.55 (d, 1H); 7.2 (d, 1H); 7.3至7.55 (m, 3H); 7.7 (d, 1H); 8.25 (s，1H) ; M+H=20卜 (Vlllb) 1.45 (s，6H); 5.0 (s，1H); 6.0 (s，2H); 6.55 (d，1H); 7.3至7.4 (m, 3H); 7.65 (s, 1H); 7.7 (d, 1H); 8.25 (s, 1H)。M+H=229。 (IXa) 0.09 (s, 6H); 0.91 (s, 9H); 4.75 (s, 2H); 6.02 (m, 2H); 6.52 (dd, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.36 (t, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.66 (dd，1H); 8.21 (d, 1H)。M+H=315 ; Mp=82-84°C。 (IXb) 0 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 4.4 (s, 2H); 6.05 (s, 2H); 6.45 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 7.35至7.45 (m, 2H); 8.0 (s, 1H)。M+H=351。 (IXc) 0 (s, 6H); 0.85 (s, 9H); 4.5 (s, 2H); 6.05 (s, 2H); 6.45 (d, 1H); 7.05 至7_15 (m，2H); 7.3 至7.4 (m，1H); 7.45 至7.5 (m，1H); 8.0 (d， 1H)。M+H=333。 (IV'a) 7.55 (d, 1H); 7.6 (d, 2H); 7.7 (d，1H); 8.15 (d, 2H); 8·7 (s，1H)。 139039.doc -21 · 200944202 【實施方式】 以下實例描述根據本發明之一些化合物的製備。此等實 例為非限制性且僅說明本發明。所例示之化合物的編號請 參考下文表2中所給出之彼等編號，其說明根據本發明之 一些化合物的化學結構。 化合物之命名係基於Autonom軟體而建立。 實例1 : {3-丨2-(4-氣苯基）·8_甲基咪唑并比啶_6基】 苯基}乙醇（表格之化合物1) 1.1 6-溴-2-(4-氣苯基）_8_甲基咪唑并丨咐啶 將於75 ml正丙醇中之uo g 2_胺基_5_溴_3_甲基吡啶及 2.13 g 2-溴-1-(4-氯苯基）乙酮置於圓底燒瓶中。添加1〇8 § 碳酸氫鈉。將混合物於8(rc下加熱6 h。使反應混合物冷 卻且於減壓下蒸發出溶劑。使殘餘物在二氣曱烷與水之間 分溶，接著將有機相分離且乾燥，並於減壓下濃縮濾液。 藉由矽膠層析法純化殘餘物，用二氯曱烷/曱醇混合物進 行溶離。由乙醚濕磨所得固體且藉由過濾回收。獲得丨.7 g 化合物。 H NMR (CDCl3-d3, (5，以 ppm計）：2.6 (s，3H); 7.0 (s，1H); 7.4 (d，2H); 7.7 (s，1H); 7·9 (d，2H); 8.1 (s，1H)。M+H=322。 1·2 氣笨基）_8_甲基咪唑并[12_fl】咕啶·6_基】苯 基}曱醇 將10·5 ml乙腈、10.5 ml甲苯及8.5 ml 2 Μ碳酸鈉溶液置 於圓底燒瓶中’且用氬氣使混合物脫氣10 min。添加704 mg 6-溴-2-(4-氣笨基）_8_甲基咪唑并[12ί2]〇比啶、497 mg 139039.doc 200944202 3-羥基甲基苯基麵酸及126 „^肆（三苯基膦）鈀。將混合物 於75 C下攪拌5 h。冷卻後，藉由過濾移除催化劑且用乙 酸乙酯洗滌。將有機相分離且乾燥並於減壓下濃縮濾液。 藉由矽膠層析法純化殘餘物，用二氣曱烷/甲醇混合物進 行溶離。由乙醚濕磨所得固體’藉由過濾回收且接著於減 壓下烘乾。獲得43 1 mg化合物。 MP=174-177°C。4 NMR (DMSO-d6, \ 以 ppm計）：2·6 (s， 3H); 4.6 (d, 2H); 5.3 (t，1H); 7·3 (d，1H); 7·4至 7.5 (m，4H); 7.6 (d, 1H); 7.7 (s, 1H); 8.0 (d, 2H); 8.4 (s, 1H); 8.7 (s, 1H)。M+H=349。 實例2 :【3-(3-f基-2-苯基咪唑并[1，2-α]α^啶_6·基）苯基】甲 醇（表格之化合物3) 2.1 6-淡-3-甲基-2-苯基味嗅并【1，2_«】吼咬 在100 ml圓底燒瓶中，使865 mg 2-胺基_5_溴吡啶溶解 於25 ml丙酮中’接著添加1.06 g 2-溴-1-苯基-卜丙酮且將 混合物於溶劑回流下加熱57小時。使反應混合物冷卻且接 著藉由過滤回收沈澱物，用乙醚洗務並於減壓下乾燥。獲 得350 mg化合物。 4 NMR (DMSO-d6, δ，以 ppm計）：2.82 (s，3H); 7.55至 7.9 (m, 5H); 7.95 (d, 1H, J=4.2 Hz); 8.1 (d, 1H, J=4,2 Hz); 9.22 (s，1H)。M+H=287 » 2.2 [3-(3 -甲基-2-苯基味峻并【l，2-nl"比咬-6-基）苯基】甲醇 將5 ml乙腈、5 ml曱苯及5 ml 2 Μ碳酸鈉溶液置於圓底 燒航中，用氬氣使混合物脫氣15 min，且接著添加355 mg 139039.doc -23- 200944202 6_漠-3-甲基-2-苯基咪唾并[12♦比咬、282叫％經基甲 基苯基酬酸及71 mg·(三苯基膦）鈀》將混合物於90。(：下 在恒溫浴中授摔16 h。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度 且於減壓下蒸發出溶劑。用30 ml 50/50二氯甲院/甲醇混 s物冷解殘餘物。冑由經由石夕藻土過滤來移除不溶性物 質。於減壓下蒸發濾液且藉由矽膠層析法純化殘餘物用 . 二氣甲烷/甲醇混合物進行溶離。用乙醚溶解所得固體且 藉由過濾回收並接著自2〇 ml乙醇中再結晶。獲得丨丨〇 化合物^ _ 〇

