JPH11140079A - ６−（２−（ｒ）−アミノプロピル）−１，４−ベンゾジオキサン−２−（ｒ）−カルボン酸誘導体およびその製造方法 - Google Patents
６−（２−（ｒ）−アミノプロピル）−１，４−ベンゾジオキサン−２−（ｒ）−カルボン酸誘導体およびその製造方法Info
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- JPH11140079A JPH11140079A JP30846197A JP30846197A JPH11140079A JP H11140079 A JPH11140079 A JP H11140079A JP 30846197 A JP30846197 A JP 30846197A JP 30846197 A JP30846197 A JP 30846197A JP H11140079 A JPH11140079 A JP H11140079A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 糖尿病、高血糖症および肥満症に対して予防
または治療効果を有する６−（２−（Ｒ）−置換アミノ
プロピル）−１,４−ベンゾジオキサン−２−（Ｒ）−
カルボン酸誘導体を立体選択的に合成するための中間体
を提供する。 【解決手段】下記式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１は式ＯＺ（Ｚは水素原子、アルカリ金属ま
たは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を示す）を有する基また
は下記式（ＩＩ） （式中、Ｒ２およびＲ３はメチル基またはフェニル基を
示すが、一方がメチル基を示すときは他方はフェニル基
である）を有する基を示す〕で表される６−（２−
（Ｒ）−アミノプロピル）−１，４−ベンゾジオキサン
−２−（Ｒ）−カルボン酸誘導体。
または治療効果を有する６−（２−（Ｒ）−置換アミノ
プロピル）−１,４−ベンゾジオキサン−２−（Ｒ）−
カルボン酸誘導体を立体選択的に合成するための中間体
を提供する。 【解決手段】下記式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１は式ＯＺ（Ｚは水素原子、アルカリ金属ま
たは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を示す）を有する基また
は下記式（ＩＩ） （式中、Ｒ２およびＲ３はメチル基またはフェニル基を
示すが、一方がメチル基を示すときは他方はフェニル基
である）を有する基を示す〕で表される６−（２−
（Ｒ）−アミノプロピル）−１，４−ベンゾジオキサン
−２−（Ｒ）−カルボン酸誘導体。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な６−（２−
（Ｒ）−アミノプロピル）−１,４−ベンゾジオキサン
−２−（Ｒ）−カルボン酸誘導体およびその製造方法に
関する。さらに詳しくは本発明は、式（Ｉ）
（Ｒ）−アミノプロピル）−１,４−ベンゾジオキサン
−２−（Ｒ）−カルボン酸誘導体およびその製造方法に
関する。さらに詳しくは本発明は、式（Ｉ）
【化２２】 〔式中、Ｒ1は式ＯＺ（Ｚは水素原子、アルカリ金属ま
たは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を示す）を有する基または
式（II）
たは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を示す）を有する基または
式（II）
【化２３】 （式中、Ｒ2およびＲ3はメチル基またはフェニル基を示
すが、一方がメチル基を示すときは他方はフェニル基で
ある）を有する基を示す〕で表される６−（２−（Ｒ）
−アミノプロピル）−１,４−ベンゾジオキサン−２−
（Ｒ）−カルボン酸誘導体およびその製造方法に関す
る。本発明の化合物（Ｉ）は糖尿病、高血糖症および肥
満症に対して予防または治療効果を有する１,４−ベン
ゾジオキサン酸誘導体の合成中間体として有用である。
すが、一方がメチル基を示すときは他方はフェニル基で
ある）を有する基を示す〕で表される６−（２−（Ｒ）
−アミノプロピル）−１,４−ベンゾジオキサン−２−
（Ｒ）−カルボン酸誘導体およびその製造方法に関す
る。本発明の化合物（Ｉ）は糖尿病、高血糖症および肥
満症に対して予防または治療効果を有する１,４−ベン
ゾジオキサン酸誘導体の合成中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】本発明者らは先に糖尿病、高血糖症およ
び肥満症の予防または治療剤として有用な式（XVII）
び肥満症の予防または治療剤として有用な式（XVII）
【化２４】 〔式中、Ａはアリール基または（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアル
キル基を示し、Ｒ1′およびＲ2′は同一または異なり、
水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ト
リフルオロメチル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、アリ
ール基、アリールオキシ基またはアリール（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキルオキシ基（ここでアリール基、アルキルオキシ
基またはアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ基は場合
により１または２個のハロゲン原子で置換されていても
よい）を示し、またはＲ1′とＲ2′とは一緒になって−
ＯＣＨ2Ｏ−を示し、Ｒ3′は水素原子または（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル基を示し、Ｒ4′は水素原子またはＣＯ2
Ｒ5′（Ｒ5′は水素原子または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基
を示す）を示し、Ｘは式
キル基を示し、Ｒ1′およびＲ2′は同一または異なり、
水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ト
リフルオロメチル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、アリ
ール基、アリールオキシ基またはアリール（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキルオキシ基（ここでアリール基、アルキルオキシ
基またはアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ基は場合
により１または２個のハロゲン原子で置換されていても
よい）を示し、またはＲ1′とＲ2′とは一緒になって−
ＯＣＨ2Ｏ−を示し、Ｒ3′は水素原子または（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル基を示し、Ｒ4′は水素原子またはＣＯ2
Ｒ5′（Ｒ5′は水素原子または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基
を示す）を示し、Ｘは式
【０００３】
【化２５】 （式中、ｎは１または２を示す）を有する２価の基を示
す〕で表される１,４−ベンゾジオキサン誘導体を開発
し、特許出願した（ＷＯ ９６／３５６８５）。ＷＯ ９
６／３５６８５には上記１,４−ベンゾジオキサン誘導
体の製造方法としていくつかの製法が記載されており、
その１つとして、式（XVIII）
す〕で表される１,４−ベンゾジオキサン誘導体を開発
し、特許出願した（ＷＯ ９６／３５６８５）。ＷＯ ９
６／３５６８５には上記１,４−ベンゾジオキサン誘導
体の製造方法としていくつかの製法が記載されており、
その１つとして、式（XVIII）
【化２６】 （式中、Ａ、Ｒ1′およびＲ2′は前述したものと同一意
義を有する）を有する化合物と式（XIX）
義を有する）を有する化合物と式（XIX）
【０００４】
【化２７】 （式中、Ｒ3′、Ｒ4′およびＲ5′は前述したものと同
一意義を有する）を有する化合物を反応させて上記１,
４−ベンゾジオキサン誘導体を得る方法が記載されてい
る。
一意義を有する）を有する化合物を反応させて上記１,
４−ベンゾジオキサン誘導体を得る方法が記載されてい
る。
【０００５】本発明の化合物（Ｉ）において、Ｒ1が式
ＯＺで、Ｚが水素原子または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基で
ある場合、上記式（XIX）で表される化合物の一般式の
定義に包含されるものであるが、ＷＯ ９６／３５６８
５には本発明化合物（Ｉ）は具体的には記載されておら
ず、またその製造方法についても全く記載されていな
い。従って本発明化合物（Ｉ）は新規な化合物である。
上記１,４−ベンゾジオキサン誘導体（XVII）は３個の
不斉炭素原子を有する場合、理論的に８個の立体異性体
が存在する。一般にある化合物の立体異性体が他の立体
異性体と生体内における挙動を異にし、その薬理作用が
異なることが知られている。事実、上記化合物（XVII）
においてもそのβ３作動活性が立体異性体間で最大１０
００倍異なる場合があることがＷＯ ９６／３５６８５
の試験例１に示されている。
ＯＺで、Ｚが水素原子または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基で
ある場合、上記式（XIX）で表される化合物の一般式の
定義に包含されるものであるが、ＷＯ ９６／３５６８
５には本発明化合物（Ｉ）は具体的には記載されておら
ず、またその製造方法についても全く記載されていな
い。従って本発明化合物（Ｉ）は新規な化合物である。
上記１,４−ベンゾジオキサン誘導体（XVII）は３個の
不斉炭素原子を有する場合、理論的に８個の立体異性体
が存在する。一般にある化合物の立体異性体が他の立体
異性体と生体内における挙動を異にし、その薬理作用が
異なることが知られている。事実、上記化合物（XVII）
においてもそのβ３作動活性が立体異性体間で最大１０
００倍異なる場合があることがＷＯ ９６／３５６８５
の試験例１に示されている。
【０００６】例えば、式（XX）
【化２８】 を有する（２Ｒ,２′Ｒ,２″Ｒ）−６−｛２−〔２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミ
ノ｝プロピル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例２８）の
β３作動活性は１.０×１０-10（脂肪分解モルＥＣ
50値）であるのに対して、その立体異性体の１つである
（２Ｓ,２′Ｓ,２″Ｒ）−６−｛２−〔２−（３−クロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ｝プロピ
ル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−
カルボン酸エチルエステル（実施例３１）のβ３作動活
性は１.０×１０-7（脂肪分解モルＥＣ50値）であり
（ＷＯ ９６／３５６８５、第１３８頁表１参照）、そ
の活性には１０００倍の開きがある。従ってこれらの化
合物を医薬として利用する場合、最も薬理活性の強い立
体異性体を高純度で効率よく製造することが望まれる。
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミ
ノ｝プロピル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例２８）の
β３作動活性は１.０×１０-10（脂肪分解モルＥＣ
50値）であるのに対して、その立体異性体の１つである
（２Ｓ,２′Ｓ,２″Ｒ）−６−｛２−〔２−（３−クロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ｝プロピ
ル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−
カルボン酸エチルエステル（実施例３１）のβ３作動活
性は１.０×１０-7（脂肪分解モルＥＣ50値）であり
（ＷＯ ９６／３５６８５、第１３８頁表１参照）、そ
の活性には１０００倍の開きがある。従ってこれらの化
合物を医薬として利用する場合、最も薬理活性の強い立
体異性体を高純度で効率よく製造することが望まれる。
【０００７】ＷＯ ９６／３５６８５においては、上記
化合物（XX）は、次に反応式で示すように、(Ｒ)−(−)
−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール
(XXI）を(Ｒ)−６−アセトニル−２,３−ジヒドロ−１,
４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエステル
（XXII）と反応させて化合物（XXIII）を得、化合物（X
XIII）を接触還元してジアステレオ混合物（XXIV）を
得、これをジtert−ブチルジカーボネートと反応させて
Ｎ−tert−ブトキシカルボニルジアステレオ混合物（XX
V）を得、この混合物をカラムクロマトグラフィー処理
によりジアステレオマーを分離して化合物（XXVI）と化
合物（XXVII）を得、化合物（XXVI）をエタノール中濃
塩酸で処理することによって製造されている（ＷＯ ９
６／３５６８５の実施例２８および製造例５８参照）。
化合物（XX）は、次に反応式で示すように、(Ｒ)−(−)
−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール
(XXI）を(Ｒ)−６−アセトニル−２,３−ジヒドロ−１,
４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエステル
（XXII）と反応させて化合物（XXIII）を得、化合物（X
XIII）を接触還元してジアステレオ混合物（XXIV）を
得、これをジtert−ブチルジカーボネートと反応させて
Ｎ−tert−ブトキシカルボニルジアステレオ混合物（XX
V）を得、この混合物をカラムクロマトグラフィー処理
によりジアステレオマーを分離して化合物（XXVI）と化
合物（XXVII）を得、化合物（XXVI）をエタノール中濃
塩酸で処理することによって製造されている（ＷＯ ９
６／３５６８５の実施例２８および製造例５８参照）。
【０００８】
【化２９】
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】ＷＯ ９６／３５６８
５に記載の上記化合物（XX）の製造法においては、イミ
ノ化合物（XXIII）を接触還元すると生成物はジアステ
レオ混合物（XXIV）として得られるのでこれを分離が容
易な誘導体（XXV）に変換した後、ジアステレオマーの
分離をしなければならず、また、生成物の半分が不要な
立体異性体（XXVII）となってしまうという問題点があ
る。そこで本発明者らは、立体異性体を分離する必要が
ない１,４−ベンゾジオキサン誘導体の製造方法を提供
すべく、鋭意研究の結果本発明を完成するに至った。
５に記載の上記化合物（XX）の製造法においては、イミ
ノ化合物（XXIII）を接触還元すると生成物はジアステ
レオ混合物（XXIV）として得られるのでこれを分離が容
易な誘導体（XXV）に変換した後、ジアステレオマーの
分離をしなければならず、また、生成物の半分が不要な
立体異性体（XXVII）となってしまうという問題点があ
る。そこで本発明者らは、立体異性体を分離する必要が
ない１,４−ベンゾジオキサン誘導体の製造方法を提供
すべく、鋭意研究の結果本発明を完成するに至った。
【００1０】
【課題を解決するための手段】本発明は第一に、式
（Ｉ）
（Ｉ）
【化３０】 〔式中、Ｒ1は式ＯＺ（Ｚは水素原子、アルカリ金属ま
たは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を示す）を有する基または
式（II）
たは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を示す）を有する基または
式（II）
【化３１】 （式中、Ｒ2およびＲ3はメチル基またはフェニル基を示
すが、一方がメチル基を示すときは他方はフェニル基で
ある）を有する基を示す〕で表される６−（２−（Ｒ）
−アミノプロピル）−１,４−ベンゾジオキサン−２−
（Ｒ）−カルボン酸誘導体に関する（第一発明）。
すが、一方がメチル基を示すときは他方はフェニル基で
ある）を有する基を示す〕で表される６−（２−（Ｒ）
−アミノプロピル）−１,４−ベンゾジオキサン−２−
（Ｒ）−カルボン酸誘導体に関する（第一発明）。
【００１１】本発明は第二に、式（III）
【化３２】 （式中、Ｒ1は前述したものと同一意義を有する）を有
する６−ホルミル−１,４−べンゾジオキサン−２−
（Ｒ）−カルボン酸誘導体を式（IV）
する６−ホルミル−１,４−べンゾジオキサン−２−
（Ｒ）−カルボン酸誘導体を式（IV）
【化３３】 （式中、Ｒ4は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ4）
アルコキシ基、ベンジルオキシ基またはトリフルオロメ
チル基を示す）で表される化合物と反応させて式（Ｖ）
アルコキシ基、ベンジルオキシ基またはトリフルオロメ
チル基を示す）で表される化合物と反応させて式（Ｖ）
【００１２】
【化３４】 （式中、Ｒ1およびＲ4は前述したものと同一意義を有す
る）で表される化合物を得、得られた化合物（Ｖ）をア
ルコリシスに付して式（VI）
る）で表される化合物を得、得られた化合物（Ｖ）をア
ルコリシスに付して式（VI）
【化３５】 （式中、Ｒ1およびＲ4は前述したものと同一意義を有
し、Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を示す）で表される
化合物を得、得られた化合物（VI）を不斉還元に付して
式（VII）
し、Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を示す）で表される
化合物を得、得られた化合物（VI）を不斉還元に付して
式（VII）
【００１３】
【化３６】 （式中、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は前述したものと同一意義
を有する）で表される化合物を得、得られた化合物（VI
I）を還元して式（VIII）
を有する）で表される化合物を得、得られた化合物（VI
I）を還元して式（VIII）
【化３７】 （式中、Ｒ1およびＲ4は前述したものと同一意義を有す
る）で表される化合物を得、得られた化合物（VIII）を
ジフェニルジスルフィドまたはハロゲン化剤と反応させ
て式（IX）
る）で表される化合物を得、得られた化合物（VIII）を
ジフェニルジスルフィドまたはハロゲン化剤と反応させ
て式（IX）
【００１４】
【化３８】 （式中、Ｒ1およびＲ4は前述したものと同一意義を有
し、Ｒ6はフェニルチオ基またはハロゲン原子を示す）
で表される化合物を得、得られた化合物（IX）を還元し
て式（Ｘ）
し、Ｒ6はフェニルチオ基またはハロゲン原子を示す）
で表される化合物を得、得られた化合物（IX）を還元し
て式（Ｘ）
【００１５】
【化３９】 （式中、Ｒ1およびＲ4は前述したものと同一意義を有す
る）で表される化合物を得、得られた化合物（Ｘ）を加
水分解することからなる式（Ｉ）
る）で表される化合物を得、得られた化合物（Ｘ）を加
水分解することからなる式（Ｉ）
【化４０】 （式中、Ｒ1は前述したものと同一意義を有する）で表
される６−（２−（Ｒ）−アミノプロピル）−１,４−
ベンゾジオキサン−２−（Ｒ）−カルボン酸誘導体の製
造方法に関する（第二発明）。
される６−（２−（Ｒ）−アミノプロピル）−１,４−
ベンゾジオキサン−２−（Ｒ）−カルボン酸誘導体の製
造方法に関する（第二発明）。
【００１６】本発明は第三に、式（III）
【化４１】 （式中、Ｒ1は前述したものと同一意義を有する）を有
する６−ホルミル−１,４−べンゾジオキサン−２−
（Ｒ）−カルボン酸誘導体を１級アミンと反応させてイ
ミンを形成させた後、ニトロエタンと反応させて式（X
I）
する６−ホルミル−１,４−べンゾジオキサン−２−
（Ｒ）−カルボン酸誘導体を１級アミンと反応させてイ
ミンを形成させた後、ニトロエタンと反応させて式（X
I）
【化４２】 （式中、Ｒ1は前述したものと同一意義を有する）で表
される化合物を得、得られた化合物（XI）を式（XII）
される化合物を得、得られた化合物（XI）を式（XII）
【００１７】
【化４３】 （式中、Ｒ7およびＲ8は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基または
