WO2014103801A1 - イミダゾピリジン誘導体を有効成分として含むｏｃｔ３活性阻害剤又はｏｃｔ３検出剤 - Google Patents

イミダゾピリジン誘導体を有効成分として含むｏｃｔ３活性阻害剤又はｏｃｔ３検出剤 Download PDF

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substituent
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oct3
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山下　英俊
鈴木　伸幸
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株式会社新日本科学
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an organic cation transporter 3 (OCT3) activity inhibitor and an OCT3 detector comprising an imidazopyridine derivative as an active ingredient.
  • OCT3 organic cation transporter 3
  • OCT organic cation transporter
  • OCT3 exists not only in the placenta but also in the kidney, small intestine, lung, heart, and brain.
  • Nucleoside derivatives, quinoline derivatives, and tricyclic compounds have been reported as OCT3 activity inhibitors, but these are difficult to use as drugs because of problems such as side effects. Moreover, a guanidine derivative has been reported as an OCT3 activity inhibitor (Non-patent Document 1 below).
  • IC 50 of famotidine and cimetidine is a 20 ⁇ M and 240 ⁇ M respectively
  • IC 50 of ramosetron and granisetron (Setoron compounds) are both reported below and 100 [mu] M.
  • Patent Document 1 discloses a psychiatric remedy containing an organic cation transporter OCT3 gene expression inhibitor as an active ingredient.
  • Patent Document 2 discloses a therapeutic drug for depression by inhibiting the function of OCT3, including an antisense nucleic acid of the OCT3 gene.
  • Patent Document 3 discloses a therapeutic drug for depression by inhibiting the function of OCT3, which contains alkylamine-catechol derivatives, quinoline derivatives and bis-quinoline derivatives as active ingredients. .
  • Patent Document 4 discloses a therapeutic drug for depression and depression-like symptoms containing famotidine as an active ingredient.
  • US Pat. No. 6,403,645 discloses a therapeutic agent for depression containing an inhibitor of transporter Uptake 2 (OCT and PMAT) as an active ingredient.
  • Zolpidem is a therapeutic agent for insomnia that acts on the ⁇ 1-type GABA A receptor.
  • Alpidem is an anxiolytic agent that acts on peripheral benzodiazepine receptors.
  • Zolimidin is an anti-ulcer agent.
  • Olprinone is a therapeutic agent for acute heart failure having PDE3 inhibitory action.
  • an object of the present invention is to provide an OCT3 activity inhibitor having a different basic skeleton from conventional OCT3 activity inhibitors.
  • Another object of the present invention is to provide a therapeutic agent for diseases involving OCT3.
  • an object of the present invention is to provide a detection agent for OCT3.
  • the present invention is basically based on the knowledge that imidazopyridine derivatives (particularly imidazo [1,2-a] pyridine derivatives) have the ability to bind to OCT3 and to inhibit OCT3 activity.
  • the first aspect of the present invention is an organic cation transporter 3 (comprising a compound represented by formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof as an active ingredient). It relates to inhibitors of OCT3).
  • R 1 to R 3 and R 5 to R 6 may be the same or different, A hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-3 alkyl group, a C 1-3 alkoxy group, a C 1-3 alkylthio group, or a C 1-3 halogenoalkyl group;
  • R 4 represents any group of formula (II) to formula (VII).
  • X 2 represents a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a C 1-10 alkoxy group which may have a substituent, a C 1-10 alkylthio group which may have a substituent, a substituent A C 2-10 alkenyl group which may have a group or a C 2-10 alkynyl group which may have a substituent;
  • X 3 is a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a C 1-10 alkoxy group which may have a substituent, a C 1-10 alkylthio group which may have a substituent, a substituent A C 2-10 alkenyl group which may have a group or a C 2-10 alkynyl group which may have a substituent;
  • a symbol (*) was given to the bond portion with the carbon atom (C) adjacent to R 4 .
  • X 4 is a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a C 1-10 alkoxy group which may have a substituent, a C 1-10 alkylthio group which may have a substituent, a substituent A C 2-10 alkenyl group which may have a group, a C 2-10 alkynyl group which may have a substituent, or a C 6-12 aryl group which may have a substituent.
  • X 5 is a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a C 1-10 alkoxy group which may have a substituent, a C 1-10 alkylthio group which may have a substituent, a substituent
  • a C 2-10 alkenyl group which may have a group, a C 2-10 alkynyl group which may have a substituent, a 5-membered ring group which may have a substituent or a substituent C represents a 6-12 aryl group.
  • X 6 represents a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a C 1-10 alkoxy group which may have a substituent, a C 1-10 alkylthio group which may have a substituent, a substituent
  • a C 2-10 alkenyl group which may have a group, a C 2-10 alkynyl group which may have a substituent, a 5-membered ring group which may have a substituent or a substituent C represents a 6-12 aryl group.
  • X 7 represents a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a C 1-10 alkoxy group which may have a substituent, a C 1-10 alkylthio group which may have a substituent, a substituent
  • a C 2-10 alkenyl group which may have a group, a C 2-10 alkynyl group which may have a substituent, a 5-membered ring group which may have a substituent or a substituent C represents a 6-12 aryl group.
  • the second aspect of the present invention relates to a therapeutic agent for mental illness containing any of the above-mentioned “inhibitors of organic cation transporter 3 (OCT3)” as an active ingredient. More specifically, this aspect relates to a therapeutic agent for depression comprising an inhibitor of any of the organic cation transporter 3 (OCT3) described above as an active ingredient.
  • OCT3 organic cation transporter 3
  • the third aspect of the present invention relates to a detection agent for organic cation transporter 3 (OCT3).
  • an OCT3 activity inhibitor having a different basic skeleton from the conventionally known OCT3 activity inhibitors can be provided.
  • the present invention can provide a therapeutic agent for diseases involving OCT3.
  • the present invention can provide a detection agent for OCT3.
  • the first aspect of the present invention comprises a compound represented by the formula (I) (the compound of the present invention), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to an inhibitor of organic cation transporter 3 (OCT3).
  • OCT3 organic cation transporter 3
  • the compound of the present invention is an imidazopyridine derivative. More specifically, the compound of the present invention is an imidazo [1,2-a] pyridine derivative.
  • R 1 to R 3 and R 5 to R 6 may be the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-3 alkyl group, a C 1-3 alkoxy group, a C 1-3 alkylthio group, or C 1 -3 represents a halogenoalkyl group.
  • Preferred examples of R 1 to R 3 and R 5 to R 6 are a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group.
  • the C 1-3 alkyl group is preferably a methyl group or an ethyl group.
  • R 4 represents any group of formulas (II) to (VII).
  • X 2 represents a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a C 1-10 alkoxy group which may have a substituent, a C 1-10 alkylthio group which may have a substituent, a substituent A C 2-10 alkenyl group which may have a group, a C 2-10 alkynyl group which may have a substituent, a C 6-10 aryl group which may have a substituent, or a substituent An optionally substituted C 7-10 aralkyl group is shown.
  • X 3 is a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a C 1-10 alkoxy group which may have a substituent, a C 1-10 alkylthio group which may have a substituent, a substituent A C 2-10 alkenyl group which may have a group or a C 2-10 alkynyl group which may have a substituent;
  • a symbol (*) was given to the bond portion with the carbon atom (C) adjacent to R 4 .
  • X 4 is a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a C 1-10 alkoxy group which may have a substituent, a C 1-10 alkylthio group which may have a substituent, a substituent A C 2-10 alkenyl group which may have a group, a C 2-10 alkynyl group which may have a substituent, or a C 6-12 aryl group which may have a substituent.
  • X 5 is a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a C 1-10 alkoxy group which may have a substituent, a C 1-10 alkylthio group which may have a substituent, a substituent
  • a C 2-10 alkenyl group which may have a group, a C 2-10 alkynyl group which may have a substituent, a 5-membered ring group which may have a substituent or a substituent C represents a 6-12 aryl group.
  • X 6 represents a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a C 1-10 alkoxy group which may have a substituent, a C 1-10 alkylthio group which may have a substituent, a substituent
  • a C 2-10 alkenyl group which may have a group, a C 2-10 alkynyl group which may have a substituent, a 5-membered ring group which may have a substituent or a substituent C represents a 6-12 aryl group.
  • X 7 represents a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a C 1-10 alkoxy group which may have a substituent, a C 1-10 alkylthio group which may have a substituent, a substituent
  • a C 2-10 alkenyl group which may have a group, a C 2-10 alkynyl group which may have a substituent, a 5-membered ring group which may have a substituent or a substituent C represents a 6-12 aryl group.
  • OCT3 organic cation transporter 3
  • the activity inhibition ability of OCT3 can be measured by the method shown in the Examples.
  • Pharmaceutically acceptable salts refer to derivatives of the disclosed compounds in which the parent compound is modified by making its acidic or basic salts.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, inorganic or organic acid salts of basic residues such as amines, or alkali or organic salts of acidic residues such as carboxylic acids. Contains salt.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, for example, the normal non-toxic salts or quaternary ammonium salts of the parent compound formed from non-toxic inorganic or organic acids.
  • Such normal non-toxic salts include those derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid, nitric acid, and acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, stearin.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid, nitric acid, and acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, stearin.
  • Acid lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, pamonic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, sulfanilic acid, 2-acetoxybenzoic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid , Salts prepared from organic acids such as methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, oxalic acid, and isethionic acid.
  • the pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds provided herein are synthesized from the parent compound which contains a basic or acidic moiety by conventional chemical methods.
  • such salts for example, form the free acidic or basic form of these compounds with a stoichiometric amount of a suitable base or acid, in water, in an organic solvent, or in a mixture of the two.
  • nonaqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, or acetonitrile are preferred.
  • suitable salts can be found in “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 17th. ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, the disclosure of which is incorporated herein by reference.
  • a pharmaceutically acceptable solvate is a solvate of a target compound.
  • An example of solvation is hydration.
  • Some of the compounds of the present invention have a hydroxyl group or an amide group, and these can form hydrates with moisture in the atmosphere.
  • the “C 1-10 alkyl group optionally having substituent (s)” means a C 1-10 alkyl group having one or more substituents selected from the following substituent group A.
  • the C 1-10 alkyl group in the C 1-10 alkyl group which may have a substituent is a linear alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a branched alkyl group having 3 to 10 carbon atoms Or a cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms. Examples of straight chain alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl.
  • branched alkyl groups are isopropyl, isobutyl, 1-methylpropyl, t-butyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,1-dimethyl.
  • Propyl group 2,2-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 1-ethylbutyl group, 2- Ethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group , 5-methylhexyl group, 3-ethylpentyl group, 1-propylbutyl group, 1,4-dimethylpentyl group, 3,4-dimethylpentyl group, 1,2, -Trimethylbutyl group, 1-isopropylbutyl group, 4,4-dimethylpentyl group, 5-methylpentyl group, 6-methylheptyl group, 4-ethylhexyl group,
  • cyclic alkyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group.
  • a C 1-6 alkyl group is preferable, and a C 1-3 alkyl group is more preferable.
  • C 1-6 alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, Neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 1-ethylpropyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl Group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2 , 2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, 1-ethyl-1-methylpropyl group.
  • the “optionally substituted C 1-10 alkoxy group” means a C 1-10 alkoxy group having one or more substituents selected from the following substituent group A.
  • An example of the C 1-10 alkoxy group in the C 1-10 alkoxy group which may have a substituent is a group in which a group represented by —O— is connected to the terminal of the above C 1-10 alkyl group. Specific examples are a methoxy group, an ethoxy group, and a propyloxy group.
  • C 1-10 alkylthio group optionally having substituent (s) means a C 1-10 alkylthio group having one or more substituents selected from the following substituent group A.
  • An example of the C 1-10 alkylthio group in the C 1-10 alkylthio group which may have a substituent is a group in which a group represented by —S— is connected to the terminal of the above C 1-10 alkyl group.
  • the C 2-10 alkenyl group in the optionally substituted C 2-10 alkenyl group has 2 to 10 carbon atoms and is a straight chain alkenyl group having at least one double bond, 3 to 10 A branched alkenyl group having 5 carbon atoms or a cyclic alkenyl group having 5 to 10 carbon atoms.
  • Examples thereof include vinyl group, allyl group, 3-butenyl group, 4-pentenyl group, 5-hexenyl group, 6-heptenyl group, 7-octenyl group, 8-nonenyl group, 9-decenyl group, 1 -Methyl-2-butenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 2-methyl-3-butenyl group, 2-pentenyl group, 2-methyl-2-hexenyl group, and 2-cyclopentenyl group.
  • a C 2-6 alkenyl group is preferable, and a C 2-3 alkenyl group is more preferable.
  • the “optionally substituted C 2-10 alkynyl group” means a C 2-10 alkynyl group having one or more substituents selected from the following substituent group A.
  • An alkynyl group is a monovalent group having at least one triple bond (two adjacent SP carbon atoms).
  • Examples of C 2-10 alkynyl groups are ethynyl, 1-propynyl, propargyl and 3-butynyl.
  • the C 2-10 alkynyl group is preferably a C 2-6 alkynyl group, more preferably a C 2-5 alkynyl group, more preferably a C 2-4 alkynyl group, still more preferably a C 2-3 alkynyl group. Is mentioned.
  • the “C 6-12 aryl group optionally having substituent (s)” means a C 6-12 aryl group having one or more substituents selected from the following substituent group A.
  • the C 6-12 aryl group may be a heteroaryl group.
  • the C 6-12 aryl group in the C 6-12 aryl group which may have a substituent means an aromatic carbocyclic group and an aromatic heterocyclic group.
  • Examples of C 6-12 aryl groups include aromatic carbocyclic groups or aromatic heterocyclic groups such as phenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-chlorophenyl group.
  • Substituent group A A halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or a hydroxyl group.
  • a C 1-6 alkyl group a fluorine atom in an optionally substituted C 1-6 alkyl group, a mono C 1-6 alkylamino group, di C 1-6 alkylamino group, C 1-6 alkyl Oxy C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkyloxycarbonyl group, (C 1-6 alkyloxycarbonyl) amino group, (C 1-6 alkyloxycarbonyl) C 1-6 alkylamino group, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkylcarbonyloxy, C 1-6 alkylcarbonylamino group, (C 1-6 alkylcarbonyl) C 1-6 alkylamino , Mono C 1-6 alkylcarbamoyl group, di-C 1-6 alkylcarbamoyl group, mono-C 1-6 alkylcarbamoyl group, di C 1-6 alkylcarbamoyl group, (mono- C 1-6 alkylcarbamoyl) C
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the “C 3-6 cycloalkyl group” is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • C 1-6 alkyl group optionally substituted with a fluorine atom includes a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkyl group in which some or all of the hydrogen atoms are substituted with fluorine atoms.
  • 1-6 alkyl groups are included, the latter specifically, fluoromethyl group as C 1-6 alkyl group substituted with a fluorine atom, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 1,2-difluoroethyl group, Is mentioned.