Mp=222-223°C。4 NMR (DMSO-d6，δ，以 ppm計）：2.75 (8,3印；4.6(〇1，211);5.25〇，111);7.3至7.4(111，211);7.45至 7.55 (m, 3H); 7.6 (d, 1H); 7.7 (d, 2H); 7.75 (s, 1H); 7.85 (d，2H); 8.5 (s，1H)。M+H=315。 實例3 · {3-丨2-(2,4-二氟苯基）_3_甲基咪咕并丨1，2_<|】0^咬6· 基】苯基卜甲酵鹽酸鹽（1:1)(表格之化合物4) 31【3-(6_胺基吡啶-3-基）苯基】甲醇 將2.〇 g肆（三苯基膦）鈀及75 ml 2 Μ碳酸鈉溶液添加至含 〇 有預先脫氣之5.0 g 5-溴吡啶-2-基胺於140 ml甲苯中之溶 液、5.7 g 3-(羥基甲基）苯基晒酸及7〇…乙醇的圓底燒瓶 中。將混合物於80°C下加熱16 h。冷卻後，於減壓下濃縮 反應混合物。使殘餘物在水與乙酸乙酯之間分溶。將有機 相分離’乾燥且於減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘 物’用二氣甲烷/曱醇混合物進行溶離。獲得4.99 g化合 物0 139039.doc -24· 200944202 H NMR (DMSO-d6，（5,以 ppn^): 4.55 (d，2H); 5.2 (t， 1H); 6.05 (s, 2H); 6.55 (d, 1H); 7.2 (d, 1H); 7.35.7.55 (m, 3H); 7.7 (d，1H); 8.25 (s，1H) ; M+H=201。 3.2 5-【3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基）苯基】咐啶·2_ 基胺 將4_99 g[3-(6-胺基咐(啶_3_基）苯基]甲醇置於圓底燒瓶中 且溶解於240 ml四氫呋喃中。向其中添加2.2 g 咪唑’ 隨後添加4.51 g第三丁基二甲基矽烷，且使混合物於周圍 溫度下授拌48小時。接著用水水解反應混合物且將用乙酸 乙醋萃取之有機相分離，經硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。 藉由石夕膠層析法純化所得殘餘物，用庚烷/乙酸乙酯混合 物進行溶離。獲得7.0 g化合物。 NMR (DMSO-d6，\ 以沖瓜計）：〇 〇9 (s，6H); 〇 91 (s， 9H); 4.75 (s, 2H); 6.02 (m, 2H); 6.52 (dd, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.36 (t, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.66 (dd, 1H); 8.21 (d, 1H)。M+H=315 ; Mp=82-84°C。 3.3 6-[3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基）苯基卜2_(24_ 一氟苯基）-3 -甲基味峻并[l，2-ii】nt咬 將溶解於5 ml乙醇中之300 mg 5-[3-(第三丁基二甲基碎 烷基氧基甲基）苯基]"比啶-2-基胺置於雙螺桿反應器中。向 其中添加200 mg碳酸氫鈉及470 mg 2-溴-1-(2,4-二敗苯基） 丙-1-酮。封閉該反應器且於80°C下加熱20 h。冷卻後，於 減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠層析法純化所得殘餘物， 用庚垸/乙酸乙酯混合物進行溶離。獲得220 mg化合物。 139039.doc -25- 200944202 NMR (CDC13, A 以 ppm計）：〇 (s，6H); 0.85 (s，9H); 2.4 (s，3H); 4.7 (s，2H); 6.75 至 6.95 (m，2H); 7.2至 7.35 (m， 4H);7.45(s，lH);7.55i7.65(m，2H);7.95(s，iH)。 M+H=465 〇 3.4 {3-[2_(2,4-二氟苯基）-3_甲基咪唑并[1，2-<!]吼啶_6_基] 苯基}甲醇 將於5 ml四氫呋喃中之21〇 mg 6-[3_(第三丁基二甲基矽 烧基氧基甲基）苯基]-2-(2,4-二氟苯基）-3-甲基咪唑并 α]。比咬置於圓底燒瓶中且向其中添加24〇 mg氟化四丁基 銨。將混合物於周圍溫度下攪拌48 h。接著於減壓下濃縮 反應混合物。藉由石夕穋層析法純化殘餘物，用二氣甲燒/ 甲醇混合物進行溶離。獲得13〇 mg化合物。 M+H=351。 3.5 {3-[2-(2,4-二氟苯基）_3_甲基咪唑并【1，2_^吼啶_6_基】 苯基}甲酵鹽酸鹽（1:1) 使130 mg {3-[2_(2,4_二氟苯基）_3·甲基咪唑并[12司吼 啶-6-基]苯基}甲醇於二氯甲烷及曱酵中之溶液穿過玻璃料 且將3.7 ml於異丙醇中之〇1 ^^鹽酸溶液添加至濾液令。接 著於減壓下濃縮反應混合物。由乙醚濕磨所得殘餘物且藉 由過濾回收並接著於減壓下烘乾。獲得128 mgK合物。 MP=246-249t。咕 NMR (DMS〇_d6，么以 ppm計）：2 65 (s，3H); 4.65 〇, 2H); 7.35至 7·65 (m，4H); 7.75至 7.85 (m, 3H); 8.05 (d，1H); 8.25 (d，1H); 8.95 (s，1H)。M+H=351。 實例4 : 2]3·丨2-(4-氣苯基）_3_甲基咪唑并口，2 ^吼啶·6基】 139039.doc •26· 200944202 苯基}丙-2-醇（表格之化合物12) 4.1 2-(3-溴苯基）丙-2-酵 於氬氣流下，將6.5 g 3-溴笨乙酮置於圓底燒瓶中且溶 解於544 ml乙醚及272 ml四氫呋喃中。使用冰浴於〇°c下冷 卻混合物’且向其中逐滴添加1 〇〇 ml於二丁醚中之1 ]y[溴 化甲基鎂溶液。將混合物於0°C下攪拌1 h且添加400 ml氯 化銨飽和水溶液。將有機相分離，經硫酸鎂乾燥且於減壓 下濃縮。獲得10.0 g化合物。 4 NMR (DMSO-d6，δ，以 ppm計）：1.45 (s，6H); 5.15 (s， 1H); 7.25 (t, 1H); 7.4 (d, 1H); 7.45 (d, 1H);7.65 (s, 1H) ° 4.2 2-【3-(6-胺基吡啶-3_基）苯基]丙_2_醇 於氬氣流下’將階段4.1中獲得之9.0 g化合物、ιι·〇5 g 5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧删味_2-基）吡〇定_2_基胺、83.7 ml 2 Μ碳酸鈉溶液及丨.70 g肆（三苯基膦）鈀置於圓底燒瓶 中，且溶解於523 ml Ν,Ν-二曱基甲醯胺中。將混合物於 80 C下加熱1小時30分。冷卻至周圍溫度後，將1 i乙酸乙 酯添加至反應介質中，且經由矽藻土過濾所得混合物。接 著將有機相分離，用氣化鈉飽和溶液洗滌3次，經硫酸鎂 乾燥且於減壓下濃縮。藉切膠層析法純化殘餘物，用二 氯曱烧/曱酵混合物進行溶離 由一異丙喊濕磨所得固

备田、/田96寄、:足人此、k ...

139039.doc (s, 6H); 5.0 (s, (m, 3H); 7.65 (s, -27- 200944202 1H); 7.7 (d，1H); 8.25 (s，1H)。 4.3 {3-[2-(4-氣苯基）-3-甲基味峻并[1，2-α】 "lb咬-6-基】苯 基}丙-2-醇 將58.8 mg(0.7 mmol)碳酸氫鈉稱量至微波管中。向其中 添加4.2中獲得之57 mg(0.25 mmol)化合物於2 ml丙-1-醇中 之溶液，隨後添加92 mg(0.375 mmol)2-漠-1-(4-氯苯基）丙_ 1-酮於1 ml丙-1-醇中之溶液。密封該管且接著於 照射10 min。使反應混合物冷卻至周圍溫度，向其中添加 200 mg負載於二氧化石夕上之丙硫醇（Bi〇tage si-Thiol)且將 混合物於周圍溫度下攪拌6 h並接著過濾。用2如丙^•醇 將殘餘物洗滌兩次，且接著蒸發濾液並藉由層析法純化。 獲得26.4 mg化合物。 H NMR (DMSO-d6, δ，以 ppm計）：1.5 (s, 6H); 2.75 (s, 3H); 5.1 (S, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.55 (d, 2H); 7.6 至 7.7 (m，3H); 7.8至 7.9 (m, 3H); 8.6 (s, 1H)。M+H=377。 實例s : [2,6_二氟_3_(3_甲基苯基咪唑并u 2_α】咕啶· 基）苯基]-甲醇（表格之化合物^ 7) 5.1 (3-溴-2,6-二氟苯基）甲醇 將20 g 3-溴-2,6-二氟苯甲醛溶解於45〇 ml甲醇中且於冰 浴中冷卻；接著向其中逐份添加3·42 g硼氫化鈉。將混合 物於周圍溫度下攪拌丨小時且接著於減壓下蒸發出溶劑。 使殘餘物在水與二氣甲烧之間分溶，I將有機相分離，乾 燥並於減壓下濃縮。使殘餘物自正戊烧中結晶。獲得 14.6 g化合物，將其按原樣用於隨後階段中。 139039.doc 200944202 H NMR光譜（CDC13, J，以 ppm計）：2·〇 (s，1H); 4 9 (s，2H) 6.85至7.0(111,111);7.5至7.65(111，11^)。 5.2 (3-溴-2,6_二氟苄氧基）-第三丁基二甲基矽燒 將5.1中獲得之H.15 g化合物溶解於15〇 ml thf中相 繼添加5.1 g味峻及9.04 g氣-第三丁基二曱基矽烷且將混合 物於周圍溫度下㈣24小時。接著蒸發出溶劑，使殘餘: 在水與乙越之間分溶，且藉由沈降分離有機相，用水洗務

