JP2009541470A - 療法における２−ベンゾイル−イミダゾピリジンの使用 - Google Patents

療法における２−ベンゾイル−イミダゾピリジンの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）を有する誘導体の治療上の使用に関し、
Figure 2009541470

式中、Ｘはフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素であり；またはＸはフェニルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は水素であり；またはＸはフェニルであり、Ｒ２は塩素またはメトキシであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は水素であり；またはＸはフェニルであり、Ｒ２およびＲ３はメトキシであり、Ｒ１およびＲ４は水素であり；またはＸはフェニルであり、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素であり；またはＸはフェニルであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は水素であり；またはＸは４−メチルフェニルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は水素であり；またはＸは４−クロロフェニルであり、Ｒ１は塩素またはメトキシまたはメチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素であり；またはＸは４−クロロフェニルであり、Ｒ２は塩素またはメチルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は水素であり；またはＸは４−クロロフェニルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり；またはＸは４−クロロフェニルであり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は水素であり；またはＸは４−クロロフェニルであり、Ｒ１およびＲ３はメチルであり、Ｒ２およびＲ４は水素であり；またはＸは４−クロロフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素であり；またはＸは２−クロロフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素であり；またはＸは４−メチルフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。前記誘導体は、塩基の形態または酸付加塩の形態を取る。

Description

本発明は、ＮＲ４Ａ２、ＮＯＴ、ＴＩＮＵＲ、ＲＮＲ−１、およびＨＺＦ３としても知られている核内受容体Ｎｕｒｒ−１が関与する疾患の治療または予防のための、２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体の療法における適用に関する。
本発明の主題は、式（Ｉ）に相当する化合物の使用であって、
Figure 2009541470
 ＮＯＴ受容体が関与する疾患の治療および予防用の薬物の調製のための、塩基の形態または酸付加塩の形態において、
Ｘはフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素であり；または
Ｘはフェニルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は水素であり；または
Ｘはフェニルであり、Ｒ２は塩素またはメトキシであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は水素であり；または
Ｘはフェニルであり、Ｒ２およびＲ３はメトキシであり、Ｒ１およびＲ４は水素であり；または
Ｘはフェニルであり、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素であり；または
Ｘはフェニルであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は水素であり；または
Ｘは４−メチルフェニルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は水素であり；または
Ｘは４−クロロフェニルであり、Ｒ１は塩素またはメトキシまたはメチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素であり；または
Ｘは４−クロロフェニルであり、Ｒ２は塩素またはメチルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は水素であり；または
Ｘは４−クロロフェニルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり；または
Ｘは４−クロロフェニルであり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は水素であり；または
Ｘは４−クロロフェニルであり、Ｒ１およびＲ３はメチルであり、Ｒ２およびＲ４は水素であり；または
Ｘは４−クロロフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素であり；または
Ｘは２−クロロフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素であり；または
Ｘは４−メチルフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうちで、化合物の第１グループは、塩基の形態または酸付加塩の形態において、
Ｘはフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素であり；または
Ｘはフェニルであり、Ｒ２は塩素またはメトキシであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は水素である化合物から成る。
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸付加塩の形態で存在することもできる。かかる付加塩は、本発明の一部を形成する。
これらの塩は、薬学的に許容される酸を用いて調製することもできるが、他の酸の塩も、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または分離などのために有用であり、同じく本発明の一部を形成する。
