CN105646119A - 一种肉桂酸及其衍生物脱羧上氟的方法 - Google Patents

一种肉桂酸及其衍生物脱羧上氟的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种肉桂酸及其衍生物脱羧上氟的方法，该方法是将肉桂酸或肉桂酸衍生物与1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐及碱性化合物一锅反应，得到肉桂酸或肉桂酸衍生物的氟化产物(主要为顺式结构产物)；该方法填补了现有技术中在SP2杂化碳原子所连羧酸脱羧上氟方法的技术空白，且操作简单、流程短、产物收率高，满足工业生产要求。

Description

一种肉桂酸及其衍生物脱羧上氟的方法
技术领域
本发明涉及一种肉桂酸及其衍生物脱羧上氟的偶联反应，属于含氟药物中间体合成领域。
背景技术
羧酸化合物广泛存在于自然界中，许多天然有机物中含有羧基官能团。由于其廉价、易于脱羧等特点，羧酸化合物在有机合成领域被大量地作为底物使用，脱羧偶联反应的意义开始变得越来越大。
氟原子在有机高分子改性领域有着无可替代的作用，同时，已知上市的药物之中含氟药物占据了相当的份额，这主要是由于氟原子的特殊性质决定的。作为元素周期表中电负性最大的原子，当氟原子取代原有机物的某一官能后有可能极大地改变该有机物的理化性质。因此，氟化学也成为了有机化学的一门重要分支。
有机羧酸化合物的脱羧上氟偶联反应兴起至今已取得了重大进步。李超忠所带领的研究团队与2012年发表了脂肪链羧酸脱酸上氟的文章，该发明以脂肪羧酸为底物，硝酸银为催化剂，在丙酮和水的混合溶剂中加热回流反应得到目标产物(F.Yin,Z.Wang,C.Li,J.Am.Chem.Soc.2012,134,10401–10404)。2015年，MacMillan研究团队发表了光催化脂肪羧酸脱羧上氟的文章，该反应同样以脂肪羧酸为底物，乙腈和水作为混合溶剂，加入光催化剂后，在光照下室温反应得到相应氟化物(S.Ventre,F.R.Petronijevic,D.W.C.MacMillan,J.Am.Chem.Soc.2015,137,5654-5657)。以上所述的脱羧上氟反应均为SP3杂化的碳原子作为本位，在相应催化剂的催化下，完成脱羧上氟偶联反应。但是到目前为止，与SP2杂化的碳原子直接相连的羧酸脱羧上氟的反应未见报道，在有机反应领域有待补全。
发明内容
针对现有技术中SP2杂化碳原子所连羧酸脱羧上氟方法存在技术空白，本发明的目的是在于提供一种以肉桂酸及其衍生物为底物，在1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐氟化剂及碱性化合物作用下于温和条件一锅反应完成脱羧偶联上氟得到相应氟化物的方法，该方法填补了现有技术中在SP2杂化碳原子所连羧酸脱羧上氟方法的技术空白，且操作简单、流程短、产物收率高，满足工业生产要求。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种肉桂酸及其衍生物脱羧上氟的方法，该方法是将肉桂酸或肉桂酸衍生物与1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐及碱性化合物一锅反应，得到肉桂酸或肉桂酸衍生物的氟化产物；
所述的肉桂酸或肉桂酸衍生物具有式1或式2结构：
所述的肉桂酸或肉桂酸衍生物的氟化产物具有式3或式4所示结构：
其中，
R1和R2各自独立地选自氢原子、氟原子、甲基、甲氧基、羟基或异丙基；
R3选自甲基或乙基。
优选的方案，肉桂酸或肉桂酸衍生物为以下化合物中一种：
得到的相应的肉桂酸或肉桂酸衍生物的氟化产物为 其中，R4选自氢原子、氟原子、甲基、甲氧基、羟基或异丙基；R5选自甲基或乙基。
进一步优选的方案，肉桂酸或肉桂酸衍生物为以下化合物中一种：
相应的制备的肉桂酸或肉桂酸衍生物为以下化合物中一种：
其中，R6选自氢原子、氟原子、甲基、甲氧基、羟基或异丙基；
R7选自甲基或甲氧基。
优选的方案，肉桂酸或肉桂酸衍生物与1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐及碱性化合物的摩尔比例为1:2～4:4～8。
较优选的方案，碱性化合物为氟化钠、氟化钾、氟化铯、醋酸钠、醋酸钾中的至少一种。
优选的方案，反应在水和有机溶剂按体积比1:1～2.5的混合溶剂中进行。
较优选的方案，有机溶剂为环己烷、二氯甲烷、甲苯、苯中的至少一种。
优选的方案，肉桂酸或肉桂酸衍生物在混合溶剂中的浓度为0.05～0.1mol/L。
优选的方案，反应在温度为40～70℃的条件下进行。
较优选的方案，反应时间为8～24小时。
本发明的技术方案中，反应完成后，反应混合液通过乙醚萃取、减压旋蒸，得到粗产物；粗产物再通过色谱柱分离纯化得到最终产物。色谱柱使用的洗脱液为正戊烷，极性较大的产物使用正戊烷与乙醚的混合洗脱液，正戊烷与乙醚体积比为9～19:1。
相对现有技术，本发明申请的技术方案带来的有益技术效果：
1、本发明申请的技术方案首次进行SP2杂化碳原子所连羧酸脱羧上氟，填补了现有技术的空白；
2、本发明的技术方案通过一锅法反应，工艺条件温和，流程短，步骤简单，满足工业生产要求；
3、本发明的技术方案由肉桂酸或肉桂酸衍生物底物生产相应氟化物的底物，产物收率高。
附图说明
【图1】1-(2-氟代乙烯基)-3-甲基苯(顺反异构混合物)1HNMR谱图。
【图2】1-(2-氟代乙烯基)-3-甲基苯(顺反异构混合物)19FNMR谱图。
【图3】1-(2-氟代乙烯基)-3-甲基苯(顺反异构混合物)13CNMR谱图。