且經硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發出溶劑。獲得17 5 §油狀 物。 NMR光譜（CDC13, & 以 ppm計）：〇 〇 (s, 6H); 〇 8 (s, 9抝; 4.65 (s, 2H); 6.65至 6.7 (m，1H); 7.3至 7.4 (m，1H)。 ， 5.3 5-[3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基）2,4二氟苯 基]吡啶-2·基胺 將5.2中獲得之6.7以匕合物、44〇 g 5_(44,5,5_四甲基_ 1，3,2-二氧硼味基）吡啶_2 —基胺、3〇如2 m碳酸鈉溶液 及1〇.816 mg [M，_雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀溶解於8〇 ml 二曱基曱醯胺中且於氬氣流下置於圓底燒瓶中。 將混合物於8(TC下加熱2 h。冷卻至周圍溫度後，於減壓 下蒸發出溶劑且使殘餘物在水與乙酸乙酯之間分溶並經由 矽藻土過濾來移除不溶性物質。藉由沈降分離有機相，用 氣化鈉飽和水溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥。藉由層析法純化 化合物，用二氯曱烷與甲醇之混合物進行溶離。獲得4 Μ g白色固體。 ’ NMR光譜（DMSO-d6, δ，以 ppm計）：0 (s，6H); 〇 8 (s 139039.doc ·29· 200944202 9H)； 4.4 (S, 2H); 6.05 (s, 2H); 6.45 (d, 1H); 7.05 (t, 1H)； 7.35至 7.45 (m，2H); 8.0 (s，1H)。M+H=351。 5.4 6-【3_(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基）-2,4-二氟笨 基]·3-甲基-2-苯基咪唑并丨i，2-fl]吼啶 藉由執行如實例4.3中之方法，由5.3中獲得之0.25 mmol 化口物及0.375 mmol 2-溴-1-苯基丙-1-酮起始，獲得預期 化合物’將其按原樣用於隨後階段中。 5.5 [2,6_二氟-3-(3-甲基-2-苯基咪唑并[l，2-fl】吹啶_6_基） 苯基]甲醇 將5.4中獲得之粗化合物溶解於5 ml含有〇 5 mmol水合良 化四丁基銨之THF中。將混合物於周圍溫度下攪拌丨6 h且 接著於減壓下蒸發出溶劑。藉由層析法純化化合物。獲得 22 mg化合物。 NMR (DMSO-d6, δ，以 ppm計）：2.7 (s，3H); 4.6 (s，2H); 5·35 (s，1H); 7.25 (t，1H); 7.35 至 7.45 (m，2H); 7.5 (t，2H); 7.05至7.7(111，211);7.85(4 211);8_45(3，111)。河+11=351。 實例6 : 2-{3-[3-氣-2-(4-氣苯基）咪唑并[1，2-“】啦啶_6_基】苯 基}丙-2-醇（表格之化合物23) 6.1 6_溴-2-(4-氣苯基）咪唑并[ΐ，2-α]吡啶 將 2.5 g(l4.45 mmol)2-胺基-5-溴吡啶、3.37 g(i4.45 mm〇l)2-臭氣苯乙酮、1.δ2 g(21.67 mmol)碳酸氫納及 110 ml 1-丙醇引入配備有電磁攪拌器之25〇 ml三頸燒瓶中 且維持於氮氣氛下。於8(TC下攪拌18小時後，使反應混合 物恢復至周圍溫度且用400 ml水稀釋。藉由過濾回收所形 139039.doc •30- 200944202 成之沈澱物，用水洗滌，且接著於80°c下於減壓下乾燥。 由此分離3.96 g呈米色粉末形式之預期產物。

Mp=210-211〇C。 NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 7_4 (d，1H); 7.5 (d，2H); 7.6 (d，1H); 8·0 (d，2H); 8·4 (s，1H); 8.95 (s，1H)。 6 2 6_溴氣-2-(4-氣苯基）咪唑并[l，2-fl]吡啶 將〇·52 g(3.90 mmol)iV-氣丁二醯亞胺添加至階段6 j中獲 得之1 ·0 g(3.25 mmol)化合物於1〇〇 ml甲醇中之懸浮液中， 維持於惰性氣氛下。將反應混合物於周圍溫度下授拌2 h。此時期後，藉由過濾回收所形成之沈澱物，用甲醇洗 滌，且接著於80°C下於減壓下乾燥。由此分離0 94 g呈米 色粉末形式之預期產物。

Mp=183-185〇C。 ]H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 7.55 (d, 1H); 7.6 (d, 2H); 7.7 (d, 1H); 8.15 (d, 2H) 8.7 (s, 1H) 〇 6 3 IP-丨3·氣-2-(4-氣苯基）咪唑并[1,2-勾啦啶_6_基】苯 基}乙酮 將15 ml乙腈、15 ml甲苯及b mi 2 μ碳酸鈉水溶液引入 配備有電磁攪拌器之1〇〇 ml三頸燒瓶中且維持於惰性氣氛 下。將根據階段6.2中所述之方案獲得的0.88(2 34 111111〇1) 化合物、0.49 g(3.04 mmol)3-乙醯基苯基g明酸及13〇 mg(0.12 苯基膦）纪添加至此溶液中。於肋它下 攪拌4小時後，於減壓下將恢復至周圍溫度之反應混合物 濃縮至三分之一，用100 ml水稀釋且接著用4〇…乙酸乙酯 139039.doc -31 - 200944202 萃取欠將併之有機相用30 ml水洗ji条兩次，經硫酸納 乾燥，過遽，且於㈣下濃縮。藉由料管柱層析法純化 所得固體，用庚燒與乙酸乙醋之混合物進行溶離。分離 0·69 g預期產物。

Mp=186-188〇C。 H NMR (DMSO D6)5 § (ppm)； 2.7 (s, 3H)； 7.6 (d, 2H); 7.7 (m，1H)，7.85 (s, 2H); 8.05 (d，1H); 8.15 (d，1H); 8.2 (d, 2H); 8.35 (s，1H); 8.7 (s，ih)。 ’ 2·{3·【3_氣-2-(4-氣苯基）咪唑并比啶_6·基】苯 基}两-2·醇 將溶解於100 ml無水乙醚與75 ml無水THF之混合物中的 階段6.3中獲得之〇4 g(1〇5随。1)化合物添加至於烘箱中 預乾燥之配備有電磁擾拌器的㈣ml三頸燒瓶巾且維持於 睛吐氣氛下。將us ml(2 1()随。骑化曱基鎮於乙謎中之 /合液逐滴添加至冷卻至〇{>c之此溶液中。將反應混合物 於0 C下攪拌4小時且接著藉由在強烈攪拌下添加⑽⑹氣 “銨/合液（30 /。水,谷液）使其水解。用5〇 μ乙酸乙酯將產物 萃取3人將合併之有機相用2〇⑹水洗條兩次，經硫酸納 乾燥且於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化所得產 物用庚烧與一氣曱燒之混合物進行溶離。由此分離⑷ mg預期產物。

