KR20090033863A - 2-벤조일-이미다조피리딘의 치료 용도 - Google Patents

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사노피-아벤티스
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 유도체의 치료 용도에 관한 것이며, 상기 유도체는 염기 또는 산 부가염 형태를 갖는다.
<화학식 I>
Figure 112009000082373-PCT00009
식 중,
X는 페닐이고, R1, R2, R3 및 R4는 수소이거나;
X는 페닐이고, R3은 메틸이고 R1, R2 및 R4는 수소이거나;
X는 페닐이고, R2는 염소 또는 메톡시이고 R1, R3 및 R4는 수소이거나;
X는 페닐이고, R2 및 R3은 메톡시이고 R1 및 R4는 수소이거나;
X는 페닐이고, R1은 메톡시이고 R2, R3 및 R4는 수소이거나;
X는 페닐이고, R3은 메톡시이고 R1, R2 및 R4는 수소이거나;
X는 4-메틸페닐이고, R2는 메틸이고 R1, R3 및 R4는 수소이거나;
X는 4-클로로페닐이고, R1은 염소 또는 메톡시 또는 메틸이고 R2, R3 및 R4는 수소이거나;
X는 4-클로로페닐이고, R2는 염소 또는 메틸이고 R1, R3 및 R4는 수소이거나;
X는 4-클로로페닐이고, R3은 메틸이고 R1, R2 및 R3은 수소이거나;
X는 4-클로로페닐이고, R4는 메틸이고 R1, R2 및 R4는 수소이거나;
X는 4-클로로페닐이고, R1 및 R3은 메틸이고 R2 및 R4는 수소이거나;
X는 4-클로로페닐이고, R1, R2, R3 및 R4는 수소이거나;
X는 2-클로로페닐이고, R1, R2, R3 및 R4는 수소이거나; 또는
X는 4-메틸페닐이고, R1, R2, R3 및 R4는 수소이다.
2-벤조일이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, NOT 수용체, 신경퇴행성 질환

Description

2-벤조일-이미다조피리딘의 치료 용도 {USE OF 2-BENZOYL-IMIDAZOPYRIDINES IN THERAPEUTICS}
본 발명은 NR4A2, NOT, TINUR, RNR-1 및 HZF3으로도 알려진, 핵 수용체 Nurr-1과 관련된 질환의 치료 또는 예방에서의 2-벤조일이미다조[1,2-a]피리딘 유도체의 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 주제는 NOT 수용체와 관련된 질환의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한, 염기 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I에 해당하는 화합물의 용도이다.
Figure 112009000082373-PCT00001
식 중,
X는 페닐이고, R1, R2, R3 및 R4는 수소이거나;
X는 페닐이고, R3은 메틸이고 R1, R2 및 R4는 수소이거나;
X는 페닐이고, R2는 염소 또는 메톡시이고 R1, R3 및 R4는 수소이거나;
X는 페닐이고, R2 및 R3은 메톡시이고 R1 및 R4는 수소이거나;
X는 페닐이고, R1은 메톡시이고 R2, R3 및 R4는 수소이거나;
X는 페닐이고, R3은 메톡시이고 R1, R2 및 R4는 수소이거나;
X는 4-메틸페닐이고, R2는 메틸이고 R1, R3 및 R4는 수소이거나;
X는 4-클로로페닐이고, R1은 염소 또는 메톡시 또는 메틸이고 R2, R3 및 R4는 수소이거나;
X는 4-클로로페닐이고, R2는 염소 또는 메틸이고 R1, R3 및 R4는 수소이거나;
X는 4-클로로페닐이고, R3은 메틸이고 R1, R2 및 R3은 수소이거나;
X는 4-클로로페닐이고, R4는 메틸이고 R1, R2 및 R4는 수소이거나;
X는 4-클로로페닐이고, R1 및 R3은 메틸이고 R2 및 R4는 수소이거나;
X는 4-클로로페닐이고, R1, R2, R3 및 R4는 수소이거나;
X는 2-클로로페닐이고, R1, R2, R3 및 R4는 수소이거나; 또는
X는 4-메틸페닐이고, R1, R2, R3 및 R4는 수소이다.
본 발명의 한 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제1 군은
X가 페닐이고, R1, R2, R3 및 R4가 수소이거나; 또는
X가 페닐이고, R2가 염소 또는 메톡시이고 R1, R3 및 R4가 수소인,
염기 또는 산 부가염 형태의 화합물들로 이루어진다.
