MX2010010316A - Derivados polisustituidos de 2-aril-6-fenil-imidazo[1,2-a]piridina s, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents
Derivados polisustituidos de 2-aril-6-fenil-imidazo[1,2-a]piridina s, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.Info
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Abstract
Compuestos de la fórmula (I) en la que: R1 representa: un grupo fenilo o un grupo naftilo, pudiendo estar estos dos grupos opcionalmente sustituidos; X representa de 1 a 4 sustituyentes idénticos o diferentes uno del otro elegido entre hidrógeno, halógeno, alquilo(C1-C10), halo-alquilo(C1-C10), alcoxi(C1-C10), NRaRb, ciano, nitro ; R representa en posición 3, 5, 7, 8 de la imidazo[1 ,2- a]piridina de 1 a 4 sustituyentes idénticos o diferentes uno del otro; R2 y R3 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C10) opcionalmente susituido; un grupo arilo opcionalmente sustituido R2 y X pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos un ciclo carbonado de 5 a 7 átomos de carbono; R4 representa: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C10) opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes. Utilización en terapéutica y procedimiento de síntesis.
Description
DERIVADOS POLISUST1TU1DOS DE 2-AR1L-6-FENIL-HVHDAZOM .2- alPIRIDINAS. SU PREPARACION Y SU APLICACION EN TERAPEUTICA
La presente invención se refiere a derivados polisustituidos de 2-aril-6-fenil-imidazo[1 ,2-a]piridinas, a su preparación y a su aplicación en terapéutica en el tratamiento o la prevención de enfermedades que implican los receptores nucleares Nurr-1 también denominados NR4A2, NOT, TINUR, RNR-1 , y HZF3.
La presente invención tiene por objeto los compuestos de la fórmula (I):
en la que:
Ri representa un grupo fenilo o un grupo naftilo, pudiendo estar estos dos grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos ó grupos seleccionados independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alquilo(d-C10), halo-alquilo(Ci-C 0), alcqxi(d-C10), halo-alcoxi(d-C10), tioalqu¡lo(d-C10), -S(O)-alqu¡lo(d-C1 0), -S(0)2-alqu¡lo(d-C10), hidroxilo, ciano, nitro, hidrox¡-alqu¡leno(d-C1 0), N RaRb- alquilenoíd -do), alcoxi(d-C10)-alquilen(d-C10)-oxi, NRaRb, CONRaRb, S02NRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCO-alquilo(d-C10), NRcC(0)ORe, NRcS02Re, aril-alquileno(d-C10), arilo o heteroarilo monocíclico, estando el arilo o el heteroarilo monocíclico eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un grupo alquilo(d -C 0) ,
halo-alquilo(d-d o) , alcoxi(Ci-Cio), halo-alcoxi(d -d o) , NRaRb, hidroxilo, oxo, nitro, ciano o OCO-alquiloíCí-do);
X representa de 1 a 4 sustituyentes idénticos o diferentes uno de otro, seleccionados entre hidrógeno, halógeno, alquilo(d-do) . alcoxi(d -do) . NRaRb, ciano, nitro, pudiendo estar el alquilo(d -d o) eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre un halógeno, alcoxi(d -d o), halo-alcoxi(d -do) , NRaRb o hidroxilo;
R representa en la posición 3, 5, 7 u 8 de la imidazo[1 ,2-a]piridina de 1 a 4 sustituyentes idénticos o diferentes uno de otro, seleccionados entre un halógeno, alquilo(d-do), halo-alquilo(d -do) , alcoxi(d -do);
R2 y R3 representan, independientemente uno de otro,
un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo(d-do), eventualmente sustituido con un grupo Rf; un grupo arilo, eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un grupo alquilo(d-do), halo-alquilo(d -do), alcoxi(d -d o) , halo-alcoxi(d-d o) , NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano;
R2 y X pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos un ciclo de carbonos de 5 a 7 átomos de carbono;
R4 representa:
un átomo de hidrógeno ,
un grupo alquilo(d -do), eventualmente sustituido con un grupo Rf; un grupo arilo, eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un grupo alquilo(d -d o) , halo-alquilo(d-do), alcoxi(d-do) , halo-alcoxi(d-do) , NRaRb, hidroxilo,
nitro, ciano; alquil(Ci-C10)(CO)-, CONRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCO-alquilo(Ci-C10), NRcC(0)ORe o arilo, estando el arilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un grupo
alcoxi(Ci-C10), halo-alcoxi(Ci-C10), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano;
Ra y Rb representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C10), aril-alquilenoíCi-Cio) o arilo;
o Ra y Rb forman conjuntamente, con el átomo de nitrógeno que les lleva, un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando este grupo eventualmente sustituido con un grupo
Re y Rd representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-Ci0),
arilo;
o Re y Rd forman juntos un grupo alquileno(C2-C5);
Re representa un grupo alquilo(Ci-Ci0), aril-alquileno(Ci-C10); arilo; o Re y Re forman juntos un grupo alquileno(C2-C5);
Rf representa un átomo de halógeno, un grupo alcoxi(Ci-Cio), halo- alcoxiíd-Cio), hidroxilo, ciano, NRaRb, C(0)NRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCO-alquilo(Ci-C10), NRcCOORe, S02NRaRb, NRcS02Re,
arilo, estando el arilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un grupo alquilo(Ci-C10). halo-alqui Ci-Cio), alcoxKCi-Cio), halo-alcox Ct-Cio), NRaRb, hidroxilo, nitro, ciano o OCO-alquilo(Ci-C10);
en forma de base o de sal de adición a un ácido.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos
de carbono asimétricos. Pueden existir, por tanto, en forma de enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en forma de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se pueden preparar con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de la fórmula (I) forman igualmente parte de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir igualmente en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un solvente. Dichos hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.
En el contexto de la presente invención, se entiende por:
- un grupo(Cx-Ct): un grupo que comprende entre x y t átomos de carbono;
- un átomo de halógeno: flúor, cloro, bromo o yodo;
- un grupo alquilo: un grupo alifático saturado lineal , ramificado o cíclico, eventualmente sustituido con un grupo alquilo saturado, lineal, ramificado o cíclico. A modo de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, etc. ;
- un grupo alquileno: un grupo alquilo divalente;
- un grupo alcoxi: un radical -O-alquilo donde el grupo alquilo es tal como
se ha definido anteriormente;
- un grupo haloalquilo: un grupo alquilo sustituido con uno o varios átomos de halógeno idénticos o diferentes. Como ejemplos, se pueden citar los grupos CF3l CH2CF3, CHF2, CCI3.
- un grupo haloalcoxi: un radical -O-alquilo donde el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente y está sustituido con uno o varios átomos de halógeno idénticos o diferentes. Como ejemplos, se pueden citar los grupos OCF3, OCHF2, OCCI3.
- un grupo tioalquilo: un radical S-alquilo donde el grupo alquilo es tal como el definido anteriormente;
- un grupo arilo: un grupo aromático mono o bicíclico que tiene de 6 a 10 átomos. Como ejemplos de grupos arilo, se pueden citar fenilo y naftilo;
- un grupo heteroarilo: un grupo aromático mono o bicíclico que tiene de 5 a 10 átomos entre ellos de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Como ejemplos de grupos heteroarilos monocíclicos, se pueden citar: pirrol , furano, tiofeno, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol , tiadiazol , piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, triazina;
- pudiendo estar los átomos de azufre y de nitrógeno en estado oxidado (N-óxido, sulfóxido, sulfona).
Entre los compuestos de fórmula (I) objetos de la invención, un primer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales:
R1 representa un grupo fenilo o un grupo naftilo, opcionalmente sustituido con uno o varios átomos o grupos seleccionados
i ndependientemente unos de otros entre los átomos de halógeno o grupos
1 alquilo^ -C^) , alcoxi(Ci -C 0), halo-alcoxi(Ci-Ci0);
siendo los demás sustituyentes tal como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de la fórmula (I) objetos de la invención , un segundo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales:
R^ representa un grupo feni lo o un grupo naftilo, estando el grupo fenilo opcionalmente sustituido en posición 2 , 3 ó 4 con uno o varios átomos o grupos seleccionados independientemente unos de otros entre los átomos de halógeno o grupos alquilo^ -d o), alcoxi fCi -Cn)), halo-alcoxi(d -C1 0) ; siendo los demás sustituyentes tal como se han defi nido anteriormente.