Mp=172-173〇C。 (s, 6H); 5.05 (s, 1H); (s, 1H); 8.1 (d, 2H); lR NMR (〇MS〇 〇6), 6(ppm)： 1.45 7.3至7.6 (m，7H); 7.7 (m，2H); 7 8 139039.doc 200944202 8.45 (s，1H)。 實例7 : 2_{3-[2·(4_氣苯基）-3-氟咪唑并基】笨 基卜丙-2-醇（表格之化合物22) 71丨-{3_[2-(4_氣苯基）咪唑并ί1，2-α】《比啶-6-基]苯基}乙_ 根據類似於階段6.3中所述之方法，藉由在2肘碳酸鈉水 溶液（90 ml)及0.94 g(0.81 mmol)肆（三苯基膦）鈀存在下， 於乙腈與曱苯（Wv)之180 ml混合物中，使根據階段6. j中所 述之方案製備的5 g(16.26 mmol)6-溴-2-(4-氯苯基）咪唑并 [1，2-α]吡啶與3.46 g(21.13 mmol)3-乙醯基苯基|朋酸反應來 製備此化合物。獲得5.37 g預期產物。 Μρ=173-175。。。 7·2 2_{3_丨2_(4_氣苯基）咪唑并[1，2-α】《Λ啶-6-基丨苯基}丙_ 2-醇 根據類似於階段6.4中所述之方法，藉由於〇。匸下於乙醚 與四氫呋喃（v/v)之250 ml混合物中，使根據階段7.1中所述 之方案製備的2 g(5.77 mmol)化合物與2.06 g(17.30 mmol) 溴化甲基鎂溶液反應來製備此化合物。獲得1.45 g預期產 物。 ]H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 1.45 (s, 6H); 5.1 (s, 1H); 7.35-7.7 (m, 7H); 7.8 (s, 1H); 8.0 (d, 2H); 8.45 (s, 1H), 8.85 (s，1H)。 7·3 2-{3-[2-(4-氣苯基）-3-1咪嗅并[1，2-<|】〇^咬-6-基】苯 基}丙-2-酵 將0.195 g(1.10 mmol)l-氣甲基-4-氟-1,4-二氮鏽雙環 139039.doc -33- 200944202 [2.2.2]辛烷雙四氟硼酸酯（「se】ectflu〇r」）於1〇爪】thf/水 (v/v)混合物中之溶液逐滴（15分鐘）添加至階段7 2中製備之 〇·4 g( 1.10 mm〇i)化合物於4〇 mi乙腈中之於〇。匸下於惰性氣 氛下攪拌的懸浮液中。於周圍溫度下攪拌18小時後，於減 壓下；辰縮反應混合物。藉由石夕膠管柱層析法純化所得產 物，用庚烷與乙酸乙酯之混合物進行溶離。於減壓下蒸發 溶劑後，將所得固體於8(TC下烘乾，以產生82 mg預期產 物。 Μρ= 174-175 〇C。 H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 1.45 (s, 6H); 5.1 (s, 1H);. 7.4-7.7 (m, 7H); 7.9 (s, 1H); 8.0 (d, 2H); 8.6 (s, 1H) 〇 實例8 : {3-[3-氣-2-(4-氣苯基）咪唑并丨吼啶_6_基】苯 基}-甲酵（表格之化合物21) 8.1 {3-[2-(4-氣苯基）咪唑并[12·^]%啶_6基】笨基丨甲醇 於一連串氮氣下，將6.1中獲得之21〇 mgt合物' 155 mg 3-(羥基甲基）苯基g明酸及24 mg_(三苯基膦）把置於含 有於氮氣流下預先脫氣之3 ml甲苯、3 ml乙腈及3 ml 2 M 碳酸鈉溶液的微波管中。將該管置於微波裝置中且於 1 50 C下照射1 5 min。將有機相分離且乾燥並於減壓下濃 縮濾液。用二氣甲烷溶解所得殘餘物。藉由過濾回收沈澱 物，用一氯曱烷洗滌且在乾燥器中於減壓下乾燥。獲得 175 mg化合物。

Mp=181-182〇C。 屯 NMR (DMSO-d6, δ，以卩吨計）：4 57 (d, J=5 5 Hz，2H); 139039.doc -34· 200944202 5.23〇，】=5.6 1^，1印；7.28至7.71(111，811);7.97(111，】=8.5 Hz，2H); 8.41 (s，1H); 8.84 (m，1H)。M+H=335。 8.2 {3-[3-氣-2-(4-氣苯基）咪唑并【ι，2-α] 啶-6-基]苯基} 甲醇 根據類似於階段6.2中所述之方法，藉由於5 ml甲醇中使 根據階段8.1中所述之方案製備的1〇〇 rng(0.3 mmol)化合物 與52 mg(0.39 mmol)iV-氣丁二醯亞胺反應來製備化合物 21。獲得75 mg預期產物。

Mp: 195-197〇C。 NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 4·6 (d，2H); 5.25 (t，1H); 7.4 ((1，111);7.5〇，111);7.65至7.8(111,611);8.15(111，2只）；8.55 (s，1H)。 實例9 : 3-氣-6-(3-甲氧基甲基苯基）-2-(4-氣苯基）咪唑并 [1，2-α】吡啶（表格之化合物28) 根據類似於階段6.3中所述之方法，藉由在2 Μ碳酸鈉水 溶液（10 ml)及67 mg(0.06 mmol)肆（三苯基膦）趣存在下， 於乙腈與甲苯（v/v)之20 ml混合物中，使根據階段6.2中所 述之方案製備的0.4 g(l.17 mmol)化合物與0.25 52 mmol)3-甲氧基曱基苯基_酸反應來製備此化合物。純化 後獲得0.31 g預期產物。

Mp: 120-122〇C。 NMR (DMSO D6), δ (ppm): 3.4 (s，3H); 4.5 (s’ 2H); 7 4 (m，1H); 7.55 (m，1H); 7.65 (d，2H); 7.75至 7.85 (m，4H); 8.15 (d，2H); 8.6 (s，1H)。 139039.doc -35- 200944202 以下表格說明根據本發明之化合物之__些實例的通式 之化學結構（表2)及物理化學特徵（表3)。在此等表格. _「位置」欄指示基團J於苯基核上之取代：位置 「2、3或4」； -「Ph」意謂苯基； 「C1」意謂氯； -「F」意謂氟； -「Me」意謂甲基； -「MeO」意謂甲氧基； -「（F2CH)0」意謂二氟甲氧基； -在R攔中，取代基前之數字指示基團尺於苯基核上之取 代位置； -在X欄中，取代基前之數字指示基團X於咪唑并[12^] 吡啶核上之取代位置； -在「鹽/鹼」攔中，「_」表示呈游離鹼形式之化合物，而 「HC1」表示呈鹽酸鹽形式之化合物且括號中之比率為 (酸：驗）比率； -「MP」欄指示以攝氏度rc )計之產物的熔點，或當產物 以非晶型固體或油狀物之形式分離時，其由其質譜 [M+H]表徵。 139039.doc • 36 · 200944202 表2

