CN104557358A - 一种烷基三氟甲基硫醚化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种烷基三氟甲基硫醚化合物及其制备方法。该方法包括下列步骤：惰性气体保护下，将烷基底物与三氟甲硫基试剂进行三氟甲硫基化反应，即可；所述的三氟甲硫基试剂包括下列组分：含三氟甲硫基的金属盐、氧化剂和腈类溶剂。本发明的三氟甲硫基试剂廉价易得，用于合成烷基三氟甲基硫醚化合物时，能够快速方便地向没有预官能团化的烷基底物引入三氟甲硫基，并且该合成方法底物适用范围广、反应条件温和、反应效率高、反应最为直接、操作简单、成本低、更适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种烷基三氟甲基硫醚化合物及其制备方法。
背景技术
氟原子是元素周期表中第九号元素，属于VIIA族，其原子半径与氢原子接近，具有最强的电负性，C-F键具有很高的键能，且键长与C-H键长最为接近。正是由于氟原子的这些特点，含氟有机化合物表现出一系列独特的物理化学性质，在医药、农药、材料等领域中具有很重要的应用价值。目前，20％～30％的药物和30％～40％的农用化学品中至少含有一个氟原子。在各种含氟官能团中，三氟甲硫基(-SCF3)由于它的强电负性和强亲油性具有重要作用，特别是向烷基化合物中引入该基团时，可以显著地改变分子的偶极矩、酸性、溶解性、代谢稳定性以及生物活性。然而对于此类化合物(烷基三氟甲基硫醚)的合成，目前的文献报道方法还较少。目前文献报道的方法主要有以下几种：
(1)X.Shao,T.Liu,L.Lu,Q.Shen,Org.Lett.2014,16,4738中报道了以烷基硼酸为底物，在有机溶剂中，以为三氟甲硫基试剂，在CuX2、配体、碱的作用下，进行三氟甲硫基化反应，合成目标化合物烷基三氟甲基硫醚。
该烷基三氟甲基硫醚的制备方法中，需要在CuXn催化剂和配体的作用下才能进行的反应，三氟甲硫基试剂不易获得，成本高，不利于工业化生产。
(2)F.Hu,X.Shao,D.Zhu,L.Lu,Q.Shen,Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,6105～6109中报道了以烷基羧酸为底物，有机溶剂中，同样以作为三氟甲硫基试剂，在AgNO3、nC12H25SO3Na和K2S2O6合成目标烷基三氟甲基硫醚。
该烷基三氟甲基硫醚的制备方法，必须在添加剂nC12H25SO3Na的作用下才能进行反应，三氟甲硫基试剂不易获得，成本高，操作复杂，不利于工业化生产。
(3)Q.Lin,L.Chen,Y.Huang,M.Rong,Y.Yuan and Z.Weng,Org.Biomol.Chem.2014,12,5500以烷基卤化物(溴化物或碘化物)为底物，用联吡啶与三氟甲硫基铜配位的络合物作为三氟甲硫基试剂，合成目标三氟甲基硫醚。
该方法同样存在三氟甲硫基试剂不易获得，成本高，操作复杂，不利于工业化生产。
上述几种方法通常需要对底物进行预官能团化，而且反应条件通常比较苛刻，三氟甲硫基试剂不易获得，这大大增加了合成烷基三氟甲基硫醚的成本和难度，不适用于工业化生产。
因此，本领域亟需一种新的烷基三氟甲基硫醚化合物的制备方法，以解决上述技术难题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的合成烷基三氟甲基硫醚的方法中存在的需要对底物进行预官能团化、反应条件苛刻、三氟甲硫基试剂不易获得、成本高、难度大以及不适用于工业化生产等技术难题，而提供了一种烷基三氟甲基硫醚化合物及其制备方法。本发明的三氟甲硫基试剂廉价易得，用于合成烷基三氟甲基硫醚化合物时，能够快速方便地向没有预官能团化的烷基底物引入三氟甲硫基，并且该合成方法底物适用范围广、反应条件温和、反应效率高、反应最为直接、操作简单、成本低、更适用于工业化生产。
本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术难题的。
本发明提供了一种烷基三氟甲基硫醚化合物的制备方法，其包括下列步骤：惰性气体保护下，将烷基底物与三氟甲硫基试剂进行三氟甲硫基化反应，即可；所述的烷基底物为R3-X或
其中，R为取代或未取代的C1～C15的直链烷基；所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个所取代：卤素(所述的卤素较佳地为氟、氯、溴或碘)、氰基或羟基；R5为甲基；R6为取代或未取代的C6～C14的芳基；R7和R7’及其相连的碳原子共同构成取代或未取代的C6～C14的芳基，所述的取代的C6～C14的芳基中所述的取代是指被卤素(所述的卤素较佳地为氟、氯、溴或碘)和氰基中的一个或多个(例如1～6个，优选1～3个)所取代，取代位置任意；