フェニル基を示すが、一方がアルキル基であるときは他
方はフェニル基である）で表される化合物と反応させて
式（XIII）
フェニル基を示すが、一方がアルキル基であるときは他
方はフェニル基である）で表される化合物と反応させて
式（XIII）
【化４４】 （式中、Ｒ1、Ｒ7およびＲ8は前述したものと同一意義
を有する）で表される化合物を得、得られた化合物（XI
II）を還元して式（XIV）
を有する）で表される化合物を得、得られた化合物（XI
II）を還元して式（XIV）
【００１８】
【化４５】 （式中、Ｒ1、Ｒ7およびＲ8は前述したものと同一意義
を有する）で表される化合物を得、得られた化合物（XI
V）を還元に付すことからなる式（Ｉ）
を有する）で表される化合物を得、得られた化合物（XI
V）を還元に付すことからなる式（Ｉ）
【化４６】 （式中、Ｒ1は前述したものと同一意義を有する）で表
される６−（２−（Ｒ）−アミノプロピル）−１,４−
ベンゾジオキサン−２−（Ｒ）−カルボン酸誘導体の製
造方法に関する（第三発明）。
される６−（２−（Ｒ）−アミノプロピル）−１,４−
ベンゾジオキサン−２−（Ｒ）−カルボン酸誘導体の製
造方法に関する（第三発明）。
【００１９】本発明は第四に、式（III）
【化４７】 （式中、Ｒ1は前述したものと同一意義を有する）を有
する６−ホルミル−１,４−べンゾジオキサン−２−
（Ｒ）−カルボン酸誘導体をニトロエタンと反応させて
式（XV）
する６−ホルミル−１,４−べンゾジオキサン−２−
（Ｒ）−カルボン酸誘導体をニトロエタンと反応させて
式（XV）
【００２０】
【化４８】 （式中、Ｒ1は前述したものと同一意義を有する）で表
される化合物を得、得られた化合物（XV）を還元して式
（XVI）
される化合物を得、得られた化合物（XV）を還元して式
（XVI）
【化４９】 （式中、Ｒ1は前述したものと同一意義を有する）で表
される化合物を得、得られた化合物（XVI）を還元する
ことを特徴とする式（Ｉ）
される化合物を得、得られた化合物（XVI）を還元する
ことを特徴とする式（Ｉ）
【化５０】 （式中、Ｒ1は前述したものと同一意義を有する）で表
される６−（２−（Ｒ）−アミノプロピル）−１,４−
ベンゾジオキサン−２−（Ｒ）−カルボン酸誘導体の製
造方法に関する(第四発明)。
される６−（２−（Ｒ）−アミノプロピル）−１,４−
ベンゾジオキサン−２−（Ｒ）−カルボン酸誘導体の製
造方法に関する(第四発明)。
【００２１】本明細書を通じて、アルカリ金属の具体例
としてはリチウム、カリウムおよびナトリウムがあげら
れる。（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基の具体例としては、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピ
ル、sec−ブチル、tert−ブチルがあげられ、アリール
基の具体例としては、フェニル、α−ナフチルおよびβ
−ナフチルがあげられ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ基の具
体例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
ｎ−ブトキシ、イソプロポキシ、sec−ブトキシおよびt
ert−ブトキシがあげられる。
としてはリチウム、カリウムおよびナトリウムがあげら
れる。（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基の具体例としては、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピ
ル、sec−ブチル、tert−ブチルがあげられ、アリール
基の具体例としては、フェニル、α−ナフチルおよびβ
−ナフチルがあげられ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ基の具
体例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
ｎ−ブトキシ、イソプロポキシ、sec−ブトキシおよびt
ert−ブトキシがあげられる。
【００２２】第一発明において、式（Ｉ）を有する化合
物の例としては、６−（２−(Ｒ)−アミノプロピル）−
１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)−カルボン酸、６
−（２−(Ｒ)−アミノプロピル）−１,４−ベンゾジオ
キサン−２−(Ｒ)−カルボン酸メチルエステル、６−
（２−(Ｒ)−アミノプロピル）−１,４−ベンゾジオキ
サン−２−(Ｒ)−カルボン酸エチルエステル、６−（２
−(Ｒ)−アミノプロピル）−１,４−ベンゾジオキサン
−２−(Ｒ)−〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボ
キサミド、６−（２−(Ｒ)−アミノプロピル）−１,４
−ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)−〔Ｎ−(Ｒ)−１−フェ
ニルエチル〕カルボキサミド、などがあげられる。
物の例としては、６−（２−(Ｒ)−アミノプロピル）−
１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)−カルボン酸、６
−（２−(Ｒ)−アミノプロピル）−１,４−ベンゾジオ
キサン−２−(Ｒ)−カルボン酸メチルエステル、６−
（２−(Ｒ)−アミノプロピル）−１,４−ベンゾジオキ
サン−２−(Ｒ)−カルボン酸エチルエステル、６−（２
−(Ｒ)−アミノプロピル）−１,４−ベンゾジオキサン
−２−(Ｒ)−〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボ
キサミド、６−（２−(Ｒ)−アミノプロピル）−１,４
−ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)−〔Ｎ−(Ｒ)−１−フェ
ニルエチル〕カルボキサミド、などがあげられる。
【００２３】第二発明の第１工程は、化合物(III)を化
合物(IV)と反応させて化合物(Ｖ)を得ることからなり、
反応は溶媒の存在下または非存在下に、塩基およびカル
ボン酸無水物存在下に行われる。使用される溶媒として
は、反応に影響を与えない限り制限はなく、例えば、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の
炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、ジフェニルエーテル、１,４−ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセタミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等
のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド
類；酢酸、プロピオン酸等の有機酸類；酢酸エチル、酢
酸メチル等の酢酸エステル類；無水酢酸、無水トリフル
オロ酢酸等の酸無水物、またはこれらの混合溶媒が用い
られる。使用される塩基としては例えば、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチ
ウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム等の水酸化
物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸銀等の炭酸塩
類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナ
トリウムプロポキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、
リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムプ
ロポキシド、リチウムtert−ブトキシド、カリウムメト
キシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、
カリウムtert−ブトキシド等のアルコキシド類；酢酸ナ
トリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩類；水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の水素化アル
カリ金属塩；が挙げられる。反応は好適には、無水酢酸
中、塩基として酢酸ナトリウムを用い、４０℃ないし２
００℃で、０.５時間ないし１２時間反応させることに
より行われる。
合物(IV)と反応させて化合物(Ｖ)を得ることからなり、
反応は溶媒の存在下または非存在下に、塩基およびカル
ボン酸無水物存在下に行われる。使用される溶媒として
は、反応に影響を与えない限り制限はなく、例えば、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の
炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、ジフェニルエーテル、１,４−ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセタミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等
のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド
類；酢酸、プロピオン酸等の有機酸類；酢酸エチル、酢
酸メチル等の酢酸エステル類；無水酢酸、無水トリフル
オロ酢酸等の酸無水物、またはこれらの混合溶媒が用い
られる。使用される塩基としては例えば、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチ
ウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム等の水酸化
物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸銀等の炭酸塩
類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナ
トリウムプロポキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、
リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムプ
ロポキシド、リチウムtert−ブトキシド、カリウムメト
キシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、
カリウムtert−ブトキシド等のアルコキシド類；酢酸ナ
トリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩類；水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の水素化アル
カリ金属塩；が挙げられる。反応は好適には、無水酢酸
中、塩基として酢酸ナトリウムを用い、４０℃ないし２
００℃で、０.５時間ないし１２時間反応させることに
より行われる。
【００２４】第二発明の第２工程は、化合物(Ｖ)をアル
コリシスに付して化合物(VI)を得ることからなり、通常
アルコール溶媒中、塩基存在下に行われる。使用される
アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノ
ール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、sec−ブタ
ノール、tert−ブタノール等が挙げられる。使用される
塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、
水酸化マグネシウム等の水酸化物；炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸銀等の炭酸塩類；ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、
ナトリウムtert−ブトキシド、リチウムメトキシド、リ
チウムエトキシド、リチウムプロポキシド、リチウムte
rt−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキ
シド、カリウムプロポキシド、カリウムtert−ブトキシ
ド等のアルコキシド類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム
等の酢酸塩類；が挙げられる。反応は、通常、氷冷下か
ら加熱還流下に好適に行われる。反応時間は、試薬、温
度、溶媒等によって異なるが通常、１時間ないし６時間
である。反応は好適には、酢酸ナトリウムの存在下、メ
タノール溶媒中、２ないし４時間加熱還流することによ
り行われる。
コリシスに付して化合物(VI)を得ることからなり、通常
アルコール溶媒中、塩基存在下に行われる。使用される
アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノ
ール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、sec−ブタ
ノール、tert−ブタノール等が挙げられる。使用される
塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、
水酸化マグネシウム等の水酸化物；炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸銀等の炭酸塩類；ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、
ナトリウムtert−ブトキシド、リチウムメトキシド、リ
チウムエトキシド、リチウムプロポキシド、リチウムte
rt−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキ
シド、カリウムプロポキシド、カリウムtert−ブトキシ
ド等のアルコキシド類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム
等の酢酸塩類；が挙げられる。反応は、通常、氷冷下か
ら加熱還流下に好適に行われる。反応時間は、試薬、温
度、溶媒等によって異なるが通常、１時間ないし６時間
である。反応は好適には、酢酸ナトリウムの存在下、メ
タノール溶媒中、２ないし４時間加熱還流することによ
り行われる。
【００２５】第二発明の第３工程は、化合物(VI)を不斉
還元に付して化合物(VII)を得ることからなり、溶媒お
よび不斉触媒の存在下、水素添加を行うことにより行わ
れる。使用される溶媒は、反応に影響を与えなければ何
でもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘ
キサン、ヘプタン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、１,４
−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、tert−ブタノール等のアルコール類；ジメチル
スルホキシド等のスルホキシド類；酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類；酢酸エチル、酢酸
メチル等の酢酸エステル類；クロロホルム、塩化メチレ
ン、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類；水、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用さ
れる不斉触媒は、通常、対応する触媒有機金属と不斉な
配位子から調製される。使用される触媒金属としては、
例えばRhCl3・3H2O、〔RhCl(COD)〕2、〔RhCl(NBD)〕2、
〔Rh(NBD)2〕+BF4 -、〔Rh(NBD)2〕+CLO4 -、〔Rh(CO
D)2〕+BF4 -、〔Rh(COD)2〕+CLO4 -等のロジウム錯体；
〔RuCl2(benzene)〕2、RuCl2(SbPh3)3、〔Ru(OAc)2(CO
D)〕等のルテニウム錯体；イリジウム錯体等が用いられ
る（ここで、ＣＯＤは１,５−シクロオクタジエンを表
し、ＮＢＤはノルボルナジエンを表し、ＯＡｃはアセチ
ル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表す。不斉配位子とし
ては、例えば、(Ｒ,Ｒ)−ＤＩＯＰ、(Ｓ,Ｓ)−ＤＩＯ
Ｐ、(Ｒ,Ｒ)−ＤＩＰＡＭＰ、(Ｓ,Ｓ)−ＤＩＰＡＭＰ、
(Ｓ,Ｓ)−ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ、(Ｒ,Ｒ)−ＣＨＩＲＡＰ
ＨＯＳ、(Ｓ)−ＰＲＯＰＨＯＳ、(Ｒ)−ＰＲＯＰＨＯ
Ｓ、(Ｓ)−ＰＨＥＮＰＨＯＳ、(Ｒ)−ＰＨＥＮＰＨＯ
Ｓ、(Ｒ,Ｒ)−ＮＯＲＰＨＯＳ、(Ｓ,Ｓ)−ＮＯＲＰＨＯ
Ｓ、(Ｓ,Ｓ)−ＢＰＰＭ、(Ｒ,Ｒ)−ＢＰＰＭ、(Ｒ)−Ｂ
ＩＮＡＰ、(Ｓ)−ＢＩＮＡＰ、ＣＡＭＰＨＯＳ等のホス
フィン配位子が使用される（以下に、不斉配位子として
使用可能な配位子の構造を記載する）。
還元に付して化合物(VII)を得ることからなり、溶媒お
よび不斉触媒の存在下、水素添加を行うことにより行わ
れる。使用される溶媒は、反応に影響を与えなければ何
でもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘ
キサン、ヘプタン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、１,４
−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、tert−ブタノール等のアルコール類；ジメチル
スルホキシド等のスルホキシド類；酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類；酢酸エチル、酢酸
メチル等の酢酸エステル類；クロロホルム、塩化メチレ
ン、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類；水、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用さ
れる不斉触媒は、通常、対応する触媒有機金属と不斉な
配位子から調製される。使用される触媒金属としては、
例えばRhCl3・3H2O、〔RhCl(COD)〕2、〔RhCl(NBD)〕2、
〔Rh(NBD)2〕+BF4 -、〔Rh(NBD)2〕+CLO4 -、〔Rh(CO
D)2〕+BF4 -、〔Rh(COD)2〕+CLO4 -等のロジウム錯体；
〔RuCl2(benzene)〕2、RuCl2(SbPh3)3、〔Ru(OAc)2(CO
D)〕等のルテニウム錯体；イリジウム錯体等が用いられ
る（ここで、ＣＯＤは１,５−シクロオクタジエンを表
し、ＮＢＤはノルボルナジエンを表し、ＯＡｃはアセチ
ル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表す。不斉配位子とし
ては、例えば、(Ｒ,Ｒ)−ＤＩＯＰ、(Ｓ,Ｓ)−ＤＩＯ
Ｐ、(Ｒ,Ｒ)−ＤＩＰＡＭＰ、(Ｓ,Ｓ)−ＤＩＰＡＭＰ、
(Ｓ,Ｓ)−ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ、(Ｒ,Ｒ)−ＣＨＩＲＡＰ
ＨＯＳ、(Ｓ)−ＰＲＯＰＨＯＳ、(Ｒ)−ＰＲＯＰＨＯ
Ｓ、(Ｓ)−ＰＨＥＮＰＨＯＳ、(Ｒ)−ＰＨＥＮＰＨＯ
Ｓ、(Ｒ,Ｒ)−ＮＯＲＰＨＯＳ、(Ｓ,Ｓ)−ＮＯＲＰＨＯ
Ｓ、(Ｓ,Ｓ)−ＢＰＰＭ、(Ｒ,Ｒ)−ＢＰＰＭ、(Ｒ)−Ｂ
ＩＮＡＰ、(Ｓ)−ＢＩＮＡＰ、ＣＡＭＰＨＯＳ等のホス
フィン配位子が使用される（以下に、不斉配位子として
使用可能な配位子の構造を記載する）。
【００２６】
【化５１】
【００２７】このとき不斉配位子は、還元される基質、
および還元後の所望の絶対立体配置によって任意に選択
される。還元は、通常、大気圧〜５０kgf／cm2の圧力の
水素ガス下に行われる。反応温度は、１５℃〜１００℃
の範囲で好適に行われる。使用される不斉触媒の量は、
反応基質、温度、水素圧等により異なるが、通常基質に
対して、０.０１mol％〜２mol％の範囲で好適に行われ
る。反応時間は、反応温度、水素圧、触媒等によって異
なるが、通常、１時間ないし２４時間である。反応は、
好適には、アルコール溶媒、特にメタノールまたはエタ
ノール中で、０.１mol％〜０.２mol％の不斉触媒（〔Rh
(NBD)2〕+ClO4 -と(Ｒ,Ｒ)−ＤＩＰＡＭＰから調製した