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物、すなわち１つまたは複数の水分子または溶媒と会合または化合した形態で存在することもできる。かかる水和物または溶媒和物も同じく本発明の一部を形成する。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうちで、特に以下の化合物を挙げることもできる。
（５−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン；
（７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン；
（６，７−ジメトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノンおよびこの臭化水素酸塩（１：１）；
（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノンおよびこの塩酸塩（１：１）；
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノンおよびこの臭化水素酸塩（１：１）；
（６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン；
（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン；
（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン；
（４−クロロフェニル）（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン；
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（４−クロロフェニル）メタノン；
（５−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（４−クロロフェニル）メタノン；
（４−クロロフェニル）（５−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン；
（４−クロロフェニル）（５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン；
（４−クロロフェニル）（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン；
（４−クロロフェニル）（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン；
（４−クロロフェニル）（５，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン；
（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン；
（４−クロロフェニル）（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン；および
（２−クロロフェニル）（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物を、スキーム１において記載する方法により調製することが可能である。
Figure 2009541470
ルートＡは、当業者に公知の方法による式（ＩＩＩ）の２−アミノピリジンの調製と、例えば、Ｊ−Ｊ．Ｂｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎ他により、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９７、５０、頁７１９−７２５に記載されている方法による、１−アリールプロパン−１，２−ジオン誘導体（ＩＶ）（式中Ｈａｌはハロゲンを表す）との縮合によるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環の形成である。
第２の合成ルートＢ、Ｃ、Ｄは、一般式（Ｖ）（式中、Ｘは上で定義した通りであり、Ｍはリチウム原子またはＭｇ−Ｈａｌ基を表す）の有機金属誘導体と、式（ＶＩ）のワインレブアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂ ａｍｉｄｅ）との反応であり、この反応性官能基は、Ｎａｈｍ，Ｓ．；Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｓ．Ｍ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９８１）、２２（３９）、頁３８１５−１８およびＳｉｂｉ，Ｍ．Ｐ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ Ｉｎｔ． １９９３、２５、頁１５−４０において記載されているような、当業者に公知の方法で場合により保護される。式（ＶＩ）のワインレブアミドは、上の参考文献に記載されている方法により、式（Ｖ）の酸誘導体またはこの反応性誘導体の１つと、Ｎ，Ｏ−ジアルキルアミンとのカップリングによって得られる。
カップリングは、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵなどのカップリング剤およびジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中で実施することもできる。別の方法として、トリメチルアルミニウムなどの触媒の存在下、Ｎ，Ｏ−ジアルキルアミンを式（Ｖ）の酸のエステルと反応させることも可能である（Ｗｅｉｎｒｅｂ．Ｓ．Ｍ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８２、１２、９８９）。
同様に第３の合成ルート（Ｂ、Ｅ）により、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ、第５版、２００１）頁５６７および１２１３、または引用した参考文献に記載されているような、当業者に公知の方法により、上で定義した一般式（Ｖ）の有機金属誘導体を、一般式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前に定義した通りである）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸、またはその反応性誘導体またはエステル、酸ハロゲン化物、無水物またはアミドなどのこの塩の１つと反応させることも可能である。