R1和R2相同或不同，各自独立地为氢、甲、基，但R1和R2不同时为氢；
R3为C3～C12的环烷基；
X为氢、
R4为氢、或羟基；
所述的三氟甲硫基试剂包括下列组分：含三氟甲硫基的金属盐、氧化剂和腈类溶剂，其中，所述的含三氟甲硫基的金属盐是指三氟甲硫基离子(SCF3 -)与金属离子形成的盐，所述的金属离子为碱金属离子、IB族金属离子和IIB族金属离子；所述的氧化剂为R8 2S2O8、R8HSO5、R9(OAc)a、R8MnO4、R8IO4和亚碘酰苯类化合物中的一种或多种，其中，R8为碱金属离子或铵根离子，R9为Mn3+或Pd4+，a为3或4。
所述的R中，所述的取代或未取代的C1～C15的直链烷基较佳地为取代或未取代的C1～C12的直链烷基。所述的取代或未取代的C1～C12的直链烷基较佳地为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的正戊基、取代或未取代的正己基、取代或未取代的正庚基、取代或未取代的正辛基、取代或未取代的正壬烷、取代或未取代的正癸烷、取代或未取代的正十一烷，或取代或未取代的正十二烷。所述的取代或未取代C1～C12的直链烷基较佳地为取代或未取代C1～C6的直链烷基。所述的取代或未取代C1～C6的直链烷基较佳地为取代或未取代甲基、取代或未取代乙基、取代或未取代正丙基、取代或未取代正丁基、取代或未取代正戊基，或取代或未取代正己基。所述的取代的C1～C6的直链烷基较佳地为
式A化合物中，当R为未取代的C4～C15的直链烷基，且R1和R2不同时为甲基时，三氟甲硫基还可进攻R基团中的其他亚甲基，从而得到烷基三氟甲硫基醚的混合物。以反应位点计，将R基团上的碳原子依次编号为1’、2’、3’、4’、5’…(例如R为未取代的正丁烷时，式A化合物为R基团上的碳原子依次编号为1’、2’、3’、4’；当R为正十五烷时，R基团上的碳原子依次编号为1’、2’、3’、4’、5’、6’、7’、8’、9’、10’、11’、12’、13’、14’、15’)。当R为未取代正丁烷时，三氟甲硫基还可进攻R基团中的1’位的亚甲基，反应最后得到的混合物，2标记的碳为反应位点；当R为未取代的正己烷时，三氟甲硫基还可进攻R基团中的1’和2’位的亚甲基，反应最后得到 的混合物，2标记的碳为反应位点；当R为未取代的正癸烷时，三氟甲硫基还可进攻R基团中的1’、2’、3’和4’位的亚甲基。
所述的取代或未取代的C6～C14的芳基较佳地为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的蒽基，或取代或未取代的菲基。
所述的C3～C10的环烷基较佳地为C6～C10的环烷基。所述的C6～C10的环烷基较佳地为环己基、环辛基或环十烷基。所述的R3-X较佳地为
所述的含三氟甲硫基的金属盐中，所述的碱金属离子较佳地为Na+、K+和Cs+中的一种或多种。所述的IB族金属离子较佳地为Ag+和/或Cu+。所述的IIB族金属离子较佳地为Hg2+。所述的含三氟甲硫基的金属盐较佳地为三氟甲硫基银(AgSCF3)、三氟甲硫基铜(CuSCF3)、三氟甲硫基钠(NaSCF3)、三氟甲硫基钾(KSCF3)、三氟甲硫基铯(CsSCF3)和三氟甲硫基汞(Hg(SCF3)2)中的一种或多种。
所述的R8 2S2O8(过硫酸盐)较佳地为过硫酸钾(K2S2O8)、过硫酸钠(Na2S2O8)和过硫酸铵(NH4)2S2O8)中的一种或多种。所述的R8HSO5(过硫酸氢盐)较佳地为过硫酸氢钾(KHSO5)、过硫酸氢钠(NaHSO5)和过硫酸氢铵(NH4HSO5)中的一种或多种。所述的R9(OAc)a(醋酸盐)较佳地为三醋酸锰(Mn(OAc)3)和/或四醋酸铅(Pb(OAc)4)。所述的R8MnO4(高锰酸盐)较佳地为高锰酸钾(KMnO4)。所述的R8IO4(高碘酸盐)较佳地为高碘酸钠(NaIO4)。所述的亚碘酰苯类化合物较佳地为二醋酸碘苯(PhI(OAc)2)和/或亚碘酰苯(PhIO)。
所述的腈类溶剂可为本领域常规的腈类溶剂，较佳地为乙腈、丙腈、丁腈、异戊腈和苯甲腈中的一种或多种，更佳地为乙腈。所述的腈类溶剂可不经任何处理直接使用，也可按照本领域常规的处理方法处理后使用，例如无水处理或者重蒸后使用，其中无水处理和重蒸的方法均为本领域常规方法。此外，所述的腈类溶剂还可用水稀释后使用，即所述的含三氟甲硫基试剂中还可进一步包含水；所述的水的质量可为本领域以此反应常规的用量，较佳地为腈类溶剂的质量的0.001％～20％，所述的百分比(％)是指水的质量与腈类溶剂的质量的百分比。