触媒：〔Rh(NBD)(DIPAMP)〕+ClO4 -）を用い、大気圧〜
１０kgf／cm2の圧力の水素ガス下で、５０℃ないし８０
℃で、５時間ないし１２時間行われる。
および還元後の所望の絶対立体配置によって任意に選択
される。還元は、通常、大気圧〜５０kgf／cm2の圧力の
水素ガス下に行われる。反応温度は、１５℃〜１００℃
の範囲で好適に行われる。使用される不斉触媒の量は、
反応基質、温度、水素圧等により異なるが、通常基質に
対して、０.０１mol％〜２mol％の範囲で好適に行われ
る。反応時間は、反応温度、水素圧、触媒等によって異
なるが、通常、１時間ないし２４時間である。反応は、
好適には、アルコール溶媒、特にメタノールまたはエタ
ノール中で、０.１mol％〜０.２mol％の不斉触媒（〔Rh
(NBD)2〕+ClO4 -と(Ｒ,Ｒ)−ＤＩＰＡＭＰから調製した
触媒：〔Rh(NBD)(DIPAMP)〕+ClO4 -）を用い、大気圧〜
１０kgf／cm2の圧力の水素ガス下で、５０℃ないし８０
℃で、５時間ないし１２時間行われる。
【００２８】第二発明の第４工程は、化合物(VII)を還
元に付して化合物(VIII)を得ることからなり、通常溶媒
の存在下に還元剤を用いて行われる。使用される溶媒
は、反応に影響を与えなければ何でもよく、例えば、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の
炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、ジフェニルエーテル、１,４−ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセタミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等
のアミド類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノ
ール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスル
ホキシド類；クロロホルム、塩化メチレン、１,２−ジ
クロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；水、またはこ
れらの混合溶媒が用いられる。使用される還元剤として
は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リ
チウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブ
チルアルミニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が
好適に用いられる。反応温度は、還元剤、溶媒等によっ
て異なるが、通常−５０℃〜加熱還流下に行われる。反
応時間は、反応温度、試薬等によって異なるが、通常３
０分間〜２４時間である。反応は好適には、アルコール
類特にメタノール、エタノールまたはイソプロパノール
を溶媒とし、水素化ホウ素ナトリウムの存在下、１５〜
２０時間加熱還流することにより行われるか、あるいは
水素化ホウ素リチウムの存在下、１０〜３５℃で５〜６
時間反応することにより行われる。
元に付して化合物(VIII)を得ることからなり、通常溶媒
の存在下に還元剤を用いて行われる。使用される溶媒
は、反応に影響を与えなければ何でもよく、例えば、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の
炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、ジフェニルエーテル、１,４−ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセタミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等
のアミド類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノ
ール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスル
ホキシド類；クロロホルム、塩化メチレン、１,２−ジ
クロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；水、またはこ
れらの混合溶媒が用いられる。使用される還元剤として
は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リ
チウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブ
チルアルミニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が
好適に用いられる。反応温度は、還元剤、溶媒等によっ
て異なるが、通常−５０℃〜加熱還流下に行われる。反
応時間は、反応温度、試薬等によって異なるが、通常３
０分間〜２４時間である。反応は好適には、アルコール
類特にメタノール、エタノールまたはイソプロパノール
を溶媒とし、水素化ホウ素ナトリウムの存在下、１５〜
２０時間加熱還流することにより行われるか、あるいは
水素化ホウ素リチウムの存在下、１０〜３５℃で５〜６
時間反応することにより行われる。
【００２９】第二発明の第５工程は、化合物(VIII)をジ
フェニルジスルフィドまたはハロゲン化剤と反応させて
化合物(IX)を得ることからなり、反応は通常溶媒の存在
下に行われる。使用される溶媒は、反応に影響を与えな
ければ何でもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類；ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテ
ル、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール
類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；クロロ
ホルム、塩化メチレン、１,２−ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素類；水、ピリジン、アセトニトリルま
たはこれらの混合溶媒が用いられる。反応は、通常リン
試薬の存在下に行われる。使用されるリン試薬として
は、例えば、トリｎ−ブチルホスフィン、トリフェニル
ホスフィン等のトリアルキルホスフィン類；トリメチル
ホスファイト、トリエチルホスファイト、トリプロピル
ホスファイト、トリｎ−ブチルホスファイト等のホスフ
ァイト類が挙げられる。反応は、試薬として、ジフェニ
ルジスルフィド；あるいはヨウ素、臭素、塩素等のハロ
ゲン化剤を用いて好適に行われる。反応は場合により、
塩基を加えることができる。使用される塩基としては例
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化マグ
ネシウム等の水酸化物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸銀等の炭酸塩類；ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウ
ムtert−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエ
トキシド、リチウムプロポキシド、リチウムtert−ブト
キシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カ
リウムプロポキシド、カリウムtert−ブトキシド等のア
ルコキシド類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸
塩類；ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のピリ
ジン類；イミダゾール等が好適に用いられる。反応温度
は、通常氷冷下から加熱還流の範囲で行われる。反応時
間は試薬、温度等により異なるが、通常、１時間ないし
２４時間である。反応は好適には、ピリジン溶媒中、ジ
フェニルジスルフィド、トリｎ−ブチルホスフィンを用
いて、１０℃〜４０℃で３時間ないし１８時間行われ
る。
フェニルジスルフィドまたはハロゲン化剤と反応させて
化合物(IX)を得ることからなり、反応は通常溶媒の存在
下に行われる。使用される溶媒は、反応に影響を与えな
ければ何でもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類；ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテ
ル、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール
類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；クロロ
ホルム、塩化メチレン、１,２−ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素類；水、ピリジン、アセトニトリルま
たはこれらの混合溶媒が用いられる。反応は、通常リン
試薬の存在下に行われる。使用されるリン試薬として
は、例えば、トリｎ−ブチルホスフィン、トリフェニル
ホスフィン等のトリアルキルホスフィン類；トリメチル
ホスファイト、トリエチルホスファイト、トリプロピル
ホスファイト、トリｎ−ブチルホスファイト等のホスフ
ァイト類が挙げられる。反応は、試薬として、ジフェニ
ルジスルフィド；あるいはヨウ素、臭素、塩素等のハロ
ゲン化剤を用いて好適に行われる。反応は場合により、
塩基を加えることができる。使用される塩基としては例
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化マグ
ネシウム等の水酸化物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸銀等の炭酸塩類；ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウ
ムtert−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエ
トキシド、リチウムプロポキシド、リチウムtert−ブト
キシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カ
リウムプロポキシド、カリウムtert−ブトキシド等のア
ルコキシド類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸
塩類；ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のピリ
ジン類；イミダゾール等が好適に用いられる。反応温度
は、通常氷冷下から加熱還流の範囲で行われる。反応時
間は試薬、温度等により異なるが、通常、１時間ないし
２４時間である。反応は好適には、ピリジン溶媒中、ジ
フェニルジスルフィド、トリｎ−ブチルホスフィンを用
いて、１０℃〜４０℃で３時間ないし１８時間行われ
る。
【００３０】第二発明の第６工程は、化合物(IX)を還元
して化合物(Ｘ)を得ることからなり、反応は通常溶媒の
存在下に行われる。使用される溶媒は、反応に影響を与
えなければ何でもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類；ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエー
テル、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノ
ール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノール等のアルコー
ル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；クロ
ロホルム、塩化メチレン、１,２−ジクロロエタン等の
ハロゲン類；水またはこれらの混合溶媒が用いられる。
反応は触媒を用いた水素化条件下に行われ、使用される
触媒として例えば、ラネーニッケル、パラジウム炭素、
水酸化パラジウム等が用いられる。反応は水素雰囲気下
で行われるか、あるいは、水素添加したラネーニッケル
を用いて行われる。反応温度は、通常１０℃から加熱還
流の範囲で行われ、反応時間は試薬、温度により異なる
が、通常１時間ないし１０時間である。反応は、場合に
より大気圧から３０kgf／cm2の水素ガス下に行われる。
好適には、エタノール溶媒中、水素添加したラネーニッ
ケルを用い、６時間から８時間加熱還流することにより
行われる。
して化合物(Ｘ)を得ることからなり、反応は通常溶媒の
存在下に行われる。使用される溶媒は、反応に影響を与
えなければ何でもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類；ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエー
テル、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノ
ール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノール等のアルコー
ル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；クロ
ロホルム、塩化メチレン、１,２−ジクロロエタン等の
ハロゲン類；水またはこれらの混合溶媒が用いられる。
反応は触媒を用いた水素化条件下に行われ、使用される
触媒として例えば、ラネーニッケル、パラジウム炭素、
水酸化パラジウム等が用いられる。反応は水素雰囲気下
で行われるか、あるいは、水素添加したラネーニッケル
を用いて行われる。反応温度は、通常１０℃から加熱還
流の範囲で行われ、反応時間は試薬、温度により異なる
が、通常１時間ないし１０時間である。反応は、場合に
より大気圧から３０kgf／cm2の水素ガス下に行われる。
好適には、エタノール溶媒中、水素添加したラネーニッ
ケルを用い、６時間から８時間加熱還流することにより
行われる。
【００３１】第二発明の第７工程は、化合物(Ｘ)を加水
分解して化合物(Ｉ)を得ることからなり、反応は通常含
水溶媒中で行われる。反応は酸の存在下に好適に行われ
る。使用される酸は、反応に影響を与えなければ何でも
よく、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸のような
無機酸類；酢酸、プロピオン酸等の有機酸類；メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファスルホン
酸等のスルホン酸類が挙げられる。反応に使用される溶
媒は水単独あるいは水と有機溶媒の混合溶媒で行われ、
有機溶媒としては反応に影響を与えなければ何でもよ
く、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサ
ン、ヘプタン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、１,４−ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノ
ール、tert−ブタノール等のアルコール類；ジメチルス
ルホキシド等のスルホキシド類；酢酸、プロピオン酸等
の有機酸類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチ
ルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機アミン類；ア
セトニトリル、ピリジンまたはこれらの混合溶媒が用い
られる。水と有機溶媒の混合比率は、水：有機溶媒
１：９９〜９９：１（ｖ／ｖ）の範囲内で好適に行われ
る。反応温度は、２０℃ないし加熱還流下に行われる。
反応時間は、使用される溶媒、試薬、温度により異なる
が、通常１時間ないし９６時間である。反応は好適に
は、酢酸と水（１：１、ｖ／ｖ）の混合溶媒中、塩酸ま
たは硫酸存在下、２４時間ないし７２時間加熱還流する
ことにより好適に行われる。
分解して化合物(Ｉ)を得ることからなり、反応は通常含
水溶媒中で行われる。反応は酸の存在下に好適に行われ
る。使用される酸は、反応に影響を与えなければ何でも
よく、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸のような
無機酸類；酢酸、プロピオン酸等の有機酸類；メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファスルホン
酸等のスルホン酸類が挙げられる。反応に使用される溶
媒は水単独あるいは水と有機溶媒の混合溶媒で行われ、
有機溶媒としては反応に影響を与えなければ何でもよ
く、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサ
ン、ヘプタン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、１,４−ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノ
ール、tert−ブタノール等のアルコール類；ジメチルス
ルホキシド等のスルホキシド類；酢酸、プロピオン酸等
の有機酸類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチ
ルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機アミン類；ア
セトニトリル、ピリジンまたはこれらの混合溶媒が用い
られる。水と有機溶媒の混合比率は、水：有機溶媒
１：９９〜９９：１（ｖ／ｖ）の範囲内で好適に行われ
る。反応温度は、２０℃ないし加熱還流下に行われる。
反応時間は、使用される溶媒、試薬、温度により異なる
が、通常１時間ないし９６時間である。反応は好適に
は、酢酸と水（１：１、ｖ／ｖ）の混合溶媒中、塩酸ま
たは硫酸存在下、２４時間ないし７２時間加熱還流する
ことにより好適に行われる。
【００３２】第三発明の第１工程は、化合物(III)を溶
媒の存在下または非存在下で１級アミンと反応させてイ
ミンを形成させた後、ニトロエタンと反応させて化合物
(XI)を得ることからなる。使用される溶媒としては、反
応に影響を与えない限り制限はなく、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化
水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
ジフェニルエーテル、１,４−ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセタミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のア
ミド類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、
イソプロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノール
等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキ
シド類；酢酸、プロピオン酸等の有機酸類；酢酸エチ
ル、酢酸メチル等の酢酸エステル類；またはこれらの混
合溶媒が用いられる。使用される１級アミンとしては、
例えば、メチルアミン、エチルアミン、ブチルアミン、
シクロヘキシルアミン等が挙げられる。好適には、１〜
１.２当量のシクロヘキシルアミンの存在下、ベンゼン
またはトルエン中、生成する水を除去しながら２０℃な
いし加熱還流下、１時間ないし１２時間反応を行うこと
によりイミンが形成される。形成されたイミンは、溶媒
交換により酢酸溶媒中、ニトロエタンの存在下に、２０
℃ないし加熱還流下に、１時間ないし１２時間反応を行
い、一般式（XI）で表される化合物が製造される。
媒の存在下または非存在下で１級アミンと反応させてイ
ミンを形成させた後、ニトロエタンと反応させて化合物
(XI)を得ることからなる。使用される溶媒としては、反
応に影響を与えない限り制限はなく、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化
水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
ジフェニルエーテル、１,４−ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセタミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のア