  • hydroxy group optionally substituted by a C 1-6 alkyl group C 1-6 alkyl which some of the hydrogen atoms of the C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkyl group is substituted with a hydroxyl group
  • Specific examples of the C 1-6 alkyl group that includes a group and is substituted with a hydroxyl group include a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, and a 3-hydroxypropyl group.
  • the "fluorine atoms optionally substituted C 1-6 alkyl group” is a group C 1-6 alkyl group to an oxygen atom is substituted with a C 1-6 alkyl group or a fluorine atom is bonded is included Specifically, C 1-6 alkyloxy groups include methoxy group, ethoxy group, n-propyloxy group, isopropyloxy group, n-butyloxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group, n-pentyloxy group and the like.
  • Examples of the C 1-6 alkyloxy group substituted with a fluorine atom include a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, and a 1,2-difluoroethoxy group.
  • “Mono C 1-6 alkylamino group” is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group is substituted with a C 1-6 alkyl group, specifically, a methylamino group, an ethylamino group, or an n-propylamino group. , Isopropylamino group, n-butylamino group, sec-butylamino group, tert-butylamino group and the like.
  • a “di-C 1-6 alkylamino group” is a group in which two hydrogen atoms of an amino group are substituted with a C 1-6 alkyl group. Specifically, a dimethylamino group, a diethylamino group, an ethylmethylamino group, (N-propyl) amino group, methylpropylamino group, diisopropylamino group and the like can be mentioned.
  • C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group C 1-6 one of the hydrogen atoms of the alkyl group is a group substituted with C 1-6 alkyl group, specifically methoxymethyl group, Examples include ethoxymethyl group, n-propyloxymethyl group, ethoxymethyl group, ethoxyethyl group and the like.
  • the “C 1-6 alkyloxycarbonyl group” is a group in which a C 1-6 alkyloxy group is bonded to a carbonyl group, and specifically includes a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propyloxycarbonyl group, an isopropyloxy group. Examples include a carbonyl group, n-butyloxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, n-pentyloxycarbonyl group and the like.
  • the “(C 1-6 alkyloxycarbonyl) amino group” is a group in which a C 1-6 alkyloxycarbonyl group is bonded to an amino group, specifically, a methoxycarbonylamino group, an ethoxycarbonylamino group, n-propyl. Examples thereof include an oxycarbonylamino group, an isopropyloxycarbonylamino group, an n-butoxycarbonylamino group, an isobutoxycarbonylamino group, a tert-butoxycarbonylamino group, and an n-pentyloxycarbonylamino group.
  • (C 1-6 alkyloxycarbonyl) C 1-6 alkylamino group means a group in which a C 1-6 alkyloxycarbonyl group is bonded instead of a hydrogen atom on the nitrogen atom of a mono C 1-6 alkylamino group. Specific examples include (methoxycarbonyl) methylamino group, (ethoxycarbonyl) methylamino group, (n-propyloxycarbonyl) methylamino group, and the like.
  • C 1-6 alkylcarbonyl group is a group in which a C 1-6 alkyl group is bonded to a carbonyl group, and specifically includes an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, and a pivaloyl group. Groups and the like.
  • C 1-6 alkylcarbonyloxy group is a group in which a C 1-6 alkylcarbonyl group is bonded to an oxygen atom, and specifically includes an acetoxy group, a propionyloxy group, a valeryloxy group, an isovaleryloxy group, a pivaloyloxy group. Groups and the like.
  • C 1-6 alkylcarbonylamino group is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group is substituted with a C 1-6 alkylcarbonyl group, specifically, an acetamido group, a propionylamino group, an isobutyrylamino group , Valerylamino group, isovalerylamino group, pivaloylamino group and the like.
  • (C 1-6 alkylcarbonyl) C 1-6 alkylamino group is a group in which a hydrogen atom on a nitrogen atom of a mono C 1-6 alkylamino group is substituted with a C 1-6 alkylcarbonyl group, And methylcarbonyl) methylamino group, (ethylcarbonyl) methylamino group, (n-propylcarbonyl) methylamino group, and the like.
  • “Mono C 1-6 alkylcarbamoyl group” is a group in which one hydrogen atom of a carbamoyl group is substituted with a C 1-6 alkyl group, and specifically includes a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, an n-propylcarbamoyl group. , Isopropylcarbamoyl group, n-butylcarbamoyl group, sec-butylcarbamoyl group, tert-butylcarbamoyl group, and the like.
  • the “di-C 1-6 alkylcarbamoyl group” is a group in which two hydrogen atoms of a carbamoyl group are substituted with a C 1-6 alkyl group, specifically, a dimethylcarbamoyl group, a diethylcarbamoyl group, an ethylmethylcarbamoyl group, Examples include di (n-propyl) carbamoyl group, methylpropylcarbamoyl group, diisopropylcarbamoyl group and the like.
  • the “mono C 1-6 alkylcarbamoylamino group” is a group in which one hydrogen atom of an amino group is substituted with a C 1-6 alkylcarbamoyl group, and specifically includes a methylcarbamoylamino group, an ethylcarbamoylamino group, n -Propylcarbamoylamino group, isopropylcarbamoylamino group, n-butylcarbamoylamino group, sec-butylcarbamoylamino group, tert-butylcarbamoylamino group and the like.
  • the “di-C 1-6 alkylcarbamoylamino group” is a group in which one hydrogen atom of the amino group is substituted with a di-C 1-6 alkylcarbamoyl group, specifically, a dimethylcarbamoylamino group, a diethylcarbamoylamino group, Examples thereof include a di (n-propyl) carbamoylamino group, a diisopropylcarbamoylamino group, a di (n-butyl) carbamoylamino group, a di (sec-butyl) carbamoylamino group, and a di (tert-butyl) carbamoylamino group.
  • a “(mono C 1-6 alkylcarbamoyl) C 1-6 alkylamino group” is a group in which the hydrogen atom on the nitrogen atom of the “mono C 1-6 alkylamino group” is substituted with the mono C 1-6 alkylcarbamoyl group.
  • Specific examples include (monomethylcarbamoyl) methylamino group, (monoethylcarbamoyl) methylamino group, [mono (n-propyl) carbamoyl] methylamino group, and the like.
  • (DiC 1-6 alkylcarbamoyl) C 1-6 alkylamino group is a group in which the hydrogen atom on the nitrogen atom of the mono-C 1-6 alkylamino group is substituted with a diC 1-6 alkylcarbamoyl group. Specific examples include (dimethylcarbamoyl) methylamino group, (diethylcarbamoyl) methylamino group, [di (n-propyl) carbamoyl] methylamino group, and the like.
  • the “mono C 1-6 alkylcarbamoyloxy group” is a group in which a C 1-6 alkylcarbamoyl group is bonded to an oxygen atom, specifically, a methylcarbamoyloxy group, an ethylcarbamoyloxy group, or an n-propylcarbamoyloxy group. , Isopropylcarbamoyloxy group, n-butylcarbamoyloxy group, sec-butylcarbamoyloxy group, tert-butylcarbamoyloxy group, and the like.
  • the “di-C 1-6 alkylcarbamoyloxy group” is a group in which a di-C 1-6 alkylcarbamoyl group is bonded to an oxygen atom, specifically, a dimethylcarbamoyloxy group, a diethylcarbamoyloxy group, an ethylmethylcarbamoyloxy group. , Di (n-propyl) carbamoyloxy group, methylpropylcarbamoyloxy group, diisopropylcarbamoyloxy group and the like.
  • C 1-6 alkylsulfonyl group is a group in which a C 1-6 alkyl group is bonded to a sulfonyl group, specifically a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, an n-propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, an n -Butylsulfonyl group, sec-butylsulfonyl group, tert-butylsulfonyl group and the like.
  • C 1-6 alkylsulfonylamino group is a group in which one hydrogen atom of an amino group is substituted with a C 1-6 alkylsulfonyl group, and specifically includes a methylsulfonylamino group, an ethylsulfonylamino group, n- Examples include propylsulfonylamino group, isopropylsulfonylamino group, n-butylsulfonylamino group, sec-butylsulfonylamino group, tert-butylsulfonylamino group and the like.
  • C 1-6 alkylsulfonyl (C 1-6 alkyl) amino group is a group in which a hydrogen atom on a nitrogen atom of “C 1-6 alkylamino group” is substituted with a C 1-6 alkylsulfonyl group, Specific examples include a methylsulfonyl (methyl) amino group, an ethylsulfonyl (methyl) amino group, and an (n-propyl) sulfonyl (methyl) amino group.
  • the “mono C 1-6 alkylsulfamoyl group” is a group in which a C 1-6 alkyl group is bonded to a sulfamoyl group. Specifically, a monomethylsulfamoyl group, a monoethylsulfamoyl group, a mono (n -Propyl) sulfamoyl group, monoisopropylsulfamoyl group, mono (n-butyl) sulfamoyl group, mono (sec-butyl) sulfamoyl group, mono (tert-butyl) sulfamoyl group and the like.
  • the “di-C 1-6 alkylsulfamoyl group” is a group in which a di-C 1-6 alkyl group is bonded to a sulfamoyl group. Specifically, a dimethylsulfamoyl group, a diethylsulfamoyl group, a di (n -Propyl) sulfamoyl group, diisopropylsulfamoyl group, di (n-butyl) sulfamoyl group, di (sec-butyl) sulfamoyl group, di (tert-butyl) sulfamoyl group and the like.
  • the “(mono C 1-6 alkylsulfamoyl) amino group” is a group in which one hydrogen atom of the amino group is substituted with a mono C 1-6 alkylsulfamoyl group. Moyl) amino group, (monoethylsulfamoyl) amino group, [mono (n-propyl) sulfamoyl] amino group, (monoisopropylsulfamoyl) amino group, [mono (n-butyl) sulfamoyl] amino group, [ And mono (sec-butyl) sulfamoyl] amino group, (tert-butylsulfamoyl) amino group, and the like.
  • the “(diC 1-6 alkylsulfamoyl) amino group” is a group in which one hydrogen atom of the amino group is substituted with a diC 1-6 alkylsulfamoyl group. Moyl) amino group, (diethylsulfamoyl) amino group, (ethylmethylsulfamoyl) amino group, [di (n-propyl) sulfamoyl] amino group, (methylpropylsulfamoyl) amino group, (diisopropylsulfa Moyl) amino group and the like.
  • “Mono C 1-6 alkylsulfamoyl (C 1-6 alkyl) amino group” means that the hydrogen atom on the nitrogen atom of “mono C 1-6 alkylamino group” is a mono C 1-6 alkylsulfamoyl group Specific examples include monomethylsulfamoyl (methyl) amino group, monoethylsulfamoyl (methyl) amino group, mono (n-propyl) sulfamoyl (methyl) amino group, and the like.
  • “Di-C 1-6 alkylsulfamoyl (C 1-6 alkyl) amino group” means that the hydrogen atom on the nitrogen atom of “mono-C 1-6 alkylamino group” is a di-C 1-6 alkylsulfamoyl group Specific examples include a dimethylsulfamoyl (methyl) amino group, a diethylsulfamoyl (methyl) amino group, and a di (n-propyl) sulfamoyl (methyl) amino group.
  • Examples of the “3- to 8-membered heterocycloalkyl group” include azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, imidazolidinyl group, tetrahydrofuranyl group, tetrahydropyranyl group, morpholinyl group, 1-thia-4-azocyclohexyl group 2,5-diazabicyclo [2.2.2] octaneyl group and the like.
  • Examples of preferred first groups of compounds of the invention are as follows: That is, in the compound represented by the formula (I), R 1 , R 2 , R 3 , R 5 and R 6 represent a hydrogen atom or a methyl group, and R 4 represents a group represented by the formula (II). Indicates. In this embodiment, it is preferable that R 1 , R 3 , R 5 and R 6 represent a hydrogen atom and R 2 represents a methyl group.
  • X 2 represents a group represented by —Y 21 —Y 22 —Y 23 , or —Y 21 —Y 22 (—Y 23 Y 24 ).
  • Y 21 represents a linear or branched C 1-5 alkylene group.
  • Y 22 represents a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, or a group represented by SO 2 (—S ( ⁇ O) 2 —).
  • X 2 may represent a group represented by —Y 25 (Y 26 ) —Y 27 .
  • a phenyl group in which 1 to 3 hydrogen atoms may be substituted with the group represented by Y 26 represents a hydrogen atom, a phenyl group, C 3-5 cycloalkyl group, C 1-5 alkyl may pyrrolidinyl group optionally substituted by a group, or a C 1-5 alkyl may pyrrole group optionally substituted with a group .
  • Preferred compounds of the first group are those represented by formula (I), wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 5 and R 6 represent a hydrogen atom or a methyl group, and R 4 represents formula (II). Represents a group.
  • X 2 represents any group represented by the following formulas (1-1) to (1-26). In this embodiment, it is more preferable that R 1 , R 3 , R 5 and R 6 represent a hydrogen atom and R 2 represents a methyl group.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 and R 6 represent a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 represents a group represented by the formula (III).
  • X 3 represents a group represented by the following formula (2-1) or (2-2).
  • R 1 , R 3 , R 5 and R 6 represent a hydrogen atom and R 2 represents a methyl group.
  • a third group of the compounds of the present invention is represented by formula (I), wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 5 and R 6 represent a hydrogen atom or a methyl group, and R 4 represents formula (IV) Indicates the group shown.
  • X 4 represents any group represented by the following formulas (3-1) to (3-4). In this embodiment, it is preferred that R 1 , R 3 , R 5 and R 6 represent a hydrogen atom and R 2 represents a methyl group.
  • a fourth group of compounds of the present invention is represented by the formula (I) wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 5 and R 6 represent a hydrogen atom or a methyl group, and R 4 represents the formula (V). Represents a group.
  • X 5 represents any group represented by the following formulas (4-1), (5-1), (5-2), or (6-1).
  • R 1 represents a methyl group
  • R 2 , R 3 , R 5 and R 6 represent a hydrogen atom
  • X 5 is represented by formula (4-1)
  • the group shown, R 1 , R 2 , R 5 and R 6 each represent a hydrogen atom and R 3 represents a methyl group
  • X 5 represents formula (5-1) or (5-2)
  • a group represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 5 and R 6 are each preferably a hydrogen atom
  • X 5 is preferably any group represented by (6-1).
  • a fifth group of compounds of the present invention is represented by the formula (I) wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 5 and R 6 represent a hydrogen atom or a methyl group, and R 4 represents the formula (VI). Represents a group.
  • X 6 represents any group represented by the following formula (7-1) or (7-4). In this embodiment, it is preferable that R 1 , R 2 , R 3 , R 5 and R 6 represent a hydrogen atom. Note in the formula (7-4), the coupling portion between the carbon atom adjacent to X 6 (C), to confer symbol (*), and explicit binding site.
  • a sixth group of the compounds of the present invention is represented by formula (I), wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 5 and R 6 represent a hydrogen atom or a methyl group, and R 4 represents formula (VII) Indicates the group shown.