式（Ｉ）の生成物は、式（Ｉ）の生成物を得るために、または式（Ｉ）の他の生成物に変換するために、所望され、必要な場合には、以下の１つまたは複数の変換反応に任意の順序でかけることもできる。
ａ）ヒドロキシル官能基をアルコキシ官能基に変換するための反応；
ｂ）メチル置換基を導入するための、ハロゲン化誘導体およびスズまたはボロン酸誘導体などの有機金属誘導体の触媒カップリングのための反応；
ｃ）反応性官能基を保護するための反応；
ｄ）保護された反応性官能基によって保有されることもある保護基の除去のための反応；
ｅ）対応する塩を得るための、鉱酸または有機酸または塩基を有する塩を形成するための反応。
スキーム１において、出発化合物および反応物は、これらの調製方法が記載されていない場合は、市販されているかまたは文献に記載されており、あるいはそこに記載されている方法または当業者に公知の方法により調製することもできる。
以下の実施例は、本発明によるある化合物の調製について説明する。これら実施例は、本発明を制限するのではなく例示するだけのものである。実施例の番号は、以下の表に示される番号を指し、本発明による一部の化合物の化学構造および分光学的特性を例示する。
（５−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
メタノール１４ｍｌ中の（５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン溶液１１０ｍｇに、ナトリウムメチラート２６８ｍｇおよび銅粉末１０８ｍｇを加えた。この混合物を、マイクロ波中で１２０℃において４５分間加熱し、次いで冷却して水２０ｍｌで処理し、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン中に取った。不溶性物質を取り除き、ろ液を濃縮乾固した。残渣をシリカカラム上でクロマトグラフ処理し、ジクロロメタンとメタノールの９７／３混合物で溶離した。所望の生成物を含有する部分を一緒にし、減圧下で濃縮乾固して、黄色固体形態の（５−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン２６ｍｇを得た。
（７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
アセトン１０ｍｌ中の（７−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン臭化水素酸塩（１：１）の溶液１１０ｍｇに、炭酸カリウム９６ｍｇおよびヨウ化メチル７８ｍｇを加えた。この反応混合物を還流状態で１５時間加熱し、次いで濃縮乾固した。シリカカラム上でクロマトグラフ処理し、ジクロロメタンとメタノールの９６／４混合物で溶離した後、所望の生成物を含有する部分を一緒にし、濃縮し、淡黄色固体形態の（７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン４４ｍｇを得た。
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン臭化水素酸塩（１：１）
４℃に冷却したＤＭＦ３ｍｌ中の３−ブロモ−１−フェニルプロパン−１，２−ジオン溶液０．８２ｇに、ＤＭＦ７ｍｌ中の２−アミノ−５−クロロピリジン溶液３８６ｍｇを液滴状で加えた。この反応混合物を４℃において６時間撹拌し、次いで４℃において６４時間、撹拌せずに同じ温度で維持した。沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いでエタノール１０ｍｌ中に懸濁させた。反応混合物を還流状態で２時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル中に取り、粉砕し次いでろ過して、ジエチルエーテルで洗浄した。（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン臭化水素酸塩（１：１）０．２３５ｇをベージュ色の固体の形態で得た。
以下に説明する中間生成物は、本発明の化合物を調製するのに有用である。
（７−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン臭化水素酸塩（１：１）
ＴＨＦ４ｍｌ中の４−ヒドロキシピリジン−２−アミン０．２５０ｇの懸濁液に、ＴＨＦ４ｍｌ中の３−ブロモ−１−フェニルプロパン−１，２−ジオン０．６１９ｇの溶液を加えた。この反応混合物を２０℃において１５時間撹拌し、次いで還流状態で３時間加熱し濃縮乾固した。残渣をメタノール中に取り、カチオン交換カートリッジ（Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸ Ｖａｒｉａｎ、５ｇ）上でろ過した。所望する生成物を含有する部分を一緒にして濃縮した。生成物をシリカカラム上でクロマトグラフにより精製し、ジクロロメタンとメタノールの９５／５混合物で溶離した。所望の生成物を含有する部分を一緒にし、濃縮して（７−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン５５ｍｇをベージュ色の固体の形態で得た。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（広幅ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６５（広幅ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６（広幅ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；１０．５（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２３８（ベースピーク）：［Ｍ＋・］、ｍ／ｚ ２１０：［Ｍ＋・］−［ＣＯ］、ｍ／ｚ １０５：ＰｈＣＯ＋。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３１６５；２５９７；１６３７；１５５１；１２３４；１１６０；９０７；７１４＆６９８ｃｍ−１。