ミド類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、
イソプロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノール
等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキ
シド類；酢酸、プロピオン酸等の有機酸類；酢酸エチ
ル、酢酸メチル等の酢酸エステル類；またはこれらの混
合溶媒が用いられる。使用される１級アミンとしては、
例えば、メチルアミン、エチルアミン、ブチルアミン、
シクロヘキシルアミン等が挙げられる。好適には、１〜
１.２当量のシクロヘキシルアミンの存在下、ベンゼン
またはトルエン中、生成する水を除去しながら２０℃な
いし加熱還流下、１時間ないし１２時間反応を行うこと
によりイミンが形成される。形成されたイミンは、溶媒
交換により酢酸溶媒中、ニトロエタンの存在下に、２０
℃ないし加熱還流下に、１時間ないし１２時間反応を行
い、一般式（XI）で表される化合物が製造される。
【００３３】第三発明の第２工程は、化合物(XI)を化合
物(XII)と反応させて化合物(XIII)を得ることからな
り、反応は溶媒中、通常塩基の存在下に行われる。使用
される溶媒としては、反応に影響を与えない限り制限は
なく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサ
ン、ヘプタン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、１,４−ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等
のスルホキシド類；酢酸、プロピオン酸等の有機酸類；
酢酸エチル、酢酸メチル等の酢酸エステル類；またはこ
れらの混合溶媒が用いられる。使用される塩基としては
例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化マ
グネシウム等の水酸化物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸銀等の炭酸塩類；ナトリウムtert−ブトキシ
ド、リチウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキ
シド等のtert−ブトキシド類；酢酸ナトリウム、酢酸カ
リウム等の酢酸塩類；水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、水素化カルシウム等の水素化アルカリ金属塩が挙げ
られる。反応は、好適には、エーテル類、特にテトラヒ
ドロフラン中、化合物（XI）と水素化アルカリ金属、特
に水素化ナトリウムを反応させ、アルコキシドを発生さ
せた後、化合物（XII）を加え、０.５時間ないし１２時
間反応させることにより行われる。反応温度は、好適に
は−９０℃ないし１０℃で行われる。
物(XII)と反応させて化合物(XIII)を得ることからな
り、反応は溶媒中、通常塩基の存在下に行われる。使用
される溶媒としては、反応に影響を与えない限り制限は
なく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサ
ン、ヘプタン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、１,４−ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等
のスルホキシド類；酢酸、プロピオン酸等の有機酸類；
酢酸エチル、酢酸メチル等の酢酸エステル類；またはこ
れらの混合溶媒が用いられる。使用される塩基としては
例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化マ
グネシウム等の水酸化物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸銀等の炭酸塩類；ナトリウムtert−ブトキシ
ド、リチウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキ
シド等のtert−ブトキシド類；酢酸ナトリウム、酢酸カ
リウム等の酢酸塩類；水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、水素化カルシウム等の水素化アルカリ金属塩が挙げ
られる。反応は、好適には、エーテル類、特にテトラヒ
ドロフラン中、化合物（XI）と水素化アルカリ金属、特
に水素化ナトリウムを反応させ、アルコキシドを発生さ
せた後、化合物（XII）を加え、０.５時間ないし１２時
間反応させることにより行われる。反応温度は、好適に
は−９０℃ないし１０℃で行われる。
【００３４】第三発明の第３工程は、化合物(XIII)を還
元に付して化合物(XIV)を得ることからなり、触媒の存
在下接触水素化を行うことにより行われる。反応は通常
溶媒中で行われる。使用される溶媒は、反応に影響を与
えない限り制限はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類；ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエー
テル、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノ
ール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノール等のアルコー
ル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢
酸、プロピオン酸等の有機酸類；酢酸エチル、酢酸メチ
ル等の酢酸エステル類；またはこれらの混合溶媒が用い
られる。反応は触媒の存在下に行われ、使用される触媒
としては、例えばパラジウム−炭素、酸化白金、水酸化
パラジウム、ラネーニッケル等の接触水素化触媒が用い
られる。反応は、大気圧の水素ガス、あるいは中圧ない
し高圧の水素ガス雰囲気下に行われるか、蟻酸塩を水素
ドナーとして行われる。反応は好適にはアルコール溶媒
特にメタノール、エタノール中、パラジウム−炭素触媒
下、大気圧の水素ガス雰囲気下に１０℃ないし４０℃
で、１時間ないし２４時間で行われる。
元に付して化合物(XIV)を得ることからなり、触媒の存
在下接触水素化を行うことにより行われる。反応は通常
溶媒中で行われる。使用される溶媒は、反応に影響を与
えない限り制限はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類；ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエー
テル、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノ
ール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノール等のアルコー
ル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢
酸、プロピオン酸等の有機酸類；酢酸エチル、酢酸メチ
ル等の酢酸エステル類；またはこれらの混合溶媒が用い
られる。反応は触媒の存在下に行われ、使用される触媒
としては、例えばパラジウム−炭素、酸化白金、水酸化
パラジウム、ラネーニッケル等の接触水素化触媒が用い
られる。反応は、大気圧の水素ガス、あるいは中圧ない
し高圧の水素ガス雰囲気下に行われるか、蟻酸塩を水素
ドナーとして行われる。反応は好適にはアルコール溶媒
特にメタノール、エタノール中、パラジウム−炭素触媒
下、大気圧の水素ガス雰囲気下に１０℃ないし４０℃
で、１時間ないし２４時間で行われる。
【００３５】第三発明の第４工程は、化合物(XIV)を酸
性条件下の還元に付して化合物(Ｉ)を得ることからな
り、ベンジル位エーテル結合を還元する工程である。反
応は通常酸性条件下に行われる。使用される酸として
は、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸類；酢酸、プロ
ピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類；ｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファスルホン酸
等のスルホン酸類；三弗化ホウ素ジエチルエーテルコン
プレックス、三塩化アルミニウム等のルイス酸；および
これらの混合物が挙げられる。還元剤としては、通常ヒ
ドリド還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウム
ヒドリド、トリエチルシラン等、あるいは第３工程と同
様な接触水素化による還元が行われる。使用される溶媒
は、反応に影響を与えない限り制限はなく、例えば、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の
炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、ジフェニルエーテル、１,４−ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセタミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等
のアミド類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノ
ール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスル
ホキシド類；酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等
の有機酸類；酢酸エチル、酢酸メチル等の酢酸エステル
類；またはこれらの混合溶媒が用いられる。反応は好適
には、還元剤としてトリエチルシランを用いて、トリフ
ルオロ酢酸溶媒下に、氷冷ないし５０℃で、３０分間な
いし１２時間反応を行うことにより行われる。上記第４
工程を接触水素化で行う場合、上記第３工程と第４工程
は、場合により同一容器内で行われる。すなわち、第３
工程の反応条件において、酸を加えることにより行われ
る。
性条件下の還元に付して化合物(Ｉ)を得ることからな
り、ベンジル位エーテル結合を還元する工程である。反
応は通常酸性条件下に行われる。使用される酸として
は、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸類；酢酸、プロ
ピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類；ｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファスルホン酸
等のスルホン酸類；三弗化ホウ素ジエチルエーテルコン
プレックス、三塩化アルミニウム等のルイス酸；および
これらの混合物が挙げられる。還元剤としては、通常ヒ
ドリド還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウム
ヒドリド、トリエチルシラン等、あるいは第３工程と同
様な接触水素化による還元が行われる。使用される溶媒
は、反応に影響を与えない限り制限はなく、例えば、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の
炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、ジフェニルエーテル、１,４−ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセタミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等
のアミド類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノ
ール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスル
ホキシド類；酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等
の有機酸類；酢酸エチル、酢酸メチル等の酢酸エステル
類；またはこれらの混合溶媒が用いられる。反応は好適
には、還元剤としてトリエチルシランを用いて、トリフ
ルオロ酢酸溶媒下に、氷冷ないし５０℃で、３０分間な
いし１２時間反応を行うことにより行われる。上記第４
工程を接触水素化で行う場合、上記第３工程と第４工程
は、場合により同一容器内で行われる。すなわち、第３
工程の反応条件において、酸を加えることにより行われ
る。
【００３６】第四発明の第１工程は、化合物(III)をニ
トロエタンと反応させて化合物(XV)を得ることからな
り、反応は通常溶媒の存在下に、不斉触媒を用いて行わ
れる。溶媒としては反応に影響を与えなければ何でもよ
く、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサ
ン、ヘプタン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、１,４−ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノ
ール、tert−ブタノール等のアルコール類；ジメチルス
ルホキシド等のスルホキシド類；酢酸、プロピオン酸等
の有機酸類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチ
ルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機アミン類；ア
セトニトリル、ピリジンまたはこれらの混合溶媒が用い
られる。不斉触媒は通常、金属錯体と不斉配位子より調
製される。金属錯体としては、例えば、ランタントリク
ロリド（ＬａＣｌ3）、ランタントリイソプロポキシド
（Ｌａ(ＯｉＰｒ)3）、ネオジムトリクロリド（ＮｄＣ
ｌ3）、ネオジムトリイソプロポキシド（Ｎｄ(ＯｉＰ
ｒ)3）、サマリウムトリクロリド（ＳｍＣｌ3）、サマ
リウムトリイソプロポキシド（Ｓｍ(ＯｉＰｒ)3）、ユ
ーロピウムトリクロリド（ＥｕＣｌ3）、ユーロピウム
トリイソプロポキシド（Ｅｕ(ＯｉＰｒ)3）、ガドリニ
ウムトリクロリド（ＧｄＣｌ3）、ガドリニウムトリイ
ソプロポキシド（Ｇｄ(ＯｉＰｒ)3）、プラセオジムト
リクロリド（ＰｒＣｌ3）、プラセオジムトリイソプロ
ポキシド（Ｐｒ(ＯｉＰｒ)3）、プロメチウムトレクロ
リド（ＰｍＣｌ3）、プロメチウムトリイソプロポキシ
ド（Ｐｍ(ＯｉＰｒ)3）等が挙げられる。不斉配位子と
しては、例えば(Ｒ)−ＢＩＮＯＬ、(Ｓ)−ＢＩＮＯＬ、
(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ、(Ｓ)−ＢＩＮＡＰ等が挙げられる
（下記に構造を示す。ここで、ＲおよびＳは、それぞれ
の光学異性体の絶対立体配置を示す）。
トロエタンと反応させて化合物(XV)を得ることからな
り、反応は通常溶媒の存在下に、不斉触媒を用いて行わ
れる。溶媒としては反応に影響を与えなければ何でもよ
く、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサ
ン、ヘプタン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、１,４−ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノ
ール、tert−ブタノール等のアルコール類；ジメチルス
ルホキシド等のスルホキシド類；酢酸、プロピオン酸等
の有機酸類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチ
ルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機アミン類；ア
セトニトリル、ピリジンまたはこれらの混合溶媒が用い
られる。不斉触媒は通常、金属錯体と不斉配位子より調
製される。金属錯体としては、例えば、ランタントリク
ロリド（ＬａＣｌ3）、ランタントリイソプロポキシド
（Ｌａ(ＯｉＰｒ)3）、ネオジムトリクロリド（ＮｄＣ
ｌ3）、ネオジムトリイソプロポキシド（Ｎｄ(ＯｉＰ
ｒ)3）、サマリウムトリクロリド（ＳｍＣｌ3）、サマ
リウムトリイソプロポキシド（Ｓｍ(ＯｉＰｒ)3）、ユ
ーロピウムトリクロリド（ＥｕＣｌ3）、ユーロピウム
トリイソプロポキシド（Ｅｕ(ＯｉＰｒ)3）、ガドリニ
ウムトリクロリド（ＧｄＣｌ3）、ガドリニウムトリイ
ソプロポキシド（Ｇｄ(ＯｉＰｒ)3）、プラセオジムト
リクロリド（ＰｒＣｌ3）、プラセオジムトリイソプロ
ポキシド（Ｐｒ(ＯｉＰｒ)3）、プロメチウムトレクロ
リド（ＰｍＣｌ3）、プロメチウムトリイソプロポキシ
ド（Ｐｍ(ＯｉＰｒ)3）等が挙げられる。不斉配位子と
しては、例えば(Ｒ)−ＢＩＮＯＬ、(Ｓ)−ＢＩＮＯＬ、
(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ、(Ｓ)−ＢＩＮＡＰ等が挙げられる
（下記に構造を示す。ここで、ＲおよびＳは、それぞれ
の光学異性体の絶対立体配置を示す）。
【００３７】
【化５２】 このとき不斉配位子は、反応される基質および反応後の
所望の絶対立体配置によって任意に選択される。不斉配
位子としてＢＩＮＯＬを用いる場合、場合により対応す
るＢＩＮＯＬアルコキシドより不斉錯体を調製すること
ができる。ＢＩＮＯＬアルコキシドとしては例えば、ナ
トリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド等が挙げ
られる。使用される触媒の量は反応基質、反応温度等に
より異なるが、通常、反応基質に対し０.０１mol％〜１
０mol％である。反応は、−７０℃〜３０℃の温度範囲
で好適に行われる。反応時間は、触媒種、基質、反応温
度によって異なるが通常２４時間〜１６８時間である。
反応は、好適には、金属錯体としてサマリウムトリクロ
リド（ＳｍＣｌ3）、またはサマリウムトリイソプロポ
キシド（Ｓｍ(ＯｉＰｒ)3）、またはランタントリクロ
リド（ＬａＣｌ3）、またはランタントリイソプロポキ
シド（Ｌａ(ＯｉＰｒ)3）を用い(Ｓ)−ビナフトール
（(Ｓ)−ＢＩＮＯＬ）を不斉配位子として用いて調製し
た不斉触媒を基質に対して１mol％〜５mol％を用い、テ
トラヒドロフラン中、−６０〜−３０℃で、６０時間〜
８０時間行われる。
所望の絶対立体配置によって任意に選択される。不斉配
位子としてＢＩＮＯＬを用いる場合、場合により対応す
るＢＩＮＯＬアルコキシドより不斉錯体を調製すること
ができる。ＢＩＮＯＬアルコキシドとしては例えば、ナ
トリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド等が挙げ
られる。使用される触媒の量は反応基質、反応温度等に
より異なるが、通常、反応基質に対し０.０１mol％〜１
０mol％である。反応は、−７０℃〜３０℃の温度範囲
で好適に行われる。反応時間は、触媒種、基質、反応温
度によって異なるが通常２４時間〜１６８時間である。
反応は、好適には、金属錯体としてサマリウムトリクロ
リド（ＳｍＣｌ3）、またはサマリウムトリイソプロポ
キシド（Ｓｍ(ＯｉＰｒ)3）、またはランタントリクロ
リド（ＬａＣｌ3）、またはランタントリイソプロポキ
シド（Ｌａ(ＯｉＰｒ)3）を用い(Ｓ)−ビナフトール
（(Ｓ)−ＢＩＮＯＬ）を不斉配位子として用いて調製し
た不斉触媒を基質に対して１mol％〜５mol％を用い、テ
トラヒドロフラン中、−６０〜−３０℃で、６０時間〜
８０時間行われる。
【００３８】第四発明の第２工程は、化合物(XV)を還元
して化合物(XVI)を得ることからなり、ニトロ基を還元
する工程である。反応は触媒の存在下接触水素化を行う
か、または還元剤により還元を行うか、または水素化物
による還元により行う。反応は、通常溶媒の存在下に行
われる。使用される溶媒としては反応に影響を与えなけ
れば何でもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、
１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ
−ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類；ジ
メチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢酸、プロピ
オン酸等の有機酸類；またはこれらの混合溶媒が用いら