  • X 7 represents any group represented by the following formulas (8-1) and (8-2). In this embodiment, it is preferable that R 1 , R 2 , R 3 , R 5 and R 6 represent a hydrogen atom.
  • An activity inhibitor of OCT3 containing the compound of the present invention can be produced in the same manner as the method disclosed in Re-Table 2005/084707.
  • Examples of the activity of OCT3 are transport activities of dopamine, serotonin, noradrenaline, dopamine neurotoxin MPP +, stimulant and the like. These activities can be measured by techniques known to those skilled in the art.
  • An activity inhibitor of OCT3 containing the compound of the present invention is effective for the treatment of diseases (depression and depression-like symptoms) involving OCT3.
  • diseases depression and depression-like symptoms
  • inhibition of the organic cation transporter OCT3 can treat depression and depression-like symptoms.
  • the expression of the mouse OCT3 gene is suppressed by antisense or knockout technology. It has been reported that it exhibits antidepressant action in the forced swimming test.
  • the present OCT3 inhibitor inhibits the function of the OCT3 protein, it is presumed to have the same action as suppressing the expression of the OCT3 gene.
  • the compound of the present invention has OCT3 inhibitory activity. Therefore, the present invention also provides a therapeutic agent for depression and depression-like symptoms comprising the above-mentioned inhibitor of OCT3 as an active ingredient.
  • Depression and depression-like symptoms include physical depression, unipolar depression, psychogenic functional illness, atypical depression, dysthymia, bipolar affective illness, seasonal depression, persistent mood disorders.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally, and can be formulated into a form suitable for its administration.
  • a pharmaceutically acceptable carrier according to the administration form and administer it after various preparations.
  • various conventionally known additives in the pharmaceutical field can be used, for example, gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, corn starch, microcrystalline.
  • Wax white petrolatum, magnesium aluminate metasilicate, anhydrous calcium phosphate, citric acid, trisodium citrate, hydroxypropylcellulose, sorbitol, sorbitan fatty acid ester, polysorbate, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene, hydrogenated castor oil, polyvinyl Pyrrolidone, magnesium stearate, light anhydrous silicic acid, talc, vegetable oil, benzyl alcohol, gum arabic, propylene glycol, polyalkylene glycol, Cyclodextrin or hydroxypropyl cyclodextrin and the like.
  • dosage forms formulated as a mixture of these carriers and the compound of the present invention include solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders or suppositories; or syrups, elixirs or injections, etc. These can be prepared according to a conventionally known method in the pharmaceutical field. In the case of a liquid preparation, it may be dissolved or suspended in water or other appropriate medium at the time of use. In particular, in the case of injections, they may be dissolved or suspended in physiological saline or glucose solution as necessary, and buffering agents and preservatives may be added.
  • These preparations can contain the compound of the present invention in a proportion of 1.0 to 100% by weight, preferably 1.0 to 60% by weight of the total pharmaceutical composition, and contain a pharmaceutically acceptable carrier. It can be contained in an amount of 0 to 99.0% by weight, preferably 40 to 99.0% by weight.
  • the dose and the number of administrations are the patient's sex, age, weight, degree of symptom, type and range of desired therapeutic effect, etc.
  • 0.001 to 10 mg, preferably 0.01 to 2 mg per kg body weight per day for an adult is preferably administered in 1 to several divided doses. Depending on the symptoms, it can be administered prophylactically.
  • the detecting agent for OCT3 containing the compound of the present invention detects whether the OCT3 protein is contained in biological tissues, cultured cells, artificial membranes, etc. for which the abundance of the OCT3 protein is to be confirmed. Or, it is an agent for obtaining an index of the content of the OCT3 protein.
  • An aqueous detection agent solution containing the compound of the present invention is added dropwise to a biological tissue, cultured cell, artificial membrane or the like for which the amount of OCT3 protein is to be confirmed. Then, since the compound of the present invention binds to the OCT3 protein, the concentration of the compound of the present invention in the aqueous solution decreases.
  • OCT3 protein when the concentration of the compound of the present invention in an aqueous solution is measured and the concentration of the compound of the present invention decreases, it can be seen that OCT3 protein is present.
  • Antibodies against the OCT3 protein are commercially available and can be used as detection agents. However, since antibodies are high molecular weight proteins, they are vulnerable to heat and must be stored at low temperatures. In addition, since an antibody is a high molecular protein, it is difficult to store for a long time, and the production cost is high. On the other hand, the compounds of the present invention are resistant to heat, can be stored for a long time at room temperature, and can be produced at a relatively low cost by chemical synthesis.
  • HEK293 cells which are human embryonic kidney cell lines expressing human organic cation transporter 3 (hOCT3), were used.
  • HEK293 cells were seeded in a 24-well plate at 1.5 ⁇ 10 5 cells / well and cultured overnight in a carbon dioxide incubator.
  • HBSS-HEPES solution (9.7 g Hanks balanced salt, 25 mL of 1.4% sodium bicarbonate, 25 mL of 1M HEPES is dissolved in 940 mL of ultrapure and adjusted to pH 7.4 with 1 M sodium hydroxide.
  • the cells were pretreated with 1 mL of HBSS-HEPES solution for 5 minutes. Then test substance and [3 H] histamine (final concentration 100 nM) was added to the cells and allowed to react for 1 minute at room temperature. After completion of the reaction, the reaction was stopped with an ice-cooled HBSS-HEPES solution, the extracellular fluid was removed by suction with an aspirator, and then washed twice with the HBSS-HEPES solution. After washing, the cells were lysed with a 0.5 M aqueous sodium hydroxide solution. The amount of histamine present in the cells was determined by measuring the radioactivity in the cell lysate with a liquid scintillation counter.
  • cell lysate was used to determine the amount of protein in the cells using the Lowry method ( Biol Chem. 1951; 193 (1): 265-75).
  • the histamine uptake rate (%) in the presence of 30 ⁇ M of the test substance was calculated assuming that the histamine uptake amount per protein amount in the absence of an uptake inhibitor was the histamine uptake rate 100% (control). Further, a value (%) obtained by subtracting the histamine uptake rate from 100 (%) was calculated as an OCT3 inhibition rate (%).
  • the OCT3 inhibitory activity (IC 50 value) was calculated from the inhibition curve at 10 ⁇ 7 to 10 ⁇ 3 M concentration of the test substance.
  • the Brain / Blood values predicted by the above method were verified by experiments using BALB / c mice.
  • test substances in the verification experiment two compounds were used: Compound SR-4277, which has been confirmed to have a strong OCT3 inhibitory action, and Famotidine, which has been confirmed to have both an OCT3 inhibitory action and an antidepressant action.
  • the test substance was administered to the mouse at 5 mg / kg, anesthetized with isoflurane in advance, and after 5 minutes from the administration, whole blood was collected from the hind vena cava of the mouse, the brain was removed and weighed, and a brain homogenate was prepared. The collected blood was centrifuged to prepare plasma, and the concentration of the test substance in plasma and brain homogenate was measured using HPLC and MS. Brain / Blood prediction and actual measurement results are shown below.
  • the result of the verification experiment shows that the predicted value and the actual measured value are very close (close order), and the prediction method of the above-mentioned Brain / Blood value has very good prediction accuracy. It can be said that. This method was also applied to other compounds, and Brain / Blood values were calculated.
  • each compound not only has excellent OCT3 inhibitory activity, but also has excellent practicality as an oral agent or a central drug, and has been confirmed to have an OCT3 inhibitory action (Non-patent Document 2) and an antidepressant action (Patent Document 4).
  • OCT3 inhibitory activity has been obtained compared to famotidine, which can be expected to be useful in the treatment of depression and the like.
  • the IC 50 values and at the same time strong famotidine IC 50 values of the measured OCT3 inhibitory activity as compared to some of the compounds were as follows.
  • SR-4277 has an IC 50 of 8.2 ⁇ M and IC 80 of 30 ⁇ M, and has strong inhibitory activity. Since OCT3 is very similar in amino acid sequence to OCT1 and OCT2, it is easily imagined that a compound having OCT3 inhibitory activity has OCT1 and OCT2 inhibitory activity.
  • the imidazopyridine derivative of the present invention is a strong inhibitor of OCT3 protein and is useful as a detection agent for OCT3.
  • the imidazopyridine derivative When an imidazopyridine derivative aqueous solution is dropped in a biological tissue, a cultured cell, an artificial membrane or the like for which the abundance of the OCT3 protein is to be confirmed, the imidazopyridine derivative is bound to the OCT3 protein, so that the concentration of the imidazopyridine derivative in the aqueous solution decreases. When this concentration decreases, it can be seen that OCT3 protein is present.
  • the method for detecting OCT3 protein can be realized by a histamine uptake experiment described below.
  • OCT3 protein For example, histamine uptake experiments were performed according to the method described in Br J Pharmacol. 2002; 136 (6): 829-836, and released into the extracellular fluid in the same manner as the method described in Japanese Patent No. 1936624.
  • the amount of OCT3 protein present can be estimated from the amount of the compound.
  • HEK293 cell which is a human fetal kidney cell line expressing human type organic cation transporter 3 (OCT3)
  • OCT3 expression is to be confirmed is prepared as a test cell.
  • Each cell is seeded in a 24-well plate at 1.5 ⁇ 10 5 cells / well and cultured overnight in a carbon dioxide incubator.
  • test substance was dissolved in 100% DMSO solution, and then HBSS-HEPES solution (9.7 g Hanks balanced salt, 1.4% sodium bicarbonate 25 mL, 1 M HEPES 25 mL was dissolved in ultrapure 940 mL and pH 7 with 1 M sodium hydroxide was added. (4. buffer adjusted to 4). After removing the cell culture medium, pretreat with 1 mL of HBSS-HEPES solution for 5 minutes. Thereafter, the compound of the present invention as a test substance and histamine (final concentration 100 nM) are added to the cells and allowed to react at room temperature for 1 minute. After completion of the reaction, the reaction is stopped with an ice-cooled HBSS-HEPES solution, and the extracellular fluid is recovered.
  • HBSS-HEPES solution 9.7 g Hanks balanced salt, 1.4% sodium bicarbonate 25 mL, 1 M HEPES 25 mL was dissolved in ultrapure 940 mL and pH 7 with 1 M sodium hydroxide was added
  • the concentration and abundance of the compound of the present invention in the extracellular fluid can be identified.
  • the amount of compound in the extracellular fluid recovered from the amount of compound thus administered the amount of compound bound to OCT3 can be calculated, and the presence of OCT3 protein in the cell can be confirmed.
  • Another method for estimating the concentration of the compound of the present invention in the extracellular fluid is as follows. A plurality of standard solutions are prepared in advance for the compound of the present invention, and the absorbance is measured in advance. Next, the absorbance of the extracellular fluid collected in the above histamine uptake experiment is measured, and the concentration is easily estimated without using LC / MS by comparing the measured value with the standard solution measured in advance. it can.
  • An antibody against OCT3 protein is commercially available and can be used as a detection agent.
  • the antibody is a high molecular weight protein, it is weak against heat (stored at 4 ° C), difficult to store for a long time, and the production cost is low. Expensive.
  • imidazopyridine derivatives are resistant to heat, can be stored for a long time at room temperature, and can be produced by inexpensive chemical synthesis.
  • Example 2 relates to an evaluation method for antidepressant action and antidepressant-like symptoms.
  • the most widely used method for evaluating antidepressant action is the forced swimming test developed by Porsolt et al. (Porsolt RD. Et al, Arch Int Pharmacodyn. 1977; 229: 327-336).
  • forced swimming is applied to a mouse or rat that cannot escape as a test animal. Then, after the escape behavior of the test animal, immobile behavior (a state in which only the head is raised on the surface of the water and floating without moving the limbs) is observed.
  • immobile behavior a state in which only the head is raised on the surface of the water and floating without moving the limbs
  • the test animal is placed in the water tank again after 24 hours or more, the immobility behavior appears earlier than the first experiment, and this immobility behavior during a certain time (usually around 5 minutes). The duration of is reproduced relatively accurately.
  • test designs using this method.
  • a standard antidepressant eg, a tricyclic antidepressant
  • a buffer containing no drug is given as a negative control to each animal.
  • the experimental condition of the forced swimming test is set so that it can detect the “changes in”.
  • the test substance is then administered on the same schedule as the positive control drug, and if it is confirmed that the test substance causes the same behavioral change as the positive control drug, the antidepressant action is the same clinical effect as the positive control drug.
  • test drug can be expected (Yu Nakagawa, Practical Behavioral Pharmacology, Kinyoshido, 2010, p35-42).
  • Example 3 relates to the confirmation of the antidepressant effect by the OCT3 inhibitor and the combined use effect with the antidepressant imipramine.
  • ddY male mice Japan SLC Co., Ltd. weighing 28 to 33 g are used.
  • the ddY mouse is an outbred mouse with high reproductive capacity and good growth, and is a laboratory mouse widely used in various research studies including drug efficacy, pharmacology, and toxicity tests. This is a typical system name.
  • After obtaining this mouse keep it in a room with controlled temperature (22-24 ° C), humidity (50-60%), and lighting (lights from 8 am to 8 pm) for at least 3 days.
  • all experimental mice were allowed to swim for 300 seconds in a glass cylinder (diameter 15.5 cm, depth 17 cm, water depth 12 cm, water temperature 25 ° C.), and the immobility time was measured.
  • OCT3 inhibitor administration group positive control group, negative control group
  • mice that developed immobility time with a difference of 60 seconds or more from the average immobility time (long or short) are excluded from the experiment.
  • the water in the aquarium should be changed for each mouse.
  • physiological buffer 140 mM NaCl, 3.0 mM
  • An OCT3 inhibitor dissolved in KCl, 1.5 mM NaH2PO4, 1.2 mM MgCl2, 1.2 mM CaCl2, pH 7.4 has been reported (J. Chem. Neuroanat. 2000).
  • the immobility time in the forced swimming test was comparable to that of the negative control. It is expected that there is no difference (both average immobility time is about 200 seconds), but when both are used together, it can be expected that the immobility will be significantly shortened compared to the negative control (The average value of stationary time is about 100 seconds). If the above results are obtained, the antidepressant action of the OCT3 inhibitor can be confirmed, and the combined use with imipramine can also be confirmed.
  • mice DdY male mice are used for the experiment. Mice that had been bred for 3 days or more after purchase were divided into 2 groups. One group received an OCT3 inhibitor previously reported (J. Chem. Neuroanat. 2000). 20: 375-87), continuously infused into the third ventricle with an osmotic pump. Another group performs sham surgery and injects physiological buffer into the third ventricle instead of an OCT3 inhibitor as a negative control. One week after the injection, the mouse is placed in a plastic cage (30 cm x 35 cm x 17 cm), and the amount of locomotor activity before and after intravenous administration of the stimulant methamphetamine (1 mg / kg) is measured.