【图4】1-(2-氟代乙烯基)-4-甲氧基苯(顺反异构混合物)1HNMR谱图。
【图5】1-(2-氟代乙烯基)-4-甲氧基苯(顺反异构混合物)19FNMR谱图。
【图6】1-(2-氟代乙烯基)-4-甲氧基苯(顺反异构混合物)13CNMR谱图。
具体实施方式
以下实施案例旨在说明本发明内容，而不是对本发明权利要求的保护范围的进一步限定。
实施例1
1-(2-氟代乙烯基)-3-甲基苯(顺反异构混合物)的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的10mL圆底烧瓶中依次加入3-甲基肉桂酸(81mg,0.5mmol,1eq)、(356mg,1mmol,2eq)、氟化钾(116mg，2mmol，4eq)；然后加入环己烷(2.6mL)与水(1.3mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于50℃的油浴锅中加热搅拌反应24小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用分析纯的正戊烷作为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物；1-(2-氟代乙烯基)-3-甲基苯为无色油状液体，产率为65％，其中顺式异构体与反式异构体的比例为2.9:1(顺反比例通过19FNMR测定)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):E-isomer:δ7.32—7.21(m,1H),7.24(dd,JH-F＝83.6Hz,JH-H＝11.2Hz,1H),7.10—7.05(m,3H),6.37(dd,JH-F＝19.6Hz,JH-H＝11.6Hz,1H),2.34(s,3H)；Z-isomer:δ7.34—7.32(m,2H),7.25—7.21(m,1H),7.10—7.07(m,1H),6.65(dd,JH-F＝82.8Hz,JH-H＝5.2Hz,1H),5.59(dd,JH-F＝45.2Hz,JH-H＝5.2Hz,1H),2.36(s,3H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):E-isomer:δ150.0(d,JC-F＝257.1Hz),138.4,132.6,128.7,128.3(d,JC-F＝1.9Hz),126.9(d,JC-F＝3.0Hz),123.2(d,JC-F＝3.0Hz),113.9(d,JC-F＝15.6Hz),21.3；Z-isomer:δ148.1(d,JC-F＝268.5Hz),138.0,132.5,129.5(d,JC-F＝6.9Hz),128.4,128.3(d,JC-F＝2.5Hz),126.0(d,JC-F＝7Hz),110.9,21.4.
19FNMR(376MHz,CDCl3):E-isomer:δ-130.3；Z-isomer:δ-122.2.
实施例2
1-(2-氟代乙烯基)-4-甲氧基苯(顺反异构混合物)的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的10mL圆底烧瓶中依次加入4-甲氧基肉桂酸(89mg,0.5mmol,1eq)、(356mg,1mmol,2eq)、氟化钾(116mg，2mmol，4eq)；然后加入二氯甲烷(2.6mL)与水(1.3mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于60℃的油浴锅中加热搅拌反应24小时；反应完成后，用20mL二氯甲烷分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用体积比为9:1的正戊烷与乙醚为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物；1-(2-氟代乙烯基)-4-甲氧基苯为无色油状液体，产率为90％，其中顺式异构体与反式异构体的比例为2：1(顺反比例通过19FNMR测定)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):E-isomer:δ7.18(d,J＝9.4Hz,2H),6.93(dd,JH-F＝52.4Hz,JH-H＝11.6Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),6.36(dd,JH-F＝19.6Hz,JH-H＝11.2Hz,1H),3.81(s,3H)；Z-isomer:δ7.47(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),6.61(dd,JH-F＝83.2Hz,JH-H＝5.2Hz,1H),5.56(dd,JH-F＝45.6Hz,JH-F＝5.2Hz,1H),3.82(s,3H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):E-isomer:δ159.1(d,J＝1.8Hz),149.0(d,J＝254.7Hz),127.3(d,J＝3.0Hz),125.1(d,J＝11.7Hz),114.3,113.3(d,J＝16Hz),55.3；Z-isomer:δ158.9(d,J＝3.0Hz),147.0(d,J＝266Hz),130.1(d,J＝7.1Hz),125.4(d,J＝1.4Hz),113.9,110.2,55.3.