Entre los compuestos de la fórmula (I) objetos de la invención , un tercer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales:
R^ representa un grupo feni lo o un grupo naftilo, opcional mente sustituido con uno o varios átomos o grupos seleccionados independientemente unos de otros entre los átomos de halógeno o grupos metoxi , metilo, difluorometiloxi ;
siendo los demás sustituyentes tal como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de la fórmula (I ) objetos de la invención , un cuarto grupo de compuestos está constituido de los com puestos para los cuales:
Ri representa un grupo fenilo o un grupo naftilo, estando el grupo fenilo opcionalmente sustituido en posición 2, 3 ó 4 con uno o varios átomos o grupos seleccionados independientemente unos de otros entre los átomos de halógeno o grupos metoxi, metilo, difluorometiloxi;
siendo los demás sustituyentes tal como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de la fórmula (I) objetos de la invención, un quinto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales:
X representa 1 6 2 sustituyentes idénticos o diferentes uno de otro seleccionados entre los átomos de hidrógeno, de halógeno;
siendo los demás sustituyentes tal como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de la fórmula (I) objetos de la invención, un sexto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales:
X representa 1 6 2 sustituyentes idénticos o diferentes uno del otro seleccionados entre los átomos de hidrógeno, de flúor;
siendo los demás sustituyentes tal como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de la fórmula (I) objetos de la invención, un séptimo grupo de compuestos está constituido de los compuestos para los cuales:
R representa, en posición 3, 7 u 8 de la imidazo[1 ,2-a]piridina, 1 ó 2 sustituyentes idénticos o diferentes uno de otro seleccionados entre los
átomos de halógeno, los grupos alquilón-Ció);
siendo los demás sustituyentes tal como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de la fórmula (I) objetos de la invención, un octavo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales:
R representa, en posición 3, 7 u 8 de la imidazo[1 ,2-a]piridina, un sustituyente seleccionado entre los átomos de halógeno, los grupos alquiloíCi-d o);
siendo los demás sustituyentes tal como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de la fórmula (I) objetos de la invención, un noveno grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales:
R representa, en posición 3, 7 u 8 de la imidazo[1 ,2-a]piridina, un sustituyente seleccionado entre los átomos de halógeno, el grupo metilo; siendo los demás sustituyentes tal como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de la fórmula (I) objetos de la invención, un décimo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales:
R2 y R3 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquiloíd-C l o) ;
siendo los demás sustituyentes tal como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de la fórmula (I) objetos de la invención, un decimoprimer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales:
R2 y 3 representan, de manera independiente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
siendo los demás sustituyentes tal como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de la fórmula (I) objetos de la invención, un decimosegundo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales:
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alqu¡lo(d -C10); siendo los demás sustituyentes tal como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de la fórmula (I) objetos de la invención, un decimotercer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales:
R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
siendo los demás grupos tales como se han definido anteriormente. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención , un decimocuarto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales:
El grupo R4_0 está en posición 2, 3 ó 4 en el núcleo de fenilo al que está unido;
siendo los otros sustituyentes de los compuestos de la fórmula (I) tal como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de la fórmula (I) objetos de la invención, un decimoquinto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales:
Ri representa un grupo feniio o un grupo naftilo, opcionaimente sustituido con uno o varios átomos o grupos seleccionados independientemente unos de otros entre los átomos de halógeno o grupos alquilo(d -d o), alcoxi(d -d o). halo-alcoxi(d -do) ;
X representa 1 ó 2 sustituyentes idénticos o diferentes uno del otro
i ? seleccionados entre los átomos de hidrógeno, de halógeno; ¡
R representa, en posición 3, 7 u 8 de la imidazo[1 ,2-a]piridina, un sustituyente seleccionado entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo(d -d ó) ; j
R2 y R3 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(d-C10);
R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquiloíóiido);
i
El grupo R4_0 - está en posición 2, 3 ó 4 en el núcleo feniio a : l ij que está unido;
> í
en estado de base o de sal de adición a un ácido. i
Entre los compuestos de la fórmula (I) objetos de la invención, un decimosexto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales:
R1 representa un grupo feniio o un grupo naftilo, estando el grupo feniio opcionaimente sustituido en posición 2, 3 ó 4 con uno o varios átomos o grupos seleccionados independientemente unos de otros entre los átomos de halógeno o grupos metoxi, metilo, difluorometiloxi;
X representa 1 6 2 sustituyentes idénticos o diferentes uno de otro seleccionados entre los átomos de hidrógeno, de flúor;
R representa, en posición 3, 7 u 8 de la imidazo[1 ,2-a]piridina, un sustituyente seleccionado entre los halógenos, el grupo metilo;
R2 y R3 representan, de manera independiente el uno de otro un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
El grupo R4_0 está en posición 2, 3 ó 4 en el núcleo fenilo al que está unido;
en estado de base o de sal de adición a un ácido.
Entre los compuestos de la fórmula (I) objetos de la invención, un decimoséptimo grupo de compuestos está constituido de los compuestos para los cuales:
Ri representa un grupo fenilo o un grupo naftilo, pudiendo estar estos dos grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos o grupos seleccionados independientemente unos de otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alquiloíd-Cui), alcoxi(Ci-Ci0), halo-alcox d-Cio);
X representa un átomo de hidrógeno;
R está en posición 3, 7 u 8 de la imidazo[1 ,2-a]piridina y representa un alquiloíCi-do);
R2 y 3 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
en estado de base o de sal de adición a un ácido.
Entre los compuestos de la fórmula (I) objetos de la invención, se
pueden citar principalmente los compuestos siguientes:
{3-[2-(4-clorofenil)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol;
{3-[2-(4-clorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pir¡din-6-il]fenil}metanol;
[3-(3-metil-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol;
{3-[2-(2,4-difluorofenil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanoí y su hidrocloruro;
{3-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol y su hidrocloruro;
{3-[2-(4-clorofenil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol y su hidrocloruro;
{3-[2-(4-metoxifenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanbl y su hidrocloruro ;
{3-[2-[4-(difluorometiloxi)fenil]-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol y su hidrocloruro;
[3-(8-metil-2-naftil-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol;
[4-(8-metil-2-naftil-2-ilimidazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-il)fenil]metanol;
2-[3-(3-metil-2-fenilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]propan-2-ol;
2-{3-[2-(4-clorofenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]fenil}propan-2-ol;
2-{3-[2-(3-clorofenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol;
2-{3-[2-(2,4-difluorofenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil} propan-2-ol;
2-{3-[2-(4-metoxifenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol;
{2-Fluoro-6-[2-(4-metoxifenil)-3-metil¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil} metanol;
[2,6-difluoro-3-(3-metil-2-fenilim¡dazo[1 ,2-alpiridin-6-il)fenil]metanol;
{3-[2-(4-clorofenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2,6-difluorofenil} metanol;
{3-[2-(3-clorofen¡l)-3-metilimidazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-6-il]-2,6-d¡fluorofen¡l} metanol;
{2,6-difluoro-3-[2-(4-metoxifenil)-3-metil¡m¡dazo[1,2-a]piridin-6-il]-fen¡l} metanol;
{3-[3-cloro-2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]pir¡din-6-il]fen¡l}metanol;
2-{3-[2-(4-clorofenil)-3-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol;
2- {3-[3-cloro-2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]fen¡l}propan-2-ól;
[2-fluoro-6-(3-metil-2-fenilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fen¡l]metanol;
{2-[2-(4-clorofenil)-3-met¡limidazo[1 ,2-a]pir¡din-6-¡l]-6-fluorofenil} metanol; {2-[2-(3-clorofenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-N]-6-fluorofen¡l} metanol; {2-[2-(2,4-difluorofenil)-3-metilimidazo[1,2-a]p¡ridin-6-¡l]-6-fluorofen¡l} metanol;
3- cloro-6-(3-metoximetilfenil)-2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridina;
{3-[3-cloro-2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-¡l]-2,6-difluorofenil} metanol.
De acuerdo con la invención, se pueden preparar los compuestos de la fórmula general (I) según el procedimiento descrito en el esquema 1.
Esquema 1 < ·>
Se pueden preparar los compuestos de la invención según el esquema 1 mediante una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal tal como el paladio, entre una imidazopiridina de la fórmula general (IV), en la que R y R 1 se definen como anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno y un derivado de la fórmula general (VII), en la que R2, R3, R4 y X se definen como anteriormente e Y representa un derivado de boro o de estaño, para obtener los compuestos de la fórmula general (I), por ejemplo, de acuerdo con el método descrito por A. Gueiffier en Helv. Chim. Acta 2001 , 84, 3610-361 5.
Los compuestos de la fórmula general (IV) pueden obtenerse por condensación entre una aminopiridina de la fórmula general (I I), en la que R se define como anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno y una bromocetona de la fórmula general (III), en la que R1 se define como anteriormente, por ejemplo de acuerdo con los métodos descritos por L. Cai en J. Med. Chem. 2007, 50, 4746, para obtener los compuestos de la fórmula general (IV), para los que R está en posición 5, 7 u 8 del núcleo imidazopiridina. Los compuestos de la fórmula general (IV), para los que R está en posición 3 del núcleo imidazopiridina pueden obtenerse por condensación entre una aminopiridina de la fórmula general (V), en la que Hal representa un átomo de halógeno y una bromocetona de la fórmula general (VI), en la que R y R1 se definen como anteriormente, por ejemplo de acuerdo con el método descrito por M . Fisher en J. Med. Chem 1972, 1 5. 982.
De acuerdo con la invención, se pueden preparar los compuestos de la fórmula general (I), en la que R está en posición 3 del núcleo
: i imidazopiridina y representa un grupo alquilo, según el procedimiento descrito en el esquema 2.
Esquema 2
Se pueden preparar los compuestos de la invención en los que R está en posición 3 del núcleo imidazopiridina siguiendo el esquema 2 mediante una reacción de condensación entre una aminopiridina de la fórmula general (VI II), en la que R2, R3 y R4 y X se definen como anteriormente, no siendo R4 un átomo de hidrógeno y una bromocetona de la fórmula general (VI) , en la que R1 se define como anteriormente y R representa un grupo alquilo, por ejemplo según el método descrito por M. Fisher en J. Med. Chem 1972, 1 5, 982.