  • Spontaneous momentum is automatically counted by an infrared sensor (Merquest, SCANET SV-10) attached to the wall. From 120 minutes before the administration of the stimulant methamphetamine to immediately before administration, the locomotor activity in the negative control group and in the OCT3 inhibitor group were measured, and from immediately after methamphetamine administration to 180 minutes after administration, the stimulant in each group Measure the induced locomotor activity. After the measurement, a significant difference test using the Scheffe method is performed on the counts of the spontaneous momentum of each group to determine whether the spontaneous momentum changes statistically (p value is less than 0.05).
  • the present invention can be used in the pharmaceutical industry.

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Abstract

【課題】　これまでのＯＣＴ３活性阻害剤とは基本骨格の異なるＯＣＴ３活性阻害剤を提供する。 【解決手段】　イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体その薬学的に許容される塩，又はその薬学的に許容される溶媒和物を有効成分として含む，有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）の阻害剤

Description

イミダゾピリジン誘導体を有効成分として含むＯＣＴ３活性阻害剤又はＯＣＴ３検出剤
　本発明は，イミダゾピリジン誘導体を有効成分として含む有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）活性阻害剤及びＯＣＴ３の検出剤に関する。
　薬物治療においては様々な薬剤が用いられている。そして，そのうちのいくつかは生体条件下で陽イオン（カチオン）となる。近年，細胞膜に存在し，薬剤を能動的に輸送することにより，薬剤の組織移行，吸収，腎排泄，胆汁排泄に寄与するトランスポーター（輸送蛋白質）の研究が飛躍的に進んでいる。このうちカチオン性薬剤を輸送するのに重要なトランスポーターは，有機カチオントランスポーター（ＯＣＴ）である。
　近年の研究により，ＯＣＴ３は，胎盤だけでなく腎臓，小腸，肺，心臓，及び脳に存在していることが明らかになった。
　ＯＣＴ３活性阻害剤として，ヌクレオシド誘導体，キノリン誘導体，三環構造の化合物が報告されているものの，これらは副作用等の問題から薬物として使用することは困難である。また，ＯＣＴ３活性阻害剤として，グアニジン誘導体が報告されている（下記非特許文献１）。しかし，ファモチジン及びシメチジン（ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬）のＩＣ５０は，それぞれ２０μＭ及び２４０μＭとされ，ラモセトロン及びグラニセトロン（セトロン系化合物）のＩＣ５０は，ともに１００μＭ以下と報告されている。
　一方，国際公開２００５－０８４７０７号公報（特許文献１）には，有機カチオントランスポーターＯＣＴ３遺伝子の発現抑制物質を有効成分として含む，精神疾患治療薬が開示されている。米国特許２００７－０１３６８２８号明細書（特許文献２）には，ＯＣＴ３遺伝子のアンチセンス核酸を含む，ＯＣＴ３の機能阻害によるうつ病治療薬が開示されている。また，国際公開２００９－１３４８７７号公報（特許文献３）には，アルキルアミン－カテコール誘導体，キノリン誘導体及びビス－キノリン誘導体を有効成分として含む，ＯＣＴ３の機能阻害によるうつ病治療薬が開示されている。国際公開２００１－９３８６３号パンフレット（特許文献４）には，ファモチジンを有効成分として含むうつ病及びうつ様症状の治療薬が開示されている。米国特許６４０３６４５号明細書（特許文献５）には，トランスポーターＵｐｔａｋｅ２（ＯＣＴおよびＰＭＡＴ）の阻害剤を有効成分として含む，うつ病治療薬が開示されている。
　これらの文献によると，有機カチオントランスポーターＯＣＴ３を阻害することで，うつ病及びうつ様症状を治療できることが確立されている。
　このような薬剤は脳内移行性の問題や腎毒性の問題がある。このため，基本骨格の全く異なる新規ＯＣＴ３活性阻害剤の開発が望まれた。また，ＯＣＴ３の検出剤の開発が望まれた。
　イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体を有効成分として含む医薬はすでに知られている。たとえば，ゾルピデム（登録商標）（Zolpidem）は，ω１－ｔｙｐｅ　ＧＡＢＡＡ受容体に作用する不眠症治療薬である。アルピデム（登録商標）（Alpidem）は，抹消ベンゾヂアゼピン受容体に作用する不安緩解剤である。ゾリミジン（登録商標）（Zolimidin）は，抗潰瘍剤である。オルピリノン（登録商標）（Olprinone）は，ＰＤＥ３阻害作用を持つ急性心不全治療薬である。
国際公開２００５－０８４７０７号公報 米国特許２００７－０１３６８２８号明細書 国際公開２００９－１３４８７７号公報 国際公開２００１－９３８６３号パンフレット 米国特許６４０３６４５号明細書
Nies, 2011, Handb Exp Pharmacol., v201, p105-167 Sata,2005, J Pharmacol Exp Ther., v315, p888-895
　そこで，本発明は，これまでのＯＣＴ３活性阻害剤とは基本骨格の異なるＯＣＴ３活性阻害剤を提供することを目的とする。
　また，本発明は，ＯＣＴ３が関与する疾患の治療剤を提供することを目的とする。
　さらに，本発明は，ＯＣＴ３の検出剤を提供することを目的とする。
　本発明は，基本的にはイミダゾピリジン誘導体（特にイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体）が，ＯＣＴ３への結合能及びＯＣＴ３活性阻害能を有するという知見に基づく。
　本発明の第１の側面は，式（Ｉ）で示される化合物，その薬学的に許容される塩，又はその薬学的に許容される溶媒和物を有効成分として含む，有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）の阻害剤に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　式（Ｉ）中，
　Ｒ１～Ｒ３及びＲ5～Ｒ6は，同一でも異なってもよく，
　水素原子，ハロゲン原子，Ｃ１－３アルキル基，Ｃ１－３アルコキシ基，Ｃ１－３アルキルチオ基，又はＣ１－３ハロゲノアルキル基を示し，
　Ｒ４は，式（ＩＩ）～式（ＶＩＩ）のいずれかの基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　式（ＩＩ）中，
　Ｘ２は，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルコキシ基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキルチオ基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルケニル基又は置換基を有しても良いＣ２－１０アルキニル基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　式（ＩＩＩ）中，
　Ｘ３は，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルコキシ基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキルチオ基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルケニル基又は置換基を有しても良いＣ２－１０アルキニル基を示す。なお式（ＩＩＩ）において，Ｒ４に隣接する炭素原子（Ｃ）との結合部分に記号（＊）を付与した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　式（ＶＩ）中，
　Ｘ４は，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルコキシ基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキルチオ基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルケニル基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルキニル基，又は置換基を有しても良いＣ６－１２アリール基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　式（Ｖ）中，
　Ｘ５は，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルコキシ基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキルチオ基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルケニル基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルキニル基，置換基を有してよい５員環の基又は置換基を有しても良いＣ６－１２アリール基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　式（ＶＩ）中，
　Ｘ６は，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルコキシ基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキルチオ基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルケニル基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルキニル基，置換基を有してよい５員環の基又は置換基を有しても良いＣ６－１２アリール基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　式（ＶＩＩ）中，
　Ｘ７は，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルコキシ基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキルチオ基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルケニル基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルキニル基，置換基を有してよい５員環の基又は置換基を有しても良いＣ６－１２アリール基を示す。
　本発明の第２の側面は，上記したいずれかの“有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）の阻害剤”を有効成分として含む精神疾患の治療剤に関する。より詳しく説明すると，この側面は，上記したいずれかの有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）の阻害剤を有効成分として含むうつ病の治療剤に関する。
　本発明の第３の側面は，有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）の検出剤に関する。
　本発明によれば，従来知られているＯＣＴ３活性阻害剤とは基本骨格の異なるＯＣＴ３活性阻害剤を提供できる。
　また，本発明は，ＯＣＴ３が関与する疾患の治療剤を提供できる。
　さらに，本発明は，ＯＣＴ３の検出剤を提供することができる。
　本発明の第１の側面は，式（Ｉ）で示される化合物（本発明の化合物），その薬学的に許容される塩，又はその薬学的に許容される溶媒和物を有効成分として含む，有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）の阻害剤に関する。下記式（Ｉ）のとおり，本発明の化合物は，イミダゾピリジン誘導体である。より詳しく説明すると，本発明の化合物は，イミダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　式（Ｉ）中，
　Ｒ１～Ｒ３及びＲ5～Ｒ6は，同一でも異なってもよく，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ１－３アルキル基，Ｃ１－３アルコキシ基，Ｃ１－３アルキルチオ基，又はＣ１－３ハロゲノアルキル基を示す。Ｒ１～Ｒ３及びＲ5～Ｒ6の好ましい例は，水素原子，又はＣ１－３アルキル基である。ここで，Ｃ１－３アルキル基として，メチル基又はエチル基が好ましい。
　そして，Ｒ４は，式（ＩＩ）～式（ＶＩＩ）のいずれかの基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　式（ＩＩ）中，
　Ｘ２は，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルコキシ基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキルチオ基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルケニル基又は置換基を有しても良いＣ２－１０アルキニル基，置換基を有しても良いＣ６－１０アリール基，又は置換基を有してもよい良いＣ７－１０アラルキル基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　式（ＩＩＩ）中，
　Ｘ３は，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルコキシ基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキルチオ基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルケニル基又は置換基を有しても良いＣ２－１０アルキニル基を示す。なお式（ＩＩＩ）において，Ｒ４に隣接する炭素原子（Ｃ）との結合部分に記号（＊）を付与した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　式（ＶＩ）中，
　Ｘ４は，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルコキシ基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキルチオ基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルケニル基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルキニル基，又は置換基を有しても良いＣ６－１２アリール基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　式（Ｖ）中，
　Ｘ５は，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルコキシ基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキルチオ基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルケニル基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルキニル基，置換基を有してよい５員環の基又は置換基を有しても良いＣ６－１２アリール基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　式（ＶＩ）中，
　Ｘ６は，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルコキシ基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキルチオ基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルケニル基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルキニル基，置換基を有してよい５員環の基又は置換基を有しても良いＣ６－１２アリール基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　式（ＶＩＩ）中，
　Ｘ７は，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルコキシ基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキルチオ基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルケニル基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルキニル基，置換基を有してよい５員環の基又は置換基を有しても良いＣ６－１２アリール基を示す。
　有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）の阻害剤は，ＯＣＴ３の活性を阻害する剤である。ＯＣＴ３の活性阻害能は，実施例に示した方法により測定できる。
　薬学的に許容される塩は，親化合物がその酸性または塩基性塩をつくることによって修飾されている，開示化合物の誘導体を指す。製薬上許容される塩の例には，それらだけに限定するものではないが，アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩，あるいはカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩が含まれる。製薬上許容される塩には，例えば，無毒性の無機酸または有機酸から生成された親化合物の通常の無毒性塩または第４級アンモニウム塩が含まれる。そのような通常の無毒性塩には，塩酸，臭化水素酸，硫酸，スルファミン酸，リン酸，硝酸などの無機酸から誘導されたもの，および酢酸，プロピオン酸，コハク酸，グリコール酸，ステアリン酸，乳酸，リンゴ酸，酒石酸，クエン酸，アスコルビン酸，パモン酸，マレイン酸，ヒドロキシマレイン酸，フェニル酢酸，グルタミン酸，安息香酸，サリチル酸，スルファニル酸，２－アセトキシ安息香酸，フマル酸，トルエンスルホン酸，メタンスルホン酸，エタンジスルホン酸，シュウ酸，イセチオン酸などの有機酸から調製された塩が含まれる。