れる。接触水素化を行う場合、使用される触媒としては
＜例えばパラジウム−炭素、水酸化パラジウム、酸化白
金、ラネーニッケル等の接触水素化触媒が用いられ、通
常、大気圧から５０kgf／cm2の圧力の水素ガス下に行わ
れる。還元剤を用いる場合、使用される還元剤として
は、例えば金属ナトリウム、金属リチウム、二塩化ス
ズ、沃化サマリウム、鉄粉、亜鉛粉等が用いられる。水
素化物を用いる場合、使用される還元剤としては、水素
化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニ
ウム等が用いられる。反応は、通常、−７８℃〜３０℃
の範囲で好適に行われる。反応時間は試薬、温度等によ
り異なるが、通常１時間ないし４８時間である。反応は
好適には、パラジウム−炭素、または酸化白金存在下、
大気圧の水素ガス下、メタノールまたはエタノール中、
１５℃〜３０℃で８ないし１２時間行われる。
して化合物(XVI)を得ることからなり、ニトロ基を還元
する工程である。反応は触媒の存在下接触水素化を行う
か、または還元剤により還元を行うか、または水素化物
による還元により行う。反応は、通常溶媒の存在下に行
われる。使用される溶媒としては反応に影響を与えなけ
れば何でもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、
１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ
−ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類；ジ
メチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢酸、プロピ
オン酸等の有機酸類；またはこれらの混合溶媒が用いら
れる。接触水素化を行う場合、使用される触媒としては
＜例えばパラジウム−炭素、水酸化パラジウム、酸化白
金、ラネーニッケル等の接触水素化触媒が用いられ、通
常、大気圧から５０kgf／cm2の圧力の水素ガス下に行わ
れる。還元剤を用いる場合、使用される還元剤として
は、例えば金属ナトリウム、金属リチウム、二塩化ス
ズ、沃化サマリウム、鉄粉、亜鉛粉等が用いられる。水
素化物を用いる場合、使用される還元剤としては、水素
化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニ
ウム等が用いられる。反応は、通常、−７８℃〜３０℃
の範囲で好適に行われる。反応時間は試薬、温度等によ
り異なるが、通常１時間ないし４８時間である。反応は
好適には、パラジウム−炭素、または酸化白金存在下、
大気圧の水素ガス下、メタノールまたはエタノール中、
１５℃〜３０℃で８ないし１２時間行われる。
【００３９】第四発明の第３工程は、化合物(XVI)を還
元に付して化合物(Ｉ)を得ることからなり、反応は通
常、酸存在下に還元剤により行われる。使用される酸
は、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸のような無
機酸類；酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有
機酸類；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
カンファスルホン酸等のスルホン酸類が挙げられる。反
応に使用される溶媒は、反応に影響を与えなければ何で
もよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキ
サン、ヘプタン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、１,４−
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ヘキサメチル
リン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノ
ール、tert−ブタノール等のアルコール類；ジメチルス
ルホキシド等のスルホキシド類；酢酸、プロピオン酸等
の有機酸類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ア
セトニトリルまたはこれらの混合溶媒が用いられる。使
用される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水
素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等
の水素化ホウ素塩類；トリエチルシラン、トリフェニル
シラン、ジフェニルシラン等のシラン類が好適に用いら
れる。反応温度は、２０℃ないし加熱還流下に行われ
る。反応時間は、使用される触媒、試薬、温度により異
なるが、通常１時間ないし４８時間である。反応は好適
には、トリフルオロ酢酸溶媒中、トリエチルシラン存在
下、１時間ないし２４時間加熱還流することにより好適
に行われる。
元に付して化合物(Ｉ)を得ることからなり、反応は通
常、酸存在下に還元剤により行われる。使用される酸
は、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸のような無
機酸類；酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有
機酸類；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
カンファスルホン酸等のスルホン酸類が挙げられる。反
応に使用される溶媒は、反応に影響を与えなければ何で
もよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキ
サン、ヘプタン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、１,４−
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ヘキサメチル
リン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノ
ール、tert−ブタノール等のアルコール類；ジメチルス
ルホキシド等のスルホキシド類；酢酸、プロピオン酸等
の有機酸類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ア
セトニトリルまたはこれらの混合溶媒が用いられる。使
用される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水
素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等
の水素化ホウ素塩類；トリエチルシラン、トリフェニル
シラン、ジフェニルシラン等のシラン類が好適に用いら
れる。反応温度は、２０℃ないし加熱還流下に行われ
る。反応時間は、使用される触媒、試薬、温度により異
なるが、通常１時間ないし４８時間である。反応は好適
には、トリフルオロ酢酸溶媒中、トリエチルシラン存在
下、１時間ないし２４時間加熱還流することにより好適
に行われる。
【００４０】上記、第３工程は、接触水素化でも行うこ
とができる。反応に使用される溶媒は反応に影響を与え
なければ何でもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類；ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテ
ル、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール
類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢酸、
プロピオン酸等の有機酸類；アセトン、２−ブタノン等
のケトン類；アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒が
用いられる。接触水素化を行う場合、使用される触媒と
しては例えば、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、
酸化白金、ラネーニッケル等の接触水素化触媒が用いら
れ、通常、大気圧から５０kgf／cm2の圧力の水素ガス下
に行われる。反応は場合により酸の存在下に行われる。
使用される酸は、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝
酸のような無機酸類；酢酸、プロピオン酸、トリフルオ
ロ酢酸等の有機酸類；メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、カンファスルホン酸等のスルホン酸類が挙
げられる。好適には、アルコール溶媒中、パラジウム炭
素触媒下、無機酸を加え、大気圧から１０kgf／cm2の圧
力の水素ガス下、２０℃ないし５０℃で、１ないし２４
時間反応することにより行われる。
とができる。反応に使用される溶媒は反応に影響を与え
なければ何でもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類；ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテ
ル、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール
類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢酸、
プロピオン酸等の有機酸類；アセトン、２−ブタノン等
のケトン類；アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒が
用いられる。接触水素化を行う場合、使用される触媒と
しては例えば、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、
酸化白金、ラネーニッケル等の接触水素化触媒が用いら
れ、通常、大気圧から５０kgf／cm2の圧力の水素ガス下
に行われる。反応は場合により酸の存在下に行われる。
使用される酸は、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝
酸のような無機酸類；酢酸、プロピオン酸、トリフルオ
ロ酢酸等の有機酸類；メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、カンファスルホン酸等のスルホン酸類が挙
げられる。好適には、アルコール溶媒中、パラジウム炭
素触媒下、無機酸を加え、大気圧から１０kgf／cm2の圧
力の水素ガス下、２０℃ないし５０℃で、１ないし２４
時間反応することにより行われる。
【００４１】上記第二〜第四発明において出発物質とし
て使用される６−ホルミル−１,４−ベンゾジオキサン
ー２−（Ｒ）−カルボン酸誘導体（III）は公知化合物
であって、（±）−６−ホルミル−１,４−ベンゾジオキ
サン−２−カルボン酸と（Ｓ）−１−フェニルエチルア
ミンとを縮合させて、６−ホルミル−１,４−ベンゾジ
オキサン−２−（Ｒ）−〔Ｎ−（Ｓ）−１−フェニルエ
チル〕カルボキサミド（２−Ｒ体）と６−ホルミル−
１,４−ベンゾジオキサン−２−（Ｓ）−〔Ｎ−（Ｓ）
−１−フェニルエチル〕カルボキサミド（２−Ｓ体）の
混合物を得、この混合物を分別結晶法により精製し、必
要により加水分解することにより得られる（ＷＯ ９６
／３５６８５参照）。不要な立体異性体である上記２−
Ｓ体は、塩基で処理することにより、所望の２−Ｒ体
（化合物(III)）に変換することができる。
て使用される６−ホルミル−１,４−ベンゾジオキサン
ー２−（Ｒ）−カルボン酸誘導体（III）は公知化合物
であって、（±）−６−ホルミル−１,４−ベンゾジオキ
サン−２−カルボン酸と（Ｓ）−１−フェニルエチルア
ミンとを縮合させて、６−ホルミル−１,４−ベンゾジ
オキサン−２−（Ｒ）−〔Ｎ−（Ｓ）−１−フェニルエ
チル〕カルボキサミド（２−Ｒ体）と６−ホルミル−
１,４−ベンゾジオキサン−２−（Ｓ）−〔Ｎ−（Ｓ）
−１−フェニルエチル〕カルボキサミド（２−Ｓ体）の
混合物を得、この混合物を分別結晶法により精製し、必
要により加水分解することにより得られる（ＷＯ ９６
／３５６８５参照）。不要な立体異性体である上記２−
Ｓ体は、塩基で処理することにより、所望の２−Ｒ体
（化合物(III)）に変換することができる。
【００４２】上記変換反応は通常、溶媒中上記２−Ｓ体
を塩基で処理することにより行われる。使用される溶媒
は反応に影響を与えなければ何でもよく、例えば、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の炭
化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、ジフェニルエーテル、１,４−ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセタミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等
のアミド類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノ
ール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスル
ホキシド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチ
ルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機アミン類；ア
セトニトリル、ピリジン、水またはこれらの混合溶媒が
用いられ、反応は塩基の存在下に好適に行われる。使用
される塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化バリ
ウム、水酸化マグネシウム等の水酸化物；炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸銀等の炭酸塩類；トリエチル
アミン、トリｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の有
機アミン類；ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等
のピリジン類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、ナトリウムtert−ブトキシド、リチウムメトキ
シド、リチウムエトキシド、リチウムtert−ブトキシ
ド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウ
ムtert−ブトキシド等のアルコキシド類；１,４−ジア
ザビシクロ〔２.２.２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,
５−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノン−５−エン（ＤＢ
Ｎ）、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデカ−
７−エン（ＤＢＵ）等のジアザビシクロ類；水素化ナト
リウム、水素化カルシウム、水素化カリウム等の水素化
物が挙げられる。反応は、上記２−Ｓ体に対し、１モル
％当量〜３モル当量の塩基存在下に、１５℃ないし加熱
還流下に行われる。反応時間は試薬、溶媒、温度等によ
り異なるが、通常１時間ないし１５０時間である。反応
は、好適にはアルコール溶媒、特にメタノールまたはエ
タノール中、５モル％当量ないし１モル当量のＤＢＵま
たはＤＢＮ存在下、１５℃ないし加熱還流下、３時間な
いし１００時間反応させることにより２−Ｓ体と２−Ｒ
体のほぼ１：１の平衡混合物に達して終結する。２−Ｓ
体と２−Ｒ体を分別再結晶またはシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより分離する。
を塩基で処理することにより行われる。使用される溶媒
は反応に影響を与えなければ何でもよく、例えば、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の炭
化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、ジフェニルエーテル、１,４−ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセタミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等
のアミド類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノ
ール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスル
ホキシド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチ
ルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機アミン類；ア
セトニトリル、ピリジン、水またはこれらの混合溶媒が
用いられ、反応は塩基の存在下に好適に行われる。使用
される塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化バリ
ウム、水酸化マグネシウム等の水酸化物；炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸銀等の炭酸塩類；トリエチル
アミン、トリｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の有
機アミン類；ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等
のピリジン類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、ナトリウムtert−ブトキシド、リチウムメトキ
シド、リチウムエトキシド、リチウムtert−ブトキシ
ド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウ
ムtert−ブトキシド等のアルコキシド類；１,４−ジア
ザビシクロ〔２.２.２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,
５−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノン−５−エン（ＤＢ
Ｎ）、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデカ−
７−エン（ＤＢＵ）等のジアザビシクロ類；水素化ナト
リウム、水素化カルシウム、水素化カリウム等の水素化
物が挙げられる。反応は、上記２−Ｓ体に対し、１モル
％当量〜３モル当量の塩基存在下に、１５℃ないし加熱
還流下に行われる。反応時間は試薬、溶媒、温度等によ
り異なるが、通常１時間ないし１５０時間である。反応
は、好適にはアルコール溶媒、特にメタノールまたはエ
タノール中、５モル％当量ないし１モル当量のＤＢＵま
たはＤＢＮ存在下、１５℃ないし加熱還流下、３時間な
いし１００時間反応させることにより２−Ｓ体と２−Ｒ
体のほぼ１：１の平衡混合物に達して終結する。２−Ｓ
体と２−Ｒ体を分別再結晶またはシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより分離する。
【００４３】糖尿病、高血糖症および肥満症の予防また
は治療剤として有用な前記化合物（XVII）は、本発明の
化合物（Ｉ）を前記式（XVIII）
は治療剤として有用な前記化合物（XVII）は、本発明の
化合物（Ｉ）を前記式（XVIII）
【化５３】 (式中、Ａ、Ｒ1′およびＲ2′は前述したものと同一意
義を有する）で表される化合物と塩基の存在下、有機溶
媒中で縮合させ、化合物（Ｉ）においてＲ1がＯＺ（Ｚ
はアルカリ金属または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を示す）
を有する基または式（II）を有する基である場合は、必
要により中和もしくは加水分解し、あるいはさらに所望
によりエステル化することにより得られる。
義を有する）で表される化合物と塩基の存在下、有機溶
媒中で縮合させ、化合物（Ｉ）においてＲ1がＯＺ（Ｚ
はアルカリ金属または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を示す）
を有する基または式（II）を有する基である場合は、必
要により中和もしくは加水分解し、あるいはさらに所望