Cuando R4 representa un átomo de hidrógeno, los compuestos de la fórmula general (VI II) pueden transformarse en compuestos de la fórmula general (IX), en la que R2, R3 y X se definen tal como anteriormente y PG representa un grupo protector de función hidroxilo, tal como describe por
ejemplo T. Greene en «Protective Groups in Organic Synthesis» (Wiley Interscience), por ejemplo un grupo terbutildimetilsililo, por cualquier método conocido por el experto en la materia. Los compuestos de la fórmula general (VI I I) se someten a una reacción de condensación con las bromocetonas de la fórmula general (VI), en la que R y R1 se definen como anteriormente, para obtener los compuestos de la fórmula general (X), en la que R, R1 , R2, R3 y X se definen como anteriormente y PG representa un grupo protector de hidroxilo. Por último, los compuestos de la fórmula general (IX) se someten a una reacción de desprotección, como describe por ejemplo T. Greene en «Protective Groups in Organic Synthesis» (Wiley Interscience), para obtener los compuestos de la fórmula general (I), en la que R está en posición 3 del núcleo imidazopiridina y R4 representa el átomo de hidrógeno.
En el esquema 2, los compuestos de partida y los reactivos, cuando no se describe su modo de preparación, están disponibles comercialmente o están descritos en la bibliografía (por ejemplo WO2004076412) o bien se pueden preparar según los métodos que se describen en la presente o que son conocidos por el experto en la materia. En particular, las aminopiridinas de la fórmula general (VI II), pueden obtenerse según los métodos conocidos por el experto en la materia.
De acuerdo con la invención, se pueden preparar los compuéstos de la fórmula general (I), en la que R está en posición 3 del núcleo imidazopiridina y representa un átomo de halógeno, según el procedimiento descrito en el esquema 3.
Ruta A
(vil)
Esquema 3
Se pueden preparar los compuestos de la invención de la fórmula general (I) en la que X, R1 , R2 , R3, R4 se definen como anteriormente y R está en posición 3 del núcleo imidazopiridina y representa un halógeno siguiendo el esquela 3 ruta A mediante una reacción de halogenación de una i midazopiridina de la fórmula general (XI I ) en la que X, R 1 , R2, R3, R4 se definen como anteriormente por medio de una agente de halogenación tal como /V-clorosuccinimida o un agente de fluoración tal como 1 -clorometil-4-fluoro-1 ,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis-tetrafluoroborato, conocido igualmente con la denominación comercial «selectflúor® » . Se pueden obtener los compuestos de la fórm ula general (I) mediante una reacción de acoplamiento , catalizada por un metal tal como el paladio, entre una imidazopiridina de la fórmula general (XI) , en la que R1 se define como anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno y un derivado de la
i
fórmula general (VII), en la que R2, R3, R4 y X se definen como anteriormente e Y representa un derivado de boro o de estaño, por ejemplo, según el método descrito por A. Gueiffier en Helv. Chim. Acta 2001 , 84. 3610-3615.
Alternativamente, se pueden preparar también los compuestos de la invención de la fórmula general (I) en la que X, R1 , R2, R3, R4 se definen como anteriormente y R está en posición 3 del núcleo imidazopiridina y representa un halógeno siguiendo el esquema 3 ruta B mediante una reacción de acoplamiento catalizada por un metal tal como paladio entre una imidazopiridna de la fórmula general (IV) en la que en la R1 se define como anteriormente, R representa un átomo de flúor o de cloro y Hal representa un átomo de bromo o de iodo, y un derivado de la fórmula general (VI I) , en la que R2, R3, R4 y X se definen como anteriormente e Y representa un derivado de boro o de estaño, para obtener los compuestos de la fórmula general (I), por ejemplo, según el método descrito por A. Gueiffier en Helv. Chim. Acta 2001 , 84, 3610-3615. Los compuestos de la fórmula general (IV) pueden obtenerse por halogenación de las imidazopiridinas de la fórmula (XI) por medio de un agente tal como /V-clorosuccinimida.
Los productos de la fórmula (I), pueden someterse, si se desea y si es necesario, a cualquiera de las reacciones conocidas por el experto en la técnica, en cualquier orden, para transformarse en otros productos de la fórmula (I).
Como ejemplos de reacciones, se pueden citar: las reacciones de esterificación o de amidificación de la función ácido, reacciones de carbamoilación, reacciones de hidrólisis de la función éster, reacciones de
transformación de la función hidroxilo en función alcoxi, reacciones de acoplamiento catalizadas por un metal de transición, reacciones de protección de las funciones reactivas, reacción de eliminación de los grupos protectores que pueden contener las funciones reactivas protegidas, reacciones de salificación por un ácido mineral u orgánico o por una base para obtener la sal correspondiente, reacciones de desdoblamiento de las formas racémicas en enantiómeros, estando dichos productos de la fórmula (I) así obtenidos, llegado el caso, en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras.
La invención, de acuerdo con otro de sus aspectos, tiene igualmente por objeto los compuestos de fórmulas (Villa), (Vlllb), (IXa), (IXb) y (IV'a). Estos compuestos son útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de la fórmula (I).
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El compuesto de la fórmula (Vi lla) puede prepararse por una reacción de acoplamiento catalizada por un metal, tal como paladio, entre la 5-bromo-2-aminopiridina y un derivado de ácido borónico, por ejemplo el ácido 3-(hidroximetill)fenilborónico, tal como se describe en el ejemplo N°3. El compuesto de fórmula (Vlllb) puede prepararse por una reacción de acoplamiento catalizada por una metal, tal como el paladio, entre 2-(3-bromofenil)propan-2-ol y una aminopiridina sustituida con un derivado de boro tal como, por ejemplo, 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 , 3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilamina, tal como se describe en el ejemplo N°4. El compuesto de fórmula (IXa) puede prepararse por acción de (rer-butilclorodimetil)silano sobre el compuesto (Vi l la) en un solvente, por ejemplo tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como imidazol, tal como se describe en el ejemplo N°3. Los compuestos de fórmula (IXb) y (IXc) pueden obtenerse por una reacción de acoplamiento catalizada por una metal tal como paladio entre una aminopiridina sustituida con un derivado de boro tal como, por ejemplo, 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilamina y un derivado de (ter-butildimetiloxi)metilbromobenceno, tal como se describé en el ejemplo N°5. El compuesto de fórmula (IV'a) puede obtenerse por acción de un agente de halogenación tal como W-clorosuccinimida sobre 6-bromo-2-(4- clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridina tal como se describe en el ejemplo N°6.
Los compuestos de fórmulas (Villa), (Vlllb), (IXa), (IXb), (IXc), (IV'a) se han preparado en forma de polvo o de aceite, en forma de base. La tabla 1 reúne algunos datos fisicoquímicos de estos intermedios.
Tabla 1
Los ejemplos siguientes describen la preparación de determinados compuestos de acuerdo con la invención. Estos ejemplos no son limitantes y sólo son para ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos ejemplificados corresponden con los proporcionados en la tabla 2 a continuación, que ilustra las estructuras químicas de algunos compuestos de acuerdo con la invención.
La nomenclatura de los compuestos ha sido establecida a partir del
programa informático Autonom.
Ejemplo 1 : {3-[2-(4-clorofenil)-8-met¡limidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil} etanol (compuesto 1 de la tabla)
1.1 6-Bromo-2-(4-clorofenil)-8-metilimidazo[1 ,2-a]p¡ridina
Se colocan en un matraz redondo 1 .70 g de 2-amino-5-bromo-3-metilpiridina, 2.13 g de 2-bromo-1 -(4-clorofenil)etanona en 75 mi de n-propanol. Se agregan 1.08 g de bicarbonato de sodio. Se calienta a 80 °C, durante 6 h. Se deja enfriar y el solvente se evapora a presión reducida. El resto se recoge en diclorometano y agua, la fase orgánica se separa a continuación, se seca y el filtrado se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol. El sólido obtenido se tritura con éter dietílico y se recoge por filtración. Se obtienen 1 .7 g de compuesto.
R N 1 H (CDCI3-d3, d en ppm): 2.6 (s, 3H); 7.0 (s, 1 H); 7.4 (d, 2H); 7.7 (s, 1 H); 7.9 (d, 2H); 8.1 (s, 1 H). M+H = 322.
1.2 {3-[2-(4-Clorofenil)-8-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol Se ponen en un matraz redondo 10.5 mi de acetonitrilo, 10.5 mi de tolueno y 8.5 mi de una solución 2 M de carbonato de sodio, se desgasifica con argón durante 10 min. Se añaden 704 mg de 6-bromo-2-(4-clorofenil)-8- metilimidazo[1 ,2-a]piridina, 497 mg de ácido 3-hidroximetilfenilborónico y 126 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio. La mezcla se agita 5 h a 75°C. Después de enfriar, se elimina por filtración el catalizador que se lava con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se seca y el filtrado se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol. Se tritura
el sólido obtenido con éter dietílico, se recoge por filtración, después se seca en estufa a presión reducida. Se obtienen 431 mg de compuesto.
PF=1 74-1 77°C. RMN 1 H (DMSO-d6, d en ppm): 2.6 (s, 3H); 4.6 (d, 2H); 5.3 (t, 1 H); 7.3 (d, 1 H); de 7.4 a 7.5 (m, 4H); 7.6 (d, 1 H); 7.7 (s, 1 H); 8.0 (d, 2H); 8.4 (s, 1 H); 8.7 (s, 1 H). M + H = 349.