　本明細書中に提供される化合物の薬学的に許容される塩の形態は，塩基性または酸性部分を含む親化合物から通常の化学的方法で合成される。一般的に，このような塩は，例えば，これらの化合物の遊離の酸性または塩基性の形態を化学量論量の適当な塩基または酸と，水中，有機溶媒中，またはこの２種の混合物中で反応させることにより調製し，一般的に，エーテル，酢酸エチル，エタノール，イソプロパノール，またはアセトニトリルなどの非水性媒質が好ましい。適当な塩の一覧は，「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，１７ｔｈ
ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，ｐ．１４１８に見出され，その開示は参照により本明細書に取り込まれる。
　薬学的に許容される溶媒和物は，対象となる化合物に溶媒が溶媒和したものである。溶媒和の例は水和である。本発明の化合物は，水酸基やアミド基などを有するものがあり，これらは大気中の水分により水和物を形成しうる。
　「置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基」は，以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有するＣ１－１０アルキル基を意味する。置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基におけるＣ１－１０アルキル基は，１から１０個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基，３から１０個の炭素原子を持つ分鎖アルキル基，あるいは３から１０個の炭素原子を持つ環状アルキル基を意味する。直鎖アルキル基の例はメチル基，エチル基，プロピル基，ブチル基，ペンチル基，ヘキシル基，ヘプチル基，オクチル基，ノニル基，デシル基を含む。分鎖アルキル基の例はイソプロピル基，イソブチル基，１－メチルプロピル基，ｔ－ブチル基，１－メチルブチル基，２－メチルブチル基，３－メチルブチル基，１－エチルプロピル基，１，１－ジメチルプロピル基，２，２－ジメチルプロピル基，１，２－ジメチルプロピル基，１－メチルペンチル基，２－メチルペンチル基，３－メチルペンチル基，４－メチルペンチル基，１－エチルブチル基，２－エチルブチル基，１，１－ジメチルブチル基，１，２－ジメチルブチル基，１，３－ジメチルブチル基，２，２－ジメチルブチル基，２，３－ジメチルブチル基，３，３－ジメチルブチル基，５－メチルヘキシル基，３－エチルペンチル基，１－プロピルブチル基，１，４－ジメチルペンチル基，３，４－ジメチルペンチル基，１，２，３－トリメチルブチル基，１－イソプロピルブチル基，４，４－ジメチルペンチル基，５－メチルペンチル基，６－メチルヘプチル基，４－エチルヘキシル基，２－プロピルペンチル基，２，５－ジメチルヘキシル基，４，５－ジメチルヘキシル基，2－エチル－３－メチルペンチル基，１，２，４－トリメチルペンチル基，２－メチル－１－イソプロピルブチル基，３－メチルオクチル基，２，５－ジメチルヘプチル基，１－（１－メチルプロピル）－２－メチルブチル基，１，４，５－トリメチルヘキシル基，１，２，３，４－テトラメチルペンチル基，７－メチルオクチル基，６－メチルノニル基，８－メチルノニル基，５－エチル－２－メチルヘプチル基，２，３－ジメチル－１－（１－メチルプロピル）ブチル基，シクロプロピルメチル基，２－（シクロプロピル）エチル基，３，７－ジメチルオクチル基，３－（シクロブチル）ペンチル基，シクロペンチルメチル基及びシクロヘキシルメチル基を含む。環状アルキル基の例はシクロプロピル基，シクロブチル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基，シクロヘプチル基及びシクロオクチル基を含む。Ｃ１－１０アルキル基においては，Ｃ１－６アルキル基が好ましく，Ｃ１－３アルキル基がより好ましい。Ｃ１－６アルキル基の例は，メチル基，エチル基，ｎ－プロピル基，イソプロピル基，ｎ－ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ－ブチル基，ｔｅｒｔ－ブチル基，ｎ－ペンチル基，イソペンチル基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ－ペンチル基，１－メチルブチル基，２－メチルブチル基，１，２－ジメチルプロピル基，１－エチルプロピル基，ｎ－ヘキシル基，イソヘキシル基，１－メチルペンチル基，２－メチルペンチル基，３－メチルペンチル基，１，１－ジメチルブチル基，１，２－ジメチルブチル基，２，２－ジメチルブチル基，１－エチルブチル基，１，１，２－トリメチルプロピル基，１，２，２－トリメチルプロピル基，１－エチル－２－メチルプロピル基，１－エチル－１－メチルプロピル基である。
　「置換基を有しても良いＣ１－１０アルコキシ基」は，以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有するＣ１－１０アルコキシ基を意味する。置換基を有しても良いＣ１－１０アルコキシ基におけるＣ１－１０アルコキシ基の例は，上記したＣ１－１０アルキル基の末端に－Ｏ－で示される基が接続した基である。具体的な例は，メトキシ基，エトキシ基，プロピルオキシ基である。
　「置換基を有しても良いＣ１－１０アルキルチオ基」は，以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有するＣ１－１０アルキルチオ基を意味する。置換基を有しても良いＣ１－１０アルキルチオ基におけるＣ１－１０アルキルチオ基の例は，上記したＣ１－１０アルキル基の末端に－Ｓ－で示される基が接続した基である。
　「置換基群置換基を有しても良いＣ２－１０アルケニル基」は，以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有しても良いＣ２－１０アルケニル基を意味する。置換基を有しても良いＣ２－１０アルケニル基におけるＣ２－１０アルケニル基は２から１０個の炭素原子を有し，少なくとも１つの二重結合を有する直鎖アルケニル基，３から１０個の炭素原子を有する分鎖アルケニル基あるいは５から１０個の炭素原子を有する環状アルケニル基を意味する。この例としては，ビニル基，アリル基，３－ブテニル基，４－ペンテニル基，５－ヘキセニル基，６－ヘプテニル基，７－オクテニル基，８－ノネニル（ｎｏｎｅｙｌ）基，９－デセニル基，１－メチル－２－ブテニル基，２－メチル－２－ブテニル基，２－メチル－３－ブテニル基，２－ペンテニル基，２－メチル－２－ヘキセニル基，及び２－シクロペンテニル基を含む。Ｃ２－１０アルケニル基においては，Ｃ２－６アルケニル基が好ましく，Ｃ２－３アルケニル基がより好ましい。
　「置換基を有しても良いＣ２－１０アルキニル基」は，以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有するＣ２－１０アルキニル基を意味する。アルキニル基は，少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素原子）を有する，１価の基である。Ｃ２－１０アルキニル基の例は，エチニル基，１－プロピニル基，プロパルギル基，及び３－ブチニル基である。Ｃ２－１０アルキニル基は，好ましくはＣ２－６アルキニル基，より好ましくはＣ２－５アルキニル基であり，より好ましくはＣ２－４アルキニル基であり，さらに好ましくはＣ２－３アルキニル基が挙げられる。
　「置換基を有しても良いＣ６－１２アリール基」は，以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有するＣ６－１２アリール基を意味する。Ｃ６－１２アリール基はヘテロアリール基であってもよい。置換基を有しても良いＣ６－１２アリール基におけるＣ６－１２アリール基は芳香族炭素環基及び芳香族複素環基を意味する。Ｃ６－１２アリール基の例は，芳香族炭素環基又は芳香族複素環基の例は，フェニル基，２－フルオロフェニル基，３－フルオロフェニル基，４－フルオロフェニル基，４－クロロフェニル基，３，４－ジフルオロフェニル基，２，４－ジフルオロフェニル基，２－トリフルオロメチルフェニル基，３－トリフルオロフェニルメチル基，４－トリフルオロメチルフェニル基，４－メトキシフェニル基，４－メタンスルホニルフェニル基，３－フルオロ－４－メトキシフェニル基，ナフチル基，ピリジニル基，３－トリフルオロメチルピリジン－６－イル基，２－トリフルオロメチルピリジン－５－イル基，２－フルオロピリジン－５－イル基，３－フルオロピリジン－６－イル基，３－クロロピリジン－６－イル基，２－メトキシピリジン－５－イル基，３－メトキシピリジン－６－イル基，２－ジフルオロメトキシピリジン－５－イル基，３－ジフルオロメトキシピリジン－６－イル基，２－ピラジニル基，２－ピリミジニル基，５－トリフルオロメチルピリミジン－２－イル基，２－トリフルオロメチルピリミジン－５－イル基，３－トリフルオロメチル－６－ピリジニル基，３－ピリダジニル基，ピロール－１－イル基，２－イミダゾリル基，１－イミダゾイル基，トリアゾリル基，３－イソキサゾリル基，１，３，４－オキサジアゾール－２－イル基，５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル基，２－チアゾリル基，チアジアゾリル基，テトラゾリル基，２－メチルピリジン－５－イル基，３－メチルピリジン－６－イル基，２－ジフルオロメチルピリジン－５－イル基，３－ジフルオロメチルピリジン－６－イル基，２－トリフルオロメトキシピリジン－５－イル基，３－トリフルオロメトキシピリジン－６－イル基である。
　置換基群Ａ
　ハロゲン原子，シアノ基，水酸基，アミノ基，ニトロ基，Ｃ１－６アルキル基，Ｃ３－６シクロアルキル基，フッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基，水酸基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基，フッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基，モノＣ１－６アルキルアミノ基，ジＣ１－６アルキルアミノ基，Ｃ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基，Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル基，（Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル）アミノ基，（Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル）Ｃ１－６アルキルアミノ基，Ｃ１－６アルキルカルボニル基，Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ基，Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基，（Ｃ１－６アルキルカルボニル）Ｃ１－６アルキルアミノ基，モノＣ１－６アルキルカルバモイル基，ジＣ１－６アルキルカルバモイル基，モノＣ１－６アルキルカルバモイルアミノ基，ジＣ１－６アルキルカルバモイルアミノ基，（モノＣ１－６アルキルカルバモイル）Ｃ１－６アルキルアミノ基，（ジＣ１－６アルキルカルバモイル）Ｃ１－６アルキルアミノ基，モノＣ１－６アルキルカルバモイルオキシ基，ジＣ１－６アルキルカルバモイルオキシ基，Ｃ１－６アルキルスルホニル基，Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基，Ｃ１－６アルキルスルホニル（Ｃ１－６アルキル）アミノ基，モノＣ１－６アルキルスルファモイル基，ジＣ１－６アルキルスルファモイル基，（モノＣ１－６アルキルスルファモイル）アミノ基，（ジＣ１－６アルキルスルファモイル）アミノ基，モノＣ１－６アルキルスルファモイル（Ｃ１－６アルキル）アミノ基，ジＣ１－６アルキルスルファモイル（Ｃ１－６アルキル）アミノ基，３～８員のヘテロシクロアルキル基，芳香族炭素環基及び芳香族複素環基。
　ハロゲン原子の例は，フッ素原子，塩素原子，臭素原子，及びヨウ素原子である。
　「Ｃ３－６シクロアルキル基」は炭素数３～６のシクロアルキル基であり，具体的にはシクロプロピル基，シクロブチル基，シクロペンチル基及びシクロヘキシル基である。
　「フッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」には，Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルキル基の水素原子の一部若しくは全部がフッ素原子で置換されているＣ１－６アルキル基が包含され，後者のフッ素原子で置換されているＣ１－６アルキル基として具体的にはフルオロメチル基，ジフルオロメチル基，トリフルオロメチル基，１，２－ジフルオロエチル基等が挙げられる。
　「水酸基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」には，Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルキル基の水素原子の一部が水酸基で置換されているＣ１－６アルキル基が包含され，後者の水酸基で置換されているＣ１－６アルキル基として具体的にはヒドロキシメチル基，２－ヒドロキシエチル基，３－ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
　「フッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基」には，酸素原子にＣ１－６アルキル基又はフッ素原子で置換されているＣ１－６アルキル基が結合した基が包含され，具体的にはＣ１－６アルキルオキシ基としてメトキシ基，エトキシ基，ｎ－プロピルオキシ基，イソプロピルオキシ基，ｎ－ブチルオキシ基，イソブトキシ基，ｔｅｒｔ－ブトキシ基，ｎ－ペンチルオキシ基等が挙げられ，又，フッ素原子で置換されているＣ１－６アルキルオキシ基としてフルオロメトキシ基，ジフルオロメトキシ基，トリフルオロメトキシ基，１，２－ジフルオロエトキシ基等が挙げられる。
　「モノＣ１－６アルキルアミノ基」は，アミノ基の水素原子の１つがＣ１－６アルキル基と置換した基であり，具体的にはメチルアミノ基，エチルアミノ基，ｎ－プロピルアミノ基，イソプロピルアミノ基，ｎ－ブチルアミノ基，ｓｅｃ－ブチルアミノ基，ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基等が挙げられる。
　「ジＣ１－６アルキルアミノ基」は，アミノ基の２つの水素原子がＣ１－６アルキル基と置換した基であり，具体的にはジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基，エチルメチルアミノ基，ジ（ｎ－プロピル）アミノ基，メチルプロピルアミノ基，ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基」は，Ｃ１－６アルキル基の水素原子の１つがＣ１－６アルキルオキシ基と置換した基であり，具体的にはメトキシメチル基，エトキシメチル基，ｎ－プロピルオキシメチル基，エトキシメチル基，エトキシエチル基等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル基」は，カルボニル基にＣ１－６アルキルオキシ基が結合した基であり，具体的にはメトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，ｎ－プロピルオキシカルボニル基，イソプロピルオキシカルボニル基，ｎ－ブチルオキシカルボニル基，イソブトキシカルボニル基，ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基，ｎ－ペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
　「（Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル）アミノ基」は，アミノ基にＣ１－６アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり，具体的にはメトキシカルボニルアミノ基，エトキシカルボニルアミノ基，ｎ－プロピルオキシカルボニルアミノ基，イソプロピルオキシカルボニルアミノ基，ｎ－ブトキシカルボニルアミノ基，イソブトキシカルボニルアミノ基，ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ基，ｎ－ペンチルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
　「（Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル）Ｃ１－６アルキルアミノ基」は，モノＣ１－６アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子の代わりにＣ１－６アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり，具体的には（メトキシカルボニル）メチルアミノ基，（エトキシカルボニル）メチルアミノ基，（ｎ－プロピルオキシカルボニル）メチルアミノ基等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルカルボニル基」は，カルボニル基にＣ１－６アルキル基が結合した基であり，具体的にはアセチル基，プロピオニル基，ブチリル基，イソブチリル基，バレリル基，イソバレリル基，ピバロイル基等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ基」は，酸素原子にＣ１－６アルキルカルボニル基が結合した基であり，具体的にはアセトキシ基，プロピオニルオキシ基，バレリルオキシ基，イソバレリルオキシ基，ピバロイルオキシ基等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基」は，アミノ基の水素原子の１つがＣ１－６アルキルカルボニル基と置換した基であり，具体的にはアセトアミド基，プロピオニルアミノ基，イソブチリルアミノ基，バレリルアミノ基，イソバレリルアミノ基，ピバロイルアミノ基等が挙げられる。
　「（Ｃ１－６アルキルカルボニル）Ｃ１－６アルキルアミノ基」は，モノＣ１－６アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子がＣ１－６アルキルカルボニル基と置換した基であり，（メチルカルボニル）メチルアミノ基，（エチルカルボニル）メチルアミノ基，（ｎ－プロピルカルボニル）メチルアミノ基等が挙げられる。
　「モノＣ１－６アルキルカルバモイル基」は，カルバモイル基の水素原子の１つがＣ１－６アルキル基と置換した基であり，具体的にはメチルカルバモイル基，エチルカルバモイル基，ｎ－プロピルカルバモイル基，イソプロピルカルバモイル基，ｎ－ブチルカルバモイル基，ｓｅｃ－ブチルカルバモイル基，ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
　「ジＣ１－６アルキルカルバモイル基」は，カルバモイル基の２つの水素原子がＣ１－６アルキル基と置換した基であり，具体的にはジメチルカルバモイル基，ジエチルカルバモイル基，エチルメチルカルバモイル基，ジ（ｎ－プロピル）カルバモイル基，メチルプロピルカルバモイル基，ジイソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
　「モノＣ１－６アルキルカルバモイルアミノ基」は，アミノ基の水素原子の１つがＣ１－６アルキルカルバモイル基と置換した基であり，具体的にはメチルカルバモイルアミノ基，エチルカルバモイルアミノ基，ｎ－プロピルカルバモイルアミノ基，イソプロピルカルバモイルアミノ基，ｎ－ブチルカルバモイルアミノ基，ｓｅｃ－ブチルカルバモイルアミノ基，ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイルアミノ基等が挙げられる。