所述的三氟甲硫基试剂中，所述的含三氟甲硫基的金属盐与氧化剂的摩尔比可为本领域此类反应常规的摩尔比，较佳地为1:0.5～1:10，更佳地为1:1～1:5，最佳地为1:2～1:3。所述的含三氟甲硫基的金属盐与腈类溶剂的摩尔比可为本领域此类反应常规的摩尔比，较佳地为1:50～1:30000，更佳地为1:100～1:10000。
所述的三氟甲硫基试剂，还可进一步包含添加剂。所述的添加剂可为本领域此类反应常规的添加剂，较佳地为N-羟基邻苯二甲酰亚胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-N,N’-二甲基氨基吡啶和邻菲罗啉中的一种或多种。所述的含三氟甲硫基的金属盐与添加剂的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，较佳地为1:0.001～1:2，更佳地为1:0.02～1:1。
所述的三氟甲硫基化反应中，所述的惰性气体可为本领域常规的惰性气体，较佳地为氦气和/或氩气。所述的烷基底物的用量可为本领域此类反应常规的用量，较佳地与所述的含三氟甲硫基的金属盐的摩尔比值为0.1～10。所述的三氟甲硫基化反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地为0～100℃(优选25～100℃)。所述的反应的进程可以采用本领域常规检测方法(例如HPLC、TLC或NMR)进行监控，优选19F-NMR进行监控，一般以烷基底物消失时作为反应终点，所述的三氟甲硫基化反应的时间一般为1～40小时。
本发明还提供了一种如式I、II或III所示的化合物：
其中，R、R1、R2、R3和R4的定义均同前所述，但是，如式I所示的化合物不为如式II所示的化合物不为 如式III所示的化合物不为
所述的如式I所示的化合物较佳地为如下任一化合物：
所述的如式II所示的化合物较佳地为
由于向分子中引入三氟甲硫基可以极大地改变分子的理化性质，尤其是增大了分子的亲脂性，并且可以抑制分子在体内的代谢解毒过程使得药物分子在体内存活的时间增长，即半衰期长。例如，头孢氮氟(Cefazaflur)是一种抗感染药；三氟化的甲硫氨酸(Methionine analogue，甲硫氨酸的三氟化类似体)有望成为治疗阿米巴病的药物；5'-三氟甲硫基腺苷(Adenosineanalogue)对于恶性疟原虫具有很好的抑制活性。由此可知，烷基三氟甲硫醚化合物可以用于制备抗菌药物、抗病毒药物或抗寄生虫药物。并且烷基三氟甲硫醚化合物可用于治疗或预防细菌性感染或病毒感染；或者可用于杀灭、驱除和预防寄生于宿主体内的各种寄生虫。
因此，本发明还提供了一种所述的式I、II或III所示的化合物在用于制备抗菌药物、抗病毒药物或抗寄生虫药物中的应用。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得(AgSCF3的制备参考文献：Pd-Catalyzed Synthesis of Ar-SCF3Compounds under Mild Conditions,GeorgiyTeverovskiy,et.,Angew.Chem.Int.Ed.,2011,Vol 50,32,7312～7214)。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的三氟甲硫基试剂廉价易得，用于合成烷基三氟甲基硫醚化合物时，能够快速方便地向没有预官能团化的烷基底物引入三氟甲硫基，并且该合成方法底物适用范围广、反应条件温和、反应效率高、反应最为直接、操作简单、成本低、更适用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，Calculated for是指计算值，Found是指实际值，Crude是指粗品，characteristic是指特征峰。
例1环辛烷、三氟甲硫基银与过硫酸钾的C-H直接三氟甲硫基化反应
向反应瓶中加入三氟甲硫基银(0.5mmol)、N-羟基邻苯二甲酸亚胺(0.1mmol)和过硫酸钾(1.0mmol)，抽换氩气三次后加入环辛烷(1.0mmol)和乙腈(5mL)。将反应瓶置于80℃的油浴锅中开始加热搅拌4小时后取出，待冷却至室温。以三氟甲苯作为内部标准物质，利用19F-NMR确认生成了环辛基三氟甲硫醚(生成率82％)。将反应液过滤，滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂，通过瓶-颈-瓶蒸馏分离得到无色油状液体(64mg，收率60％)。相关数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.51-3.44(m,1H),2.09-2.02(m,2H),1.80-1.71(m,4H),1.61-1.48(m,10H)ppm.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-39.58(s,3F)ppm.m/z＝212(GC-MS；EI).