화학식 I의 화합물은 염기 또는 산 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 구성한다.
이들 염은 제약상 허용되는 산으로 제조될 수 있지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 다른 산의 염 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태로, 즉 하나 이상의 물 분자 또는 용매와의 회합물 또는 조합물 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
본 발명의 한 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 특히 하기 화합물들을 언급할 수 있다.
(5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(페닐)메타논;
(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(페닐)메타논;
(6,7-디메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(페닐)메타논 및 그의 히드로브로마이드 (1:1);
(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(페닐)메타논 및 그의 히드로클로라이드 (1:1);
(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(페닐)메타논 및 그의 히드로브로마이드 (1:1);
(6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(페닐)메타논;
(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(페닐)메타논;
(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(4-메틸페닐)메타논;
(4-클로로페닐)(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메타논;
(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(4-클로로페닐)메타논;
(5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(4-클로로페닐)메타논;
(4-클로로페닐)(5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메타논;
(4-클로로페닐)(5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메타논;
(4-클로로페닐)(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메타논;
(4-클로로페닐)(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메타논;
(4-클로로페닐)(5,7-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메타논;
(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(4-메틸페닐)메타논;
(4-클로로페닐)(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메타논; 및
(2-클로로페닐)(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메타논.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009000082373-PCT00002
경로 A는 당업자들에게 알려진 방법에 따라 화학식 III의 2-아미노피리딘을 제조하고, 예를 들어 문헌 [J-J. Bourguignon et al. in Aust. J. Chem. 1997, 50, 719-725]에 개시된 방법에 따라 화학식 IV의 1-아릴프로판-1,2-디온 유도체 (여기서, Hal은 할로겐을 나타냄)와의 축합에 의해 이미다조[1,2-a]피리딘 고리를 형성하는 것으로 이루어진다.
제2 합성 경로 B, C, D는 문헌 [Nahm, S.; Weinreb, S. M., Tetrahedron Letters (1981), 22(39), 3815-18] 및 문헌 [Sibi, M.P. Organic Preparations and Procedures Int. 1993, 25, 15-40]에 개시된 바와 같이 당업자들에게 알려진 방법에 따라, 화학식 V의 유기금속 유도체 (여기서, X는 상기와 같이 정의되고 M은 리튬 원자 또는 Mg-Hal 기를 나타냄)를 화학식 VI의 웨인렙(Weinreb) 아미드 (그의 반응성 관능기는 임의로 보호됨)와 반응시키는 것으로 이루어진다. 화학식 VI의 웨인렙 아미드는 상기 참조문헌에 개시된 방법에 따라 화학식 V의 산 유도체 또는 그의 반응성 유도체 중 하나를 N,O-디알킬아민과 커플링시킴으로써 수득된다.
커플링은 커플링제, 예컨대 CDI, EDCI, HATU 또는 HBTU, 및 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에, 비활성 용매, 예컨대 THF, DMF 또는 디클로로메탄 중에서 수행될 수 있다. 별법으로, 트리메틸알루미늄과 같은 촉매의 존재하에 N,O-디알킬아민을 화학식 V의 산 에스테르와 반응시키는 것도 가능하다 (문헌 [Weinreb. S. M. Synth. Commun. 1982, 12, 989]).
또한 제3 합성 경로 (B, E)에 따라서, 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemistry (Wiley, 5th Ed. 2001) p. 567 and 1213] 또는 인용된 참조문헌에 개시된 바와 같이 당업자들에게 알려진 방법에 따라, 상기 정의한 화학식 V의 유기금속 유도체를 화학식 VII의 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 (여기서, R1, R2, R3 및 R4는 상기와 같이 정의됨) 또는 그의 반응성 유도체 또는 염 중 하나, 예컨대 에스테르, 산 할라이드, 무수물 또는 아미드와 반응시키는 것도 가능하다.