　「ジＣ１－６アルキルカルバモイルアミノ基」は，アミノ基の水素原子の１つがジＣ１－６アルキルカルバモイル基と置換した基であり，具体的にはジメチルカルバモイルアミノ基，ジエチルカルバモイルアミノ基，ジ（ｎ－プロピル）カルバモイルアミノ基，ジイソプロピルカルバモイルアミノ基，ジ（ｎ－ブチル）カルバモイルアミノ基，ジ（ｓｅｃ－ブチル）カルバモイルアミノ基，ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）カルバモイルアミノ基等が挙げられる。
　「（モノＣ１－６アルキルカルバモイル）Ｃ１－６アルキルアミノ基」は，モノＣ１－６アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がモノＣ１－６アルキルカルバモイル基と置換した基であり，具体的には（モノメチルカルバモイル）メチルアミノ基，（モノエチルカルバモイル）メチルアミノ基，［モノ（ｎ－プロピル）カルバモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
　「（ジＣ１－６アルキルカルバモイル）Ｃ１－６アルキルアミノ基」は，モノＣ１－６アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がジＣ１－６アルキルカルバモイル基と置換した基であり，具体的には（ジメチルカルバモイル）メチルアミノ基，（ジエチルカルバモイル）メチルアミノ基，［ジ（ｎ－プロピル）カルバモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
　「モノＣ１－６アルキルカルバモイルオキシ基」は，酸素原子にＣ１－６アルキルカルバモイル基が結合した基であり，具体的にはメチルカルバモイルオキシ基，エチルカルバモイルオキシ基，ｎ－プロピルカルバモイルオキシ基，イソプロピルカルバモイルオキシ基，ｎ－ブチルカルバモイルオキシ基，ｓｅｃ－ブチルカルバモイルオキシ基，ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
　「ジＣ１－６アルキルカルバモイルオキシ基」は，酸素原子にジＣ１－６アルキルカルバモイル基が結合した基であり，具体的にはジメチルカルバモイルオキシ基，ジエチルカルバモイルオキシ基，エチルメチルカルバモイルオキシ基，ジ（ｎ－プロピル）カルバモイルオキシ基，メチルプロピルカルバモイルオキシ基，ジイソプロピルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」は，スルホニル基にＣ１－６アルキル基が結合した基であり，具体的にはメチルスルホニル基，エチルスルホニル基，ｎ－プロピルスルホニル基，イソプロピルスルホニル基，ｎ－ブチルスルホニル基，ｓｅｃ－ブチルスルホニル基，ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル基等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基」は，アミノ基の水素原子の１つがＣ１－６アルキルスルホニル基と置換した基であり，具体的にはメチルスルホニルアミノ基，エチルスルホニルアミノ基，ｎ－プロピルスルホニルアミノ基，イソプロピルスルホニルアミノ基，ｎ－ブチルスルホニルアミノ基，ｓｅｃ－ブチルスルホニルアミノ基，ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルスルホニル（Ｃ１－６アルキル）アミノ基」は，「Ｃ１－６アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がＣ１－６アルキルスルホニル基と置換した基であり，具体的にはメチルスルホニル（メチル）アミノ基，エチルスルホニル（メチル）アミノ基，（ｎ－プロピル）スルホニル（メチル）アミノ基等が挙げられる。
　「モノＣ１－６アルキルスルファモイル基」は，スルファモイル基にＣ１－６アルキル基が結合した基であり，具体的にはモノメチルスルファモイル基，モノエチルスルファモイル基，モノ（ｎ－プロピル）スルファモイル基，モノイソプロピルスルファモイル基，モノ（ｎ－ブチル）スルファモイル基，モノ（ｓｅｃ－ブチル）スルファモイル基，モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
　「ジＣ１－６アルキルスルファモイル基」は，スルファモイル基にジＣ１－６アルキル基が結合した基であり，具体的にはジメチルスルファモイル基，ジエチルスルファモイル基，ジ（ｎ－プロピル）スルファモイル基，ジイソプロピルスルファモイル基，ジ（ｎ－ブチル）スルファモイル基，ジ（ｓｅｃ－ブチル）スルファモイル基，ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
　「（モノＣ１－６アルキルスルファモイル）アミノ基」は，アミノ基の水素原子の１つがモノＣ１－６アルキルスルファモイル基と置換した基であり，具体的には（モノメチルスルファモイル）アミノ基，（モノエチルスルファモイル）アミノ基，［モノ（ｎ－プロピル）スルファモイル］アミノ基，（モノイソプロピルスルファモイル）アミノ基，［モノ（ｎ－ブチル）スルファモイル］アミノ基，［モノ（ｓｅｃ－ブチル）スルファモイル］アミノ基，（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）アミノ基等が挙げられる。
　「（ジＣ１－６アルキルスルファモイル）アミノ基」は，アミノ基の水素原子の１つがジＣ１－６アルキルスルファモイル基と置換した基であり，具体的には（ジメチルスルファモイル）アミノ基，（ジエチルスルファモイル）アミノ基，（エチルメチルスルファモイル）アミノ基，［ジ（ｎ－プロピル）スルファモイル］アミノ基，（メチルプロピルスルファモイル）アミノ基，（ジイソプロピルスルファモイル）アミノ基等が挙げられる。
　「モノＣ１－６アルキルスルファモイル（Ｃ１－６アルキル）アミノ基」は，「モノＣ１－６アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がモノＣ１－６アルキルスルファモイル基と置換した基であり，具体的にはモノメチルスルファモイル（メチル）アミノ基，モノエチルスルファモイル（メチル）アミノ基，モノ（ｎ－プロピル）スルファモイル（メチル）アミノ基等が挙げられる。
　「ジＣ１－６アルキルスルファモイル（Ｃ１－６アルキル）アミノ基」は，「モノＣ１－６アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がジＣ１－６アルキルスルファモイル基と置換した基であり，具体的にはジメチルスルファモイル（メチル）アミノ基，ジエチルスルファモイル（メチル）アミノ基，ジ（ｎ－プロピル）スルファモイル（メチル）アミノ基等が挙げられる。
　「３～８員のヘテロシクロアルキル基」としては，アゼチジニル基，ピロリジニル基，ピペリジニル基，ピペラジニル基，イミダゾリジニル基，テトラヒドロフラニル基，テトラヒドロピラニル基，モルホリニル基，１－チア－４－アゾシクロヘキシル基，２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンイル基等が挙げられる。
　本発明の化合物の好ましい第１のグループの例は，以下のとおりである。すなわち，式（Ｉ）に示される化合物であって，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５及びＲ６は，水素原子又はメチル基を示し，Ｒ４は，式（ＩＩ）で示される基を示す。この態様では，Ｒ１，Ｒ３，Ｒ５及びＲ６が水素原子を示し，Ｒ２がメチル基を示すものが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　式（ＩＩ）中，
　Ｘ２は，－Ｙ２１－Ｙ２２－Ｙ２３，又は－Ｙ２１－Ｙ２２（－Ｙ２３Ｙ２４）で示される基を示す。そして，Ｙ２１は，直鎖又は分岐のＣ１－５アルキレン基を示す。Ｙ２２は，単結合，酸素原子，硫黄原子，又はＳＯ２で示される基（－Ｓ（＝Ｏ）２－）を示す。
　Ｙ２３及びＹ２４は，同一でも異なってもよく，
　　水素原子；
　　Ｃ１－５アルキル基，
　　Ｃ３－６シクロアルキル基；
　　メチル基，＝Ｏで示される基（カルボニル基）又はハロゲン原子で置換されても良い，ピロリジニル（pyrrolidinyl）基；
　　メチル基，＝Ｏで示される基（カルボニル基）又はハロゲン原子で置換されても良い，チアゾリジニル（thiazolidinyl）基；
　　直鎖又は分岐のＣ１－５アルキル基に接続されたフェニル基；
　　直鎖又は分岐のＣ１－５アルキル基に接続されたＣ１－５アルコキシ基で置換されたフェニル基；
　　ハロゲン原子，ニトロ基，Ｃ１－５アルキル基，Ｃ１－５アルコキシ基，Ｃ１－５ハルゲノアルキル基，Ｃ１－５ハルゲノアルコキシ基，ピロリジニル（pyrrolidinyl）基，＝Ｏで示される基（カルボニル基）で置換されたピロリジニル（pyrrolidinyl）基；又は
　　ベンゾイミダゾリル（benzomidazolyl）基；
　　を示す。
　式（ＩＩ）において，Ｘ２は，－Ｙ２５（Ｙ２６）－Ｙ２７で示される基を示してもよい。
　Ｙ２５は，ハロゲン原子，ニトロ基，Ｃ１－５アルキル基，Ｃ１－５アルコキシ基，Ｃ１－５ハルゲノアルキル基，Ｃ１－５ハルゲノアルコキシ基，ピロリジニル（pyrrolidinyl）基，＝Ｏで示される基で１～３個の水素原子が置換されても良いフェニル基を示す。
　Ｙ２６は，水素原子，フェニル基，Ｃ３－５シクロアルキル基，Ｃ１－５アルキル基で置換されても良いピロリジニル基，又はＣ１－５アルキル基で置換されても良いピロール基を示す。
　Ｙ２７は，
　　水素原子；
　　ハロゲン原子；
　　Ｃ３－５シクロアルキル基，
　　直鎖又は分岐のＣ１－５アルキル基に接続されたピロリジニル（pyrrolidinyl）基；
　　直鎖又は分岐のＣ１－５アルキル基に接続されたピペリジニル（piperidinyl）基；
　　ジオキソラニル（dioxolanyl）基；
　　イミダゾリル（midazolyl）基；
　　－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ３で示される基；
　　－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２で示される基；
　　－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＣ５Ｈ１０で示される基；
　　－Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣＨ３で示される基；
　　－Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ３Ｈ７で示される基；
　　－ＮＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３で示される基；
　　－ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ５で示される基；
　　－ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ７で示される基；又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　で示される基；
　を示す。
　第１のグループのうち好ましい化合物は，式（Ｉ）において，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５及びＲ６は，水素原子又はメチル基を示し，Ｒ４は，式（ＩＩ）で示される基を示す。そして，式（ＩＩ）中，Ｘ２は，以下の式（１－１）～（１－２６）で示されるいずれかの基を示す。この態様では，Ｒ１，Ｒ３，Ｒ５及びＲ６が，水素原子を示し，Ｒ２はメチル基を示すものがより好ましい。なお式（１－５），（１－８），（１－９），（１－１０），（１－１２），（１－１４），（１－１９），（１－２２），（１－２４），（１－２５）において，Ｘ２に隣接する窒素原子（Ｎ）との結合部分に記号（＊）を付与することで，結合部位を明示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　本発明の化合物の第２のグループは，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５及びＲ６は，水素原子又はメチル基を示し，Ｒ４は，式（ＩＩＩ）で示される基を示す。そして，式（ＩＩＩ）中，Ｘ３は，以下の式（２－１）又は（２－２）で示される基を示す。この態様では，Ｒ１，Ｒ３，Ｒ５及びＲ６が，水素原子を示し，Ｒ２がメチル基を示すものが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　本発明の化合物の第３のグループは，式（Ｉ）において，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５及びＲ６は，水素原子又はメチル基を示し，Ｒ４は，式（ＩＶ）で示される基を示す。そして，式（ＩＶ）中，Ｘ４は，以下の式（３－１）～（３－４）で示されるいずれかの基を示す。この態様では，Ｒ１，Ｒ３，Ｒ５及びＲ６は，水素原子を示し，Ｒ２はメチル基を示すものが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　本発明の化合物の第４のグループは，式（Ｉ）においてＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５及びＲ６は，水素原子又はメチル基を示し，Ｒ４は，式（Ｖ）で示される基を示す。そして，式（Ｖ）中，Ｘ５は，以下の式（４－１），（５－１），（５－２），又は（６－１）で示されるいずれかの基を示す。
　この態様では，Ｒ１がメチル基を示し，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５及びＲ６が，水素原子を示すものであって，式（Ｖ）中，Ｘ５が式（４－１）で示される基であるもの，
　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５及びＲ６が水素原子を示し，Ｒ３がメチル基を示すものであって，式（Ｖ）中，Ｘ５が式（５－１）又は（５－２）で示される基であるもの，又は，
　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５及びＲ６が水素原子を示し，式（Ｖ）中，Ｘ５が（６－１）で示されるいずれかの基を示すものが好ましい。なお式（４－１），（５－２），（６－１）において，Ｘ５に隣接する硫黄原子（Ｓ）との結合部分に，記号（＊）を付与することで，結合部位を明示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　本発明の化合物の第５のグループは，式（Ｉ）においてＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５及びＲ６は，水素原子又はメチル基を示し，Ｒ４は，式（ＶＩ）で示される基を示す。そして，式（ＶＩ）中，Ｘ６は，以下の式（７－１）又は（７－４）で示されるいずれかの基を示す。この態様では，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５及びＲ６が，水素原子を示すものが好ましい。なお式（７－４）において，Ｘ６に隣接する炭素原子（Ｃ）との結合部分に，記号（＊）を付与することで，結合部位を明示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　上記式（７－１）は，立体異性体が存在し，立体異性体も本発明の化合物に含まれる。
　本発明の化合物の第６のグループは，式（Ｉ）において，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５及びＲ６は，水素原子又はメチル基を示し，Ｒ４は，式（ＶＩＩ）で示される基を示す。そして，式（ＶＩＩ）中，Ｘ７は，以下の式（８－１）および（８－２）で示されるいずれかの基を示す。この態様では，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５及びＲ６が，水素原子を示すものが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　本発明の化合物を含むＯＣＴ３の活性阻害剤は，再表2005/084707号公報に開示された方法と同様にして製造できる。ＯＣＴ３の活性の例は，ドパミン，セロトニン，ノルアドレナリン，ドパミン神経毒MPP+，覚せい剤等の輸送活性である。これらの活性の測定は当業者に公知の手法によって行うことができる。
　本発明の化合物等を含むＯＣＴ３の活性阻害剤は，ＯＣＴ３が関与する疾患（うつ病及びうつ様症状）の治療に有効である。以下に説明するとおり，有機カチオントランスポーターＯＣＴ３を阻害することで，うつ病及びうつ様症状を治療できることは実証されている。たとえば，先行文献（Kitaichi. et al, Neurosci Lett. 2005 Jul 1-8;382(1-2):195-200）には，マウスのＯＣＴ３遺伝子の発現をアンチセンスやノックアウト技術により抑制することで，強制水泳試験において抗うつ作用を呈することが報告されている。一方，本ＯＣＴ３阻害剤はＯＣＴ３蛋白質の機能を阻害することから，ＯＣＴ３遺伝子の発現抑制と同様の作用を持つと推測される。
　実施例において実証されたとおり，本発明の化合物，その薬学的に許容される塩，又はその薬学的に許容される溶媒和物は，ＯＣＴ３阻害活性を有する。このため，本発明は，上記したＯＣＴ３の阻害剤を有効成分として含むうつ病及びうつ様症状の治療剤をも提供する。うつ病及びうつ様症状には，身体的抑うつ， 単極性うつ，心因性機能的疾患，非定形うつ，気分変調症，双極性感情病，季節性うつ，持続性気分障害が含まれる。
　本発明の化合物は，経口又は非経口的に投与することができ，その投与に適する形態に製剤化することができる。本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり，その投与形態に合わせ医薬上許容される担体を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の担体としては，製剤分野において従来公知の各種の添加剤が使用可能であり，例えばゼラチン，乳糖，白糖，酸化チタン，デンプン，結晶セルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，カルボキシメチルセルロース，トウモロコシデンプン，マイクロクリスタリンワックス，白色ワセリン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，無水りん酸カルシウム，クエン酸，クエン酸三ナトリウム，ヒドロキシプロピルセルロース，ソルビトール，ソルビタン脂肪酸エステル，ポリソルベート，ショ糖脂肪酸エステル，ポリオキシエチレン，硬化ヒマシ油，ポリビニルピロリドン，ステアリン酸マグネシウム，軽質無水ケイ酸，タルク，植物油，ベンジルアルコール，アラビアゴム，プロピレングリコール，ポリアルキレングリコール，シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