实施例2环己甲酸、三氟甲硫基银与过硫酸钾的脱羧三氟甲硫基化
向反应瓶中加入三氟甲硫基银(1.5mmol)、吡啶(0.1mmol)和过硫酸钾(4.5mmol)，抽换氩气三次后加入环己甲酸(1.0mmol)和乙腈(20mL)。将封管置于60℃的油浴锅中开始加热搅拌反应24h后取出，待冷却至室温。以三氟甲苯作为内部标准物质，利用19F-NMR确认生成了环己基三氟甲硫醚(生成率83％)。通过GC-MS也能确定该产物的生成。相关数据如下：m/z＝184(GC-MS；EI).HRMS-EI:Calculated for C7H11F3S:184.0534,Found:184.0535.Crude 1H NMR(400MHz,CD3CN):δ3.35(tt,J＝4Hz,1H),2.06-1.27(m,10H)ppm.Crude19F NMR(376MHz,CD3CN):δ-39.78(s,3F)ppm.
实施例3环十烷基硼酸、三氟甲硫基银与过硫酸钾的偶联反应
向反应瓶中加入三氟甲硫基银(0.5mmol)、邻菲罗啉(0.5mmol)和过硫酸钾(1.0mmol)，抽换氩气三次后加入环十烷基硼酸(3.0mmol)和乙腈(15mL)。将封管置于25℃的油浴锅中开始加热搅拌反应36h后取出，待冷却至室温。以三氟甲苯作为内部标准物质，利用19F-NMR确认生成了环癸基三氟甲硫醚(生成率74％)。将反应液过滤，滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂，通过瓶-颈-瓶蒸馏分离得到无色油状液体(65mg，收率55％)。相关数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.58-3.51(m,characteristic CH-SCF3),1.97-1.79(m,4H),1.65-1.63(m,4H).1.54-1.51(m,10H)ppm.13C NMR(101MHz,CDCl3):δ23.34,24.58,24.78,25.22,31.86,43.60,131.36(q,J＝307Hz,SCF3).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-39.56(s,3F)ppm.HRMS-EI:Calculated for C11H19F3S:240.1160,Found:240.1167.
实施例45-甲基-2-己酮、三氟甲硫基银与过硫酸钠的C-H直接三氟甲硫基化反应
向反应瓶中加入三氟甲硫基银(0.5mmol)、邻菲罗啉(0.5mmol)和过硫酸钠(1.0mmol)，抽换氩气三次后加入5-甲基-2-己酮(1.0mmol)和乙腈(5mL)。将反应瓶置于50℃的油浴锅中开始加热搅拌反应12h后取出，待冷却至室温。以三氟甲苯作为内部标准物质，利用19F-NMR确认生成了5-甲基-5-三氟甲硫基-2-己酮(生成率68％)。将反应液过滤，滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱层析分离，利用减压浓缩得到无色油状液体(57mg，收率53％)。相关数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.57(t,J＝8Hz,2H),δ2.12(s,3H),δ1.90(t,J＝8Hz,2H),δ1.38(s,6H)ppm.13C NMR(101MHz,CDCl3):δ29.4,29.9,36.0,39.1,51.3,130.7(q,J＝309Hz,SCF3),207.3ppm.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-35.99(s,3F)ppm.HRMS-EI:Calculated forC8H13OF3S:214.0639,Found:214.0638.IR(film)νmax:2972.8,2929.9,1720.0,1470.8,1419.3,1392.8,1371.9,1292.5,1204.9,1101.1,755.8,736.7cm-1.