화학식 I의 생성물을 수득하거나 또는 화학식 I의 다른 생성물로 전환시키기 위해 화학식 I의 생성물을, 바람직하고 필요한 경우, 임의의 순서로 하기 전환 반응 중 하나 이상에 적용할 수 있다:
a) 히드록실 관능기를 알콕시 관능기로 전환시키는 반응;
b) 메틸 치환기를 도입하기 위해 할로겐화된 유도체 및 유기금속 유도체, 예컨대 주석계 또는 붕소계 유도체를 촉매 커플링시키는 반응;
c) 반응성 관능기를 보호하는 반응;
d) 보호된 반응성 관능기에 의해 보유될 수 있는 있는 보호기를 제거하는 반응;
e) 상응하는 염을 수득하기 위해 무기산 또는 유기산, 또는 염기와 염을 형성하는 반응.
반응식 1에서, 출발 화합물 및 반응물은 그의 제조 방법이 기재되지 않은 경우, 시판되고 있거나, 또는 문헌에 개시되어 있거나, 또는 문헌에 개시되었거나 당업자들에게 알려진 방법에 따라 제조할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제조 방법에 대해 기재하고 있다. 이들 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니며 단지 예시하기 위한 것이다. 실시예의 번호는, 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 화학 구조 및 분광분석 특징을 나타낸 하기 표에서 주어진 번호를 가리킨다.
실시예 1:　(5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(페닐)메타논
메탄올 14 ml 중 (5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(페닐)메타논 110 mg의 용액에 나트륨 메틸레이트 268 mg 및 구리 분말 108 mg을 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 120℃에서 마이크로파하에 가열한 후에 냉각시키고 물 20 ml로 처리한 다음 건고상태로 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹였다. 불용성 물질을 제거하고 여과물을 건고상태로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 디클로로메탄과 메탄올의 97/3 혼합물로 용리시켜 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하여 감압하에서 건고상태로 농축시켜, 황색 고체 형태로 (5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(페닐)메타논 26 mg을 제공하였다.
실시예 2:　(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(페닐)메타논
아세톤 10 ml 중 (7-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(페닐)메타논 히드로브로마이드 (1:1) 110 mg의 용액에 탄산칼륨 96 mg 및 메틸 요오다이드 78 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 15시간 동안 가열한 후에 건고상태로 농축시켰다. 실리카 컬럼 상에서 디클로로메탄과 메탄올의 96/4 혼합물로 용리시켜 크로마토그래피한 후에, 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하여 농축시켜, 담황색 고체 형태로 (7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(페닐)메타논 44 mg을 제공하였다.
실시예 3:　(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(페닐)메타논 히드로브로마이드 (1:1)
4℃로 냉각시킨 DMF 3 ml 중 3-브로모-1-페닐프로판-1,2-디온 0.82　g의 용액에 DMF 7 ml 중 2-아미노-5-클로로피리딘 386　mg의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 4℃에서 교반한 후에, 4℃에서 교반하지 않으면서 64시간 동안 동일한 온도에서 유지시켰다. 침전물을 여과하고 디에틸 에테르로 세척한 후에 에탄올 10 ml에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한 후에 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 녹이고 분쇄한 후에 여과하고 디에틸 에테르로 세척하였다. (6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(페닐)메타논 히드로브로마이드 (1:1) 0.235　g을 베이지색 고체 형태로 수득하였다.
하기 기재된 중간체가 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용하다.
(7-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(페닐)메타논 히드로브로마이드 (1:1)
THF 4 ml 중 4-히드록시피리딘-2-아민 0.250　g의 현탁액에 THF 4 ml 중 3-브로모-1-페닐프로판-1,2-디온 0.619　g의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 20℃에서 교반한 후에 환류하에 3시간 동안 가열하고 건고상태로 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 녹이고 양이온 교환 카트리지 (본드 일루트 SCX 바리안(Bond Elut SCX Varian), 5　g) 상에서 여과하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하여 농축시켰다. 생성물을 실리카 컬럼 상에서 디클로로메탄과 메탄올의 95/5 혼합물로 용리시켜 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하여 농축시켜, 베이지색 고체 형태로 (7-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(페닐)메타논 히드로브로마이드 (1:1) 55 mg을 제공하였다.
Figure 112009000082373-PCT00003
(5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(페닐)메타논
(5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(페닐)메타논은, 4-히드록시피리딘-2-아민을 2-아미노-6-브로모피리딘으로 대체하여 유사한 방법으로 수득하였다.