Ejemplo 2: [3-(3-metil-2-fenilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol (compuesto 3 de la tabla)
2.1 6-Bromo-3-metil-2-fenilimidazo[1 ,2-a]piridina
En un matraz redondo de 100 mi, se disuelven 865 mg de 2-÷amino-5-bromopiridina en 25 mi de acetona, después se añaden 1 .06 g de 2-bromo-1 -fenil-1 -propanona y se calienta la mezcla a reflujo del solvente durante 57 horas. Se deja que la mezcla de reacción se enfríe, después de recoge el precipitado por filtración, se lava con éter dietílico y se seca a presión reducida. Se obtienen 350 mg de compuesto.
RMN 1 H (DMSO-d6, d en ppm): 2.82 (s, 3H); de 7.55 a 7.9 (m, 5H); 7.95 (d,
1 H, J = 4.2 Hz); 8.1 (d, 1 H, J = 4.2 Hz); 9.22 (s, 1 H). M + H = 287.
2.2 [3-(3-Metil-2-fenilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol
Se colocan en un matraz redondo 5 mi de acetonitrilo, 5 mi de tolueno y 5 mi de una disolución 2 M de carbonato de sodio, se desgasifica con argón durante 1 5 min, después se añaden 355 mg de 6-bromo-3-metil-2- fenilimidazo[1 ,2-a]piridina, 282 mg de ácido 3-hidroximetilfenilboróriico y 71 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio. Se agita la mezcla 16 h en un baño con termostato a 90°C. La mezcla de reacción se enfría a continuación a temperatura ambiente y se evaporan los solventes a presión reducida. El residuo se recoge con 30 mi de una mezcla de diclorometano/metanol 50/50.
i
Se elimina un insoluble por filtración sobre celite. El filtrado se evapora a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/metanol. El sólido obtenido se recoge con éter dietílico y se recupera por filtración, a continuación se recristaliza en 20 mi de etanol. Se obtienen 1 1 0 mg de compuesto.
PF=222-223°C. R N 1 H (D SO-d6, d en ppm): 2.75 (s, 3H); 4.6 (d, 2H);
5.25 (t, 1 H); de 7.3 a 7.4 (m, 2H); de 7.45 a 7.55 (m, 3H); 7.6 (d, 1 H); 7.7 (d,
2H); 7.75 (s, 1 H); 7.85 (d, 2H); 8.5 (s, 1 H). M+H = 315.
Ejemplo 3: Hidrocloruro de (1 : 1 ) de {3-[2-(2,4-difluorofenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol (compuesto 4 de la tabla)
3.1 [3-(6-Aminopiridin-3-il)fenil]metanol
Se añaden 2.0 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio y 75 mi de una solución 2 M de carbonato de sodio en un matraz redondo que contiene una solución de 5.0 g de 5-bromopiridin-2-ilamina en 140 mi de tolueno, 5.7 g de ácido 3-(hidroximetil)fenilborónico y 70 mi de etanol previamente desgasificado. Se calienta a 80 °C, durante 16 h. Después de enfriar, se concentra la mezcla de reacción a presión reducida. El residuo se recoge en agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se seca y se concentra bajo presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice mediante una mezcla de diclorometano/metanol. Se obtienen 4.99 g de compuesto.
RMN 1 H (DMSO-d6, d en ppm): 4.55 (d, 2H); 5.2 (t, 1 H); 6.05 (s, 2H); 6.55 (d, 1 H); 7.2 (d, 1 H); de 7.3 a 7.55 (m, 3H); 7.7 (d, 1 H); 8.25 (s, 1 H); M+H = 201 .
3.2 5-[3-(ter-Butildimetilsilaniloximetil)fenil]piridin-2-ilamina
Se ponen en un matraz redondo 4.99 mg de 3(6-ampníp¡ridin-3-il)fenil]metanol y se disuelven en 240 mi de tetrahidrofurano. Se añaden 2.2 g de 1 H-imidazol y después 4.51 g de fer-butilclorodimetilsilano y se deja en agitación a temperatura ambiente durante 48 horas. A continuación se hidroliza la mezcla de reacción con agua y la fase orgánica, extraída con acetato de etilo, se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 7.0 g de compuesto.
RMN 1 H (DMSO-d6, d en ppm): 0.09 (s, 6H); 0.91 (s, 9H); 4.75 (s, 2H); 6.02 (m, 2H); 6.52 (dd, 1 H); 7.21 (d, 1 H); 7.36 (t, 1 H); 7.43 (d, 1 H); 7.47 (s, 1 H); 7.66 (dd, 1 H); 8.21 (d, 1 H). +H = 315; PF = 82 - 84°C.
i
3.3 6-t3-(íer-Butildimetilsilaniloximet¡l)fenil]-2-(2,4-difluorofenil)-3- metilimidazo[1 ,2-a]piridina
300 mg de 5-[3-(.er-butildimetilsilaniloximetil)fenil]piridin-2-ilamina disueltos en 5 mi de etanol se colocan en un reactor helicoidal. Se añaden 200 mg de bicarbonato de sodio y 470 mg de 2-bromo-1 -(2,4- difluorofenil)propan-1 -ona. El reactor se cierra y se calienta a 80°C durante 20 h. Después de enfriar, se concentra la mezcla de reacción a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 220 mg de compuesto.
RMN 1 H (CDC , d en ppm) : 0 (s, 6H); 0.85 (s, 9H); 2.4 (s, 3H); 4.7 (s, 2H); de 6.75 a 6.95 (m, 2H); de 7.2 a 7.35 (m, 4H); 7.45 (s, 1 H); de 7.55 a 7.65
?
(m, 2H); 7.95 (s, 1 ?). +? = 465.
3.4 {3-[2-(2,4-Difluorofenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil} metanol
Se ponen en un matraz redondo 21 0 mg de 6-[3-(ter-butildimet¡ls¡laniloximetil]fenil]-2-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-met¡limidazoÍ1 ,2-a] piridina en 5 mi de tetrahidrofurano y se le añaden 240 mg de fluoruro de tetrabutilamonio. Se agita a temperatura ambiente durante 48 h. A continuación, se concentra la mezcla de reacción a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol . Se obtienen 1 30 mg de compuesto.
M+H = 351 .
3.5 Hidrocloruro (1 : 1 ) de {3-[2-(2,4-Difluorofenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
Una solución de 130 mg de {3-[2-(2,4-difluorofenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol en diclorometano y metanol se pasa sobre vidrio
. i fritado y se añaden al filtrado 3.7 mi de una solución 0.1 N de ácido clorhídrico en isopropanol. A continuación, se concentra la mezcla de reacción a presión reducida. Se tritura el residuo obtenido en éter dietílico y se recoge por filtración, después se seca en estufa a presión reducida. Se obtienen 128 mg de compuesto.
PF = 246 - 249°C. RMN 1 H (DMSO-d6, d en ppm): 2.65 (s, 3H); 4.65 (s, H); de 7.35 a 7.65 (m , 4H); de 7.75 a 7.85 (m, 3H); 8.05 (d, 1 H); 8.25 (d, 1 H); 8.95 (s, 1 H). +H = 351 .
Ejemplo 4: 2-{3-[2-(4-clorofenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil} propan-2-ol (compuesto 12 de la tabla)
4.1 2-(3-bromofenil)propan-2-ol
Bajo corriente de argón , se colocan en un matraz redondo 6.5 g de 3-bromoacetofenona y se disuelven en 544 mi de éter dietíl ico y 272 mi de tetrahidrofurano. Se enfría a 0°C en un baño de hielo y se añaden, gota a gota, 1 00 mi de una solución 1 M de bromuro de metilmagnesio en éter di butílico. Se agita la mezcla a 0°C durante 1 h y se añaden 400 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio . Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida . Se obtienen 1 0.0 g de compuesto.
RMN 1 H (DMSO-d6, d en ppm): 1 .45 (s, 6H); 5.1 5 (s, 1 H); 7.25 (t, 1 H); 7.4 (d , 1 H) ; 7.45 (d , 1 H); 7.65 (s, 1 H).
4.2 2-[3-(6-Aminopiridin-3-il)fenil]propan-2-ol
Bajo corriente de argón, se colocan en un matraz redondo 9.0 g del compuesto obtenido en la etapa 4.1 , 1 1 .05 g de 5-(4,4,5, 5-tetrametil- 1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilamina, 83.7 mi de una solución 2 M de carbonato de sodio y 1 .70 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio que se disuelven en 523 mi de ? , ?-dimetilformamida. La mezcla se calienta 1 h 30 a 80°C. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se añade al medio de reacción 1 I de acetato de etilo, que se fi ltra sobre celite. A continuación , se separa la fase orgánica, se lava 3 veces con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en gel de s ílice el uyendo con una mezcla de diclorometano/metanol. Se tritura el sólido obtenido con éter di isopropílico, se recoge por filtración, después se seca en estufa a presión reducida. Se obtienen 2.35 g de compuesto .
RMN 1 H (D SO-d6, d en ppm): 1 .45 (s, 6H); 5.0 (s, 1 H); 6.0 (s, 2H ; 6.55 (d, 1 H); de 7.3 a 7.4 (m, 3H); 7.65 (s, 1 H); 7.7 (d, 1 H); 8.25 (s, 1 H).