实施例5苯甲酸异戊酯、三氟甲硫基银与过硫酸钾的C-H直接三氟甲硫基化反应
向反应瓶中加入三氟甲硫基银(0.5mmol)、2,6-二甲基吡啶(0.1mmol)和过硫酸铵(1.0mmol)，抽换氩气三次后加入苯甲酸异戊酯(1.0mmol)和乙腈(5mL)。将反应瓶置于90℃的油浴锅中开始加热搅拌2h后取出，待冷却至室温。以三氟甲苯作为内部标准物质，利用19F-NMR确认生成了苯甲酸-3-甲基-3-三氟甲硫基丁酯(生成率63％)。将反应液过滤，滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱层析分离，利用减压浓缩得到无色油状液体(75mg，收率51％)。相关数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(d,J＝8Hz,2H),δ7.55(t,J＝8Hz,1H),δ7.43(t,J＝8Hz,2H),δ4.51(t,J＝8Hz,2H),δ2.20(t,J＝8Hz,2H),δ1.54(s,6H)ppm.13C NMR(101MHz,CDCl3):δ29.7,41.3,50.3,61.6,128.4,129.6,130.0,130.8(q,J＝309Hz,SCF3),166.4ppm.19FNMR(376MHz,CDCl3):δ-35.76(s,3F)ppm.HRMS-EI:Calculated forC13H15O2F3S:292.0745,Found:292.0751.IR(film)νmax:3065.4,2972.2,1721.5,1602.6,1585.0,1452.6,1393.6,1373.2,1316.0,1275.0,1215.1,1176.9,1101.0,1071.1,1026.9,976.6,910.9,755.6,734.9,711.3,687.3cm-1.
实施例6溴代异戊烷、三氟甲硫基银与过硫酸钾的C-H直接三氟甲硫基化反应
向反应瓶中加入三氟甲硫基银(0.5mmol)和过硫酸钾(1.0mmol)，抽换氩气三次后加入溴代异戊烷(1.0mmol)和乙腈(3mL)。将封管置于60℃的油浴锅中开始加热搅拌反应12h后取出，待冷却至室温。以三氟甲苯作为内部标准物质，利用19F-NMR确认生成了2-三氟甲硫基-2-甲基-4-溴丁烷(生成率60％)。通过GC-MS(EI)确认了该产物的生成。相关数据如下：m/z＝250(GC-MS；EI).HRMS-EI:Calculated for C6H10F3SBr:249.9639,Found:249.9642.Crude 19F NMR(unlocked):δ-39.38(s,0.6F),-39.65(s,2.4F)ppm.
实施例7氯代戊烷、三氟甲硫基银与过硫酸钾的C-H直接三氟甲硫基化反应
向反应瓶中加入三氟甲硫基银(0.5mmol)和过硫酸钾(1.0mmol)，抽换氩气三次后加入氯代戊烷(1.0mmol)和乙腈(2mL)。将反应瓶置于100℃的油浴锅中开始加热搅拌反应1h后取出，待冷却至室温。以三氟甲苯作为内部标准物质，利用19F-NMR确认生成了2-(3-)三氟甲硫基-5-氯戊烷(生成率71％)。通过GC-MS(EI)确认了该产物的生成。相关数据如下：m/z＝206(GC-MS；EI),HRMS-EI:Calculated for C6H10F3SCl:206.0144,Found:206.0147,206.0139.19F NMR(unlocked):δ-39.49(s,0.5F),-39.67(s,2.5F)ppm.