Figure 112009000082373-PCT00004
4,5-디메톡시피리딘-2-아민
물 8 ml 중 탄산나트륨 0.316 g의 용액에 4,5-디메톡시-2-피리딘-메탄올 0.48 g을 첨가하고, 이어서 과망간산칼륨 0.529　g을 나누어 첨가하여 온도를 22℃ 미만으로 유지시켰다. 2시간 동안 20℃에서 교반한 후에, 반응 매질을 여과하고 불용성 물질을 물로 세정하였다. 5 N 염산을 첨가하여 여과물 pH를 1 미만이 되도록 한 후에 감압하에 건고상태로 농축시켰다. 잔류물을 tert-부탄올 16 ml에 녹였다. 디페닐포스포릴 아지드 0.734 ml 및 트리에틸아민 0.95 ml를 첨가한 후에, 반응 매질을 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 이어서 20℃가 되도록 하였다. 불용성 물질을 여과하고 여과물을 감압하에 건고상태로 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 분쇄하고, 불용성 물질을 제거하고, 여과물을 건고상태로 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 10 ml에 녹이고 트리플루오로아세트산 2 ml로 16시간 동안 20℃에서 처리하였다. 증발시킨 후에, 잔류물을 양이온 교환 카트리지 (본드 일루트 SCX 바리안, 2 g) 상에서 3.5 N 암모니아 함유 메탄올로 용리시켜 여과함으로써 정제하였 다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고 잔류물을 실리카 카트리지 상에서 디클로로메탄과 메탄올의 95/5 혼합물로 용리시켜 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시켜 베이지색 고체 형태로 4,5-디메톡시피리딘-2-아민 0.147 g을 제공하였다.
Figure 112009000082373-PCT00005
하기 표는 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 화학 구조 (표 1) 및 분광분석 특징 (표 2)을 나타낸다. 하기 표들은 상기 실시예의 화합물 번호를 반복한다.
Figure 112009000082373-PCT00006
Figure 112009000082373-PCT00007
본 발명에 따른 화합물을 NOT에 대한 화합물의 조절 효과를 측정하는 약리학적 분석에 적용하였다.
N2A 세포에 대한 시험관내 활성의 평가
본 분석은 마우스 Nurr1 수용체를 내재적으로 발현하고 루시퍼라제 수용체 유전자에 커플링된 NOT 결합 반응 요소 (NBRE)로 안정하게 형질감염된 세포주 (N2A)에 대한 본 발명의 화합물의 시험관내 활성을 측정하는 것으로 이루어진다. EC50 값은 0.01 내지 1000 nM이었다. 하기 기재된 절차에 따라 분석법을 수행하였다.
Neuro-2A 세포주는 표준 상업적 공급원 (ATCC)으로부터 입수하였다. Neuro-2A 클론은 알. 제이 클레베(R. J Klebe) 등에 의한 A 알비노 마우스 계통 유래의 자연발생 종양으로부터 얻었다. 이후 상기 Neuro-2A 세포주를 8NBRE-루시퍼라제로 안정하게 형질감염시켰다. 10％ 우태혈청, 4.5 g/l의 글루코스 및 0.4 mg/ml의 제네티신으로 보충한 DMEM을 함유하는 75 ㎠ 배양 플라스크에서 컨플루언스(confluence) 시점까지 N2A-8NBRE 세포를 배양하였다. 1주일 동안 배양한 이후, 세포를 0.25％ 트립신으로 30초 동안 회수하고, 이어서 페놀 레드를 함유하지 않고, 4.5 g/l의 글루코스 및 10％ 하이클론(Hyclone) 탈지 혈청을 함유하는 DMEM에 재현탁시키고, 투명-바닥 96-웰 화이트 플레이트에 접종시켰다. 생성물을 첨가하기 전에 24시간 동안 세포를 75 ㎕씩 웰 마다 60000개의 비율로 접종시켰다. 생성물을 25 ㎕씩 적용하였고 추가로 24시간 동안 인큐베이션하였다. 측정 당일에, 동일한 부피 (100 ㎕)의 스테디라이트(Steadylite)를 각각의 웰에 첨가한 후에 30분 동안 방치하여 완전한 세포 용균 및 최고 신호 발생을 얻었다. 이후, 접착 필름으로 밀봉한 후에 플레이트를 마이크로플레이트 발광 계수기에서 측정하였다. 생성물은 10-2 M의 스톡 용액 형태로 제조하고, 이후 100％ DMSO 중에 희석시켰다. 각각의 생성물 농도를 세포와 함께 인큐베이션하기 전에 배양 배지 중에 예비희석시키고, 이에 따라 0.625％의 최종 DMSO 농도를 함유하였다.