4.3 2-{3-[2-(4-clorofenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol
58.8 mg (0.7 mmol) de bicarbonato de sodio se pesan en un tubo de microondas. Se le añaden 57 mg (0.25 mmol) del compuesto obtenido en 4.2 en solución en 2 mi de propan-1 -ol, a continuación 92 mg (0.375 mmol) de 2-bromo-1-(4-clorofenil)propan-1 -ona en solución en 1 mi de propan-1 -ol. El tubo se sella, después se irradia durante 10 min a 180°C. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se le añaden 200 mg de propanotiol sobre sílice (Biotage Si-Thiol) y la mezcla se agita 6 h a temperatura ambiente, después se filtra. El residuo se lava 2 veces con 2 mi de propan-1 -ol, a continuación el filtrado se evapora y se purifica por cromatografía. Se obtienen 26.4 mg de compuesto.
RMN 1 H (DMSO-d6, d en ppm): 1 .5 (s, 6H); 2.75 (s, 3H); 5.1 (s, 1 H); 7.45 (t, 1 H); 7.5 (d, 1 H); 7.55 (d, 2H); de 7.6 a 7.7 (m, 3H); de 7.8 a 7.9 (m, 3H); 8.6 (s, 1 H). M+H = 377.
Ejemplo 5: [2,6-Difluoro-3-(3-metil-2-fenilimidazo[ ,2-a]piridin-6-il)fenil] metanol (compuesto 17 de la tabla)
5.1 (3-bromo-2,6-difluorofenil)metanol
20 g de 3-bromo-2,6-difluorobenzaldehído se disuelven en 450 mi de metanol y se enfrían en un baño de hielo; a continuación, se añaden en porciones 3.42 g de borohidruro de sodio. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se evapora el solvente a presión reducida.
El residuo se recoge en diclorometano y agua, la fase orgánica se separa, se seca y se concentra a presión reducida. El residuo se cristaliza en n-pentano. Se obtienen 14.6 g de compuesto, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
Espectro RMN 1 H (CDCI3, d en ppm): 2.0 (s, 1 H); 4.9 (s, 2H); de 6.85 a 7.0 (m, 1 H); de 7.5 a 7.65 (m, 1 H).
5.2 (3-Bromo-2,6-difluorobenciloxi)íer-butildimet¡lsilano
1 1 .15 g del compuesto obtenido en 5.1 se disuelven en 150 mi de THF, se añaden 5.1 g de imidazol, a continuación 9.04 g de cloro-fer-butildimetilsilano y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación se evapora el solvente, se recoge el residuo con agua y éter dietílico, se decanta, se lava la fase orgánica con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtuvieron 1 7.5 g de aceite.
Espectro RMN 1 H (CDCI3, d en ppm): 0.0 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 4.65 (s, 2H); de 6.65 a 6.7 (m, 1 H); de 7.3 a 7.4 (m, 1 H).
5.3 5-[3-(fer-Butild¡metilsilaniloximetil)-2,4-difluorofenil]piridin-2- ilamina
6.7 g del compuesto obtenido en 5.2, 4.40 g de 5-(4,4, 5,5-tetrametil- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilamina, 30 mi de una solución 2 M de carbonato de sodio y 10.816 mg de [1 , 1 '-bis(difenilfosfino) ferrocenojdicloropaladio se disuelven en 80 mi de A . /V-dimetilformámida y se colocan en una matraz redondo bajo corriente de argón. La mezcla se calienta 2 h a 80°C. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se evaporan los solventes a presión reducida y se recoge en residuo en agua y
acetato de etilo y se elimina un insoluble por filtración sobre celite. La fase orgánica se decanta, se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El compuesto se purifica por cromatografía eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol. Se obtienen 4.25 g de sólido blanco.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 0 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 4.4 (s, 2H); 6.05 (s, 2H); 6.45 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); de 7.35 a 7.45 (m, 2H); 8.0 (s, 1H). M + H = 351
5.4 6-[3-(fer-Butildimetilsilaniloximetil)-2,4-difluorofenil]-3-metíl-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina
Procediendo como en el ejemplo 4.3, a partir de 0.25 mmol del compuesto obtenido en 5.3 y de 0.375 mmol de 2-bromo-1-fenilpropan-1-ona, se obtiene el compuesto esperado, utilizado tal cual en la etapa siguiente.
5.5 [2,6-Difluoro-3-(3-met¡l-2-fenilirn¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil] metanol
El compuesto bruto obtenido en 5.4 se disuelve en 5 mi de THF que contiene 0.5 mmol de fluoruro de tetrabutilamonio hidratado. La mezcla se agita 16 h a temperatura ambiente, luego se evapora el solvente a presión reducida. El compuesto se purifica por cromatografía. Se obtienen 22 mg de compuesto.
RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm): 2.7 (s, 3H); 4.6 (s, 2H); 5.35 (s, 1H); 7.25 (t, 1H); de 7.35 a 7.45 (m, 2H); 7.5 (t, 2H); de 7.65 a 7.7 (m, 2H); 7.85 (d, 2H); 8.45 (s, 1H). M + H = 351.
Ejemplo 6: 2-{3-[3-cloro-2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}
: :l
propan-2-ol (compuesto 23 de la tabla)
6.1 6-Bromo-2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridina
En un matraz de tres bocas de 250 mL, provisto con un agitador magnético y mantenido bajo atmósfera de nitrógeno, se introducen 2.5 g (14.45 mmol) de 2-amino-5-bromopiridina, 3.37 g (14.45 mmol) dé 2-bromo-4'-cloroacetofenona y 1.82 g (21.67 mmol) de bicarbonato de sodio y 1 10 mL de 1 -propanol. Después de 18 horas de agitación a 80° C, la mezcla de reacción se lleva a temperatura ambiente se diluye con 400 mL de agua. Se recoge el precipitado por filtración, se lava con agua y se seca a 80°C a presión reducida. Se aislan asi 3.96 g del producto esperado, bajo la forma de un polvo beige.
PF = 210 - 21 1 °C
R.M. N. 1H (DMSO D6), d (ppm): 7.4 (d, 1 H); 7.5 (d, 2H); 7.6 (d, 1 H); 8.0 (d,
2H); 8.4 (s, 1 H); 8.95 (s, 1 H).
6.2 6-Bromo-3-cloro-2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridina
A una suspensión de 1 .0 g (3.25 mmol) del compuesto obtenido en la etapa 6.1 en 100 mL de metanol, mantenida en atmósfera inerte, se añaden
0.52 g (3.90 mmol) de /V-clorosuccinimida. La mezcla de reacción se agita 2 horas a temperatura ambiente. Después de este tiempo, el precipitado formado se recoge por filtración, se lava con metanol, después se seca a
80°C a presión reducida. Se aislan 0.94 g del producto esperado en la forma de un polvo beige.
PF = 183 - 185°C.
RMN H (DMSO D6), d (ppm): 7.55 (d, 1 H); 7.6 (d, 2H); 7.7 (d, 1 H); 8.15 (d, 2H); 8.7 (s, 1 H).
6.3 1-{3-[3-cloro-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil>etanona
En un matraz de tres bocas de 100 mL, provisto con un agitador magnético y mantenido en atmósfera inerte, se introducen 15 mL de acetonitrilo, 15 mL de tolueno y 15 mL de una disolución acuosa 2 M de carbonato de sodio. A esta disolución se añaden 0.8 g (2.34 mmol) del compuesto obtenido de acuerdo con el protocolo descrito en la etapa 6.2, 0.49 g (3.04 mmol) de ácido 3-acetilfenilborónico y 130 mg (0.12 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio. Después de 4 horas de agitación a 80°C, la mezcla de reacción se lleva a temperatura ambiente, se concentra hasta la tercera parte a presión reducida, se diluye con 100 mL de agua, a continuación se extrae tres veces con 40 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan dos veces con 30 mL de agua, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. Se purifica el sólido resultante por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano y de acetato de etilo. Se aislan 0.69 g del producto esperado.
PF = 186 - 188°C.
RMN 1H (DMSO D6), d (ppm): 2.7 (s, 3H); 7.6 (d, 2H); 7.7 (m, 1H); 7.85 (s, 2H); 8.05 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.2 (d, 2H); 8.35 (s, 1H); 8.7 (s, 1H).
6.4 2-{3-[3-cloro-2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}propan- 2-ol
En un matraz de tres bocas de 250 mL, previamente secado en estufa, provisto con un agitador magnético y mantenido en atmósfera inerte, se añaden 0.4 g (1.05 mmol) del compuesto obtenido en la etapa 6.3, disueltos en una mezcla de 100 mL de éter dietílico anhidro y de 75 mL de THF
anhidro. A esta solución, enfriada a 0°C, se añaden gota a gota 1 .05 mL (2.10 mmol) de una solución 2 M de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante cuatro horas, a continuación se hidroliza por adición con agitación vigorosa de 100 mL de una solución de cloruro de amonio (30% acuosa). Se extrae el producto tres veces con 50 mL de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas reunidas dos veces con 20 mL de agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran bajo presión reducida. Se purifica el producto resultante por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano y diclorometano. Se aislan así 148 mg del producto esperado.
PF = 172 - 173°C.
RMN 1 H (DMSO D6), d (ppm): 1 .45 (s, 6H); 5.05 (s, 1 H); de 7.3 a 7.6 (m, 7H); 7.7 (m, 2H); 7.8 (s, 1 H); 8.1 (d, 2H); 8.45 (s, 1 H).