实施例81-金刚烷醇、三氟甲硫基银与二醋酸碘苯的C-H直接三氟甲硫基化反应
向反应瓶中加入三氟甲硫基银(0.5mmol)和二醋酸碘苯(1.0mmol)，抽换氩气三次后加入1-金刚烷醇(1.0mmol)和乙腈(10mL)。将反应瓶置于60℃的油浴锅中开始加热搅拌过夜。反应24h后取出，待冷却至室温。以三氟甲苯作为内部标准物质，利用19F-NMR确认生成了3-三氟甲硫基-1-金刚烷醇(生成率77％)。将反应液过滤，滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱层析分离，利用减压浓缩得到无色油状液体(50mg，收率40％)。相关数据如下：m/z＝252(GC-MS；EI),HRMS-EI:Calculated for C11H15OF3S:252.0796,Found:252.0801.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.29(s,2H),1.99(s,2H),1.93(s,4H),1.70(m,5H),1.62-1.53(m,2H)ppm.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-34.09(s,2.8F),39.98(s,0.2F)ppm.
实施例9N-异戊基邻苯二甲酰亚胺、三氟甲硫基银与过硫酸钾的C-H直接三氟甲硫基化反应
向反应瓶中加入三氟甲硫基银(0.5mmol)和过硫酸钾(1.5mmol)，抽换氩气三次后加入N-异戊基邻苯二甲酰亚胺(0.5mmol)和乙腈(15mL)。将反应瓶置于60℃的油浴锅中开始加热搅拌过夜。反应12h后取出，待冷却至室温。以三氟甲苯作为内部标准物质，利用19F-NMR确认生成了N-(3-甲基-3-三氟甲硫基丁基)-邻苯二甲酰亚胺(生成率56％)。将反应液过滤，滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱层析分离，利用减压浓缩得到无色油状液体(79mg，收率50％)。相关数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.82-7.80(m,2H),δ7.70-7.68(m,2H),δ3.84-3.80(m,2H),δ2.06-2.02(m,2H),δ1.52(s,6H)ppm.13C NMR(101MHz,CDCl3):δ29.3,34.2,40.8,50.1,123.2,130.7(q,J＝309Hz),132.1,134.0,168.0ppm.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-35.75(s,3F)ppm.HRMS-EI:Calculated for C14H14NO2F3S:317.0697,Found317.0695.IR(film)νmax:3471.6,2971.7,1774.0,1716.2,1616.4,1468.1,1435.7,1402.2,1374.0,1399.5,1215.4,1104.7,1020.1,992.1,969.2,913.5,869.9,792.8,755.9,720.8,530.0cm-1.
实施例10正己烷、三氟甲硫基铜与过硫酸钾的C-H直接三氟甲硫基化反应
向10mL封管中加入三氟甲硫基铜(0.5mmol)、过硫酸钾(1.0mmol)，将封管抽换氩气三次，在通氩气下加入正己烷(1.0mmol)以及现蒸乙腈(5mL)。将封管置于50℃的油浴锅中开始加热搅拌过夜。反应12h后取出，待冷却至室温。以三氟甲苯作为内部标准物质，利用19F-NMR确认生成了2-(3-)三氟甲硫基己烷(生成率65％)。通过GC-MS也能确定该产物的生成。相关数据如下：m/z＝186(GC-MS；EI),HRMS-EI:Calculated forC7H13F3S:186.0690,Found:186.0692.Crude 1H NMR(400MHz,CD3CN):δ3.42-3.34(m,characteristic CH-SCF3),3.24-3.17(m,characteristic CH-SCF3)ppm.Crude 19F NMR(376MHz,CD3CN):δ-39.85(s,1.3F),-39.77(s,1.7F)ppm.
实施例11正辛烷、三氟甲硫基铯与过硫酸钾的C-H直接三氟甲硫基化反应
向10mL封管中加入三氟甲硫基铯(0.5mmol)、过硫酸钾(1.0mmol)，将封管抽换氩气三次，在通氩气下加入正辛烷(1.0mmol)以及现蒸乙腈(5mL)。将封管置于80℃的油浴锅中开始加热搅拌过夜。反应12h后取出，待冷却至室温。以三氟甲苯作为内部标准物质，利用19F-NMR确认生成了2-(3-,4-)三氟甲硫基辛烷(生成率75％)。通过GC-MS也能确定该产物的生成。相关数据如下：m/z＝214(GC-MS；EI).HRMS-EI:Calculated for C9H17F3S:214.1003,Found:214.1007.Crude 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.32-3.24(m,characteristic CH-SCF3),3.17-3.06(m,characteristic CH-SCF3)ppm.Crude 19FNMR(376MHz,CDCl3):δ-39.54(s),-39.56(s),-39.63(s)ppm.