19FNMR(376MHz,CDCl3):E-isomer:δ-132.7；Z-isomer:δ-125.3.
实施例3
(2-氟代乙烯基)苯(顺反异构混合物)的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的10mL圆底烧瓶中依次加入肉桂酸(0.5mmol,1eq)、(356mg,1mmol,2eq)、氟化钾(116mg，2mmol，4eq)；然后加入环己烷(2.6mL)与水(1.3mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于45℃的油浴锅中加热搅拌反应8小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用正戊烷为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物；(2-氟代乙烯基)苯为无色油状液体，产率为80％，其中顺式异构体与反式异构体的比例为3.7：1(顺反比例通过19FNMR测定)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):E-isomer:δ7.32—7.27(m,5H),7.19(dd,JH-F＝82.8Hz,JH-H＝11.6Hz,1H),6.41(dd,JH-F＝19.2Hz,JH-H＝11.2Hz,1H)；Z-isomer:δ7.52(d,J＝7.2Hz,2H),7.35(t,J＝7.2,2H),7.27(t,J＝4.6Hz,1H),6.66(dd,JH-F＝82.8Hz,JH-H＝5.6Hz,1H),5.62(dd,JH-F＝44.8Hz,JH-H＝5.2Hz,1H).
13CNMR(125MHz,CDCl3):E-isomer:δ150.1(d,JC-F＝257.4Hz),132.6,128.8,127.5,126.1,113.9(d,JC-F＝15.6Hz)；Z-isomer:δ148.2(d,JC-F＝268.8Hz),128.8(d,JC-F＝7.0Hz),128.5,127.5(d,JC-F＝2.5Hz),126.2(d,JC-F＝3Hz),110.8.
19FNMR(376MHz,CDCl3):E-isomer:δ-129.8；Z-isomer:δ-122.1.
实施例4
(2-氟代丙烯基)苯(顺反异构混合物)的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的10mL圆底烧瓶中依次加入α-甲基肉桂酸(0.5mmol,1eq)、(356mg,1mmol,2eq)、氟化钠(116mg，2mmol，4eq)；然后加入环己烷(2.6mL)与水(1.3mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于45℃的油浴锅中加热搅拌反应16小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用正戊烷为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物；(2-氟代丙烯基)苯为无色油状液体，产率为47％，其中顺式异构体与反式异构体的比例为1.1：1(顺反比例通过19FNMR测定)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):E-isomer:δ7.36—7.33(m,2H),7.24—7.20(m,3H),6.22(d,JH-F＝21.5Hz,1H),2.14(d,JH-F＝18.0Hz,3H)；Z-isomer:δ7.47(d,J＝7.5Hz,2H),7.34—7.31(m,2H),7.25—7.22(m,1H),5.48(d,JH-F＝39.0Hz,1H),2.09(d,JH-F＝16.5Hz,3H).
13CNMR(125MHz,CDCl3):E-isomer:δ159.2(d,JC-F＝248.3Hz),134.4(d,JC-F＝13.9Hz),128.5(d,JC-F＝3.9Hz),126.6(d,JC-F＝2.3Hz),128.2,108.3(d,JC-F＝28.0Hz),15.6(d,JC-F＝29.8Hz)；Z-isomer:δ157.8(d,JC-F＝262.4Hz),133.9(d,JC-F＝2.5Hz),128.4(d,JC-F＝5.3Hz),128.1,126.6,106.3(d,JC-F＝8.6Hz),19.1(d,JC-F＝29.1Hz).
19FNMR(376MHz,CDCl3):E-isomer:δ-89.2；Z-isomer:δ-94.5.
HRMS-ESI(m/z):Calcdfor[M+H]+,137.0688.Found,137.0595.