Ejemplo 7: 2-{3-[2-(4-clorofenil)-3-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil} propan-2-ol (compuesto 22 de la tabla)
7.1 1 -{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fen¡l}etanona
Este compuesto se ha preparado según un procedimiento similar al descrito en la etapa 6.3 haciendo reaccionar 5 g (16.26 mmol) de 6-bromo-2- (4-clorofenil)imidazol1 ,2-a]piridina preparado de acuerdo con el protocolo descrito en la etapa 6.1 con 3.46 g (21 .13 mmol) de ácido 3- acetllfenilborónico, en presencia de una solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (90 mL) y de 0.94 g (0.81 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio en 180 mL de una mezcla de acetonitrilo y de tolueno (v/v). Se obtienen 5.37 g del producto esperado.
PF = 173 - 175 °C.
7.2 2-{3-[2-(4-Clorofen¡l)imidazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-il]fenil}propan-2-ol
Este compuesto se ha preparado según un procedimiento similar al descrito en la etapa 6.4, haciendo reaccionar 2 g (5.77 mmol) del compuesto preparado según el protocolo descrito en la etapa 7.1 con 2.06 g (17.30 mmol) de una solución de bromuro de metilmagnesio a 0°C en 250 mL de una mezcla de éter etílico y de tetrahidrofurano (v/v). Se obtienen 1 .45 g del producto esperado. RMN 1 H (D SO D6), d (ppm): 1 .45 (s, 6H); 5.1 (s, 1 H); 7.35-7.7 (m, 7H); 7.8 (s, 1 H); 8.0 (d, 2H); 8.45 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H).
7.3 2-{3-[2-(4-clorofenil)-3-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol
A una suspensión, agitada a 0°C en atmósfera inerte, de 0.4 g (1 .10 mmol) del compuesto preparado en la etapa 7.2, en 40 mL de acetonitrilo, se añaden gota a gota (1 5 minutos), 0.195 g ( 1 .10 mmol) de bis-tetrafluoroborato de 1 -clorometil-4-fluoro-1 ,4-diazoniabic¡clo[2.2.2]octano ("selectflúor") en solución en 10 mL de una mezcla de TH F/agua (v/v) . Después de 18 horas de agitación a temperatura ambiente, se concentra la mezcla de reacción a presión reducida. El producto obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de heptano y acetato de etilo. El sólido obtenido después de evaporación del solvente a presión reducida se seca en estufa a 80°C para dar 82 mg del producto esperado.
PF = 174 - 175 °C.
RMN 1H (DMSO D6), d (ppm): 1 .45 (s, 6H); 5.1 (s, 1 H); 7.4-7.7 (m, 7H); 7.9 (s , 1 H); 8.0 (d, 2H); 8.6 (s, 1 H).
Ejemplo 8: {3-[3-cloro-2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]pirid in-6-il]fenil}
¦¦ i
metanol (compuesto 21 de la tabla)
8.1 {3-[2-(4-Clorofenil)¡m¡dazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-6-il]fenil}metanol
Bajo una corriente de nitrógeno, se ponen 210 mg del compuesto obtenido en 6.1 , 155 mg de ácido 3-(hidroximetil)fenilborónico y 24 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paladio en un tubo de microondas que contiene 3 mi de tolueno previamente desgasificado bajo una corriente de nitrógeno, 3 mi de acetonitrilo y 3 mi de una solución 2 M de carbonato de sodio. El tubo se pone en un aparato de microondas y se irradia a 150°C durante 15 min. Se separa la fase orgánica, se seca y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se recoge con diclorometano. Se recoge el precipitado por filtración, se lava con diclorometano y se seca en desecador bajo presión reducida. Se obtienen 175 mg de compuesto.
PF = 181 - 1 82°C. RM N 1 H (DMSO-d6, d en ppm): 4.57 (d, J = 5.5 Hz, 2H); 5.23 (t, J = 5.6 Hz, 1 H); de 7.28 a 7.71 (m, 8H); 7.97 (m, J = 8.5 Hz, 2H); 8.41 (s, 1 H); 8.84 (m, 1 H). M+H = 335.
8.2 {3-[3-cloro-2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
El compuesto N° 21 se ha preparado según un procedimiento similar al descrito en la etapa 6.2, haciendo reaccionar 1 00 mg (0.3 mmol) del compuesto preparado según el protocolo descrito en la etapa 8.1 con 52 g (0.39 mmol) de N-clorosuccinimida en 5 mi de metanol . Se obtienen 75 mg del producto esperado.
PF: 195 - 197°C.
RMN 1 H (DMSO D6), d (ppm): 4.6 (d , 2H); 5.25 (t, 1 H); 7.4 (d , 1 H); 7.5 (t, 1 H); de 7.65 a 7.8 (m, 6H); 8.1 5 (m, 2H); 8.55 (s, 1 H).
Ejemplo 9: 3-cloro-6-(3-metox¡metilfenil)-2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]
! i piridina (compuesto 28 de la tabla)
Este compuesto se ha preparado según un procedimiento similar al descrito en la etapa 6.3 haciendo reaccionar 0.4 g (1.17 mmol) del compuesto preparado según el protocolo descrito en la etapa 6.2 con 0.25 g (1.52 mmol) de ácido 3-metoximetilfenilborónico, en presencia de una solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (10 mL) y de 67 mg (0.06 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio en 20 mL de una mezcla de acetonitrilo y de tolueno (v/v). Se obtienen 0.31 g del producto esperado después de purificación.
PF: 120 - 122 °C.
R N 1H (D SO D6), d (ppm): 3.4 (s, 3H); 4.5 (s, 2H); 7.4 (m, 1H); 7.55 (m, 1H); 7.65 (d, 2H); de 7.75 a 7.85 (m, 4H); 8.15 (d, 2H); 8.6 (s, 1H).
Las siguientes tablas ilustran las estructuras químicas de la fórmula general (I) (tabla 2) y las características fisicoquímicas (tabla 3) de algunos ejemplos de los compuestos de acuerdo con la invención. En estas tablas:
- la columna «posición» informa sobre la posición «, 2, 3, ó 4» de
sustitución del grupoR _0 sobre el núcleo de fenilo;
- «Ph» significa fenilo;
«Cl» significa cloro;
- «F» significa flúor;
- «Me» significa metilo;
- «MeO» significa metoxi;
- «(F2CH)0» significa difluorometoxi;
- en la columna R, la cifra delante del sustituyente muestra la posición de sustitución del grupo R sobre el núcleo de fenilo;
- en la columna X, la cifra delante del sustituyente muestra la posición de sustitución del grupo X sobre el núcleo de imidazo[1 ,2-a]piridina;
- - en la columna «Sal/base», « - » representa un compuesto en forma de base libre, mientras que «HCI» representa un compuesto en forma de hidrocloruro y la relación entre paréntesis es la relación (ácido: basé);
- la columna «PF» indica los puntos de fusión de los productos en grados Celsius (°C) o, cuando los productos han sido aislados en forma de sólido amorfo o de aceite, están caracterizados por su masa [M+H].
Tabla 2
Ej R i Posición X R2 Rs R, Sal/base
1 8-Me 4-CI-Ph 3 H H H H - 2 7-Me 4-CI-Ph 3 H H H H - 3 3-Me Ph 3 H H H H - 4 3-Me 2,4-(F)2-Ph 3 H H H H HCI (1 :1)
5 3-Me 3-Me-4-CI-Ph 3 H H H H HCI (1 :1)
6 3-Me 4-CI-Ph 3 H H H H HCI (1 :1)
7 3-Me 4-MeO-Ph 3 H H H H HCI (1 :1)
8 3-Me 4-(F2CH)0-Ph 3 H H H H HCI (1 :1)
9 8-Me 2-Naftilo 3 H H H H - 10 8-Me 2-Naftilo 4 H H H H - 11 3-Me Ph 3 H Me Me H -
3-Me 4-CI-Ph 3 H Me Me H - 3-Me 3-CI-Ph 3 H Me Me H - 3-Me 2,4-diF-Ph 3 H Me Me H - 3-Me 4-MeO-Ph 3 H Me e H - 3-Me 4-MeO-Ph 2 3-F H H H - 3-Me Ph 3 2,4-diF H H H - 3-Me 4-CI-Ph 3 2,4-diF H H H - 3-Me 3-CI-Ph 3 2,4-diF H H H - 3-Me 4-MeO-Ph 3 2,4-diF H H H - 3-CI 4-CI-Ph 3 H H H H - 3-F 4-CI-Ph 3 H Me Me H - 3-CI 4-CI-Ph 3 H Me Me H - 3-Me Ph 2 3-F H H H - 3-Me 4-CI-Ph 2 3-F H H H - 3-Me 3-CI-Ph 2 3-F H H H - 3-Me 2,4-diF 2 3-F H H H - 3-CI 4-CI-Ph 3 H H H Me - 3-CI 4-CI-Ph 3 2,4-diF H H H -
Tabla 3
RMN Espectros RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm) PF/[M+H]
2.6 (s, 3H); 4.6 (d, 2H); 5.3 (t, 1H); 7.3 (d, 1H); de 7.4 a 7.5 (m, 174-177 H); 7.6 (d, 1H); 7.7 (s, 1H); 8.0 (d, 2H); 8.4 (s, 1H); 8.7 (s, 1H).
2.25 (s, 3H); 4.55 (d, 2H); 5.25 (t, 1 H); 7.3 (d, 1 H); de 7.35 a 7.55 183-184 (m, 6H); 8.0 (d, 2H); 8.35 (s, 1 H); 8.4 (s, 1 H).