实施例12正十二烷、三氟甲硫基汞与过硫酸钾的C-H直接三氟甲硫基化反应
向10mL封管中加入三氟甲硫基汞(0.5mmol)、过硫酸钾(1.0mmol)，将封管抽换氩气三次，在通氩气下加入正十二烷(1.0mmol)以及现蒸乙腈(5mL)。将封管置于100℃的油浴锅中开始加热搅拌过夜。反应12h后取出，待冷却至室温。以三氟甲苯作为内部标准物质，利用19F-NMR确认生成了2-(3-,4-,5-)三氟甲硫基十二烷(生成率75％)。通过GC-MS也能确定该产物的生成。相关数据如下：m/z＝270(GC-MS；EI).HRMS-EI:Calculated forC13H25F3S:270.1629,Found:270.1622.Crude 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.33-3.24(m,characteristic CH-SCF3),3.17-3.06(m,characteristic CH-SCF3)ppm.Crude 19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-39.52(s),-39.55(s),-39.63(s)ppm.
实施例13对氯苯甲酸异戊酯、三氟甲硫基银与过硫酸钾的C-H直接三氟甲硫基化反应。
向10mL封管中加入三氟甲硫基银(0.5mmol)、过硫酸钾(1.0mmol)，将封管抽换氩气三次，在通氩气下加入对氯苯甲酸异戊酯(1.0mmol)以及现蒸乙腈(5mL)。将封管置于60℃的油浴锅中开始加热搅拌过夜。反应12h后取出，待冷却至室温。以三氟甲苯作为内部标准物质，利用19F-NMR确认生成了对氯苯甲酸-3-甲基-3-三氟甲硫基丁酯(生成率65％)。将反应液过滤，滤液通过旋转蒸发仪旋除溶剂，通过柱层析分离，利用减压浓缩得到无色油状液体(90mg，收率55％)。相关数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(d,J＝8Hz,2H),δ7.40(d,J＝8Hz,2H),δ4.51(t,J＝8Hz,2H),δ2.20(t,J＝8Hz,2H),δ1.54(s,6H)ppm.13C NMR(101MHz,CDCl3):δ29.7,41.3,50.3,61.6,129.4,131.6,130.8(q,J＝309Hz,SCF3),140.0,166.9ppm.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-35.45(s,3F)ppm.HRMS-EI:Calculated for C13H15O2F3S:326.0355,Found:326.0351.
实施例14对氰基苯甲酸异戊酯、三氟甲硫基银与过硫酸钾的C-H直接三氟甲硫基化反应。
向10mL封管中加入三氟甲硫基银(0.5mmol)、过硫酸钾(1.0mmol)，将封管抽换氩气三次，在通氩气下加入对氰基苯甲酸异戊酯(1.0mmol)以及现蒸乙腈(5mL)。将封管置于60℃的油浴锅中开始加热搅拌过夜。反应12h后取出，待冷却至室温。以三氟甲苯作为内部标准物质，利用19F-NMR确认生成了对氰基苯甲酸-3-甲基-3-三氟甲硫基丁酯(生成率70％)。将反应液过滤，滤液通过旋转蒸发仪旋除溶剂，通过柱层析分离，利用减压浓缩得到无色油状液体(93mg，收率58％)。相关数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.14(d,J＝8Hz,2H),δ7.74(d,J＝8Hz,2H),δ4.51(t,J＝8Hz,2H),δ2.20(t,J＝8Hz,2H),δ1.54(s,6H)ppm.13C NMR(101MHz,CDCl3):δ29.7,41.3,50.3,61.6,130.4,130.8(q,J＝309Hz,SCF3),132.9,134.6,166.1ppm.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-35.60(s,3F)ppm.HRMS-EI:Calculated for C13H15O2F3S:317.0697,Found:317.0693.