实施例5
1-(2-氟代乙烯基)-4-甲基苯(顺反异构混合物)的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的10mL圆底烧瓶中依次加入4-甲基肉桂酸(81mg,0.5mmol,1eq)、(356mg,1mmol,2eq)、氟化钾(116mg，2mmol，4eq)；然后加入环己烷(2.6mL)与水(1.3mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于50℃的油浴锅中加热搅拌反应24小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用分析纯的正戊烷作为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物；1-(2-氟代乙烯基)-4-甲基苯为无色油状液体，产率为67％，其中顺式异构体与反式异构体的比例为2.7:1(顺反比例通过19FNMR测定)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):E-isomer:δ7.19—7.11(m,4H),7.15(dd,JH-F＝83.6Hz,JH-H＝11.2Hz,1H),6.37(dd,JH-F＝19.6Hz,JH-H＝11.2Hz,1H),2.34(s,3H)；Z-isomer:δ7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.16—7.13(m,2H),6.62(dd,JH-F＝82.8Hz,JH-H＝5.2Hz,1H),5.58(dd,JH-F＝45.2Hz,JH-H＝5.2Hz,1H),2.35(s,3H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):E-isomer:δ149.7(d,JC-F＝256.0Hz),137.3(d,JC-F＝2.1Hz),129.6,129.5,126(d,JC-F＝3.0Hz),113.7(d,JC-F＝15.7Hz),21.2；Z-isomer:δ147.7(d,JC-F＝267.5Hz),137.4(d,JC-F＝10.0Hz),129.8,129.2,128.7(d,JC-F＝28Hz),110.7,21.3.
19FNMR(376MHz,CDCl3):E-isomer:δ-131.3；Z-isomer:δ-123.2.
实施例6
1-(2-氟代乙烯基)-2-甲基苯(顺反异构混合物)的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的10mL圆底烧瓶中依次加入2-甲基肉桂酸(81mg,0.5mmol,1eq)、(356mg,1mmol,2eq)、氟化铯(2mmol，4eq)；然后加入环己烷(2.6mL)与水(1.3mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于50℃的油浴锅中加热搅拌反应16小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用分析纯的正戊烷作为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物；1-(2-氟代乙烯基)-2-甲基苯为无色油状液体，产率为47％，其中顺式异构体与反式异构体的比例为2.7:1(顺反比例通过19FNMR测定)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):E-isomer:δ7.24—7.15(m,4H),7.00(dd,JH-F＝84.4Hz,JH-H＝11.2Hz,1H),6.56(dd,JH-F＝19.2Hz,JH-H＝11.2Hz,1H),2.31(s,3H)；Z-isomer:δ7.67(d,J＝6.4Hz,1H),7.20—7.17(m,3H),6.71(dd,JH-F＝83.6Hz,JH-H＝5.2Hz,1H),5.77(dd,JH-F＝44.4Hz,JH-H＝5.2Hz,1H),2.32(s,3H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):E-isomer:δ150.2(d,JC-F＝258.0Hz),135.9(d,JC-F＝4.3Hz),131.4(d,JC-F＝11.2Hz),130.4,127.7(d,JC-F＝1.2Hz),126.2,126.1(d,JC-F＝1.0Hz),112.1(d,JC-F＝15.1Hz),20.0；Z-isomer:δ148.0(d,JC-F＝268.0Hz),135.7(d,JC-F＝1.2Hz),131.0,130.1,129.6(d,JC-F＝9.3Hz),127.6(d,JC-F＝1.3Hz),125.9,108.2,20.1.
19FNMR(376MHz,CDCl3):E-isomer:δ-126.7；Z-isomer:δ-124.1.
HRMS-ESI(m/z):Calcdfor[M+H]+,137.0688.Found,137.1012.
实施例7
1-(2-氟代乙烯基)-4-氟苯(顺反异构混合物)的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的10mL圆底烧瓶中依次加入4-氟肉桂酸(0.5mmol,1eq)、(2mmol,4eq)、醋酸钾(4mmol，8eq)；然后加入环己烷(2.6mL)与水(1.3mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于70℃的油浴锅中加热搅拌反应24小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用分析纯的正戊烷作为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物；1-(2-氟代乙烯基)-4-氟苯为无色油状液体，产率为79％，其中顺式异构体与反式异构体的比例为3.1:1(顺反比例通过19FNMR测定)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):Z-isomer:δ7.49(m,2H),7.02(m,2H),6.64(dd,JH-F＝83Hz,JH-H＝5Hz,1H),5.76(dd,JH-F＝22Hz,JH-H＝5Hz,1H)；E-isomer:δ7.21(m,2H),7.01(m,2H),7.00(dd,JH-F＝14Hz,JH-H＝2Hz,1H),6.37(dd,JH-F＝19Hz,JH-H＝11Hz,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):E-isomer:δ162.2(d,J＝245Hz),149.8(d,J＝254Hz),130.5,128.7,127.7(d,J＝3Hz),109.8；Z-isomer:δ161.9(d,J＝247Hz),147.9(d,J＝268Hz),130.5(d,J＝17Hz),128.6,127.6(d,J＝3Hz),112.9(d,J＝17Hz).