R

實例 R R1 位置 X R2 R3 R4 鹽/鹼 1 8-Me 4-Cl-Ph 3 H H H H 2 7-Me 4-Cl-Ph 3 H H H H - 3 3-Me Ph 3 H H H H - 4 3-Me 2,4-(F)2-Ph 3 H H H H HC1(1:1) 5 3-Me 3-Me-4-Cl-Ph 3 H H H H HC1(1:1) 6 3-Me 4-Cl-Ph 3 H H H H HC1(1:1) 7 3-Me 4-MeO-Ph 3 H H H H HC1(1:1) 8 3-Me 4-(F2CH)0-Ph 3 H H H H HC1(1:1) 9 8-Me 2-萘基 3 H H H H - 10 8-Me 2_秦基 4 H H H H - 11 3-Me Ph 3 H Me Me H - 12 3-Me 4-Cl-Ph 3 H Me Me H - 13 3-Me 3-Cl-Ph 3 H Me Me H - 14 3-Me 2,4-diF-Ph 3 H Me Me H - 15 3-Me 4-MeO-Ph 3 H Me Me H 16 3-Me 4-MeO-Ph 2 3-F H H H 17 3-Me Ph 3 2,4-diF H H H _ 18 3-Me 4-Cl-Ph 3 2,4-diF H H H 19 3-Me 3-Cl-Ph 3 2,4-diF H H H - 20 3-Me 4-MeO-Ph 3 2,4-diF H H H - 21 3-C1 4-Cl-Ph 3 H H H H - 22 3-F 4-Cl-Ph 3 H Me Me H - 23 3-C1 4-Cl-Ph 3 H Me Me H - 24 3-Me Ph 2 3-F H H H - 25 3-Me 4-Cl-Ph 2 3-F H H H - 26 3-Me 3-Cl-Ph 2 3-F H H H 27 3-Me 2,4-diF 2 3-F H H H 28 3-C1 4-Cl-Ph 3 H H H Me - 29 3-C1 4-Cl-Ph 3 2,4-diF H H H - 139039.doc 37- 200944202 表3 實例 NMI^HNMR光譜(DMSO-d6，(5,以ppm計） Mp/[M+H] 1 2.6 (s，3H); 4.6 (d, 2H); 5.3 (t, 1H); 7.3 (d, 1H); de 7·4至 7.5 (m, 4H); 7.6 (d, 1H); 7.7 (s, 1H); 8.0 (d, 2H); 8.4 (s, 1H); 8.7 (s, 1H)。 174-177 2 2.25 (s, 3H); 4.55 (d, 2H); 5.25 (t, 1H); 7.3 (d, 1H); de 7.35至7.55 (m, 6H); 8.0 (d, 2H); 8.35 (s，1H\ 8.4 (s, 1H)。 183-184 3 2.75 (s, 3H); 4.6 (d, 2H); 5.25 (t, 1H); de 7.35.7.4 (m, 2H); de 7.45 至7.55 (m，3H); 7.6 (d，1H); 7.7 (d, 2H); 7·75 (s，1H); 7·85 (d, 2H); 8.5 (s，1H)。 222-223 4 2.65 (s，3H); 4.65 (s，2H); de 7.35至7.65 (m, 4H); de 7.755.7.85 (m, 3H); 8.05 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.95 (s, 1H)。 246-249 5 2.5 (s, 3H); 2.8 (s, 3H); 4.65 (s, 2H); 7.45 (d, 1H); 7.55 (t，1H); 7.65至7.75 (m，2H); 7.8 (d，1H); 7.85 (m，2H); 8.05 (d，1H); 8.25 (d，1H); 9.0 (s, 1H) ; 80%為主要異構 體(20%少數異構體為3-Cl-4-Me衍生物） 272-275 6 2.8 (s，3H); 4.65 (s，2H); 7.45 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.7至 7.8 (m，3H); 7.82至7.9 (m, 3H); 8.05 (d，1H); 8.25 (d， 1H); 9.0 (s，1H)。 263-267 7 2.8 (s, 3H); 3.9 (s, 3H); 4.65 (s, 2H); 7.2 (m, 2H); 7.45 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.8 (m, 3H); 7.85 (s, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.25 (d，1H); 9.0 (s, 1H)。 260-263 8 2,9 (s，3H); 4.7 (s，2H); 7.3 (s，1H); 7.5至7.6 (m，3H); 7.65 (m, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.95 (s, 1H); 8.0 (d, 2H); 8.15 (d，1H); 8.35 (d, 1H); 9.05(s，1H)。 259-261 9 2.65 (s, 3H); 4.6 (d，2H); 5.2 (t, 1H); 7.25至7.7 (m，7H); 7.85至8.15 (m，4H); 8.5 (m, 2H); 8.75 (s，1H)。 94-96 10 2.6 (s, 3H); 4.55 (d, 2H); 5.2 (t, 1H); 7.4 J.7.6 (m, 5H); 7.65 (d, 2H); 7.85 J.8.05 (m, 3H); 8.1 (d, 1H); 8.5 (s, 1H); 8.55 (s，1H); 8_7(s，1H)。 198-200 11 1.5 (s, 6H); 2.75 (s, 3H); 5.1 (s, 1H); 7.4JL7.55 (m, 5H); 7.65 (d, 1H); 7.75 (s, 2H); 7.85.7.9 (m, 3H); 8.6 (s, 1H)。 [343] 139039.doc • 38 - 200944202 實例 NMI^HNMR光譜(DMSO-d6，(5,以ppm計） Mp/[M+H] 12 1.5 (s, 6H); 2.75 (s, 3H); 5.1 (s, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.55 (d，2H); 7.6至7.7 (m，3H); 7.8至7.9 (m，3H); 8.6 (s，1H)。 [377] 13 1.5 (s，6H); 2.75 (s，3H); 5.1 (s，1H); 7.4至7.55 (m, 4H); 7.6至7.65 (m，3H); 7.8 (d, 1H); 7·9 (d，2H); 8.55 (s, 1H)。 P77] 14 1.5 (s，6H); 2.55 (s, 3H); 5.1 (s，1H); 7.2至7.25 (m, 1H); 7.35至7.55 (m, 3H); 7.6至7.75 (m, 4H); 7.85 (t，1H); 8.5 (s，1H)。 [379] 15 1.5 (s, 6H); 2.75 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 5.1 (s, 1H); 7.15 (m，2H); 7.45 (t, 1H); 7.55 (d，1H); 7.65 (d，1H); 7.75至 7.9 (m，5H); 8.65 (s，1H)。 [373] 16 2.65 (s, 3H); 3.8 (s, 3H); 4.45 (s, 2H); 5.35 (s, 1H); 7.05 (d，2H); 7.25至7.35 (m，2H); 7.4 (d，1H); 7.45至7.5 (m， 1H); 7.55 (d, 1H); 7.75 (d，2H); 8·45 (s, 1H)。 [363] 17 2.7 (s，3H); 4.6 (s，2H); 5.35 (s，1H); 7.25 (t，1H); 7.35至 7.45 (m，2H); 7.5 (t，2ii); 7·65 至7.7 (m，2H); 7.85 (d， 2H); 8.45 (s, 1H)。 [351] 18 2.7 (s, 3H); 4.6 (s, 2H); 5.35 (s, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.4 (d, 1H); 7.55 (d，2H); 7.65至7.7 (m，2H); 7.85 (d，2H); 8.5 (s，1H)。 [385] 19 2.7 (s, 3H); 4.6 (s, 2H); 5.35 (s, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.4 (d, 2H); 7.5 (t, 1H); 7.65 至7.7 (m, 2H); 7.8 (d，1H); 7.85 (s， 1H); 8.5 (s，1H)。 [385] 20 2.65 (s, 3H); 3.8 (s, 3H); 4.6 (s, 2H); 5.35 (s, 1H); 7.05 (d，2H); 7.25 (t, 1H); 7.4 (d，lHX 7.6至7.7 (m，2H); 7.75 (d，2H); 8.45 (s，1H)。 [381] 21 4.6 (d，2H); 5.25 (t, 1H); 7.4 (d，1H); 7.5 (t, 1H); 7.65至 7·8 (m，6H); 8.15 (m, 2H); 8.55 (s，1H)。 195-197 22 1.45 (s，6H); 5.1 (s，1H); 7.4至7.7 (m，7H); 7.9 (s，1H); 8.0 (d, 2H); 8.6 (s, 1H)。 174-175 23 1.45 (s，6H); 5.05 (s, 1H); 7.3至7·6 (m，7H); 7.7 (m，2H); 7.8 (s，1H); 8.1 (d，2H); 8·45 (s，1H)。 172-173 24 2.7 (s，3H); 4.45 (d，2H); 5.35 (t, 1H); 7.25至7.55 (m, 7H); 7.65 (d，1H); 7.85 (d，2H); 8.5 (s，1H)。 [333] 25 2.65 (s，3H); 4.45 (d，2H); 5.35 (t，1H); 7.25至7.35 (m， 2H); 7.45至7.6 (m，4H); 7.65 (d，1H); 7.85 (d, 2H); 8.5 (s，1H)。 [367] 139039.doc ·39· 200944202 實例 NMR 4 NMR光譜(〇MSO-d6, <5,以 ppm計） Mp/[M+H] 26 2.7 (s，3H); 4.45 (d, 2H); 5_35 (t，1H); 7.25至7.35 (m， 2H); 7.4至7.55 (m，4H); 7.7 (d，1H); 7·8 (d，1H); 7.85 (s， 1H); 8.5 (s，1H)。 [367] 27 2.55 (s，3H); 4.45 (d，2H); 5.35 (t，1H); 7.2至7.55 (m, 6H); 7.65至7.8 (m, 2H); 8.5 (s，1H) 〇 [369] 28 3.4 (s, 3H); 4.5 (s, 2H); 7.4 (m, 1H); 7.55 (m, 1H); 7.65 (d，2H); 7.75 至7.85 (m，4H); 8.15 (d，2H); 8.6 (s，1H)。 120-122 29 4.1(d, 2H); 5.35 (t, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.55 (m, 3H); 7.7 (m，1H); 7·85 (d, 1H); 8.15 (d，2H); 8.5 (s, 1H)。 201-203 根據本發明之化合物為用於測定其對NOT之調節作用之 藥理學測試的對象。 對N2A細胞評估活體外活性 對内源性表現小鼠Nurrl受體且經與螢光素酶報導基因 偶合之NOT結合反應元件（NBRE)穩定轉染之細胞株（N2 A) 評估根據本發明之化合物的活性。EC5〇值介於0.01 μΜ與 10 μΜ之間。根據如下所述之程序進行測試。