对比实施例1环辛烷、三氟甲硫基银与二氧化锰的C-H直接三氟甲硫基化反应
将实施例1中的过硫酸钾替换为二氧化锰，其余操作和条件与实施例1相同。
反应完氟谱监测没有目标产物生成。
Claims (10)
1.一种烷基三氟甲基硫醚化合物的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：惰性气体保护下，将烷基底物与三氟甲硫基试剂进行三氟甲硫基化反应，即可；所述的烷基底物为
其中，R为取代或未取代的C1～C15的直链烷基；所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个所取代：卤素、氰基或羟基；R5为甲基；R6为取代或未取代的C6～C14的芳基；R7和R7’及其相连的碳原子共同构成取代或未取代的C6～C14的芳基，其中所述的取代的C6～C14的芳基中所述的取代是指被卤素和氰基中一个或多个所取代；
R1和R2相同或不同，各自独立地为氢、甲基、但R1和R2不同时为氢；
R3为C3～C12的环烷基；
X为氢、
R4为氢、或羟基；
所述的三氟甲硫基试剂包括下列组分：含三氟甲硫基的金属盐、氧化剂和腈类溶剂，其中，所述的含三氟甲硫基的金属盐是指三氟甲硫基离子与金属离子形成的盐，所述的金属离子为碱金属离子、IB族金属离子和IIB族金属离子；所述的氧化剂为R8 2S2O8、R8HSO5、R9(OAc)a、R8MnO4、R8IO4和亚碘酰苯类化合物中的一种或多种，其中，R8为碱金属离子或铵根离子，R9为Mn3+或Pd4+，a为3或4。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
当所述的取代的C1～C15的直链烷基被卤素所取代时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
当所述的取代的C6～C14的芳基为被被卤素所取代时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，所述的取代或未取代的C1～C15的直链烷基为取代或未取代的C1～C12的直链烷基；
和/或，所述的取代或未取代的C6～C14的芳基为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的蒽基，或取代或未取代的菲基；
和/或，所述的C3～C10的环烷基为C6～C10的环烷基；
和/或，所述的碱金属离子为Na+、K+和Cs+中的一种或多种；
和/或，所述的IB族金属离子为Ag+和/或Cu+；
和/或，所述的IIB族金属离子为Hg2+。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
所述的取代或未取代的C1～C12的直链烷基为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的正戊基、取代或未取代的正己基、取代或未取代的正庚基、取代或未取代的正辛基、取代或未取代的正壬烷、取代或未取代的正癸烷、取代或未取代的正十一烷，或取代或未取代的正十二烷；
和/或，所述的C6～C10的环烷基为环己基、环辛基或环十烷基。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述的取代的C1～C15的直链烷基为
和/或，所述的R3-X为
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述的含三氟甲硫基的金属盐为AgSCF3、CuSCF3、NaSCF3、KSCF3、CsSCF3和Hg(SCF3)2中的一种或多种；和/或，所述的R8 2S2O8为K2S2O8、Na2S2O8和(NH4)2S2O8中的一种或多种；和/或，所述的R8HSO5为KHSO5、NaHSO5和NH4HSO5中的一种或多种；和/或，所述的R9(OAc)a为Mn(OAc)3和/或Pb(OAc)4；和/或，所述的R8MnO4为KMnO4；和/或，所述的R8IO4为NaIO4；和/或，所述的亚碘酰苯类化合物为PhI(OAc)2和/或PhIO；和/或，所述的腈类溶剂为乙腈、丙腈、丁腈、异戊腈和苯甲腈中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的三氟甲硫基试剂中，所述的含三氟甲硫基的金属盐与氧化剂的摩尔比为1:0.5～1:10，较佳地为1:1～1:5；和/或，所述的含三氟甲硫基的金属盐与腈类溶剂的摩尔为1:50～1:30000，较佳地为1:100～1:10000。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的三氟甲硫基试剂中还进一步包含添加剂和/或水；所述的添加剂为N-羟基邻苯二甲酰亚胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-N,N’-二甲基氨基吡啶和邻菲罗啉中的一种或多种；所述的含三氟甲硫基的金属盐与添加剂的摩尔比较佳地为1:0.001～1:2，更佳地为1:0.05～1:1；所述的水的质量较佳地为腈类溶剂的质量的0.001％～20％，所述的百分比是指水的质量与腈类溶剂的质量的百分比。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的三氟甲硫基化反应中，所述的惰性气体为氦气和/或氩气；和/或，所述的烷基底物与所述的含三氟甲硫基的金属盐的摩尔比值为0.1～10；和/或，所述的三氟甲硫基化反应的温度为0～100℃；和/或，所述的三氟甲硫基化反应的时间为1～40小时。
9.一种如式I、II或III所示的化合物：
其中，R、R1、R2、R3和R4的定义均如权利要求1～4任一项所述，但是，如式I所示的化合物不为如式II所示的化合物不为如式III所示的化合物不为
10.如权利要求10所述的如式I或II所示的化合物，其特征在于，
所述的如式I所示的化合物为如下任一化合物：
所述的如式II所示的化合物为
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