19FNMR(376MHz,CDCl3):E-isomer:δ-130.1,-114.5；Z-isomer:δ-123.6,-113.7.
实施例8
1-(2-氟代乙烯基)-3-甲氧基苯(顺反异构混合物)的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的10mL圆底烧瓶中依次加入3-甲氧基肉桂酸(89mg,0.5mmol,1eq)、(356mg,1mmol,2eq)、氟化钾(116mg，2mmol，4eq)；然后加入二氯甲烷(2.6mL)与水(1.3mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于60℃的油浴锅中加热搅拌反应24小时；反应完成后，用20mL二氯甲烷分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用体积比为9:1的正戊烷与乙醚为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物；1-(2-氟代乙烯基)-3-甲氧基苯为无色油状液体，产率为42％，其中顺式异构体与反式异构体的比例为2：1(顺反比例通过19FNMR测定)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):E-isomer:δ7.29(t,J＝5Hz,1H),7.23(d,J＝4Hz,1H),7.09(s,1H),6.83(m,1H),6.65(dd,JH-F＝83Hz,JH-H＝6Hz,1H),6.60(dd,JH-F＝45Hz,JH-H＝6Hz,1H),3.82(s,3H)；Z-isomer:δ7.29(m,2H),7.24(t,J＝4Hz,1H),7.07(m,2H),6.78(d,J＝2Hz,1H),6.38(dd,JH-F＝19Hz,JH-H＝11Hz,1H),3.81(s,3H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):E-isomer:δ159.6,148.1(d,J＝269Hz),133.8,129.4,121.4(d,J＝7Hz),114.1(d,J＝8Hz),113.4(d,J＝2Hz),110.8(d,J＝1Hz),55.2；Z-isomer:δ159.8,150.4(d,J＝257Hz),134.1,129.8,118.7(d,J＝6Hz),113.9(d,J＝16Hz),112.9(d,J＝4Hz),111.9(d,J＝4Hz),55.2.
19FNMR(376MHz,CDCl3):E-isomer:δ-129.6；Z-isomer:δ-121.4.
HRMS-ESI(m/z):Calcdfor[M+H]+,153.0637.Found,153.0708.
实施例9
1-(2-氟代乙烯基)-2-甲氧基苯(顺反异构混合物)的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的10mL圆底烧瓶中依次加入2-甲氧基肉桂酸(89mg,0.5mmol,1eq)、(356mg,1mmol,2eq)、氟化钾(116mg，2mmol，4eq)；然后加入二氯甲烷(2.6mL)与水(1.3mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于60℃的油浴锅中加热搅拌反应24小时；反应完成后，用20mL二氯甲烷分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用体积比为19:1的正戊烷与乙醚为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物；1-(2-氟代乙烯基)-2-甲氧基苯为无色油状液体，产率为42％，其中顺式异构体与反式异构体的比例为2：1(顺反比例通过19FNMR测定)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):E-isomer:δ7.41(dd,JH-F＝86Hz,JH-H＝11Hz,1H),7.24(M,2H),6.94(M,2H),6.51(dd,JH-F＝22Hz,JH-H＝11Hz,1H),3.87(s,3H)；Z-isomer:δ7.79(d,J＝8Hz,1H),7.23(d,J＝7Hz,1H),6.96(t,J＝7Hz,1H),6.89(t,J＝8Hz,1H),6.68(dd,JH-F＝84Hz,JH-H＝6Hz,1H),6.06(dd,JH-F＝46Hz,JH-F＝6Hz,1H),3.84(s,3H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):E-isomer:δ156.7(d,J＝4Hz),151.6(d,J＝255Hz),129.9(d,J＝4Hz),128.3(d-d,J＝14Hz,J＝1Hz),121.6(d,J＝11Hz),120.7,110.5,110.3,55.3；Z-isomer:δ156.0,148.2(d,J＝268Hz),130.4(d,J＝12Hz),128.7(d,J＝2Hz),121.3(d,J＝4Hz),120.6,110.7,104.3(d,J＝2Hz),55.5.
19FNMR(376MHz,CDCl3):E-isomer:δ-125.0；Z-isomer:δ-123.9.