によりエステル化することにより得られる。
【００４４】上記縮合反応は、通常溶媒中で塩基の存在
下に行われる。使用される溶媒は反応に影響を与えなけ
れば何でもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、
１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ
−ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類；ジ
メチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢酸、プロピ
オン酸等の有機酸類；アセトン、２−ブタノン等のケト
ン類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機ア
ミン類；アセトニトリル、ピリジン、水またはこれらの
混合溶媒が用いられる。反応は塩基の存在下に好適に行
われる。使用される塩基は、例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウ
ム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム等の水酸化
物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸銀等の炭酸塩
類；トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピ
ルアミン等の有機アミン類；ピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン等のピリジン類が挙げられる。反応は場合
により、添加剤を加えることができる。使用される添加
剤は反応に影響を与えなければ何でもよく、例えば塩化
テトラメチルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニ
ウム、沃化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラメ
チルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、臭
化テトラエチルアンモニウム、沃化テトラエチルアンモ
ニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラ
プロピルアンモニウム、臭化テトラプロピルアンモニウ
ム、沃化テトラプロピルアンモニウム、水酸化テトラプ
ロピルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、
臭化テトラブチルアンモニウム、沃化テトラブチルアン
モニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、塩化テト
ラペンチルアンモニウム、臭化テトラペンチルアンモニ
ウム、沃化テトラペンチルアンモニウム、水酸化テトラ
ペンチルアンモニウム、塩化テトラヘキシルアンモニウ
ム、臭化テトラヘキシルアンモニウム、沃化テトラヘキ
シルアンモニウム、水酸化テトラヘキシルアンモニウ
ム、塩化テトラヘプチルアンモニウム、臭化テトラヘプ
チルアンモニウム、沃化テトラヘプチルアンモニウム、
水酸化テトラヘプチルアンモニウム、塩化テトラオクチ
ルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、沃
化テトラオクチルアンモニウム、水酸化テトラオクチル
アンモニウム等の相間移動触媒が挙げられる。反応は場
合によりシリル化剤の存在下に行われる。シリル化剤と
しては、例えばクロロトリメチルシラン、トリメチルシ
リルアセタミド等が挙げられる。反応は化合物（Ｉ）に
対し、１モル当量〜１０モル当量の化合物（XVIII）を
使用し、化合物（XVIII）を反応の最初に全て加えるか
あるいは場合により一定時間間隔で化合物（XVIII）を
化合物（Ｉ）に少量ずつ加える方法により行われる。反
応は、氷冷下ないし加熱還流下で行われる。反応時間は
溶媒、当量、温度によって異なるが、通常１時間ないし
７２時間である。反応は、好適には、化合物（Ｉ）に対
し、１モル当量ないし３モル当量の化合物（XVIII）を
アセトン−水（１：１、ｖ／ｖ）の混合溶媒中、塩基と
して炭酸カリウムを用いて２４ないし４８時間加熱還流
するか、あるいは化合物（Ｉ）に対し、１モル当量ない
し３モル当量の化合物（XVIII）をｎ−プロパノール−
水（１：１、ｖ／ｖ）の混合溶媒中、塩基としてトリエ
チルアミンを用いて２４ないし４８時間加熱還流するこ
とで行われる。
下に行われる。使用される溶媒は反応に影響を与えなけ
れば何でもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、
１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ
−ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類；ジ
メチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢酸、プロピ
オン酸等の有機酸類；アセトン、２−ブタノン等のケト
ン類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機ア
ミン類；アセトニトリル、ピリジン、水またはこれらの
混合溶媒が用いられる。反応は塩基の存在下に好適に行
われる。使用される塩基は、例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウ
ム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム等の水酸化
物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸銀等の炭酸塩
類；トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピ
ルアミン等の有機アミン類；ピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン等のピリジン類が挙げられる。反応は場合
により、添加剤を加えることができる。使用される添加
剤は反応に影響を与えなければ何でもよく、例えば塩化
テトラメチルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニ
ウム、沃化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラメ
チルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、臭
化テトラエチルアンモニウム、沃化テトラエチルアンモ
ニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラ
プロピルアンモニウム、臭化テトラプロピルアンモニウ
ム、沃化テトラプロピルアンモニウム、水酸化テトラプ
ロピルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、
臭化テトラブチルアンモニウム、沃化テトラブチルアン
モニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、塩化テト
ラペンチルアンモニウム、臭化テトラペンチルアンモニ
ウム、沃化テトラペンチルアンモニウム、水酸化テトラ
ペンチルアンモニウム、塩化テトラヘキシルアンモニウ
ム、臭化テトラヘキシルアンモニウム、沃化テトラヘキ
シルアンモニウム、水酸化テトラヘキシルアンモニウ
ム、塩化テトラヘプチルアンモニウム、臭化テトラヘプ
チルアンモニウム、沃化テトラヘプチルアンモニウム、
水酸化テトラヘプチルアンモニウム、塩化テトラオクチ
ルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、沃
化テトラオクチルアンモニウム、水酸化テトラオクチル
アンモニウム等の相間移動触媒が挙げられる。反応は場
合によりシリル化剤の存在下に行われる。シリル化剤と
しては、例えばクロロトリメチルシラン、トリメチルシ
リルアセタミド等が挙げられる。反応は化合物（Ｉ）に
対し、１モル当量〜１０モル当量の化合物（XVIII）を
使用し、化合物（XVIII）を反応の最初に全て加えるか
あるいは場合により一定時間間隔で化合物（XVIII）を
化合物（Ｉ）に少量ずつ加える方法により行われる。反
応は、氷冷下ないし加熱還流下で行われる。反応時間は
溶媒、当量、温度によって異なるが、通常１時間ないし
７２時間である。反応は、好適には、化合物（Ｉ）に対
し、１モル当量ないし３モル当量の化合物（XVIII）を
アセトン−水（１：１、ｖ／ｖ）の混合溶媒中、塩基と
して炭酸カリウムを用いて２４ないし４８時間加熱還流
するか、あるいは化合物（Ｉ）に対し、１モル当量ない
し３モル当量の化合物（XVIII）をｎ−プロパノール−
水（１：１、ｖ／ｖ）の混合溶媒中、塩基としてトリエ
チルアミンを用いて２４ないし４８時間加熱還流するこ
とで行われる。
【００４５】上記加水分解または中和工程は、酸の存在
下に水中または水−有機溶媒混合溶媒中で行われる。使
用される酸は、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸
のような無機酸類；酢酸、プロピオン酸等の有機酸類；
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファ
スルホン酸等のスルホン酸類が挙げられる。反応に使用
される溶媒は水単独あるいは水と有機溶媒の混合溶媒で
行われ、有機溶媒としては反応に影響を与えなければ何
でもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘ
キサン、ヘプタン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、１,４
−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、tert−ブタノール等のアルコール類；ジメチル
スルホキシド等のスルホキシド類；酢酸、プロピオン酸
等の有機酸類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエ
チルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機アミン類；
アセトニトリル、ピリジンまたはこれらの混合溶媒が用
いられる。水と有機溶媒の混合比率は、水：有機溶媒
１：９９〜９９：１（ｖ／ｖ）の範囲内で好適に行われ
る。反応温度は、２０℃ないし加熱還流下に行われる。
反応時間は、使用される溶媒、試薬、温度により異なる
が、通常１時間ないし４８時間である。反応は好適に
は、酢酸と水（１：１（ｖ／ｖ））の混合溶媒中、塩酸
または硫酸存在下、１２時間ないし２４時間加熱還流す
ることにより好適に行われる。
下に水中または水−有機溶媒混合溶媒中で行われる。使
用される酸は、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸
のような無機酸類；酢酸、プロピオン酸等の有機酸類；
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファ
スルホン酸等のスルホン酸類が挙げられる。反応に使用
される溶媒は水単独あるいは水と有機溶媒の混合溶媒で
行われ、有機溶媒としては反応に影響を与えなければ何
でもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘ
キサン、ヘプタン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、１,４
−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、tert−ブタノール等のアルコール類；ジメチル
スルホキシド等のスルホキシド類；酢酸、プロピオン酸
等の有機酸類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエ
チルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機アミン類；
アセトニトリル、ピリジンまたはこれらの混合溶媒が用
いられる。水と有機溶媒の混合比率は、水：有機溶媒
１：９９〜９９：１（ｖ／ｖ）の範囲内で好適に行われ
る。反応温度は、２０℃ないし加熱還流下に行われる。
反応時間は、使用される溶媒、試薬、温度により異なる
が、通常１時間ないし４８時間である。反応は好適に
は、酢酸と水（１：１（ｖ／ｖ））の混合溶媒中、塩酸
または硫酸存在下、１２時間ないし２４時間加熱還流す
ることにより好適に行われる。
【００４６】
【発明の実施の態様】次に実施例および参考例を示して
本発明をさらに具体的に説明する。 参考例１（出発物質の製造例） １）６−ホルミル−１,４−ベンゾジオキサン−２−
(Ｒ)−〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミ
ド（XXVIII）および６−ホルミル−１,４−ベンゾジオ
キサン−２−(Ｓ)−〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕
カルボキサミド（XXIX）の製造
本発明をさらに具体的に説明する。 参考例１（出発物質の製造例） １）６−ホルミル−１,４−ベンゾジオキサン−２−
(Ｒ)−〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミ
ド（XXVIII）および６−ホルミル−１,４−ベンゾジオ
キサン−２−(Ｓ)−〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕
カルボキサミド（XXIX）の製造
【化５４】 （±）−６−ホルミル−１,４−ベンゾジオキサン−２
−カルボン酸と(Ｓ)−１−フェニルエチルアミンとを縮
合させて標記化合物を製造した。
−カルボン酸と(Ｓ)−１−フェニルエチルアミンとを縮
合させて標記化合物を製造した。
【００４７】６−ホルミル−１,４−ベンゾジオキサン
−２−(Ｒ)−〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボ
キサミド：〔α〕D 27＝＋１４.０°（ｃ １.０、クロロ
ホルム） ６−ホルミル−１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｓ)−
〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミド：
〔α〕D 26＝＋４１.３°（ｃ １.０、クロロホルム） ２）６−ホルミル−１,４−ベンゾジオキサン−２−
(Ｓ)−〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミ
ドの異性化 ６−ホルミル−１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｓ)−
〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミド（５
２％ジアステレオ過剰率）のメタノール溶液に０.１モ
ル当量の１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデカ
−７−エン（ＤＢＵ）を加え１２時間加熱還流し、６−
ホルミル−１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｓ)−〔Ｎ
−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミド（１２.
３％のジアステレオ過剰率）を得た。ジアステレオ過剰
率（de(SS)％）は、高速液体クロマトグラフィー（以下
に条件を記載する）により、以下の式により算出した。 ＜高速液体クロマトグラフィー条件＞ カラム：Nucleosil（ＧＬサイエンス社製シリカゲル細
口径５０Å、シリカゲル平均粒径５μｍ）４.６mmφ×
２５０mm 移動相：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２（ｖ／ｖ） 検出：紫外吸収 ２８０nm 流速：１.０ml／min ＜ジアステレオ過剰率＞
−２−(Ｒ)−〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボ
キサミド：〔α〕D 27＝＋１４.０°（ｃ １.０、クロロ
ホルム） ６−ホルミル−１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｓ)−
〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミド：
〔α〕D 26＝＋４１.３°（ｃ １.０、クロロホルム） ２）６−ホルミル−１,４−ベンゾジオキサン−２−
(Ｓ)−〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミ
ドの異性化 ６−ホルミル−１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｓ)−
〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミド（５
２％ジアステレオ過剰率）のメタノール溶液に０.１モ
ル当量の１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデカ
−７−エン（ＤＢＵ）を加え１２時間加熱還流し、６−
ホルミル−１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｓ)−〔Ｎ
−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミド（１２.
３％のジアステレオ過剰率）を得た。ジアステレオ過剰
率（de(SS)％）は、高速液体クロマトグラフィー（以下
に条件を記載する）により、以下の式により算出した。 ＜高速液体クロマトグラフィー条件＞ カラム：Nucleosil（ＧＬサイエンス社製シリカゲル細
口径５０Å、シリカゲル平均粒径５μｍ）４.６mmφ×
２５０mm 移動相：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２（ｖ／ｖ） 検出：紫外吸収 ２８０nm 流速：１.０ml／min ＜ジアステレオ過剰率＞
【数１】 ６−ホルミル−１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｓ)−
〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミドの紫
外吸収面積値：Ａ ６−ホルミル−１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)−
〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミドの紫
外吸収面積値：Ｂ ６−ホルミル−１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｓ)−
〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミドのジ
アステレオ過剰率：de(SS)％ 本実施例で、６−ホルミル−１,４−ベンゾジオキサン
−２−(Ｓ)−〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボ
キサミドのジアステレオ過剰率が減少することはすなわ
ち、６−ホルミル−１,４−ベンゾジオキサン−２−
(Ｓ)−〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミ
ドが、６−ホルミル−１,４−ベンゾジオキサン−２−
(Ｒ)−〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミ
ドへ異性化することを意味する。
〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミドの紫
外吸収面積値：Ａ ６−ホルミル−１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)−
〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミドの紫
外吸収面積値：Ｂ ６−ホルミル−１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｓ)−
〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミドのジ
アステレオ過剰率：de(SS)％ 本実施例で、６−ホルミル−１,４−ベンゾジオキサン
−２−(Ｓ)−〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボ
キサミドのジアステレオ過剰率が減少することはすなわ
ち、６−ホルミル−１,４−ベンゾジオキサン−２−
(Ｓ)−〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミ
ドが、６−ホルミル−１,４−ベンゾジオキサン−２−
(Ｒ)−〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミ
ドへ異性化することを意味する。
【００４８】実施例１ ６−（２−メチル−２−オキサゾリン−５−オン−４−
イルメチレン）−１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)
−〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミド
（XXX）
イルメチレン）−１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)
−〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミド
（XXX）
【化５５】 ６−ホルミル−１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)−
〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミド（３
０ｇ）、Ｎ−アセチルグリシン（１５ｇ）、酢酸ナトリ
ウム（１０ｇ）、無水酢酸（３４ｇ）の混合物を１７０
℃で１時間加熱した。反応液をクロロホルムに溶解して
水洗した後、常法により精製し標題化合物を１９ｇ得
た。1 H-NMR（重クロロホルム）δ 1.57(d, J=7Hz, 3H), 2.3
9(s, 3H), 4.17(dd, J=7Hz, 12Hz, 1H), 4.58(dd, J=2H
z, 12Hz, 1H), 4.77(dd, J=2Hz, 7Hz, 1H), 5.19(quin
t, J=7Hz, 1H), 6.72(d, J=8Hz, 1H), 7.01(d, J=8Hz,
1H), 7.02(s, 1H), 7.21〜7.31(m, 5H), 7.56(dd, J=2H
z, 8Hz, 1H), 7.82(d, J=2Hz, 1H)； IR(KBr) νmax cm-1 3341, 1768, 1657, 1504, 1260； 〔α〕D 28＝−44.1°（c 0.11；クロロホルム）。
〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミド（３
０ｇ）、Ｎ−アセチルグリシン（１５ｇ）、酢酸ナトリ
ウム（１０ｇ）、無水酢酸（３４ｇ）の混合物を１７０
℃で１時間加熱した。反応液をクロロホルムに溶解して
水洗した後、常法により精製し標題化合物を１９ｇ得
た。1 H-NMR（重クロロホルム）δ 1.57(d, J=7Hz, 3H), 2.3
9(s, 3H), 4.17(dd, J=7Hz, 12Hz, 1H), 4.58(dd, J=2H
z, 12Hz, 1H), 4.77(dd, J=2Hz, 7Hz, 1H), 5.19(quin
t, J=7Hz, 1H), 6.72(d, J=8Hz, 1H), 7.01(d, J=8Hz,
1H), 7.02(s, 1H), 7.21〜7.31(m, 5H), 7.56(dd, J=2H
z, 8Hz, 1H), 7.82(d, J=2Hz, 1H)； IR(KBr) νmax cm-1 3341, 1768, 1657, 1504, 1260； 〔α〕D 28＝−44.1°（c 0.11；クロロホルム）。
【００４９】実施例２ ６−(Ｚ)−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボ
ニル−１−エチレン）−１,４−ベンゾジオキサン−２
−(Ｒ)−〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサ
ミド（XXXI）
ニル−１−エチレン）−１,４−ベンゾジオキサン−２
−(Ｒ)−〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサ
ミド（XXXI）
【化５６】 ６−（２−メチル−２−オキサゾリン−５−オン−４−
イルメチレン）−１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)
−〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミド
（１９ｇ）、酢酸ナトリウム（１０ｇ）のメタノール
（１００ml）懸濁液を３時間加熱還流した。反応溶媒を
減圧留去し、残留物をクロロホルムに溶解して水洗した
後、常法により精製し標題化合物を１８ｇ得た。1 H-NMR（重クロロホルム）δ 1.56(d, J=7Hz, 3H), 1.7
1(br, 0.6H), 2.14(s,2.4H), 3.83(s, 3H), 4.11(dd, J
=8Hz, 12Hz, 1H), 4.53(dd, J=2Hz, 12Hz, 1H), 4.71(d
d, J=2Hz, 8Hz, 1H), 5.18(quint, J=8Hz, 1H), 6.75
(d, J=8Hz, 1H),6.93(d, J=8Hz, 1H), 7.01(d, J=8Hz,
1H), 7.08(s, 1H), 7.20〜7.31(m, 7H)； IR(KBr) νmax cm-1 3278, 1716, 1681, 1516, 1268； 〔α〕D 28＝−7.3°（c 1.0；クロロホルム）。
イルメチレン）−１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)
−〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミド
（１９ｇ）、酢酸ナトリウム（１０ｇ）のメタノール
（１００ml）懸濁液を３時間加熱還流した。反応溶媒を
減圧留去し、残留物をクロロホルムに溶解して水洗した
後、常法により精製し標題化合物を１８ｇ得た。1 H-NMR（重クロロホルム）δ 1.56(d, J=7Hz, 3H), 1.7
1(br, 0.6H), 2.14(s,2.4H), 3.83(s, 3H), 4.11(dd, J
=8Hz, 12Hz, 1H), 4.53(dd, J=2Hz, 12Hz, 1H), 4.71(d
d, J=2Hz, 8Hz, 1H), 5.18(quint, J=8Hz, 1H), 6.75
(d, J=8Hz, 1H),6.93(d, J=8Hz, 1H), 7.01(d, J=8Hz,
1H), 7.08(s, 1H), 7.20〜7.31(m, 7H)； IR(KBr) νmax cm-1 3278, 1716, 1681, 1516, 1268； 〔α〕D 28＝−7.3°（c 1.0；クロロホルム）。
【００５０】実施例３ ６−（２−(Ｓ)−アセチルアミノ−２−メトキシカルボ
ニルエチル）−１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)−
〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミド（XX
XII）
ニルエチル）−１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)−
〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミド（XX
XII）
【化５７】 ６−(Ｚ)−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボ
ニル−１−エチレン）−１,４−ベンゾジオキサン−２
−(Ｒ)−〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサ
ミド１４.５７ｇ、メタノール（６０ml）および別途調
製した〔Ｒｈ(ＮＢＤ)(ＤＩＰＡＭＰ)〕+ＣｌＯ4 -錯体
−メタノール溶液（Tetrahedron、40巻、ｐ1255、1984
年記載の方法に準じて調製）の混合物をオートクレーブ
中にて１５kgf／cm2の水素ガス下、７０℃にて９.５時
間撹拌した。反応溶媒を減圧留去後、常法により精製し
標題化合物を１３.３ｇ（９２％、９３.７％de）得た。1 H-NMR（重クロロホルム）δ 1.57(d, J=7Hz, 3H), 1.9
9(d, 3H), 3.00(dd, J=6Hz, 14Hz, 1H), 3.07(dd, J=6H
z, 14Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 4.09(dd, J=8Hz,12Hz, 1
H), 4.53(dd, J=2H, 12H, 1H), 4.68(dd, J=2Hz, 8Hz,
1H), 4.83(td,J=6Hz, 8Hz, 1H), 5.18(quint, J=8Hz, 1
H), 5.89(d, J=8Hz, 1H), 6.61(dd, J=2Hz, 8Hz, 1H),
6.64(d, J=2Hz, 1H), 6.77(d, J=8Hz, 1H), 6.87(d, J=
8Hz, 1H), 7.20〜7.32(m, 5H)； IR(KBr) νmax cm-1 3341, 1732, 1654, 1536, 1272； 〔α〕D 27＝＋95.4°（c 1.1；クロロホルム）。
ニル−１−エチレン）−１,４−ベンゾジオキサン−２
−(Ｒ)−〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサ
ミド１４.５７ｇ、メタノール（６０ml）および別途調
製した〔Ｒｈ(ＮＢＤ)(ＤＩＰＡＭＰ)〕+ＣｌＯ4 -錯体
−メタノール溶液（Tetrahedron、40巻、ｐ1255、1984
年記載の方法に準じて調製）の混合物をオートクレーブ
中にて１５kgf／cm2の水素ガス下、７０℃にて９.５時
間撹拌した。反応溶媒を減圧留去後、常法により精製し
標題化合物を１３.３ｇ（９２％、９３.７％de）得た。1 H-NMR（重クロロホルム）δ 1.57(d, J=7Hz, 3H), 1.9
9(d, 3H), 3.00(dd, J=6Hz, 14Hz, 1H), 3.07(dd, J=6H
z, 14Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 4.09(dd, J=8Hz,12Hz, 1
H), 4.53(dd, J=2H, 12H, 1H), 4.68(dd, J=2Hz, 8Hz,
1H), 4.83(td,J=6Hz, 8Hz, 1H), 5.18(quint, J=8Hz, 1
H), 5.89(d, J=8Hz, 1H), 6.61(dd, J=2Hz, 8Hz, 1H),
6.64(d, J=2Hz, 1H), 6.77(d, J=8Hz, 1H), 6.87(d, J=
8Hz, 1H), 7.20〜7.32(m, 5H)； IR(KBr) νmax cm-1 3341, 1732, 1654, 1536, 1272； 〔α〕D 27＝＋95.4°（c 1.1；クロロホルム）。
【００５１】実施例４ ６−（２−(Ｓ)−アセチルアミノ−２−ヒドロキシプロ
ピル）−１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)−〔Ｎ−
(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミド（XXXIII）
ピル）−１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)−〔Ｎ−
(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミド（XXXIII）
【化５８】 ６−（２−(Ｓ)−アセチルアミノ−２−メトキシカルボ
ニルエチル）−１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)−
〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミド１
３.６３ｇのメタノール１５０ml懸濁液に水素化ホウ素
ナトリウムを加え、７０℃にて撹拌した。原料が消失し
た後、反応溶媒を減圧留去し残留物をクロロホルムに溶
解して水洗した後、常法により精製し標題化合物を８.
１３ｇ得た。1 H-NMR（重クロロホルム）δ 1.55(d, J=7Hz, 3H), 1.9
6(s, 3H), 2.77(d, J=7Hz, 2H), 3.52〜3.60(m, 1H),
3.60〜3.70(m, 1H), 4.08(br, 1H), 4.11(dd, J=8Hz, 1
2Hz, 1H), 4.52(dd, J=2Hz, 12Hz, 1H), 4.68(dd, J=2H
z, 8Hz,1H), 5.17(quint, J=8Hz, 1H), 5.76(br-d, J=8
Hz, 1H), 6.74(dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 6.
78(d, J=8Hz, 1H), 6.90(d, J=8Hz, 1H), 7.10〜7.32
(m, 5H)； IR(KBr) νmax cm-1 3325, 1646, 1536, 1308, 1260, 1
131； 〔α〕D 24＝＋13.1°（c 1.08；メタノール）。
ニルエチル）−１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)−
〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミド１
３.６３ｇのメタノール１５０ml懸濁液に水素化ホウ素
ナトリウムを加え、７０℃にて撹拌した。原料が消失し
た後、反応溶媒を減圧留去し残留物をクロロホルムに溶
解して水洗した後、常法により精製し標題化合物を８.
１３ｇ得た。1 H-NMR（重クロロホルム）δ 1.55(d, J=7Hz, 3H), 1.9
6(s, 3H), 2.77(d, J=7Hz, 2H), 3.52〜3.60(m, 1H),
3.60〜3.70(m, 1H), 4.08(br, 1H), 4.11(dd, J=8Hz, 1
2Hz, 1H), 4.52(dd, J=2Hz, 12Hz, 1H), 4.68(dd, J=2H
z, 8Hz,1H), 5.17(quint, J=8Hz, 1H), 5.76(br-d, J=8
Hz, 1H), 6.74(dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 6.
78(d, J=8Hz, 1H), 6.90(d, J=8Hz, 1H), 7.10〜7.32
(m, 5H)； IR(KBr) νmax cm-1 3325, 1646, 1536, 1308, 1260, 1
131； 〔α〕D 24＝＋13.1°（c 1.08；メタノール）。
【００５２】実施例５ ６−（２−(Ｓ)−アセチルアミノ−２−フェニルチオプ
ロピル）−１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)−〔Ｎ
−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミド（XXXI
V）
ロピル）−１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)−〔Ｎ
−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミド（XXXI
V）
【化５９】 ６−（２−(Ｓ)−アセチルアミノ−２−ヒドロキシプロ
ピル）−１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)−〔Ｎ−
(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミド８.８５ｇ
およびジフェニルジスルフィド１４.５ｇのピリジン
（６０ml）溶液を室温にて撹拌し、これに、トリ−ｎ−
ブチルホスフィン１６.４mlを滴下し、室温下１３.５時
間撹拌した。反応液を酢酸エチルに溶解して水洗した
後、常法により精製し、標題化合物を８.４１ｇ（白色
結晶）得た。1 H-NMR（重クロロホルム）δ 1.55(d, J=7Hz, 3H), 1.8
1(s, 3H), 2.84(d, J=7Hz, 2H), 3.00(dd, J=5Hz, 14H
z, 1H), 3.08(dd, J=5Hz, 14Hz, 1H), 4.10(dd,J=8Hz,
12Hz, 1H), 4.34(sextet, J=8Hz, 1H), 4.52(dd, J=2H
z, 12Hz, 1H), 4.68(dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 5.17(quin
t, J=7Hz, 1H), 5.50(d, J=8Hz, 1H), 6.70(dd, J=2Hz,
8Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 6.78(d, J=8Hz, 1H), 6.88
(d, J=8Hz, 1H), 7.15〜7.40(m, 10H)； IR(KBr) νmax cm-1 3317, 2925, 1661, 1567, 1433, 1
284； 〔α〕D 28＝＋32.7°（c 1.00；クロロホルム）。
ピル）−１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)−〔Ｎ−
(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミド８.８５ｇ
およびジフェニルジスルフィド１４.５ｇのピリジン
（６０ml）溶液を室温にて撹拌し、これに、トリ−ｎ−
ブチルホスフィン１６.４mlを滴下し、室温下１３.５時
間撹拌した。反応液を酢酸エチルに溶解して水洗した
後、常法により精製し、標題化合物を８.４１ｇ（白色
結晶）得た。1 H-NMR（重クロロホルム）δ 1.55(d, J=7Hz, 3H), 1.8
1(s, 3H), 2.84(d, J=7Hz, 2H), 3.00(dd, J=5Hz, 14H
z, 1H), 3.08(dd, J=5Hz, 14Hz, 1H), 4.10(dd,J=8Hz,
12Hz, 1H), 4.34(sextet, J=8Hz, 1H), 4.52(dd, J=2H
z, 12Hz, 1H), 4.68(dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 5.17(quin
t, J=7Hz, 1H), 5.50(d, J=8Hz, 1H), 6.70(dd, J=2Hz,
8Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 6.78(d, J=8Hz, 1H), 6.88
(d, J=8Hz, 1H), 7.15〜7.40(m, 10H)； IR(KBr) νmax cm-1 3317, 2925, 1661, 1567, 1433, 1
284； 〔α〕D 28＝＋32.7°（c 1.00；クロロホルム）。
【００５３】実施例６ ６−（２−(Ｒ)−アセチルアミノプロピル）−１,４−
ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)−〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニ
ルエチル〕カルボキサミド（XXXV）
ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)−〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニ
ルエチル〕カルボキサミド（XXXV）
【化６０】 ６−（２−(Ｓ)−アセチルアミノ−２−フェニルチオプ
ロピル）−１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)−〔Ｎ
−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミド１.０２
ｇのエタノール（６０ml）懸濁液に、ラネーニッケル
（Ｗ４）／エタノール懸濁液を加え、２.５時間加熱還
流した。反応液をセライト濾過後、減圧留去し、残留物