　これらの担体と本発明の化合物との混合物として製剤化される剤形としては，例えば錠剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤，エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ，これらは，製剤分野における従来公知の方法に従って調製することができる。尚，液体製剤にあっては，用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。特に注射剤の場合，必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく，更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
　これらの製剤は，本発明の化合物を医薬組成物全体の１．０～１００重量％，好ましくは１．０～６０重量％の割合で含有することができ，又，医薬上許容される担体を０～９９．０重量％，好ましくは４０～９９．０重量％含有することができる。
　本発明の化合物を上記疾患・疾病の予防剤又は治療剤として使用する場合，その投与量及び投与回数は，患者の性別，年齢，体重，症状の程度及び目的とする治療効果の種類及び範囲等により異なるが，一般に経口投与の場合，成人１日あたり体重１ｋｇあたり０．００１～１０ｍｇ，好ましくは０．０１～２ｍｇを１～数回に分けて投与するのが好ましい。又，症状によっては予防的に投与することも可能である。
　本発明の化合物を含むＯＣＴ３の検出剤
　本発明の化合物を含むＯＣＴ３の検出剤は，ＯＣＴ３蛋白質の存在量を確認したい生物組織や培養細胞，人工膜等にＯＣＴ３蛋白質が含まれているか否か検出するか，ＯＣＴ３蛋白質の含有量の指標を得るための剤である。ＯＣＴ３蛋白質の存在量を確認したい生物組織や培養細胞，人工膜等に本発明の化合物等を有する検出剤水溶液を滴下する。すると，本発明の化合物がＯＣＴ３蛋白質に結合するため，水溶液の本発明の化合物濃度が減少する。すなわち，水溶液における本発明の化合物の濃度を測定し，本発明の化合物の濃度が減少した場合，ＯＣＴ３蛋白質が存在していることがわかる。ＯＣＴ３蛋白質に対する抗体が市販されており，検出剤として利用することができる。しかしながら，抗体は高分子蛋白質であることから，熱に弱いため低温で保存する必要がある。また，抗体は高分子蛋白質であることから，長期保存が困難であり，製造費用が高価である。一方，本発明の化合物等は，熱に強く，常温で長期保存が可能で，化学合成により比較的安価に製造できる。
　各化合物における，ＯＣＴ３による基質取込を阻害する活性を測定するため，以下のようなヒスタミン取込み実験を行った。
　Br
J Pharmacol. 2002; 136(6): 829－836 に掲載された方法に従ってヒスタミン取込実験を行った。この実験において，ヒト型有機カチオントランスポーター３（ｈＯＣＴ３）を発現したヒト胎児腎細胞株であるＨＥＫ２９３細胞を用いた。ＨＥＫ２９３細胞を２４ウェルプレートに1.5×105 細胞／ウェルにて播種し，炭酸ガスインキュベーター内にて一晩培養した。被験物質を１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解した後，ＨＢＳＳ-ＨＥＰＥＳ溶液（9.7g ハンクス平衡塩, 1.4%炭酸水素ナトリウム25mL，１Ｍ ＨＥＰＥＳ 25mLを超純粋940mLに溶解して1M水酸化ナトリウムでｐＨ７．４に調整した緩衝液）に溶解した。細胞培養用培地を除去した後，ＨＢＳＳ-ＨＥＰＥＳ溶液 １ｍＬで5分間前処置した。その後，被験物質および[ 3 Ｈ]ヒスタミン（最終濃度 100
ｎＭ）を細胞に添加し，室温にて１分間反応させた。反応終了後，氷冷したＨＢＳＳ-ＨＥＰＥＳ溶液で反応を停止し，アスピレーターにて細胞外液を吸引除去後，ＨＢＳＳ-ＨＥＰＥＳ溶液で２回洗浄した。洗浄後，０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液にて細胞を溶解した。細胞内に存在するヒスタミン量は，細胞溶解液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定することにより求めた。また細胞溶解液を用いて細胞のタンパク量をＬｏｗｒｙ法（Ｊ
Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ. １９５１;１９３(1):２６５－７５）により測定した。取込阻害剤がない場合におけるタンパク量当たりのヒスタミン取込量をヒスタミン取込率１００%（ｃｏｎｔｒｏｌ）とし，30μMの被験物質存在下のヒスタミン取込率(%)を算出した。またこのヒスタミン取込率を100(%)から減算した値(%)をＯＣＴ３阻害率(%)として算出した。また，被験物質の10-7 ～10-3 M濃度での抑制曲線からＯＣＴ３阻害活性（ＩＣ５０値）を算出した。
　logP の予測値の計算
各化合物のlogP をMarvinソフト（http://www.chemaxon.com/products/marvin/,  version 5.7.0）に化合物構造を入力することで算出し，表に付記した。ＯＣＴ３阻害剤をうつ病治療薬として利用する場合，脳内移行性が問題となる。既存のＯＣＴ３阻害剤では，logP値が小さいものが多く，脳内移行性が悪い。そこで，logP値が大きな化合物を設計し，そのlogP値を，IC５０値と共に併記した。なお本logP値を用いて脳内移行性を予測できる。
　また血中濃度に対する脳内濃度の比（以下，Brain/Bloodと表記）を，化合物構造から予測し，併記した。予測方法は複数報告されているが，Brain/Blood は，Prabha et al., In Silico
Modeling for Blood-Brain Barrier Permeability Predictions, Drug absorption studies,
2008, volume VII, 3, 510-556 に基づき，次式
log(Brain/Blood) = -0.0148 ×PSA +
0.152 × logP + 0.139
を用いて算出した。なお PSA は極性表面積を表し，上記Marvinソフトを用いて計算した。
　上記方法で予測したBrain/Blood値につき，BALB/cマウスを用いた実験により，検証を行った。検証実験での被験物質として，強いＯＣＴ３阻害作用が確認されている化合物SR-4277と，ＯＣＴ３阻害作用及び抗うつ作用の両方が確認されているFamotidine，の２化合物を用いた。マウスに被験物質を5mg/kg投与し，予めイソフルランで麻酔した上で，投与5分後にマウスの後大静脈から全採血し，脳を摘出して重量測定後，脳ホモジネートを調製した。採血した血液は遠心分離することで血漿を調製し，血漿中及び脳ホモジネート中の被験物質の濃度をHPLC及びMSを用いて測定した。Brain/Bloodの予測値と実測値の結果を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
　検証実験における実験誤差を考慮すると，検証実験の結果では，予測値と実測値が非常に近い値（近いオーダー）を示しており，上記のBrain/Blood値の予測方法は非常に予測精度が優れていると言える。本方法を他の各化合物についても適用し，Brain/Blood値を計算した。
　各化合物の logP 値は下表のように-0.2から4.6の間に分布（中央値2.7）することから，脂溶性が高く，経口吸収性は良いと予測された。各化合物の Brain/Blood は下表のように，0.08から1.72の間に分布(中央値0.64)しており，化合物の脳内濃度は血中濃度と同程度と予測された。したがって，各化合物は優れたＯＣＴ３阻害活性を持つだけでなく，経口剤や中枢薬としての実用性に優れており，ＯＣＴ３阻害作用（非特許文献２）と抗うつ作用（特許文献４）が確認されているファモチジンよりも，ＯＣＴ３阻害活性及び脳内移行性の点で優れた化合物が多く得られており，うつ病治療等における有用性を期待できる。
　Xの化学構造およびＯＣＴ３阻害活性を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
一部の化合物のＩＣ５０値及び比較として同時に測定したＯＣＴ３阻害活性の強いファモチジンのＩＣ５０値は以下の通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
　特にSR-4277 のＩＣ５０は 8.2μM，ＩＣ８０は30μMであり，強い阻害活性を持つ。なおＯＣＴ３はＯＣＴ１, ＯＣＴ２とアミノ酸配列が非常に類似していることから，ＯＣＴ３阻害活性を持つ化合物は，ＯＣＴ１, ＯＣＴ２阻害活性があることが容易に想像される。
　本発明のイミダゾピリジン誘導体はＯＣＴ３蛋白質の強い阻害剤であり，ＯＣＴ３の検出剤として有用である。
　ＯＣＴ３蛋白質の存在量を確認したい生物組織や培養細胞，人工膜等において，イミダゾピリジン誘導体水溶液を滴下すると，イミダゾピリジン誘導体がＯＣＴ３蛋白質に結合するため，水溶液のイミダゾピリジン誘導体濃度が減少する。この濃度が減少した場合，ＯＣＴ３蛋白質が存在していることがわかる。具体的な例として，ＯＣＴ３蛋白質の検出方法は，以下に説明するヒスタミン取込実験により実現できる。
　例えば，Ｂｒ　Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.２００２；１３６(６)：８２９－８３６に掲載された方法に従ってヒスタミン取込実験を行い，特許1936624号公報に掲載された方法と同様に，細胞外液に遊離している化合物量からＯＣＴ３蛋白質の存在量を推定できる。実験には，ヒト型有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）を発現したヒト胎児腎細胞株であるＨＥＫ２９３細胞を陽性対照として，ＯＣＴ３の発現を確認したい細胞株を被験細胞として，準備する。各々の細胞を２４ウェルプレートに１．５×１０５細胞／ウェルにて播種し，炭酸ガスインキュベーター内にて一晩培養する。被験物質は１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解した後，ＨＢＳＳ-ＨＥＰＥＳ溶液（９．７グラムハンクス平衡塩,１．４％炭酸水素ナトリウム２５ｍＬ，１Ｍ　ＨＥＰＥＳ２５ｍＬを超純粋９４０ｍＬに溶解して１Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ７．４に調整した緩衝液）に溶解させる。細胞培養用培地を除去した後，ＨＢＳＳ-ＨＥＰＥＳ溶液　１ｍＬで５分間前処置する。その後，被験物質である本発明の化合物およびヒスタミン（最終濃度　１００　ｎＭ）を細胞に添加し，室温にて１分間反応させる。反応終了後，氷冷したＨＢＳＳ-ＨＥＰＥＳ溶液で反応を停止し，細胞外液を回収する。回収した細胞外液をＬＣ／ＭＳで解析することで，細胞外液中における本発明の化合物の濃度及び存在量を同定できる。こうして投与した化合物量から，回収できた細胞外液中の化合物量を減算することで，ＯＣＴ３と結合した化合物量を算出することができ，細胞中のＯＣＴ３蛋白質の存在を確認することができる。なお細胞外液中における本発明の化合物の濃度を推定する別の方法は次の通りである。本発明の化合物につき複数の濃度の標準溶液を予め作製し，吸光度を予め測定しておく。次に上記のヒスタミン取込実験で回収した細胞外液の吸光度を測定し，予め測定した標準溶液での測定値と比較することにより，ＬＣ／ＭＳを利用しなくても，簡易に濃度を推定できる。
　ＯＣＴ３蛋白質に対する抗体が市販されており，検出剤として利用が可能であるが，抗体は高分子蛋白質であることから，熱に弱く（4℃で保存），長期保存が困難であり，製造費用が高価である。一方，イミダゾピリジン誘導体は，熱に強く，常温で長期保存が可能で，安価な化学合成により製造可能である。
　実施例２は，抗うつ作用や抗うつ病様症状の評価方法に関する。現在，最も汎用されている抗うつ作用の評価法は，Porsoltらが開発した強制水泳試験である（Porsolt RD. et al, Arch Int Pharmacodyn. 1977; 229: 327-336）。本強制水泳試験では，試験動物としてマウスもしくはラットに逃避不可能な水槽内において強制水泳を負荷する。すると，試験動物の逃避行動の後に無動行動（水面上に頭だけを出し，手足などを動かすことなく浮いている状態）が認められる。その24時間後あるいはそれ以上経過した後に再度水槽内に試験動物を入れると，１回目の実験時よりも早期に無動行動が発現し，一定時間中（通常5分程度）におけるこの無動行動の持続時間は比較的正確に再現される。
　臨床上有効性が認められている既存の抗うつ薬は，本強制水泳試験で誘発される無動行動の持続時間を特異的かつ有意に抑制することが知られており，抗うつ作用の検出に有用と考えられている。また本方法は試験操作が極めて簡便なこともあり，新規抗うつ薬候補物質の前臨床評価や遺伝子改変動物の表現型の解析において幅広く用いられている（辻稔等, 日薬理誌, v130, p97-104, 2007）。
　本手法を用いた試験デザインとして通常以下のような方法が用いられている。まず陽性対照薬として標準的な抗うつ薬（例えば三環系抗うつ薬等）を，陰性対照として薬物を含まない緩衝液等を，各々異なる個体の動物に投与し，“特異的に生ずる行動の変化”を検出し得るように強制水泳試験の実験条件を設定する。次いで，被験物質を陽性対照薬と同様のスケジュールで投与し，陽性対照薬と同様の行動の変化を惹起することが確認された場合には，陽性対照薬と同様の臨床効果である抗うつ作用が被験薬物に期待できると結論付けることができる（中川豊, 実践行動薬理学, 金芳堂,
2010,p35-42）。
　なお本試験に用いる，マウスの体重，円筒形水槽の直径，水槽の水深などの実験条件を常に一定に設定することで，安定した実験結果を得られるように配慮することが求められる。また無動行動の発現時間は水槽内の水温に依存して変化することが知られていることから，試験を通じて水温は一定（通常24℃程度）に保つ必要があり，室温よりも約1.0から1.5℃高い水温を設定することが効果的であり，一般的である（中川豊, 実践行動薬理学, 金芳堂, 2010,p35-42）。
　また中枢興奮薬の投与などにより自発運動活性が亢進した状態でも，見かけ上無動行動が抑制された結果となることが知られている。したがって，抗うつ作用を確実に確認するためには，強制水泳試験における無動行動の抑制だけでなく，抗うつ薬候補物質の投与により，動物の自発運動活性に変化が生じていないことを確認する必要がある（辻稔等, 日薬理誌, v130, p97-104, 2007）。
　実施例３は，OCT3阻害剤による抗うつ効果および抗うつ薬イミプラミンとの併用効果の確認に関する。
　OCT3阻害剤の抗うつ作用および抗うつ薬イミプラミンとの併用効果の確認は，先行文献（Kitaichi. et al, Neurosci Lett. 2005 Jul 1-8;382(1-2):195-200）と同様に実施できる。具体的には次のように試験を行う。
　実験には体重が28から33gのddY系雄性マウス（日本エスエルシー株式会社）を使用する。なおddY系マウスは，非近交系マウスで，繁殖能力が高く，発育も良好であり，薬効，薬理，毒性などの試験をはじめとして，さまざまな試験研究に広く用いられている実験用マウスの代表的な系統名である。本マウスを入手後，温度（22から24℃）と湿度（50から60%），照明（午前8時から午後8時まで点灯）を制御した部屋で3日以上飼育する。初回の強制水泳試験では，全ての実験用マウスをガラス製シリンダー（直径15.5cm，深さ17cm，水深12cm, 水温25℃）内で300秒間遊泳させ，無動時間を測定し，無動時間の平均値がほぼ同一になるように各実験群（OCT3阻害剤投与群，陽性対照群，陰性対照群）に振り分ける。このとき無動時間の平均値から60秒以上の差（長い場合と短い場合）がついた無動時間を発現したマウスは，実験から除外する。また試験に用いたマウスのフェロモン等が後続のマウスに影響を与えることを避けるため，水槽の水は各マウスごとに交換する。OCT3阻害剤投与群については，遊泳翌日に生理緩衝液（140mM NaCl, 3.0mM
KCl, 1.5mM NaH2PO4, 1.2mM MgCl2, 1.2mM CaCl2, pH7.4）に溶解したOCT3阻害剤を，既報（J. Chem. Neuroanat. 2000
20:375-87）の方法に基づき，浸透圧ポンプで持続的に第三脳室内に注入する。注入より1週間後にマウスを再度シリンダー内で300秒間遊泳させ，無動時間を測定する。なお陽性対照群では，抗うつ薬イミプラミンを生理食塩水に溶かした上で（終濃度4, 8, 16 mg/kgの3種類を準備），2回目の強制水泳試験開始の30分前に腹腔内に投与する（各濃度の薬物を陽性対照となる各群に各々投与）。また陰性対照群では，上記OCT3阻害剤の替りに生理緩衝液のみを，OCT3阻害剤投与群と同様の投与方法と実験スケジュールで，持続的に第三脳室内に注入し，強制水泳試験を行う。
　上記の強制水泳試験では，先行文献（Kitaichi. et al, Neurosci
Lett. 2005 Jul 1-8;382(1-2):195-200）での結果と同様の結果が予想される。すなわち，陰性対照ではうつ病様症状が惹起され，300秒間の遊泳中のほとんどで無動状態を呈し（無動時間の平均値が200秒程度），IC50濃度に対して十分量のOCT3阻害剤を持続注入（0.25μl/hr）したマウスではこの無動状態は有意に短縮することが期待される（無動時間の平均値が70秒程度）。また，低用量の抗うつ薬イミプラミン(4mg/kg)あるいは低用量のOCT3阻害剤を各々単独で投与（0.25μl/hr）した場合には，強制水泳試験での無動時間は陰性対照に比して差が見られない（両者共に無動時間の平均値が200秒程度）と予測されるが，両者を併用した場合は陰性対照に対して無動状態を有意に短縮させる，と期待できる（無動時間の平均値が100秒程度）。以上の結果が得られれば，OCT3阻害剤の抗うつ作用が確認され，またイミプラミンとの併用効果についても確認できる。
　OCT3阻害剤の投与前後の自発運動活性の変化の確認
　“OCT3阻害剤の投与により，自発運動活性が亢進し，見かけ上無動行動が抑制されている（抗うつ作用がない）”という可能性を排除するため，先行文献（Kitaichi. et al, Neurosci Lett. 2005 Jul 1-8;382(1-2):195-200）と同様にして，OCT3阻害剤の投与前後の自発運動活性を測定する。
　実験にはddY系雄性マウスを使用する。購入より3日以上飼育したマウスを2群に分割し，一群はOCT3阻害剤を，既報（J. Chem. Neuroanat. 2000
20:375-87）に基づき，浸透圧ポンプで持続的に第三脳室内に注入する。別の一群は偽手術を行い，陰性対照としてOCT3阻害剤の替りに生理緩衝液を第三脳室内に注入する。注入1週間後のマウスをプラスチックケージ（30cm×35cm×17cm）に入れて，覚せい剤メタンフェタミン(1 mg/kg)の静脈内投与前後の自発運動量の測定を行う。自発運動量は壁面に取り付けられた赤外線センサー（有限会社メルクエスト, SCANET SV-10）により，自動カウントする。覚せい剤メタンフェタミンの投与120分前から投与直前までは，陰性対照群における自発運動量およびOCT3阻害剤投与群の自発運動量を測定し，メタンフェタミンの投与直後から投与180分後までは，各群における覚せい剤誘発性自発運動量を測定する。測定後，各群の自発運動量のカウント数について，Scheffe法を用いた有意差検定を行い，自発運動量が統計的に有意（p値が0.05未満）に変化しているかどうかを判断する。
　上記の自発運動活性試験では，先行文献（Kitaichi. et al, Neurosci