实施例10
1-(2-氟代乙烯基)-4-羟基苯(顺反异构混合物)的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的10mL圆底烧瓶中依次加入4-羟基肉桂酸(89mg,0.5mmol,1eq)、(356mg,1mmol,2eq)、氟化钾(116mg，2mmol，4eq)；然后加入二氯甲烷(2.6mL)与水(1.3mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于50℃的油浴锅中加热搅拌反应24小时；反应完成后，用20mL二氯甲烷分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用体积比为9:1的正戊烷与乙醚为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物；1-(2-氟代乙烯基)-4-羟基苯为白色晶体，产率为25％，其中顺式异构体与反式异构体的比例为1.5：1(顺反比例通过19FNMR测定)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):E-isomer:δ7.08(dd,JH-F＝84.0Hz,JH-H＝11.2Hz,1H),6.79(t,J＝8.4Hz,4H),6.34(dd,JH-F＝19.6Hz,JH-H＝11.2Hz,1H),5.00(s,br,1H)；Z-isomer:δ7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.59(dd,JH-F＝82.8Hz,JH-H＝5.2Hz,1H),5.54(dd,JH-F＝45.2Hz,JH-H＝5.2Hz,1H),5.02(s,br,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):E-isomer:δ155.0(d,JC-F＝1.9Hz),149.0(d,JC-F＝254.8Hz)127.5(d,JC-F＝3.0Hz),125.2(d,JC-F＝11.6Hz),115.7,113.2(d,JC-F＝16.0Hz)；Z-isomer:δ154.9(d,JC-F＝3.1Hz),147.0(d,JC-F＝266.1Hz),130.3(d,JC-F＝7.1Hz),125.5,115.4,110.2.
19FNMR(376MHz,CDCl3):E-isomer:δ-132.6；Z-isomer:δ-125.3.
HRMS-ESI(m/z):Calcdfor[M+H]+,139.0481.Found,139.0541.
实施例11
1-(2-氟代乙烯基)-4-异丙基苯(顺反异构混合物)的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的10mL圆底烧瓶中依次加入4-异丙基肉桂酸(81mg,0.5mmol,1eq)、(356mg,1mmol,2eq)、氟化钾(2mmol，4eq)；然后加入环己烷(2.6mL)与水(1.3mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于50℃的油浴锅中加热搅拌反应24小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用分析纯的正戊烷作为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物；1-(2-氟代乙烯基)-4-异丙基苯为无色油状液体，产率为40％，其中顺式异构体与反式异构体的比例为2.6:1(顺反比例通过19FNMR测定)。
1HNMR(500MHz,CDCl3):E-isomer:δ7.19(s,4H),7.16(dd,JH-F＝83.5Hz,JH-H＝11.5Hz,1H),6.38(dd,JH-F＝19.5Hz,JH-H＝11.5Hz,1H),2.94—2.87(m,1H),1.25(d,J＝7.0Hz,3H)；Z-isomer:δ7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),6.63(dd,JH-F＝82.5Hz,JH-H＝5.5Hz,1H),5.60(dd,JH-F＝45.5Hz,JH-H＝5.5Hz,1H),2.94—2.87(m,1H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H).
13CNMR(125MHz,CDCl3):E-isomer:δ149.7(d,JC-F＝256.2Hz),148.3,130.0,126.9,126.2(d,JC-F＝3.0Hz),113.7(d,JC-F＝15.7Hz),33.9,23.9；Z-isomer:δ148.4,147.8(d,JC-F＝267.5Hz),130.2(d,JC-F＝1.4Hz),128.8(d,JC-F＝6.9Hz),126.6,110.7,33.9,23.9.
19FNMR(376MHz,CDCl3):E-isomer:δ-131.2；Z-isomer:δ-123.2.
HRMS-ESI(m/z):Calcdfor[M+H]+,165.1001.Found,165.0697.
实施例12
1-(2-氟代乙烯基)-2，4-二甲基苯(顺反异构混合物)的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的10mL圆底烧瓶中依次加入2,4-二甲基肉桂酸(0.5mmol,1eq)、(356mg,1mmol,2eq)、氟化钾(2mmol，4eq)；然后加入环己烷(2.6mL)与水(1.3mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于50℃的油浴锅中加热搅拌反应24小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用分析纯的正戊烷作为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物；1-(2-氟代乙烯基)-2,4-二甲基苯为无色油状液体，产率为50％，其中顺式异构体与反式异构体的比例为2:1(顺反比例通过19FNMR测定)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):Z-isomer:δ7.59(d,J＝8Hz,1H),7.04(s,1H),6.99(t,J＝8Hz,1H),6.70(dd,JH-F＝84Hz,JH-H＝6Hz,1H),5.76(dd,JH-F＝45Hz,JH-H＝6Hz,1H),2.33(s,3H),2.32(s,3H)；E-isomer:δ7.15(d,J＝8Hz,1H),7.04(s,1H),7.01(dd,JH-F＝84Hz,JH-H＝11Hz,1H),6.53(dd,JH-F＝20Hz,JH-H＝11Hz,1H),2.31(s,3H),2.29(s,3H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):E-isomer:δ147.6(d,J＝267Hz),137.3(d,J＝1Hz),135.5,131.2,126.0,126.7,128.1,108.1,19.9,19.8；Z-isomer:δ149.8(d,J＝257Hz),137.4(d,J＝1Hz),135.7(d,J＝4Hz),130.9,129.5(d,J＝9Hz),128.4(d,J＝11Hz),126.8,111.9(d,J＝15Hz),21.1,21.0.