Neuro-2A細胞株來自標準市售來源（ATCC)。Neuro-2A 純系係藉由R. J Klebe等人自來源於小鼠A白化病品系之自 發性腫瘤獲得。隨後用8NBRE-螢光素酶穩定轉染此 Neuro-2A株。在含有補充有10°/。胎牛血清、4·5 g/Ι葡萄糖 及0.4 mg/ml遺傳黴素（geneticin)之DMEM的75 cm2培養瓶 中將N2A-8NBRE細胞培養至長滿。培養1週後，用0.25% 胰蛋白酶回收細胞30秒，且接著再懸浮於無酚紅、含有 4.5 g/Ι葡萄糖、10% Hyclone脫脂血清之DMEM中，且沈積 於白色、透明底96孔板中。使該等細胞依每孔75 μΐ中60 000 個之比例沈積24小時，隨後添加產物。施用25 μΐ產物且再 139039.doc -40- 200944202 培養24小時。量測當天’將等體積（loo μΐ)之Steadylite添 加至各孔中，隨後等待3 0分鐘時期以便獲得細胞之完全溶 解及最高信號產量。接著用黏性膜密封後在微板發光計數 器中量測該等培養板。以ΙΟ·2 Μ之儲備溶液的形式製備產 物，且接著以100% DMSO稀釋。預先以培養基稀釋各產 物濃度’隨後與細胞一起培養，由此含有〇·625%最終濃度 之 DMSO。 舉例而言，化合物第1、3、10、15及19號分別展示5、 ❹ 〇.5、68、161及ηΜ之EC50。因此，顯然根據本發明之 化合物具有NOT調節作用。 因此，根據本發明之化合物可用於製備供其於治療或預 防涉及NOT受體之疾病中之醫療用途的藥物。 由此，根據其態樣之另一者，本發明之標的物為包含式 (I)化合物或後者與醫藥學上可接受之酸之加成鹽的藥物。 此等藥物適用於醫療，尤其治療及預防以下疾病：神經 ❷ 退化性疾病，諸如帕金森氏病、阿茲海默氏症（Alzheimer disease)、tau_蛋白病（tau〇pathy)(例如進行性核上眼神經麻 搏症、額顳癡呆、皮質基底核退化症、畢克氏病（ρ^ . diSeaSe));腦創傷，諸如局部缺血及顱腦外傷及癲癇症； ' #神病’諸如精神分裂症、抑鬱症、物質依賴、注意力不 足過動症；中樞神經系統之發炎性疾病，諸如多發性硬化 症、腦炎、脊趙炎及腦脊髓炎，及其他發炎性疾病，諸如 血，管病變、動脈粥樣硬化、關節發炎、關節炎、類風濕性 關即炎；骨關節炎、克羅恩氏病（€：咖，3£^吟潰癌性 139039.doc -41 - 200944202 結腸炎；過敏性發炎性疾病，諸如哮喘；自體免疫疾病， 諸如1型糖尿病、狼瘡、硬皮病、古立安白瑞症候群 (Gmllain-Barre syndrome) ^ ^ ^ ^ (Addison's disease) 及其他免疫介導疾病；骨質疏鬆症；癌症。 此等化合物亦可用作與幹細胞移植组合之治療。 根據其態樣之另-者’本發明係關於包含作為活性成份 之根據本發明之化合物的醫藥組合物。此等醫藥組合物含 有有㈣量之至少-種根據本發明之化合物，或該化合物 之醫藥學上可接受之鹽’以及至少一種醫藥學上可接受之 賦形劑。 根據所需醫藥形式及投藥方法自熟習此項技術者所已知 之常用賦形劑選擇該等賦形劑。 在用於經口、經舌下、經皮下、經肌肉Μ、經靜脈内、 表面局。卩、經氣官内、經鼻内、經皮或經直腸投與之本 發明之醫藥組合物中，上述式⑴活性成份或其鹽可以單位 投藥形式、以與習知醫藥賦形劑之混合物形式向動物及人 類技與以用於預防或治療上述病症或疾病。 合適單位投藥形式包含經口投藥形式，諸如錠劑、軟或 硬凝膠膠囊、散劑 '顆粒及口服溶液或懸浮液；舌下、頰 内、氣管内、眼内及鼻内投藥形式；用於藉由吸入投藥之 形式；表面、經皮、皮下、肌肉内或靜脈内投藥形式；經 直腸投藥形式；及植入物。對於表面施用而言，根據本發 明之化合物可以乳膏、凝膠、軟膏或洗劑形式使用。 舉例而言，呈錠劑形式之根據本發明之化合物的單位投 139039.doc •42- 200944202 50.0 rng 223.75 mg 6.0 mg 15.0 nig 2.25 mg 3.0 mg 藥形式可包含以下組份 根據本發明之化合物 甘露糖醇 交聯羧甲纖維素鈉 玉米搬粉 羥丙基甲基纖維素 硬脂酸鎂 可能存在較高或較低㈣為合適之特定情況·該等劑量 並不脖離本發明之内容。根據慣例，適合於各患者之劑量 係由醫師根據投藥方法及該患者之體重及反應來判定。 根據其態樣之另一者，本發明亦係關於一種治療上文所 不之病變的方法’其包含向患者投與有效劑量之根據本發 明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 139039.doc 43-