예를 들어, 화합물 7 및 6은 각각 31 nM 및 1.2 nM의 EC50 값을 가졌다.
인간 NOT 수용체에 대한 결합의 평가
본 발명의 화합물과 인간 NOT 수용체 간의 직접적인 결합을 SPR (표면 플라즈몬 공명) 기법을 사용하여 평가하였다. 이 분석법에서는, 단백질을 매트릭스에 공유적으로 고정시키고 연구 대상 분자를 센서 칩을 함유하는 챔버에 주입한다. 신호는 단백질에 결합된 생성물의 양에 정비례한다. 결합 분석법은 비아코어(BIACORE) S51 장치 (비아코어 인크.(Biacore Inc.), 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재)에서 수행하였다. GST-NOT (NOT-FL) 전체 단백질은 인비트로겐(Invitrogen) (PV3265)에 의해 제공되었다. NOT 리간드-결합 도메인 (His-Thr-NOT 329-598)은 문헌 [Nature 423, 555-560]에 개시된 바와 같이 발현시키고 정제하였다. 5 mM DTT를 함유하는 pH 5.0의 아세테이트 완충액 중에서 20 ㎍/ml의 농도로 희석된 두 단백질을, 비아코어가 권장하는 프로토콜에 따른 아민 커플링에 의해 카르복시메틸 5' 덱스트란 표면 (CM5 센서 칩, 비아코어 인크.) 상에 고정시키고, HBS-N 완충액 (10 mM HEPES, 0.15 M NaCl, 3 mM EDTA, pH 7.4)으로 용리시켰다. 대략 10000-15000 공명 단위 (RU)의 단백질이 CM5 센서 칩의 표면 상에 포획되었다. DMSO 중 1.5 mM의 연구 대상 화합물의 스톡 용액을 용리 완충액 (pH 8의 50 mM HEPES; 150 mM NaCl; 10 mM MgCl2; 2％ DMSO, 1 mM DTT)으로 3.75 내지 0.1 μM 범위의 농도로 연속 희석시켰다. 각각의 생성물 농도를 4℃에서 1분 동안 30 ㎕/분으로 주입하였다. 어떤 다른 표면 재생 절차 없이 해리를 5분 동안 기록하였다. 각각의 생성물 농도를 비변형 덱스트란 표면 (블랭크) 상에서 시험함으로써 얻어진 신호를 보정하였다. 이동 완충액으로 인한 신호는 DMSO의 작용이기 때문에 전체 신호 ("더블 레퍼런싱(double referencing)")로부터 차감하였다. 신호 분석은 비아코어 S51 분석 소프트웨어 (버전 1.2.1)를 사용하여 수행하였다. 이후 화합물을 그의 최고 결합 수준 및 고정된 단백질에 대한 결합의 동력학적 파라미터에 따라 분류하였다.
예를 들어, 화합물 6은 중간 정도의 친화도를 나타냈고 화합물 3은 높은 친화도를 나타냈다.
이와 같이 본 발명에 따른 화합물은 NOT-조절 효과를 갖는 것으로 나타났다.
따라서 본 발명에 따른 화합물은 NOT 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 치료학적으로 사용되는 의약의 제조에 사용될 수 있다.
이러한 의약은 치료에서, 특히 신경퇴행성 질환, 예를 들어 파킨슨병, 알츠하이머병, 타우병증 (예를 들면, 진행성 핵상 마비, 전측두엽성 치매, 피질 기저핵 변성, 피크병), 다발성 경화증; 대뇌 외상, 예컨대 허혈 및 두개골 외상, 및 간질; 정신 질환, 예컨대 정신분열증, 우울증, 물질 의존, 주의력 결핍 과잉행동 장애; 염증성 질환, 예컨대 혈관 질환, 아테롬성 동맥경화증, 관절 염증, 관절증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 알레르기성 염증성 질환, 예컨대 천식의 치료 및 예방에서, 또한 마지막으로 골다공증 및 암의 치료에서 그의 용도가 발견된다.