2.7 (s, 3H); 4.45 (d, 2H); 5.35 (t, 1 H); de 7.25 a 7.35 (m, 2H); de [367]
26 7.4 a 7.55 (m, 4H); 7.7 (d, 1H); 7.8 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 8.5 (s,
1H).
2.55 (s, 3H); 4.45 (d, 2H); 5.35 (t, 1 H); de 7.2 a 7.55 (m, 6H); de [369]
27
7.65 a 7.8 (m, 2H); 8.5 (s, 1 H).
3.4 (s, 3H); 4.5 (s, 2H); 7.4 (m, 1H); 7.55 (m, 1 H); 7.65 (d, 2H); de 120-122
28
7.75 a 7.85 (m, 4H); 8.15 (d, 2H); 8.6 (s, 1 H).
4.1 (d, 2H); 5.35 (t, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.55 (m, 3H); 7.7 (m, 1H); 201-203
29
7.85 (d, 1H); 8.15 (d, 2H); 8.5 (s, 1 H).
Los compuestos de acuerdo con la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto modulador sobre NOT.
Evaluación de la actividad in vitro en células N2A
La actividad de los compuestos de acuerdo con la invención ha sido evaluada sobre una línea celular (N2A) que expresa de manera endógena el receptor de ratón Nurrl y que ha sido transfectada de manera estable con el elemento de respuesta que une al NOT (NBRE) acoplado con el gen reportero luciferasa. Las EC50 están comprendidas entre 0.01 y 10 µ . Los ensayos se han realizado según el modo de operación descrito más adelante.
La línea celular Neuro-2A proviene de un proveedor comercial estándar (ATCC). El clon Neuro-2A ha sido obtenido a partir de un tumor espontáneo proveniente de una cepa de ratón A albino por R.J Klebe et al. Esta línea Neuro-2A se transfecta a continuación de manera estable con 8NBRE-luciferasa. Las células N2A-8NBRE se cultivan hasta la confluencia en frascos de cultivo de 75 cm2 que contienen DMEM enriquecido con 10%
de suero fetal de ternera, 4.5 g/L de glucosa y 0.4 mg/ml de Genetici na. Después de una semana de cultivo, las células se recuperan mediante tripsina al 0.25% durante 30 segundos, después se vuelven a poner en suspensión en DMEM sin rojo de fenol, que contiene 4.5 g/L de glucosa, 10% de suero deslipidado Hyclone y se depositan en placas blancas de 96 pozos con fondo transparente. Las células se depositan a razón de 60.000 por pozo en 75 L durante 24 horas antes de la adición de los productos . Los productos se aplican en 25 \iL y se incuban 24 horas adicionales. El día de la medición , se añade a cada pozo un volumen equivalente (1 00 µ?) de Steadylite, después se esperan 30 minutos para obtener una l isis completa de las células y la producción máxima de señal. Las placas se miden a continuación en un contador de luminiscencia para microplacas después de haber sido selladas con una película adhesiva. Los productos se preparan en forma de solución madre a 10'2 M y se diluyen en 100 % de DMSO. Cada concentración de producto se diluye previamente en medio de cultivo antes de la incubación con las células , conteniendo as í 0.625% final de DMSO .
Por ejemplo, los compuestos Nos. 1 , 3, 1 0, 1 5 y 1 9 mostraron una EC50 de respectivamente de 5; 0.5; 68; 161 y 1 .7 nM . Parece pues que los compuestos de acuerdo con la invención tienen un efecto modulador de NOT.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar por tanto para la preparación de medicamentos para su aplicación en terapéutica en el tratamiento o prevención de enfermedades que impliquen a los receptores NOT.
Así , de acuerdo con otro de sus aspectos , la invención tiene por objeto
medicamentos que comprenden un compuesto de la fórmula (I), o una sal de adición de este último a un ácido farmacéuticamente aceptable.
Estos medicamentos encuentran su utilización en terapéutica, principalmente en el tratamiento y prevención de enfermedades neurodegenerativas tales como por ejemplo la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, las tauopatías (por ejemplo, parálisis progresiva supranuclear, demencia frontotemporal, degeneración corticobasal , enfermedad de Pick); traumatismos cerebrales como isquemia y traumatismos craneales y epilepsia; enfermedades psiquiátricas como esquizofrenia, depresión, dependencia de una sustancia, trastornos de falta de atención y de hiperactividad; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, como la esclerosis en placa, encefalitis, mielitis y encefalomielitis y otras enfermedades inflamatorias, como las patologías vasculares, ateroesclerosis, inflamaciones de las articulaciones, artrosis, artritis reumatoide; osteoartritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa; enfermedades inflamatorias alérgicas, tales como asma, enfermedades autoinmunes como la diabetes tipo 1 , lupus, esclerodermias, Síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Addison y otras enfermedades inmunomediadas; osteoporosis; cánceres.
Estos compuestos también se podrían utilizar como tratamiento asociado a los injertos y/o trasplantes de células madre.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto de acuerdo con la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de por lo menos un compuesto de
acuerdo con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, así como por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Dichos excipientes se seleccionan según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal , intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de la fórmula (I) anterior, o su sal, se puede administrar en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o las enfermedades anteriores,
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral , tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, infraocular, intranasal , por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos de acuerdo con la invención en cremas, geles, pomadas o lociones,
Como ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto de acuerdo con la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes:
Compuesto de acuerdo con la invención 50,0 mg
Manitol 223,75 mg
Croscarmelosa sódica 6,0 mg
Almidón de maíz 15,0 mg
Hidroxipropil-metilcelulosa 2,25 mg
Estearato de magnesio 3,0 mg
Puede haber casos particulares en los que son apropiadas dosificaciones más altas o más bajas; tales dosis no están fuera del alcance de la invención. Según la práctica habitual , la dosificación apropiada para cada paciente la determina el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.
La presente invención, de acuerdo con otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Claims (26)
1. Compuestos de la fórmula (I): en la cual: Ri representa un grupo fenilo o un grupo naftilo, pudiendo estar estos dos grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos o grupos seleccionados independientemente unos de otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alquilo(Ci-Ci0), halo-alquilo(Ci-Ci0), alcoxi(d -d o) , halo-alcoxi(d-do). tioalquilo(d -do) , -S(0)-alquilo(d-d o). -S(0)2-alquilo(d-d o) , hidroxilo, ciano, nitro, hidroxi-alquileno(Ci-C10), NRaRb-alquileno(Ci-Cio), alcox d-dc -alquilenoíd -doJ-oxi, NRaRb, CONRaRb, S02NRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCO-alquilo(d -do). NRcC(0)ORe, N RcS02Re, aril-alquileno(d -d o). arilo o heteroarilo monocíclico, estando el arilo o el heteroarilo monocíclico eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un grupo alquilo(d -d o) , halo-alquilo(d -d o), alcoxi(d-Cio), halo-alcoxi(d-d o), NRaRb, hidroxilo, oxo, nitro, ciano o OCO-alquilo(Ci-Cio); X representa de 1 a 4 sustituyentes idénticos o diferentes uno de otro, seleccionados entre un hidrógeno, un halógeno, alquilo(d-C10), alcoxi(Ci- d o) , NRaRb, ciano, nitro, pudiendo estar el alquilo(d -d o) eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre un halógeno, alcoxi(d -do)> halo-alcoxi(d-C10), NRaRb o hidroxilo; R representa en la posición 3, 5, 7 u 8 de la imidazo[1 ,2-a]piridina de 1 a 4 sustituyentes idénticos o diferentes uno de otro, seleccionados entre un halógeno, alquilo(d -Ci0), halo-alquilo(d -do), alcoxi(d -Ci o) ; R2 y R3 representan, independientemente uno de otro: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(d -do), eventualmente sustituido con un grupo Rf; un grupo arilo, eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un grupo alquilo(Ci-C10), halo-alquilo(Ci-C10), alcoxi(Ci-Ci0) , halo-alcoxi(Ci-Ci o) , NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano; R2 y X pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos un ciclo carbonado de 5 a 7 átomos de carbono; R representa: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(d -do). eventualmente sustituido con un grupo Rf; un grupo arilo, eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un grupo alquilo(Ci -C i 0) , halo-alquilo(Ci-C 0), alcoxi(d-d o) . halo-alcoxi(d -do) , NRaRb, hidroxilo, nitro, ciano, alquil(d-C10)(CO)-, CONRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCO- alquilo(Ci-d o), NRcC(0)ORe o arilo, estando el arilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un grupo alquilo(d-d o), halo-alquilo(d -d o), alcoxi(d-Ci ó), halo- alcoxi(d -Cio), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano; Ra y Rb representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(d -d o), aril-alquileno(d -d o) o arilo; o Ra y Rb forman conjuntamente, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando este grupo eventualmente sustituido con un grupo alquilo(d -do), arilo o aril-alquileno(d -d o); Re y Rd representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-Ci0), aril-alquilenoíd-do) , arilo; o Re y Rd forman juntos un grupo alquileno(C2-C5); Re representa un grupo alquilo(Ci-Cio). aril-alquiteno(d-do) , arilo; o Re y Re forman juntos un grupo alquileno(C2-C3); Rf representa un átomo de halógeno, un grupo alcoxi(d-do), halo-alcoxi(d -do), hidroxilo, ciano, NRaRb, C(0)NRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCO-alquilo(d -C10), NRcCOORe, S02NRaRb, NRcS02Re, aril-alquileno(d-Cio), arilo, estando el arilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un grupo alquilo(d-d o) , halo-alquilo(d-C10), alcoxi(d -do), halo-alcoxi(d -d o), NRaRb, hidroxilo, nitro, ciano o OCO-alquilo(d -do), en forma de base o de sal de adición a un ácido.
2. Compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizados porque: Ri representa un grupo fenilo o un grupo naftilo, opciohalmente sustituido con uno o varios átomos o grupos seleccionados independientemente unos de otros entre los átomos de halógeno ó grupos alquilo(d-d o) , alcoxi(d-d o). halo-alcoxi(d -do) . I
3. Compuestos de la fórmula ( I ) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 , caracterizados porque: X representa 1 ó 2 sustituyentes idénticos o diferentes uno del otro seleccionados entre los átomos de hidrógeno, de halógeno.
4. Compuestos de la fórmula (I ) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque: R representa, en posición 3, 7 u 8 de la imidazo[1 , 2-a]piridina, 1 6 2 sustituyentes idénticos o diferentes uno del otro seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo(Ci-C 0).
5. Compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque: R2 y R3 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquiloíCi-Cl o).
6. Compuestos de la fórmula (I ) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque: R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(Ci-Cio)1.
7. Compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque: el grupo R4_0 está en posición 2 , 3 ó 4 sobre el núcleo fenilo al que está unido.
8. Compuestos de la fórmula (I ) de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque: R Í representa un grupo fenilo o un grupo naftilo, opcionalmente sustituido con uno o varios átomos o grupos seleccionados independientemente unos de otros entre los átomos de halógeno o grupos ; , 1 alquilo(Ci-C10), alcoxi(Ci-Ci0), halo-alcoxiíCVCio); X representa 1 ó 2 sustituyentes idénticos o diferentes uno del otro seleccionados entre los átomos de hidrógeno, de halógeno; R representa, en posición 3, 7 u 8 de la imidazo[1 ,2-a]piridina, un sustituyente seleccionado entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo(Ci-C10); R2 y R3 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo^-Cl o); R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-G10) ; El grupo está en posición 2, 3 ó 4 sobre el núcleo fehilo al que está unido.
9. Compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque: Ri representa un grupo fenilo o un grupo naftilo, pudiendo estar estos dos grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos o grupos seleccionados independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alquilo(C1-C10), alcox C!-Cn,), halo-alcoxi(Ci- X representa un átomo de hidrógeno, R está en posición 3, 7 u 8 de la imidazo[1 ,2-a]piridina y representa un alquiloíCi-Cio); R2 y R3 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno; , R4 representa un átomo de hidrógeno, en estado de base o de sal de adición a un ácido.
10. Compuestos: {3-[2-(4-Clorofen¡l)-8-met¡ lim¡dazo[1 , 2-a]piridin-6-il]fenil}etanol ; {3-[2-(4-clorofeni l)-7-metilim¡dazo[1 , 2-a]p¡ridin-6-il]fenil}metanol ; [3-(3-metil-2-fenilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol; {3-[2-(2,4-difluorofenil)-3-metilimidazo[ 1 ,2-a]piridi n-6-il]fenil}metanol y su hidrocloruro; {3-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-3-meti l¡ midazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}rnetanol y su hidrocloruro; {3-[2-(4-clorofen¡l)-3-metil¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol y su hidrocloruro; i {3-[2-(4-metoxifenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol y su hidrocloruro; {3-[2-[4-(difluorometiloxi)fenil]-3-metil¡m¡dazo[1 ,2-y su hidrocloruro; [3-(8-metil-2-naftil-2-ilimidazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-il)fenil]metanol; [4-(8-metil-2-naftil-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol ; 2-[3-(3-metil-2-fenilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]propan-2-ol ; 2-{3-[2-(4-clorofenil)-3-meti limidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol; 2-{3-[2-(3-clorofenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fen¡l}propan-2-ol ; 2-{3-[2-(2 ,4-Difluorofenil)-3-metil¡ midazo[1 ,2-a]piridi n-6-i l]fenil}propan-2-ol ; 2-{3-[2-(4-metoxifenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol ; {2-Fluoro-6-[2-(4-metoxifenil)-3-metili midazo[1 , 2-a]piridin-6-il]fenil}metanol ; [2, 6-Difluoro-3-(3-metil-2-feni lim¡dazo[1 ,2-a]p¡ ridin-6-il)feni l]metanol ; {3-[2-(4-clorofenil)-3-met¡limidazo[1 , 2-a]piridin-6-il]-2,6-difluorofenil} metanol ; I ! I ; , ? {3-[2-(3-clorofenil)-3-rnetilimidazo[1 l2-a]piridin-6-il]-2,6-difluorofeni l} metanol ; {2,6-Difluoro-3-[2-(4-metoxifen'il)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-fenil} metanol; {3-[3-cloro-2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol ; 2-{3-[2-(4-clorofenil)-3-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol; 2- {3-[3-cloro-2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol ; [2-Fluoro-6-(3-meti l-2-fenilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol ; {2-[2-(4-clorofenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-6-fluorofenil}metanol; {2-[2-(3-clorofenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-6-fluorofenil}metanol ; {2-[2-(2,4-Difluorofenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridi n-6-il]-6-fluorofenil} metanol ; 3- cloro-6-(3-metoximetilfenil)-2-(4-clorofenil)imidazo[ 1 ,2-a]piridina; {3-[3-cloro-2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2 ,6-difluorofenil}metanol . i
1 1 . Un medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto i de la fórm ula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 0, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable.
1 2. Una composición farmacéutica , caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, así como por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable .
1 3. Uti lización de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de enfermedades neurodegenerativas,
14. Utilización de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de traumatismos cerebrales y de la epilepsia.
15. Utilización de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de enfermedades psiquiátricas,
16. Utilización de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de enfermedades inflamatorias,
17. Utilización de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con i cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la osteoporosis y los cánceres,
18. Utilización de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, las tauopatías, la esclerosis en placa.
19. Utilización de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la esquizofrenia, depresión, dependencia de una sustancia, trastornos de falta de atención y ' i de hiperactividad.
20. Procedimiento de síntesis de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (IV): en la que R y R1 se definen de acuerdo con la reivindicación 1 y Hal representa un átomo de halógeno, con un compuesto de fórmula general (VI I): en la que R2, R3, R4 y X se definen de acuerdo con la reivindicación 1 e Y representa un derivado de boro o de estaño.
21 . Procedimiento de síntesis de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en la cual R está en posición 3 del núcleo imidazopiridina y R representa un grupo alquilo, por condensación de una aminopiridina de la fórmula general (VIII), en la cual R2, R3 y R4 y X se definen de acuerdo con la reivindicación 1 , siendo R4 diferente de un átomo de hidrógeno, con una bromoacétona de la fórmula general (VI), en la que R y R1 se definen de acuerdo con la reivindicación 1 .
22. Procedimiento de síntesis de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que R está en posición 3 del núcleo imidazopiridina y R4 representa un átomo de hidrógeno, caracterizado por que una aminopiridina de la fórmula general (IX), en la que R2, R3 y X se definen según la reivindicación 1 , y PG representa un grupo protector de función hidroxilo, reacciona con una bromoacétona de la fórmula general (VI), en la que R1 se define de acuerdo con la reivindicación 1 , y R representa un grupo alquilo, para obtener los compuestos de la fórmula general (X); el compuesto de fórmula general (X) se somete a continuación a una reacción de desprotección.
23. Procedimiento de síntesis de los compuestos de la fórmula general (I) en la que R está en posición 3 del núcleo imidazopiridina y representa un átomo de halógeno, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (XI I): en la que X, R1 , R2, R3, R4 se definen de acuerdo con la reivindicación 1 , con un agente de halogenación.
24. Procedimiento de síntesis de los compuestos de la fórmula general (I) en la que R está en posición 3 del núcleo imidazopiridina y representa un átomo de halógeno, caracterizado por que se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (IV): en la que R1 se define de acuerdo con la reivindicación 1 , R representa un átomo de flúor o de cloro y Hal representa un átomo de bromo o de iodo, con un compuesto de la fórmula general (VII), en la que R2, R3, R4 y X se definen de acuerdo con la reivindicación 1 e Y representa un derivado de boro o de estaño.
25. Los compuestos intermedios:
26. Procedimiento de síntesis de acuerdo con la reivindicación 21 , 22 ó 24, en la que los compuestos de las fórmulas generales (VIII), (IX) y (IV) son los compuestos de las fórmulas (Villa), (Vlllb), (IXa), (IXb), (IXc) y (IV). RESU M E N Compuestos de ia fórmula (I) en la cual : Ri representa un grupo fenilo o un grupo naftilo, ambos grupos capaces de ser opcionalmente sustituidos; X representa de 1 a 4 sustituyentes idénticos o diferentes uno de otro y seleccionados de un hidrógeno, un halógeno, alquilo^-do), haloaíquilo(Ci-C10), alcoxi(Ci-C 0), NRaRb, ciano o nitro; R representa, en la posición 3, 5, 7 u 8 de la imidazo[1 ,2-a]piridina, de 1 a 4 sustituyentes idénticos o diferentes uno de otro; R2 y R3 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(Ci-C10), eventualmente sustituido; un grupo arilo, eventualmente sustituido; R2 y X pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos un ciclo de carbonos de 5 a 7 átomos de carbono; R4 representa: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilón-Cío) , eventualmente sustituido, o un grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes. Utilización en terapéutica y procedimiento de síntesis.
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