５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノンは、４−ヒドロキシピリジン−２−アミンを２−アミノ−６−ブロモピリジンに代えて、同様の方法で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．５および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（広幅ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９（広幅ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．７０（広幅ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（広幅ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３３（広幅ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．４８（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ ３００（ベースピーク）：［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３１５６；１６３９；１５１１；１２６０；１２３７；１１７９；１１２５；８９５；７７５；７０５＆６９７ｃｍ−１。
４，５−ジメトキシピリジン−２−アミン
水８ｍｌ中の炭酸ナトリウム０．３１６ｇ溶液に、４，５−ジメトキシ−２−ピリジンエタノール０．４８ｇを加え、次いで過マンガン酸ナトリウム０．５２９ｇを、温度を２２℃未満に保つように少しずつ加えた。２０℃において２時間撹拌した後，反応媒体をろ過し、不溶性物質を水で洗浄した。ろ液を、５Ｎ塩酸を加えることによってｐＨ１未満とし減圧下で濃縮乾固した。残渣を第３ブタノール１６ｍｌに取った。ジフェニルホスホリルアジド０．７３４ｍｌおよびトリエチルアミン０．９５ｍｌを加えた後、反応媒体を８０℃において１６時間加熱し、次いで２０℃とした。不溶性物質をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をメタノールで粉砕し、不溶性物質を除去し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン１０ｍｌに取り、トリフルオロ酢酸２ｍｌで２０℃において１６時間処理した。蒸発の後、残渣をカチオン交換カートリッジ（Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸ Ｖａｒｉａｎ、２ｇ）上でろ過することで精製し、３．５Ｎのアンモニア性メタノールで溶離した。所望の生成物を含有する部分を濃縮し、残渣をシリカカートリッジ上でクロマトグラフ処理し、ジクロロメタンとメタノールの９５／５混合物で溶離した。所望の生成物を含有する部分を減圧下で濃縮して、４，５−ジメトキシピリジン−２−アミン０．１４７ｇをベージュ色の固体の形態で得た。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；５．４２（広幅ｓ，２Ｈ）；６．０７（ｓ，１Ｈ）；７．４８（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１５５［ＭＨ］＋（ベースピーク）。
以下の表は、本発明による一部の化合物の化学構造（表１）および分光学的特性（表２）を例示する。表においては、上の実施例からの化合物番号が繰り返される。
Figure 2009541470
Figure 2009541470
Figure 2009541470
本発明による化合物は、ＮＯＴに対するこれらの調節効果を決定するための薬学的アッセイの主題であった。
Ｎ２Ａ細胞についてのインビトロ活性評価
アッセイは、マウスＮｕｒｒ１受容体を内生的に発現し、ルシフェラーゼレポーター遺伝子に結合したＮＯＴ結合応答要素（ＮＢＲＥ）を安定にトランスフェクトした細胞系（Ｎ２Ａ）についての本発明の化合物のインビトロ活性の測定から成る。ＥＣ５０の値は、０．０１と１０００ｎＭの間である。アッセイは、以下に記述する手順に従って実施した。
Ｎｅｕｒｏ−２Ａ細胞系は、標準的商用供給源（ＡＴＣＣ）から調達する。Ｎｅｕｒｏ−２Ａクローンは、Ｒ．Ｊ Ｋｌｅｂｅ他によるＡアルビノマウスストレインを起源とする自然発生癌から得られた。このＮｅｕｒｏ−２Ａ系は、その後８ＮＢＲＥ−ルシフェラーゼで安定にトランスフェクトされる。Ｎ２Ａ−８ＮＢＲＥ細胞は、１０％のウシ胎児血清、４．５ｇ／ｌのグルコースおよび０．４ｍｇ／ｍｌのジェネテシンで補完されたＤＭＥＭを含有する７５ｃｍ２の培養フラスコ中で、コンフルエンスまで培養される。培養１週間後に細胞は、０．２５％のトリプシンでもって３０秒間回復し、次いで４．５ｇ／ｌのグルコースおよび１０％のＨｙｃｌｏｎｅ脱脂血清を含有するＤＭＥＭ中にフェノールレッド無しで再懸濁し、９６−ウェル白色プレートの透明な底部に堆積させる。細胞は、生成物の添加の前に、７５μｌのウェル当たり６００００の割合で２４時間堆積させる。生成物は２５μｌ適用し、さらに２４時間培養する。測定の日に、完全な細胞融解を得、最大のシグナルを作り出すために、当量容積（１００μｌ）のＳｔｅａｄｙｌｉｔｅを各ウェルに加え、次いで３０分間放置する。プレートは、その後接着フィルムで密封した後、ミクロプレートに関してルミネセンス計数装置で測定する。生成物は、１０−２Ｍのストック溶液の形態において調製し、次いで１００％のＤＭＳＯで希釈する。各生成物の濃度は、細胞と共に培養する前に培養媒体で事前希釈してあり、それ故ＤＭＳＯの最終濃度０．６２５％を含有する。
例えば、化合物Ｎｏ．７および６は、それぞれ３１ｎＭおよび１．２ｎＭのＥＣ５０値を示した。
ヒトＮＯＴ受容体への結合の評価
本発明の化合物とヒトＮＯＴ受容体との間の直接結合を、ＳＰＲ（表面プラズモン共鳴）技術を用いて評価した。このアッセイにおいて、タンパク質はマトリックスに対して共有結合的に固定化され、調査する分子がセンサーチップを含有するチャンバーへと注入される。シグナルは、タンパク質と結合した生成物の量に直接比例する。結合アッセイは、ＢＩＡＣＯＲＥ Ｓ５１機器（Ｂｉａｃｏｒｅ Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ Ｎ．Ｊ．）で実施した。ＧＳＴ−ＮＯＴ（ＮＯＴ−ＦＬ）総タンパクは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（ＰＶ３２６５）によって供給された。Ｎａｔｕｒｅ４２３、頁５５５−５６０に記載されているようにＮＯＴリガンド結合ドメイン（Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−ＮＯＴ３２９−５９８）が発現し精製された。酢酸緩衝液の濃度２０μｇ／ｍｌに希釈され、ｐＨ５．０で、５ｍＭのＤＴＴを含有する２つのタンパク質が、Ｂｉａｃｏｒｅによって推奨されたプロトコルによるアミンカップリングによってカルボキシメチル５’−デキストラン表面（ＣＭ５センサーチップ、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｉｎｃ．）