Claims (1)

1. 200944202 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物： R

   R1 (I) 其中： R1表示苯基或萘基，此兩個基團可能視情況經一或多 個彼此獨立地選自以下原子或基團之原子或基團取代： 鹵素、（CVCw)烷基、鹵基（CVCw)烷基、（(^-(：10)烷氧 基、鹵基（CVCm)烷氧基、（CVCw)硫烷基、-S(0)(Cr Cl〇)烧基、-S(O)2(Cl-Cl0)烧基、經基、氰基、《«肖基、經 基（CVC]。)伸烷基、NRaRWCVCw)伸烷基、（Ci-CnO烷氧 基（Ci-C10)伸烷氧基、NRaRb、CONRaRb、S02NRaRb、 NRcCORd、0C(0)NRaRb、0(30((^-0^)烷基、 NRcC(0)ORe、NRcS02Re、芳基（CVCm)伸烷基、單環 雜芳基或芳基’該單環雜芳基或芳基視情況經一或多個 選自鹵素及（Ci-Cio)烧基、鹵基（(^-(：10)烧基、（Ci-Cio)烧 乳基、齒基（Ci_Ci〇)烧氧基、NRaRb、經基、側氧基、石肖 基、氰基或〇CO(Ci-C1())烧基之取代基取代； X表示1至4個選自氫、鹵素、（Cl_c]〇)烷基、（Cl_c10) 烷氧基、NRaRb、氰基及硝基之彼此相同或不同的取代 基’該（C「C 10)烧基可能視情況經一或多個選自鹵素、 (匸1-(：10)烷氧基、鹵基（(：1-(：1〇)烧氧基、；^11&1^或羥基之 基團取代； 139039.doc 200944202 R於咪°坐并Π，2_β]吡啶之位置3、5、7或8處表示！至4 個選自i素、（CrCio)烧基、-基（c,-(：〗〇)烧基及（CrCio) 烧氧基之彼此相同或不同的取代基； R2及R3彼此獨立地表示： 氮原子； 視情況經Rf基團取代之（Cl_c】〇)烷基； 視情況經一或多個選自鹵素及（Ci_Ci〇)烷基、鹵基（Ci_ C10)烧基、（CVCW烷氧基、鹵基（Cl_C〗〇)烷氧基、 NRaRb、羥基、硝基或氰基之取代基取代的芳基； R2及X連同承載其之碳原子一起可形成含有5至7個碳 原子之碳環； R4表示： 氫原子； 視情況經Rf基團取代之（Cl_Cl〇)烷基； 視情況經一或多個選自鹵素及（Ci_Ci〇)烷基、鹵基（Ci_ C10)烧基、（CVCW烷氧基、鹵基（Cl_Cl〇)烷氧基、 NRaRb、羥基、硝基、氰基、（c丨_Ci〇)烧基（c〇)_、 CONRaRb、NRcCORd、0C(0)NRaRb、OCO(C丨-C10)燒 基、NRcC(0)0Re或芳基之取代基取代的芳基，該取代 基中之芳基視情況經一或多個選自鹵素及（Ci_Ci〇)烷 基、鹵基（CVCn))烷基、（cvCw)烷氧基、鹵基（cvCw)烷 氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基之取代基取代； Ra及Rb彼此獨立地表示氫原子或（Ci_CiQ)烷基、芳基 (Ci-Ci〇)伸炫基或芳基； 139039.doc 200944202 或Ra及Rb連同承載其之氮原子一起形成吖丁啶、吡咯 啶、°底啶、氮呼、嗎啉、硫代嗎淋、哌嗪或高哌嗪基 團，此基團視情況經（Cl_Ci〇)烷基、芳基或芳基（Ci_c一 伸烷基取代； Rc及Rd彼此獨立地表示氫原子或（Ci_c〗Q)烷基、芳基 (CVChO伸烷基或芳基， 或Rc及Rd共同形成（C2_c5)伸烷基； Re表示（CVCm)烷基、芳基（Ci_Cl())伸烷基或芳基， 或Rc及Re共同形成（C2_c5)伸烷基； Rf表示鹵素原子或（CVC^o)烷氧基、鹵基（Ci_Ci〇)烷氧 基、羥基、氰基、NRaRb、C(0)NRaRb、NRcCORd、 〇C(0)NRaRb、OCO(Cl_Cl〇)烧基、NRcC〇〇Re S〇2NRaRb、NRcS〇2Re、芳基（Cl_Cl〇)伸烷基或芳基，該 芳基視情況經一或多個選自齒素及（Ci_Ci〇)烷基、鹵基 (Ci-c丨〇)烷基、（Cl_c丨0)烷氧基、鹵基（cvc丨心烷氧基、 NRaRb、羥基、硝基、氰基或〇c〇(cvc…烷基之取代基 取代’該等化合物呈驗或與酸之加成鹽的形式。 2·如請求項1之式⑴化合物，其特徵在於： R1表示視情況經一或多個彼此獨立地選自鹵素原子戋 (c丨-c丨〇)烷基、（c丨-Cl0)烷氧基或鹵基（Ci_c丨〇)烷氧基之原 子或基團取代的苯基或萘基。 3·如請求項1或2之式（I)化合物，其特徵在於： X表示1或2個選自氫或齒素原子之彼此相同或不同的 取代基。 139039.doc 200944202 4. 如前述請求項中任—項之式⑴化合物，其特徵在於： R於該喷唾并[1,2_啦咬之位置3、7或8處表示1或2個 選自鹵素原子或(Cl_Ci〇)烷基之彼此相同或不同的取代 基。 5. 如則述叫求項中任一項之式⑴化合物，其特徵在於： R2及R3彼此獨立地表示氫原子或烷基。 6. 如前述請求項中任—項之式⑴化合物，其特徵在於： R4表示氫原子或（Ci_Ciq)烷基。 7. 如刖述咐項中任一項之式⑴化合物，其特徵在於： 基團R4-/1處於承載其之苯基核上的位置2、3或4處。 8. 如前述請求項中任一項之式⑴化合物，其特徵在於： R1表示視障况經一或多個彼此獨立地選自鹵素原子或 (C丨-C丨0)烷基、（Cl_c丨〇)烷氧基或函基（c】_c丨〇)烷氧基之原 子或基團取代的苯基或萘基； X表示1或2個選自氫或鹵素原子之可彼此相同或不同 的取代基； R於該咪唑并[1，2-司吡啶之位置3、7或8處表示選自鹵 素原子或（Ci-Ci〇)烧基之取代基； R2及R3彼此獨立地表示氫原子或（Ci_Ci❹）烷基； R·4表示氫原子或（Cl_CiQ)烷基； R3 R2 基團w-o’'處於承載其之該苯基核上的位置2、3或4 處。 9. 如前述請求項中任一項之式⑴化合物，其特徵在於： R1表示苯基或萘基，此兩個基團可能視情況經一或多 139039.doc 200944202 個彼此獨立地選自以下原子或基圈之原子或基團取代： 鹵素（Cl-Cl0)燒基、（Cl_C】〇)院氧基或齒基（CVCio)烧氧 基； X表不氯原子； R處於該咪唾并[i 2 10比玄 L， J比定之位置3、7或8處且表示 (Ci-Ci〇)烧基； R2及R3彼此獨立地表示氫原子； R4表示氫原子； 該等化合物呈驗或與酸之加成鹽的形式。 10· —種化合物，其為： {3-[2-(4-乳本基）·8_甲基味唾并『1 2 甲醇； 开[，2_…吡啶-6-基]苯基} {3-[2-(4-氯苯基）_7_曱基咪唑 曱酵； 开L，2π]吡啶-6-基]苯基} [3·(3·甲基-2-苯基喷σ坐4ί>Γ1 9 1 醇； 卡坐开[1，2斗比唆·6-基）苯基]甲 {3-[2-(2,4-—氟苯基）_3_曱基咪 升Ll，2-a]°比咬-6-其1 苯基}甲醇及其鹽酸鹽； J疋〇基] {3-[2-(4-氣_3_甲基苯基）_3_曱基咪唑 基]苯基}曱醇及其鹽酸鹽； ’ "6_ {3-[2·(4-氣苯基)_3•曱基咪唑并叫 甲醇及其鹽酸鹽； 土]本基} {3_[2-(4-甲氧基苯基）_3_曱基。米 —社、m & 开n，2-a]吡啶-6-基1 本基}甲醇及其鹽酸鹽； 』 139039.doc 200944202 {3-[2-[4-(二氟甲基氧基）苯基]-3-曱基咪峻并[1,2-α]。比 啶-6-基]苯基}甲醇及其鹽酸鹽； [3-(8-甲基-2-萘基-2-基咪唑并[1,2-α] °比啶-6-基）苯基] 甲醇； [4-(8-甲基-2-萘基-2-基咪唑并[1,2-β]»比啶-6-基）苯基] 甲醇； 2-[3-(3-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-α]°比啶-6-基）苯基]丙-2-醇； 2-{3-[2-(4-氯苯基）-3-甲基咪唑并[1,2-α]«比啶-6-基]苯 基}丙-2-醇； 2-{3-[2-(3-氯苯基）-3-曱基咪唑并[1,2-α]°比啶-6-基]苯 基}丙-2-醇； 2-{3-[2-(2,4-二氟苯基）-3-甲基咪唑并[1,2-α]。比啶-6-基]苯基}丙-2-醇； 2-{3-[2-(4-甲氧基苯基）-3-甲基咪唑并[1,2-α] «比啶-6-基]苯基}丙-2-醇； {2-氟-6-[2-(4-曱氧基苯基）-3-甲基咪唑并[1，2-α] °比啶-6-基]苯基}甲醇； [2,6-二氟-3-(3-曱基-2-苯基咪唑并[1，2-α]吼啶-6-基）苯 基]甲醇； {3-[2-(4-氯苯基）-3-甲基咪唑并[1,2-α]。比啶-6-基]-2,6-二氟苯基}甲醇； {3-[2-(3-氯苯基>-3-甲基咪唑并[1，2-α]吼啶-6-基]-2,6-二氟苯基}甲醇； 139039.doc 200944202 {2’心二氟-3-[2-(4-甲氧基苯基）-3-甲基咪唑并[1，2-α]吡 咬-6_基苯基}甲醇； 氯-2-(4-氣苯基）咪唑并[ι，2·α]0比啶-6-基]苯基}甲 醇； 2_{3·[2-(4_氣苯基）-3-氟咪唑并[l，2w]。比啶-6-基]苯基} 丙·2-醇； 2 {3~[3-氣-2-(4-氯苯基）咪唑并[ι，2_β]吡啶-6-基]苯基} 丙-2-醇； [2氟、6-(3_甲基-2_苯基咪唑并[1，2-α]»比啶-6-基）苯基] 曱醇； [2、(4-氯苯基）-3-曱基咪唑并比啶_6_基]_6_氟 苯基}甲醇； {2 [2-(3-氣苯基）-3-曱基咪唑并[l 2_a]1J比啶_6基]_6氟 本基}甲醇； {2 U-(2,4-二氟苯基）-3-甲基咪唑并[12_β]吡啶_6基]_ 6-氟苯基}甲醇； 3_氣-6-(3-甲氧基甲基苯基）_2_(4_氣苯基）〇米唑并⑴二-α]吡啶； {3-[3-氣-2-(4-氣苯基）味嗤并[12外此啶_6基]_2 6_二 氟苯基}曱醇。 ’ 11. 一種藥物，其特徵在於其包含如請求項1至1〇中任一項 之式⑴化合物或此化合物與醫藥學上可接受之酸的加成 鹽。 Ϊ2. —種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項丨至⑺中 139039.doc 200944202 任一項之式（i)化合物或此化合物之醫藥學上可接受之 鹽，以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 13. —種如請求項中任一項之式⑴化合物的用途其 係用於製備用於治療及預防神經退化性疾病之藥物。 14. 一種如請求項1至1〇中任一項之式⑴化合物的用途，其 係用於製備用於治療及預防腦創傷及癲癇症之藥物。 15· 了種如請求項1至1〇令任一項之式⑴化合物的用途，其 係用於製備用於治療及預防精神病之藥物。 16. -種如請求項n〇中任一項之式⑴化合物的用途，盆 係用於製備用於治療及預防發炎性疾病之藥物。 17. -種如請求項⑴时任—項之式⑴化合物的用途，其 係用於製備用於治療及預防骨質疏鬆症及癌症之藥物。 18. :種如請求項任一項之式⑴化合物的用途，其 係用於製備用於治療及預防帕金森氏病、阿兹海默氏 症、Uu·蛋白病（tau〇pathy)及多發性硬化症之藥物。 19· 一種如請求項1至1〇中任-項之式⑴化合物的用途，其 係用於製備用於治療及預防精神分裂症、抑鬱症、物質 依賴及注意力不足過動症之藥物。 20. 一種合成如請求項1之式⑴化合物的方法 使通式（IV)之化合物 其特徵在於