を常法により精製し、標題化合物を０.９４ｇ得た。1 H-NMR(重クロロホルム）δ 1.08(d, J=7Hz, 3H), 1.55
(d, J=7Hz, 3H), 1.93(s, 3H), 2.60(dd, J=7Hz, 14Hz,
1H), 2.73(dd, J=7Hz, 14Hz, 1H), 4.12(dd,J=8Hz, 12
Hz, 1H), 4.19(quint, J=7Hz, 1H), 4.52(dd, J=2Hz, 1
2Hz, 1H), 4.69(dd, J=3Hz, 8Hz, 1H), 5.18(quint, J=
8Hz, 1H), 5.25(d, J=7Hz, 1H), 6.70(dd, J=2Hz, 8Hz,
1H), 6.71(s, 1H), 6.77(d, J=8Hz, 1H), 7.20〜7.32
(m, 5H)； IR(KBr) νmax cm-1 3294, 1661, 1634, 1547, 1516, 1
284； 〔α〕D 27＝＋27.3°（c 3.16；クロロホルム）。
ロピル）−１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)−〔Ｎ
−(Ｓ)−１−フェニルエチル〕カルボキサミド１.０２
ｇのエタノール（６０ml）懸濁液に、ラネーニッケル
（Ｗ４）／エタノール懸濁液を加え、２.５時間加熱還
流した。反応液をセライト濾過後、減圧留去し、残留物
を常法により精製し、標題化合物を０.９４ｇ得た。1 H-NMR(重クロロホルム）δ 1.08(d, J=7Hz, 3H), 1.55
(d, J=7Hz, 3H), 1.93(s, 3H), 2.60(dd, J=7Hz, 14Hz,
1H), 2.73(dd, J=7Hz, 14Hz, 1H), 4.12(dd,J=8Hz, 12
Hz, 1H), 4.19(quint, J=7Hz, 1H), 4.52(dd, J=2Hz, 1
2Hz, 1H), 4.69(dd, J=3Hz, 8Hz, 1H), 5.18(quint, J=
8Hz, 1H), 5.25(d, J=7Hz, 1H), 6.70(dd, J=2Hz, 8Hz,
1H), 6.71(s, 1H), 6.77(d, J=8Hz, 1H), 7.20〜7.32
(m, 5H)； IR(KBr) νmax cm-1 3294, 1661, 1634, 1547, 1516, 1
284； 〔α〕D 27＝＋27.3°（c 3.16；クロロホルム）。
【００５４】実施例７ ６−（２−(Ｒ)−アミノプロピル）−１,４−ベンゾジ
オキサン−２−(Ｒ)−カルボン酸（XXXVI）
オキサン−２−(Ｒ)−カルボン酸（XXXVI）
【化６１】 ６−（２−(Ｒ)−アセチルアミノプロピル）−１,４−
ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)−〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニ
ルエチル〕カルボキサミド４.７６ｇの酢酸−水（５０m
l−５０ml）溶液に、濃硫酸（５ml）を加え７４時間加
熱還流した。反応溶媒を減圧留去し中和後、逆相中圧カ
ラムクロマトグラフィー精製により標題化合物を２.３
７ｇ得た。1 H-NMR(重水）δ 1.29(d, J=7Hz, 3H), 2.79(dd, J=8H
z, 14Hz, 1H), 2.87(dd, J=7Hz, 14Hz, 1H), 3.56(sex
t, J=7Hz, 1H), 4.36〜4.40(m, 2H), 4.73(dd, J=4Hz,
5Hz, 1H), 6.81(d, J=2Hz, 1H), 6.83(dd, J=2Hz, 8Hz,
1H), 6.99(d, J=8Hz, 1H)； IR(KBr) νmax cm-1 2933, 1590, 1514, 1407, 1280, 1
101； 〔α〕D 24＝＋24.1°（c 1.01；0.5規定塩酸水溶液）。
ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)−〔Ｎ−(Ｓ)−１−フェニ
ルエチル〕カルボキサミド４.７６ｇの酢酸−水（５０m
l−５０ml）溶液に、濃硫酸（５ml）を加え７４時間加
熱還流した。反応溶媒を減圧留去し中和後、逆相中圧カ
ラムクロマトグラフィー精製により標題化合物を２.３
７ｇ得た。1 H-NMR(重水）δ 1.29(d, J=7Hz, 3H), 2.79(dd, J=8H
z, 14Hz, 1H), 2.87(dd, J=7Hz, 14Hz, 1H), 3.56(sex
t, J=7Hz, 1H), 4.36〜4.40(m, 2H), 4.73(dd, J=4Hz,
5Hz, 1H), 6.81(d, J=2Hz, 1H), 6.83(dd, J=2Hz, 8Hz,
1H), 6.99(d, J=8Hz, 1H)； IR(KBr) νmax cm-1 2933, 1590, 1514, 1407, 1280, 1
101； 〔α〕D 24＝＋24.1°（c 1.01；0.5規定塩酸水溶液）。
【００５５】参考例２ ６−｛〔２−(Ｒ)−（３−クロロフェニル）−２−ヒド
ロキシエチル〕−（２−(Ｒ)−アミノプロピル）｝−
１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)−カルボン酸（XXX
VII）の製造例
ロキシエチル〕−（２−(Ｒ)−アミノプロピル）｝−
１,４−ベンゾジオキサン−２−(Ｒ)−カルボン酸（XXX
VII）の製造例
【化６２】 ６−（２−(Ｒ)−アミノプロピル）−１,４−ベンゾジ
オキサン−２−(Ｒ)−カルボン酸１.０ｇのアセトニト
リル−水（２０ml−１０ml）の懸濁液に(Ｒ)−ｍ−クロ
ロスチレンオキシド（０.６５ml、日東化学社製）、ト
リエチルアミン（１.８ml）を加え、１５.５時間加熱還
流を行った。反応溶媒を減圧留去後、残渣を逆相中圧ク
ロマトグラフィーにて精製し標題化合物を０.５７ｇ
（収率；３５％）得た。1 H-NMR(重クロロホルム）δ 0.87(d, J=6Hz, 3H), 2.02
(t, J=12Hz, 1H), 2.43(dd, J=2Hz, 12Hz, 1H), 2.84
(t, J=12Hz, 1H), 3.05〜3.14(m, 2H), 4.16(dd,J=3Hz,
12Hz, 1H), 4.50(dd, J=2Hz, 12Hz, 1H), 4.68(t, J=2
Hz, 1H), 5.13(dd, J=2Hz, 10Hz, 1H), 6.34(dd, J=2H
z, 8Hz, 1H), 6.44(d, J=2Hz, 1H), 6.75(d, J=8Hz, 1
H), 7.30〜7.38(m, 3H), 7.47(s, 1H)。
オキサン−２−(Ｒ)−カルボン酸１.０ｇのアセトニト
リル−水（２０ml−１０ml）の懸濁液に(Ｒ)−ｍ−クロ
ロスチレンオキシド（０.６５ml、日東化学社製）、ト
リエチルアミン（１.８ml）を加え、１５.５時間加熱還
流を行った。反応溶媒を減圧留去後、残渣を逆相中圧ク
ロマトグラフィーにて精製し標題化合物を０.５７ｇ
（収率；３５％）得た。1 H-NMR(重クロロホルム）δ 0.87(d, J=6Hz, 3H), 2.02
(t, J=12Hz, 1H), 2.43(dd, J=2Hz, 12Hz, 1H), 2.84
(t, J=12Hz, 1H), 3.05〜3.14(m, 2H), 4.16(dd,J=3Hz,
12Hz, 1H), 4.50(dd, J=2Hz, 12Hz, 1H), 4.68(t, J=2
Hz, 1H), 5.13(dd, J=2Hz, 10Hz, 1H), 6.34(dd, J=2H
z, 8Hz, 1H), 6.44(d, J=2Hz, 1H), 6.75(d, J=8Hz, 1
H), 7.30〜7.38(m, 3H), 7.47(s, 1H)。
【００５６】
【発明の効果】本発明によれば、６−（２−（Ｒ）−ア
ミノプロピル）−１,４−ベンゾジオキサン−２−
（Ｒ）−カルボン酸誘導体（Ｉ）およびその製造方法が
提供される。本発明の化合物（Ｉ）は、糖尿病、高血糖
症および肥満症に対して予防または治療効果を有する６
−（２−（Ｒ）−置換アミノプロピル）−１,４−ベン
ゾジオキサン−２−（Ｒ）−カルボン酸誘導体の合成中
間体として有用である。
ミノプロピル）−１,４−ベンゾジオキサン−２−
（Ｒ）−カルボン酸誘導体（Ｉ）およびその製造方法が
提供される。本発明の化合物（Ｉ）は、糖尿病、高血糖
症および肥満症に対して予防または治療効果を有する６
−（２−（Ｒ）−置換アミノプロピル）−１,４−ベン
ゾジオキサン−２−（Ｒ）−カルボン酸誘導体の合成中
間体として有用である。
【００５７】本発明の化合物（Ｉ）は６−ホルミル−
１,４−ベンゾジオキサン−２−（Ｒ）−カルボン酸誘
導体（III）から立体選択的に製造され、本発明の化合
物（Ｉ）を（Ｒ）−スチレンオキシド誘導体と反応させ
ることにより、従来公知の方法とは異なって立体異性体
の分離の工程を要することなく上記目的化合物を製造す
ることができ、また、出発物質（III）は光学分割が容
易でありしかも不要な方の立体異性体を所望の立体異性
体に変換することも容易である。従って本発明の化合物
（Ｉ）を合成中間体として利用すると、上記６−（２−
（Ｒ）−置換アミノプロピル）−１,４−ベンゾジオキ
サン−２−（Ｒ）−カルボン酸誘導体を工業的に有利に
製造することができる。
１,４−ベンゾジオキサン−２−（Ｒ）−カルボン酸誘
導体（III）から立体選択的に製造され、本発明の化合
物（Ｉ）を（Ｒ）−スチレンオキシド誘導体と反応させ
ることにより、従来公知の方法とは異なって立体異性体
の分離の工程を要することなく上記目的化合物を製造す
ることができ、また、出発物質（III）は光学分割が容
易でありしかも不要な方の立体異性体を所望の立体異性
体に変換することも容易である。従って本発明の化合物
（Ｉ）を合成中間体として利用すると、上記６−（２−
（Ｒ）−置換アミノプロピル）−１,４−ベンゾジオキ
サン−２−（Ｒ）−カルボン酸誘導体を工業的に有利に
製造することができる。
フロントページの続き (72)発明者 高橋 敏博 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社創薬研究所内
Claims (4)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1は式ＯＺ（Ｚは水素原子、アルカリ金属ま
たは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を示す）を有する基または
式（II） 【化２】 （式中、Ｒ2およびＲ3はメチル基またはフェニル基を示
すが、一方がメチル基を示すときは他方はフェニル基で
ある）を有する基を示す〕で表される６−（２−（Ｒ）
−アミノプロピル）−１,４−ベンゾジオキサン−２−
（Ｒ）−カルボン酸誘導体。 - 【請求項２】 式（III） 【化３】 （式中、Ｒ1は前述したものと同一意義を有する）を有
する６−ホルミル−１,４−べンゾジオキサン−２−
（Ｒ）−カルボン酸誘導体を式（IV） 【化４】 （式中、Ｒ4は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ4）
アルコキシ基、ベンジルオキシ基またはトリフルオロメ
チル基を示す）で表される化合物と反応させて式（Ｖ） 【化５】 （式中、Ｒ1およびＲ4は前述したものと同一意義を有す
る）で表される化合物を得、得られた化合物（Ｖ）をア
ルコリシスに付して式（VI） 【化６】 （式中、Ｒ1およびＲ4は前述したものと同一意義を有
し、Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を示す）で表される
化合物を得、得られた化合物（VI）を不斉還元に付して
式（VII） 【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は前述したものと同一意義
を有する）で表される化合物を得、得られた化合物（VI
I）を還元して式（VIII） 【化８】 （式中、Ｒ1およびＲ4は前述したものと同一意義を有す
る）で表される化合物を得、得られた化合物（VIII）を
ジフェニルジスルフィドまたはハロゲン化剤と反応させ
て式（IX） 【化９】 （式中、Ｒ1およびＲ4は前述したものと同一意義を有
し、Ｒ6はフェニルチオ基またはハロゲン原子を示す）
で表される化合物を得、得られた化合物（IX）を還元し
て式（Ｘ） 【化１０】 （式中、Ｒ1およびＲ4は前述したものと同一意義を有す
る）で表される化合物を得、得られた化合物（Ｘ）を加
水分解することを特徴とする式（Ｉ） 【化１１】 （式中、Ｒ1は前述したものと同一意義を有する）で表
される６−（２−（Ｒ）−アミノプロピル）−１,４−
ベンゾジオキサン−２−（Ｒ）−カルボン酸誘導体の製
造方法。 - 【請求項３】 式（III） 【化１２】 （式中、Ｒ1は前述したものと同一意義を有する）を有
する６−ホルミル−１,４−べンゾジオキサン−２−
（Ｒ）−カルボン酸誘導体を１級アミンと反応させてイ
ミンを形成させた後、ニトロエタンと反応させて式（X
I） 【化１３】 （式中、Ｒ1は前述したものと同一意義を有する）で表
される化合物を得、得られた化合物（XI）を式（XII） 【化１４】 （式中、Ｒ7およびＲ8は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基または
フェニル基を示すが、一方がアルキル基であるときは他
方はフェニル基である）で表される化合物と反応させて
式（XIII） 【化１５】 （式中、Ｒ1、Ｒ7およびＲ8は前述したものと同一意義
を有する）で表される化合物を得、得られた化合物（XI
II）を還元して式（XIV） 【化１６】 （式中、Ｒ1、Ｒ7およびＲ8は前述したものと同一意義
を有する）で表される化合物を得、得られた化合物（XI
V）を還元に付すことを特徴とする式（Ｉ） 【化１７】 （式中、Ｒ1は前述したものと同一意義を有する）で表
される６−（２−（Ｒ）−アミノプロピル）−１,４−
ベンゾジオキサン−２−（Ｒ）−カルボン酸誘導体の製
造方法。 - 【請求項４】 式（III） 【化１８】 （式中、Ｒ1は前述したものと同一意義を有する）を有
する６−ホルミル−１,４−べンゾジオキサン−２−
（Ｒ）−カルボン酸誘導体をニトロエタンと反応させて
式（XV） 【化１９】 （式中、Ｒ1は前述したものと同一意義を有する）で表
される化合物を得、得られた化合物（XV）を還元して式
（XVI） 【化２０】 （式中、Ｒ1は前述したものと同一意義を有する）で表
される化合物を得、得られた化合物（XVI）を還元する
ことを特徴とする式（Ｉ） 【化２１】 （式中、Ｒ1は前述したものと同一意義を有する）で表
される６−（２−（Ｒ）−アミノプロピル）−１,４−
ベンゾジオキサン−２−（Ｒ）−カルボン酸誘導体の製
造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30846197A JP4233135B2 (ja) | 1997-11-11 | 1997-11-11 | ６−（２−（ｒ）−アミノプロピル）−１，４−ベンゾジオキサン−２−（ｒ）−カルボン酸誘導体およびその製造方法 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30846197A JP4233135B2 (ja) | 1997-11-11 | 1997-11-11 | ６−（２−（ｒ）−アミノプロピル）−１，４−ベンゾジオキサン−２−（ｒ）−カルボン酸誘導体およびその製造方法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11140079A true JPH11140079A (ja) | 1999-05-25 |
| JP4233135B2 JP4233135B2 (ja) | 2009-03-04 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30846197A Expired - Fee Related JP4233135B2 (ja) | 1997-11-11 | 1997-11-11 | ６−（２−（ｒ）−アミノプロピル）−１，４−ベンゾジオキサン−２−（ｒ）−カルボン酸誘導体およびその製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4233135B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000006562A1 (fr) * | 1998-07-31 | 2000-02-10 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Derives d'acide 1,4-benzodioxine-2-carboxylique optiquement actifs et procede de production |
| WO2004070045A1 (ja) * | 2003-02-10 | 2004-08-19 | Nisshin Pharma Inc. | 光学活性な６－ホルミル－１,４－ベンゾジオキシン－２－カルボン酸誘導体の製造方法 |
| US7022732B2 (en) | 2000-08-10 | 2006-04-04 | Nisshin Pharma Inc. | Propanolamine derivative having 1, 4-benzodioxane ring |
| CN111943929A (zh) * | 2020-08-25 | 2020-11-17 | 河南师范大学 | 2,4-二氨基吡啶氮氧类催化剂及其在吖内酯醇解开环中的应用 |
-
1997
- 1997-11-11 JP JP30846197A patent/JP4233135B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000006562A1 (fr) * | 1998-07-31 | 2000-02-10 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Derives d'acide 1,4-benzodioxine-2-carboxylique optiquement actifs et procede de production |
| US6222050B1 (en) | 1998-07-31 | 2001-04-24 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Optically active 1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid derivatives and process for producing the same |
| US6329533B2 (en) | 1998-07-31 | 2001-12-11 | Nisshin Pharma Inc. | Optically active 1,4-benzodioxin-2-carboxylic acid derivatives and process for producing the same |
| US6509482B2 (en) | 1998-07-31 | 2003-01-21 | Nisshin Pharma Inc. | Optically active 1,4-benzodioxin-2-carboxylic acid derivatives and process for producing the same |
| US7022732B2 (en) | 2000-08-10 | 2006-04-04 | Nisshin Pharma Inc. | Propanolamine derivative having 1, 4-benzodioxane ring |
| WO2004070045A1 (ja) * | 2003-02-10 | 2004-08-19 | Nisshin Pharma Inc. | 光学活性な６－ホルミル－１,４－ベンゾジオキシン－２－カルボン酸誘導体の製造方法 |
| CN111943929A (zh) * | 2020-08-25 | 2020-11-17 | 河南师范大学 | 2,4-二氨基吡啶氮氧类催化剂及其在吖内酯醇解开环中的应用 |
| CN111943929B (zh) * | 2020-08-25 | 2023-04-07 | 河南师范大学 | 2,4-二氨基吡啶氮氧类催化剂及其在吖内酯醇解开环中的应用 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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