に固定化され、ＨＢＳ−Ｎ緩衝液（１０ｍＭＨＥＰＥＳ、０．１５ＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）によって溶離された。このタンパク質のおおよそ１００００−１５０００共鳴単位（ＲＵ）が、ＣＭ５センサーチップの表面に捕獲される。ＤＭＳＯの１．５ｍＭの調査する化合物のストック溶液を、緩衝溶液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８；１５０ｍＭのＮａＣｌ；１０ｍＭのＭｇＣｌ２；２％ＤＭＳＯ、１ｍＭのＤＴＴ）で３．７５から０．１μＭの範囲の濃度に逐次希釈する。各生成物濃度を、４℃で３０μｌ／分において１分間注入する。表面再生のためのいかなる他の手順も行わずに、５分間解離を記録した。得られたシグナルは、無修飾デキストラン表面（ブランク）上の各生成物濃度の試験で補正される。緩和緩衝液によるシグナルは、これがＤＭＳＯの影響であるため、全シグナル（「二重参照」）から差し引く。シグナル解析は、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｓ５１解析ソフトウェア（バージョン１．２．１）を用いて実施する。化合物は、その後これらの最大結合水準および固定化タンパク質に対する結合のための運動上のパラメーターにより分類される。
例として、化合物Ｎｏ．６は中庸の親和力を有し、化合物Ｎｏ．３は高い親和力を有する。
したがって、本発明による化合物は、ＮＯＴ−調節効果を有していると思われる。
したがって、本発明による化合物は、ＮＯＴ受容体が関与する疾患の治療または予防における治療上の使用のための医薬品調製に使用することができる。
これらの医薬品は、特に神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、タウオパチー（例えば、進行性核上麻痺、前頭側頭認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病）、多発性硬化症など；脳外傷、例えば虚血および頭蓋外傷およびてんかんなど；精神病、例えば統合失調症、うつ病、物質依存症、注意欠陥多動障害など；炎症性疾患、例えば、血管性症状、アテローム性動脈硬化症、関節の炎症、関節症、関節リウマチ、変形性関節症など、アレルギー性炎症性疾患、例えば喘息などの治療および予防、終わりに、骨粗鬆症および癌の療法に使用されることを見出した。
これらの化合物は、幹細胞移植および／または移植片に関連する治療にも同様に使用することができる。
本発明の別の態様によれば、本発明は、活性成分としての本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容される前記化合物の塩の有効量、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する。
前記賦形剤は、所望する医薬的形態および投与方法により、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上の式（Ｉ）の活性成分、またはこの塩は、単位投与形態において、従来の医薬的賦形剤との混合物として、動物またはヒトに対して、上記の障害または疾患の予防または治療のために投与することができる。
適切な単位投与形態は、錠剤、軟質または硬質ジェルカプセル、粉末、顆粒および経口溶液もしくは懸濁液などの経口形態、舌下、口腔内、気管内、眼球内、鼻腔内の投与形態、吸入による投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態およびインプラントが挙げられる。局所塗布のために、本発明による化合物は、クリーム、ジェル、軟膏またはローションで使用することができる。
例として、錠剤形態における本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる。
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカルメロース ６．０ｍｇ
トウモロコシ澱粉 １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
より高いかあるいは低い投与量が適切である特定の例も有り得るが、かかる投与量も本発明の範囲を逸脱するものではない。慣行により、各患者に対する適切な投与量は、投与方法、ならびに前記患者の体重および応答に基づき、医師によって決定される。
本発明の別の態様によれば、本発明はまた、患者に本発明による化合物、またはこの薬学的に許容される塩の１つの有効量を投与することを含む、上で示した病態の治療のための方法に関する。

Claims (9)

  1. ＮＯＴ受容体が関与する疾患の治療および予防用の薬物の調製のための、塩基の形態または酸付加塩の形態における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される酸を有するこの化合物の付加塩の使用
    Figure 2009541470
     ［式中、
    Ｘはフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素であり；または
    Ｘはフェニルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は水素であり；または
    Ｘはフェニルであり、Ｒ２は塩素またはメトキシであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は水素であり；または
    Ｘはフェニルであり、Ｒ２およびＲ３はメトキシであり、Ｒ１およびＲ４は水素であり；または
    Ｘはフェニルであり、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素であり；または
    Ｘはフェニルであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は水素であり；または
    Ｘは４−メチルフェニルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は水素であり；または
    Ｘは４−クロロフェニルであり、Ｒ１は塩素またはメトキシまたはメチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素であり；または
    Ｘは４−クロロフェニルであり、Ｒ２は塩素またはメチルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は水素であり；または