   (IV) 其中R及R1如請求項 139039.doc 1 中所疋義且Hal表示鹵素原子 200944202 與通式（VII)之化合物反應

   R4-0 R3

   (VII) 其中R2、R3、R4及X如請求項1中所定義且Y表示硼或錫 衍生物。 21. —種合成如請求項1之式（I)化合物之方法，其中R處於咪 唑并吡啶核之位置3處且R表示烷基

   其係藉由R2、R3、R4及X如請求項1中所定義之通式 (VIII)胺基。比啶與R及R1如請求項1中所定義之通式（VI) 溴酮之間的縮合來達成。 22. —種合成如請求項1之式（I)化合物之方法，其中R4處於 咪唑并吡啶核之位置3處且R4表示氫原子

   其特徵在於使R2、R3及X如請求項1中所定義且PG表示 羥基官能基保護基之通式（IX)胺基吡啶與R1如請求項1中 所定義且R表示烷基之通式（VI)溴酮反應，以獲得通式 (X)化合物； 接著使該通式（X)化合物進行脫除保護基反應。 139039.doc 200944202 23. —種合成通式（I)化合物的方法，其中R處於咪唑并吡啶 核之位置3處且表示鹵素原子，其特徵在於使通式（XII) 化合物

   其中X、Rl、R2、R3及R4如請求項1中所定義，與鹵 化劑反應。 24. —種合成通式（I)化合物的方法，其中R處於咪唑并吡啶 核之位置3處且表示i素原子，其特徵在於使通式（IV·) 化合物

   其中R1如請求項1中所定義，R表示氟或氯原子且Hal 表示溴或碘原子，與通式（VII)化合物反應

   其中R2、R3、R4及X如請求項1中所定義且Y表示硼或 錫衍生物。 25. —種中間化合物，其為： 139039.doc -10- 200944202

   (Villa)

   (Vlllb) y y

   26.如請求項21、22或24之合成方法，其中 (VIII)、（IX)及（IV，）之化合物為式（Villa) (IXa)、（IXb)、（IXc)及（IV，）之化合物。 該等通式 (Vlllb)、

   -11 - 139039.doc 200944202 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：

   五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   P

   R1 139039.doc