19FNMR(376MHz,CDCl3):E-isomer:δ-127.8；Z-isomer:δ-124.8.
HRMS-ESI(m/z):Calcdfor[M+H]+,151.0845,Found,151.0915.
实施例13
1-(2-氟代乙烯基)-2，5-二甲基苯(顺反异构混合物)的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的10mL圆底烧瓶中依次加入2,5-二甲基肉桂酸(0.5mmol,1eq)、(356mg,1mmol,2eq)、氟化钾(2mmol，4eq)；然后加入环己烷(2.6mL)与水(1.3mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于50℃的油浴锅中加热搅拌反应24小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用分析纯的正戊烷作为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物；1-(2-氟代乙烯基)-2,5-二甲基苯为无色油状液体，产率为50％，其中顺式异构体与反式异构体的比例为2:1(顺反比例通过19FNMR测定)。
1HNMR(500MHz,CDCl3):E-isomer:δ7.10—7.08(m,2H),7.02(dd,JH-F＝84.0Hz,JH-H＝11.5Hz,1H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H)6.55(dd,JH-F＝19.5Hz,JH-H＝11.0Hz,1H),2.33(s,3H),2.29(s,3H)；Z-isomer:δ7.52(s,1H),7.10(d,J＝5.5Hz,1H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),6.70(dd,JH-F＝84.0Hz,JH-H＝5.5Hz,1H),5.76(dd,JH-F＝44.5Hz,JH-H＝5.5Hz,1H),2.35(s,3H),2.30(s,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3):E-isomer:δ150.1(d,JC-F＝257.8Hz),135.6,132.7(d,JC-F＝4.3Hz),131.2(d,JC-F＝11.1Hz),130.3,128.4(d,JC-F＝1.1Hz),126.7,112.1(d,JC-F＝14.9Hz),20.9,19.5；Z-isomer:δ147.8(d,JC-F＝267.6Hz),135.3,132.6(d,JC-F＝1.1Hz),130.8,130.2(d,JC-F＝9.0Hz),130.0,128.4(d,JC-F＝1.1Hz),108.4,21.0,19.5.
19FNMR(376MHz,CDCl3):E-isomer:δ-127.1；Z-isomer:δ-124.2.
HRMS-ESI(m/z):Calcdfor[M+H]+,151.0845Found,151.0540.
实施例14
(4-氟-1,3-二丁烯基)苯的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的10mL圆底烧瓶中依次加入1-苯基-1,3-二丁烯酸(0.5mmol,1eq)、(356mg,1mmol,2eq)、氟化钾(2mmol，4eq)；然后加入环己烷(2.6mL)与水(1.3mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于50℃的油浴锅中加热搅拌反应24小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用分析纯的正戊烷作为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物；(4-氟-1,3-二丁烯基)苯为无色油状液体，产率为35％。
1HNMR(400MHz,CDCl3):Z-isomer:δ7.33(d,J＝7Hz,2H),7.22(t,J＝8Hz,2H),7.15(t,J＝4Hz,1H),6.96(dd,JH-F＝16Hz,JH-H＝11Hz,1H),6.45(d,J＝16Hz,1H),6.42(dd,JH-F＝83Hz,JH-H＝5Hz,1H),6.42(dd,JH-F＝40Hz,JH-H＝5Hz,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):Z-isomer:δ148.4(d,J＝266Hz),137.0(d,J＝2Hz),132.3(d,J＝4Hz),128.7,127.9,126.5(d,J＝1Hz),118.9(d,J＝5Hz),111.8,(d,J＝3Hz).
19FNMR(376MHz,CDCl3):Z-isomer:δ-125.7.
HRMS-FIA(m/z):Calcdfor[M+H]+,149.0688.Found,149.0759.