    Ｘは４−クロロフェニルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり；または
    Ｘは４−クロロフェニルであり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は水素であり；または
    Ｘは４−クロロフェニルであり、Ｒ１およびＲ３はメチルであり、Ｒ２およびＲ４は水素であり；または
    Ｘは４−クロロフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素であり；または
    Ｘは２−クロロフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素であり；または
    Ｘは４−メチルフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。］。
  2. 式（Ｉ）の化合物が、塩基の形態または酸付加塩の形態において、
    Ｘがフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；または
    Ｘがフェニルであり、Ｒ２が塩素またはメトキシであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される酸を有するこの化合物の付加塩の使用。
  3. 神経変性疾患の治療および予防を目的とする薬物の調製のための、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  4. 多発性硬化症、脳外傷およびてんかんの治療および予防を目的とする薬物の調製のための、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  5. 精神病の治療および予防を目的とする薬物の調製のための、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  6. 炎症性疾患の治療および予防を目的とする薬物の調製のための、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  7. 骨粗鬆症および癌の治療および予防を目的とする薬物の調製のための、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  8. パーキンソン病、アルツハイマー病およびタウオパチーの治療および予防を目的とする薬物の調製のための、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  9. 統合失調症、うつ病、物質依存症および注意欠陥多動障害の治療および予防を目的とする薬物の調製のための、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011508760A (ja) * 2008-01-02 2011-03-17 サノフイ−アベンテイス ６−ヘテロ環式イミダゾ［１，２−α］ピリジン−２−カルボキサミド誘導体、この調製および治療用途

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2928922B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928923B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 2-heteroaryl-6-phenyl-imidazo °1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutiques
FR2928921B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2933609B1 (fr) 2008-07-10 2010-08-27 Fournier Lab Sa Utilisation de derives d'indole comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson.
FR2950053B1 (fr) 2009-09-11 2014-08-01 Fournier Lab Sa Utilisation de derives d'indole benzoique comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson
FR2955110A1 (fr) 2010-01-08 2011-07-15 Fournier Lab Sa Nouveaux derives de type pyrrolopyridine benzoique

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2638161B1 (fr) * 1988-10-24 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Nouvelles benzoyl-2 imidazo (1,2-a) pyridines et leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
HUP9903797A3 (en) * 1995-12-05 2001-08-28 Darwin Discovery Ltd Milton Ro Benzofuran carboxamides and sulphonamides, their use for producing medicaments and such medicaments
JP2006522794A (ja) * 2003-04-10 2006-10-05 ファイザー株式会社 Ｎｒ２ｂ受容体拮抗物質としての二環系化合物
US20060040298A1 (en) * 2004-08-05 2006-02-23 Azriel Schmidt Rhesus monkey NURR1 nuclear receptor

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011508760A (ja) * 2008-01-02 2011-03-17 サノフイ−アベンテイス ６−ヘテロ環式イミダゾ［１，２−α］ピリジン−２−カルボキサミド誘導体、この調製および治療用途

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