Lett. 2005 Jul 1-8;382(1-2):195-200）での結果と同様の結果が予想される。すなわち，覚せい剤メタンフェタミンの投与前では，陰性対照群及びOCT3阻害剤投与群において，共に同程度のカウント数の自発運動であり，覚せい剤メタンフェタミンの投与後は，OCT3阻害剤非投与群が陰性対照群の2倍程度のカウント数に，OCT3阻害剤投与群では陰性対照群の5倍程度のカウント数に，増加すると予測される。そしてカウント数を有意差検定することにより，覚せい剤メタンフェタミンの投与前における，陰性対照群とOCT3阻害剤投与群において有意差が無いこと，すなわちOCT3阻害剤の投与により自発運動量が変化しないことを確認できると期待できる。また覚せい剤メタンフェタミンの投与後は，投与前に比べ，統計的に有意に自発運動が亢進すると期待されることから，本試験系が有効に機能していることを確認できると期待できる。以上の結果が得られれば，OCT3阻害剤に自発運動活性がないことを確認でき，強制水泳試験によって確認された無動時間の短縮は，抗うつ作用を示す根拠となる。
　本発明は，製薬産業において利用されうる。

Claims (10)

  1. 　下記式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　（式（Ｉ）中，
    　Ｒ１～Ｒ３及びＲ5～Ｒ6は，同一でも異なってもよく，
    　水素原子，ハロゲン原子，Ｃ１－３アルキル基，Ｃ１－３アルコキシ基，Ｃ１－３アルキルチオ基，又はＣ１－３ハロゲノアルキル基を示し，
    　Ｒ４は，式（ＩＩ）～式（ＶＩＩ）のいずれかの基を示し，
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　式（ＩＩ）中，
    　Ｘ２は，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルコキシ基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキルチオ基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルケニル基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルキニル基，置換基を有しても良いＣ６－１０アリール基，又は置換基を有してもよい良いＣ７－１０アラルキル基を示し，
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    　式（ＩＩＩ）中，
    　Ｘ３は，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルコキシ基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキルチオ基，又は置換基を有しても良いＣ２－１０アルキニル基を示し，
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    　式（ＶＩ）中，
    　Ｘ４は，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルコキシ基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキルチオ基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルキニル基，又は置換基を有しても良いＣ６－１２アリール基を示し，
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
    　式（Ｖ）中，
    　Ｘ５は，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルコキシ基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキルチオ基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルキニル基，置換基を有してよい５員環の基又は置換基を有しても良いＣ６－１２アリール基を示し，
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
    　式（ＶＩ）中，
    　Ｘ６は，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルコキシ基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキルチオ基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルキニル基，置換基を有してよい５員環の基又は置換基を有しても良いＣ６－１２アリール基を示し，
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
    　式（ＶＩＩ）中，
    　Ｘ７は，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルコキシ基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキルチオ基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルキニル基，置換基を有してよい５員環の基又は置換基を有しても良いＣ６－１２アリール基を示す。）
    で表される化合物，それらの薬学的に許容される塩，又はそれらの薬学的に許容される溶媒和物を有効成分として含む，
    　有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）の阻害剤。
     
  2. 　請求項１に記載の有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）の阻害剤であって，
    　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５及びＲ６は，それぞれ同一でも異なってもよく，水素原子又はメチル基を示し，
    　Ｒ４は，式（ＩＩ）で示される基を示し，
    　式（ＩＩ）中，
    　Ｘ２は，－Ｙ２１－Ｙ２２－Ｙ２３，又は－Ｙ２１－Ｙ２２（－Ｙ２３Ｙ２４）で示される基を示し，
    　Ｙ２１は，直鎖又は分岐のＣ１－５アルレン基を示し，
    　Ｙ２２は，単結合，酸素原子，硫黄原子，又はＳＯ２で示される基を示し，
    　Ｙ２３及びＹ２４は，同一でも異なってもよく，
    　　水素原子；
    　　Ｃ１－５アルキル基，
    　　Ｃ３－６シクロアルキル基；
    　　メチル基，＝Ｏで示される基（カルボニル基）又はハロゲン原子で置換されても良い，ピロリジニル（pyrrolidinyl）基；
    　　メチル基，＝Ｏで示される基（カルボニル基）又はハロゲン原子で置換されても良い，チアゾリジニル（thiazolidinyl）基；
    　　直鎖又は分岐のＣ１－５アルキル基に接続されたフェニル基；
    　　直鎖又は分岐のＣ１－５アルキル基に接続されたＣ１－５アルコキシ基で置換されたフェニル基；
    　　ハロゲン原子，ニトロ基，Ｃ１－５アルキル基，Ｃ１－５アルコキシ基，Ｃ１－５ハルゲノアルキル基，Ｃ１－５ハルゲノアルコキシ基，ピロリジニル（pyrrolidinyl）基，＝Ｏで示される基（カルボニル基）で置換されたピロリジニル（pyrrolidinyl）基；又は
    　　ベンゾイミダゾリル（benzomidazolyl）基；
    　　を示すか，
    　　Ｘ２は，－Ｙ２５（Ｙ２６）－Ｙ２７で示される基を示し，
    　Ｙ２５は，
    　　ハロゲン原子，ニトロ基，Ｃ１－５アルキル基，Ｃ１－５アルコキシ基，Ｃ１－５ハルゲノアルキル基，Ｃ１－５ハルゲノアルコキシ基，ピロリジニル（pyrrolidinyl）基，＝Ｏで示される基で１～３個の水素原子が置換されても良いフェニル基を示す。
    　Ｙ２６は，水素原子，フェニル基，Ｃ３－５シクロアルキル基，Ｃ１－５アルキル基で置換されても良いピロリジニル基，又はＣ１－５アルキル基で置換されても良いピロール基を示す。
    　Ｙ２７は，
    　　水素原子；
    　　ハロゲン原子；
    　　Ｃ３－５シクロアルキル基，
    　　直鎖又は分岐のＣ１－５アルキル基に接続されたピロリジニル（pyrrolidinyl）基；
    　　直鎖又は分岐のＣ１－５アルキル基に接続されたピペリジニル（piperidinyl）基；
    　　ジオキソラニル（dioxolanyl）基；
    　　イミダゾリル（midazolyl）基；
    　　－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ３で示される基；
    　　－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２で示される基；
    　　－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＣ５Ｈ１０で示される基；
    　　－Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣＨ３で示される基；
    　　－Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ３Ｈ７で示される基；
    　　－ＮＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３で示される基；
    　　－ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ５で示される基；
    　　－ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ７で示される基；又は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     　で示される基；
    　を示す有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）の阻害剤。
  3. 　請求項１に記載の有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）の阻害剤であって，
    　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５及びＲ６は，それぞれ同一でも異なってもよく，水素原子又はメチル基を示し，　Ｒ４は，式（ＩＩ）で示される基を示し，
    　式（ＩＩ）中，Ｘ２は，以下の式（１－１）～（１－２６）で示されるいずれかの基を示す有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）の阻害剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
  4. 　請求項１に記載の有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）の阻害剤であって，
    　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５及びＲ６は，それぞれ同一でも異なってもよく，水素原子又はメチル基を示し，
    　Ｒ４は，式（ＩＩＩ）で示される基を示し，
    　式（ＩＩＩ）中，Ｘ３は，以下の式（２－１）又は（２－２）で示されるいずれかの基を示す有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）の阻害剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
  5. 　請求項１に記載の有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）の阻害剤であって，
    　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５及びＲ６は，それぞれ同一でも異なってもよく，水素原子又はメチル基を示し，
    　Ｒ４は，式（ＩＶ）で示される基を示し，
    　式（ＩＶ）中，Ｘ４は，以下の式（３－１）～（３－４）で示されるいずれかの基を示す有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）の阻害剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
  6. 　請求項１に記載の有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）の阻害剤であって，
    　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５及びＲ６は，水素原子又はメチル基を示し，
    　Ｒ４は，式（Ｖ）で示される基を示し，
    　式（Ｖ）中，Ｘ５は，以下の式（４－１），（５－１），（５－２），又は（６－１）で示されるいずれかの基を示す有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）の阻害剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
  7. 　請求項１に記載の有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）の阻害剤であって，
    　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５及びＲ６は，水素原子又はメチル基を示し，
    　Ｒ４は，式（ＶＩ）で示される基を示し，
    　式（ＶＩ）中，Ｘ６は，以下の式（７－１）～（７－４）で示されるいずれかの基を示す有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）の阻害剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
  8. 　請求項１に記載の有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）の阻害剤であって，
    　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５及びＲ６は，水素原子又はメチル基を示し，
    　Ｒ４は，式（ＶＩＩ）で示される基を示し，
    　式（ＶＩＩ）中，Ｘ７は，以下の式（８－１）および（８－２）で示されるいずれかの基を示す有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）の阻害剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
  9. 　請求項１に記載の有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）の阻害剤を有効成分として含むうつ病及びうつ様症状の治療剤であって，前記うつ病及びうつ様症状は，身体的抑うつ， 単極性うつ，心因性機能的疾患，非定形うつ，気分変調症，双極性感情病，季節性うつ，持続性気分障害を含むうつ病及びうつ様症状の治療剤。
  10. 　下記式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     　（式（Ｉ）中，
    　Ｒ１～Ｒ３及びＲ5～Ｒ6は，同一でも異なってもよく，
    　水素原子，ハロゲン原子，１～３アルキル基，１～３アルコキシ基，１～３アルキルチオ基，又は１～３ハロゲノアルキル基を示し，
    　Ｒ４は，式（ＩＩ）～式（ＶＩＩ）のいずれかの基を示し，
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     　式（ＩＩ）中，
    　Ｘ２は，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルコキシ基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキルチオ基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルケニル基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルキニル基，置換基を有しても良いＣ６－１０アリール基，又は置換基を有してもよい良いＣ７－１０アラルキル基を示し，
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     　式（ＩＩＩ）中，
    　Ｘ３は，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルコキシ基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキルチオ基，又は置換基を有しても良いＣ２－１０アルキニル基を示し，
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     　式（ＩＶ）中，
    　Ｘ４は，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルコキシ基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキルチオ基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルキニル基，又は置換基を有しても良いＣ６－１２アリール基を示し，
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     　式（Ｖ）中，
    　Ｘ５は，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルコキシ基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキルチオ基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルキニル基，置換基を有してよい５員環の基又は置換基を有しても良いＣ６－１２アリール基を示し，
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
     　式（ＶＩ）中，
    　Ｘ６は，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルコキシ基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキルチオ基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルキニル基，置換基を有してよい５員環の基又は置換基を有しても良いＣ６－１２アリール基を示し，
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
     　式（ＶＩＩ）中，
    　Ｘ７は，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルコキシ基，置換基を有しても良いＣ１－１０アルキルチオ基，置換基を有しても良いＣ２－１０アルキニル基，置換基を有してよい５員環の基又は置換基を有しても良いＣ６－１２アリール基を示す。）
    で表される化合物，それらの薬学的に許容される塩，又はそれらの薬学的に許容される溶媒和物を含む，
    　有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）の検出剤。
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