对比实施例1
将本发明方法应用于脂肪羧酸(环己甲酸)脱羧上氟反应：在装有磁力搅拌子的10mL圆底烧瓶中依次加入环己甲酸(0.5mmol,1eq)、(356mg,1mmol,2eq)、氟化钾(116mg,2mmol，4eq)；然后加入环己烷(2.6mL)与水(1.3mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于50℃的油浴锅中加热搅拌反应24小时，反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，几乎没有得到粗产物。本对比实施例说明，采用本发明的方案无法使脂肪酸脱羧上氟。
对比实施例2
将本发明方法应用于脂肪羧酸(金刚烷酸)的脱羧上氟反应：在装有磁力搅拌子的10mL圆底烧瓶中依次加入金刚烷酸(0.5mmol,1eq)、(356mg,1mmol,2eq)、氟化钾(116mg,2mmol，4eq)；然后加入环己烷(2.6mL)与水(1.3mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于50℃的油浴锅中加热搅拌反应24小时，反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，几乎没有得到粗产物。该对比实施例说明，采用本发明的方案无法使脂肪酸脱羧上氟反应不发生。
对比实施例3
升高或降低反应温度对以肉桂酸为底物的脱羧上氟反应产率的影响：
(1)在装有磁力搅拌子的10mL圆底烧瓶中依次加入肉桂酸(0.5mmol,1eq)、(356mg,1mmol,2eq)、氟化钾(116mg，2mmol，4eq)；然后加入环己烷(2.6mL)与水(1.3mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于25℃的油浴锅中加热搅拌反应8小时，按本发明的后处理方法进行处理，得到产物产率为53％，顺式与反式异构体比例为5.3:1；
(2)在装有磁力搅拌子的10mL圆底烧瓶中依次加入肉桂酸(0.5mmol,1eq)、(356mg,1mmol,2eq)、氟化钾(116mg，2mmol，4eq)；然后加入环己烷(2.6mL)与水(1.3mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于80℃的油浴锅中加热搅拌反应8小时，按本发明的后处理方法进行处理，得到产物产率为32％，顺式与反式异构体比例为2.8:1。
该对比例说明，在一定温度范围内进行肉桂酸及其衍生物的脱羧上氟，能取得较高的收率。
对比实施例4
换用其它混合溶剂对以肉桂酸为底物的脱羧上氟反应产率的影响：在装有磁力搅拌子的10mL圆底烧瓶中依次加入肉桂酸(0.5mmol,1eq)、(356mg,1mmol,2eq)、氟化钾(116mg，2mmol，4eq)；然后加入乙腈(2.6mL)与水(1.3mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于50℃的油浴锅中加热搅拌反应8小时，产率为7％，顺式与反式异构体比例为3.7:1。
该对比例说明，选择适当的有机溶剂有利于提高肉桂酸或肉桂酸衍生物的收率。

Claims (10)

1.一种肉桂酸及其衍生物脱羧上氟的方法，其特征在于：将肉桂酸或肉桂酸衍生物与1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐及碱性化合物一锅反应，得到肉桂酸或肉桂酸衍生物的氟化产物；
所述的肉桂酸或肉桂酸衍生物具有式1或式2结构：
所述的肉桂酸或肉桂酸衍生物的氟化产物具有式3或式4所示结构：
其中，
R1和R2各自独立地选自氢原子、氟原子、甲基、甲氧基、羟基或异丙基；
R3选自甲基或乙基。
2.根据权利要求1所述的肉桂酸及其衍生物脱羧上氟的方法，其特征在于：所述的肉桂酸或肉桂酸衍生物为以下化合物中一种：
其中，R4选自氢原子、氟原子、甲基、甲氧基、羟基或异丙基；
R5选自甲基或乙基。
3.根据权利要求2所述的肉桂酸及其衍生物脱羧上氟的方法，其特征在于：所述的肉桂酸或肉桂酸衍生物为以下化合物中一种：
其中，
R6选自氢原子、氟原子、甲基、甲氧基、羟基或异丙基；
R7选自甲基或甲氧基。
4.根据权利要求1所述的肉桂酸及其衍生物脱羧上氟的方法，其特征在于：肉桂酸或肉桂酸衍生物与1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐及碱性化合物的摩尔比例为1:2～4:4～8。
5.根据权利要求4所述的肉桂酸及其衍生物脱羧上氟的方法，其特征在于：所述的碱性化合物为氟化钠、氟化钾、氟化铯、醋酸钠、醋酸钾中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的肉桂酸及其衍生物脱羧上氟的方法，其特征在于：所述的反应在水和有机溶剂按体积比1:1～2.5的混合溶剂中进行。
7.根据权利要求6所述的肉桂酸及其衍生物脱羧上氟的方法，其特征在于：所述的有机溶剂为环己烷、二氯甲烷、甲苯、苯中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的肉桂酸及其衍生物脱羧上氟的方法，其特征在于：肉桂酸或肉桂酸衍生物在混合溶剂中的浓度为0.05～0.1mol/L。
9.根据权利要求1～8任一项所述的肉桂酸及其衍生物脱羧上氟的方法，其特征在于：所述的反应在温度为40～70℃的条件下进行。
10.根据权利要求1所述的肉桂酸及其衍生物脱羧上氟的方法，其特征在于：反应时间为8～24小时。
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