이들 화합물은 또한 줄기 세포 이식물 및/또는 이식편과 관련된 치료법으로서도 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효 용량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물, 또는 상기 화합물이 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 바람직한 투여 방법 및 제약 형태에 따라 당업자들에게 알려진 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분 또는 그의 염은 단위 투여 형태로, 통상의 제약 부형제와의 혼합물로서, 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 동물 또는 인간에게 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태에는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐제, 산제, 입제, 및 경구 용액제 또는 현탁액제, 설하, 협측, 기관내, 안내 및 비내 투여 형태, 흡입 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 이식물이 포함된다. 국소 적용의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 젤, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예를 들어, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분들을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
나트륨 크로스카멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필 메틸 셀룰로스 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
보다 많거나 적은 투여량이 적합한 특별한 경우가 있을 수 있으며, 이러한 투여량은 본 발명의 범주에서 벗어나지 않는다. 통상의 실시에 따라서, 각각의 환자에게 적합한 투여량은 투여 방법 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서, 본 발명은 또한 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 언급한 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (9)

  1. NOT 수용체와 관련된 질환의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한, 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물의 용도.
    <화학식 I>
    Figure 112009000082373-PCT00008
    식 중,
    X는 페닐이고, R1, R2, R3 및 R4는 수소이거나;
    X는 페닐이고, R3은 메틸이고 R1, R2 및 R4는 수소이거나;
    X는 페닐이고, R2는 염소 또는 메톡시이고 R1, R3 및 R4는 수소이거나;
    X는 페닐이고, R2 및 R3은 메톡시이고 R1 및 R4는 수소이거나;
    X는 페닐이고, R1은 메톡시이고 R2, R3 및 R4는 수소이거나;
    X는 페닐이고, R3은 메톡시이고 R1, R2 및 R4는 수소이거나;
    X는 4-메틸페닐이고, R2는 메틸이고 R1, R3 및 R4는 수소이거나;
    X는 4-클로로페닐이고, R1은 염소 또는 메톡시 또는 메틸이고 R2, R3 및 R4는 수소이거나;
    X는 4-클로로페닐이고, R2는 염소 또는 메틸이고 R1, R3 및 R4는 수소이거나;
    X는 4-클로로페닐이고, R3은 메틸이고 R1, R2 및 R3은 수소이거나;
    X는 4-클로로페닐이고, R4는 메틸이고 R1, R2 및 R4는 수소이거나;
    X는 4-클로로페닐이고, R1 및 R3은 메틸이고 R2 및 R4는 수소이거나;
    X는 4-클로로페닐이고, R1, R2, R3 및 R4는 수소이거나;
    X는 2-클로로페닐이고, R1, R2, R3 및 R4는 수소이거나; 또는
    X는 4-메틸페닐이고, R1, R2, R3 및 R4는 수소이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 페닐이고, R1, R2, R3 및 R4가 수소이거나; 또는
    X가 페닐이고, R2가 염소 또는 메톡시이고 R1, R3 및 R4가 수소인,
    염기 형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 신경퇴행성 질환의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 다발성 경화증, 대뇌 외상 및 간질의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 정신 질환의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 염증성 질환의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 골다공증 및 암의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 타우병증의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 정신분열증, 우울증, 물질 의존 및 주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2925903B1 (fr) * 2008-01-02 2011-01-21 Sanofi Aventis DERIVES 6-HETEROCYCLIQUE-IMIDAZO°1,2-a!PYRIDINE-2- CARBOXAMIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
FR2928922B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
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FR2928921B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2933609B1 (fr) 2008-07-10 2010-08-27 Fournier Lab Sa Utilisation de derives d'indole comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson.
FR2950053B1 (fr) 2009-09-11 2014-08-01 Fournier Lab Sa Utilisation de derives d'indole benzoique comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson
FR2955110A1 (fr) 2010-01-08 2011-07-15 Fournier Lab Sa Nouveaux derives de type pyrrolopyridine benzoique

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2638161B1 (fr) * 1988-10-24 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Nouvelles benzoyl-2 imidazo (1,2-a) pyridines et leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
HUP9903797A3 (en) * 1995-12-05 2001-08-28 Darwin Discovery Ltd Milton Ro Benzofuran carboxamides and sulphonamides, their use for producing medicaments and such medicaments
BRPI0409241A (pt) * 2003-04-10 2006-03-28 Pfizer compostos bicìclicos como antagonistas do receptor de nr2b, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e seu uso
US20060040298A1 (en) * 2004-08-05 2006-02-23 Azriel Schmidt Rhesus monkey NURR1 nuclear receptor

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