CH639951A5 - Optisch aktives benzamid, verfahren zu dessen herstellung und therapeutisches mittel enthaltend dasselbe. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein optisch aktives Benzamid, ein Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Anwendung in therapeutischen Mitteln.

2s Die Erfindung betrifft insbesondere das linksdrehende N-( 1 -Äthyl-2-pyrrolidinomethyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid, das Verfahren zu seiner Herstellung und dessen Anwendung in therapeutischen Mitteln, welche es als aktiven Wirkstoff enthalten.

30 N-(l-Äthyl-2-pyrrolidinomethyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl benzamid der Formel ist seit einiger Zeit bekannt und unter der Handelsbezeichnung Sulpirid im Handel erhältlich.

Die Verbindung wurde auf neurologischem und psychiatrischem Gebiet vielfach angewandt und entweder allein oder zusammen mit anderen bekannten Tranquilizern verabreicht.

Wie aus der obigen Formel ersichtlich ist, enthält Sulpiridin ein asymmetrisches Kohlenstoffatom (das durch ein Sternchen gekennzeichnet ist) und ist somit eine Mischung zweier optischer Antipoden.

Es wurde nun gefunden, dass in Wirklichkeit die beiden in dem Racemat Sulpiridin enthaltenen optischen Antipoden sehr unterschiedliche Wirkungs- und Toxizitätswerte haben, so dass sie praktisch zwei verschiedene therapeutische Substanzen darstellen.

Insbesondere wurde gefunden, dass das linksdrehende N-( 1 -Äthyl-2-pyrrolidinomethyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid viel wirksamer ist als das rechtsdrehende Isomere und auch seine Toxizität entgegen aller logischen Erwartung viel niedriger ist.

Nachdem die therapeutische Qualität des linksdrehenden so N-( 1 -Äthyl-2-pyrolidinomethyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamids feststeht, stellt sich das Problem, das Racemat Sulpiridin, welches es enthält, mit Hilfe eines wirtschaftlichen Verfahrens aufzuspalten.

Alle Versuche, das Racemat Sulpiridin aufzutrennen, ver-55 liefen jedoch entweder völlig negativ oder führten nur zur Isolierung von geringen Mengen des linksdrehenden Isomeren. Es war daher völlig unmöglich auf der Grundlage dieser Auftrennverfahren ein industriell brauchbares Verfahren auszuarbeiten.

60 Es wurde nun ein industrielles Verfahren gefunden, welches im Anspruch 2 beschrieben ist, das von einem billig im Handel erhältlichen Rohmaterial ausgeht und die Herstellung von sehr reinem linksdrehendem N-(l-Äthyl-2-pyrroli-dinomethyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid in hohen 65 Ausbeuten auf sehr einfache und wirtschaftliche Weise erlaubt.

Das neue, erfindungsgemässe Verfahren kann durch das nachstehende Reaktionsschema veranschaulicht werden:

639 951

1)

N'

i h

Acetylierung

_ cooh (lävo)

N

i

CO

i ch.

cooh

(lävo)

2)

3)

N-

CO

i ch.

cooh

(lävo)

Reduktion

N'

ch-

I ^

ch_

.ch2oh

Chlorierung >

(lävo)

n

I

Œ0 I '

ch.

N

i

CH

,ch2oh ch0 (lävo)

ch2-ci

(lävo)

3

nh.

n

I

CH,

i '

ch_

-ch2NH2

(lävo)

4)

N

ch2 - nh2 + h2n02s

?H2 (lävo) ch-,

co-or och.

- roh h2no2s-

co-nh-ch

CH.

(lävo)

Es wurde überraschend gefunden, dass man ausgehend von linksdrehendem Prolin, welches ein natürliches Produkt darstellt, das mit geringen Kosten erhältlich ist, dieses einer Reihe chemischer Umwandlungen unterwerfen kann, um

«s linksdrehendes N-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin zu erhalten, ohne dass während des Verfahrens eine Racemisie-rung oder Inversion der optischen Aktivität des Produkts stattfindet.

639951

4

Das als Endprodukt dieser chemischen Umwandlungen von Prolin erhaltene linksdrehende N-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin kann unter geeigneten Bedingungen mit einem Ester der 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure umgesetzt werden, wobei man das N-(l-Äthyl-2-pyrrolidino-methyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid erhält, allerdings unter ziemlich drastischen Temperatur-, Zeit- und mechanischen Homogenisierungsbedingungen, wobei man dann das linksdrehende Endprodukt in nahezu quantitativer Ausbeute erhält.

Die einzelnen Stufen des erfindungsgemässen Verfahrens werden vorzugsweise wie nachstehend beschrieben durchgeführt:

1) Das linksdrehende Prolin wird in Lösung mit einem geeigneten Acylierungsmittel, wie Acetylchlorid oder Ace-tanhydrid, acyliert.

Die Acetylierung erfolgt vorzugsweise in wässriger Lösung mit einem starken Überschuss Acetanhydrid.

Die Reaktion ist exotherm.

Das linksdrehende Acetylprolin wird durch Abkühlen ausgefällt und durch Filtrieren abgetrennt.

Man erhält ein sehr reines kristallines Produkt in einer Ausbeute von etwa 90%.

2) Das linksdrehende Acetylprolin wird mit einem Metallhydrid in einem organischen Lösungsmittel reduziert. Dabei werden gleichzeitig die Acetyl- und die Carboxylgruppe reduziert.

Besonders gute Ausbeute von ca. 60% erhält man mit Li Al Hi in Tetrahydrofuran. Die Reduktion erfolgt unter Rückflussbedingungen und das Produkt wird abgetrennt, indem man das nicht umgesetzte Acetyl-prolin mit Hilfe einer alkalischen Base aus der Reaktionsmischung ausfällt. Das linksdrehende N-Äthyl-2-pyrrolidinomethanol wird durch Destillation im Vakuum vom Filtrat getrennt.

3) Das linksdrehende N-Äthyl-2-pyrrolidino-methanol wird in das entsprechende 2-Methylamin überführt, indem man zuerst die Hydroxylgruppe durch ein aktives Chloratom substituiert und dann das Chlorid mit Ammoniak umsetzt. Das Chlorderivat des Alkohols kann unter Verwendung jedes geeigneten Reagentien-Systems hergestellt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion mit Thionylchlorid in einem wasserfreien chlorierten organischen Lösungsmittel, wie CHCh, CCL, CH2CI2, zwischen Umgebungstemperatur und 60°C durchgeführt.

Das Thionylchlorid kann entweder in stöchiometrischen Mengen oder in leichtem Überschuss eingesetzt werden.

Wenn die Umsetzung beendet ist, wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit methanolischem oder äthanolischem Ammoniak bei Umgebungstemperatur umgesetzt. Das linksdrehende N-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin, das sich gebildet hat, wird abgetrennt, wobei man Ausbeuten von etwa 50% erzielt, indem man das alkoholische Lösungsmittel entfernt, es in alkalischer wässriger Lösung löst und mit Hilfe eines geeigneten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Äthyläther, aus der wässrigen Lösung extrahiert.

4) Das linksdrehende N-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin wird mit einem Ester der 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoe-säure in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von 80 bis 90°C umgesetzt, wobei man diese Temperatur aufrechterhält, ohne zusätzlich von aussen Wärme zuzuführen, da die Reaktion exotherm verläuft, und zum Mischen der Reaktionsteilnehmer einen Z-Mischer verwendet, was ein kritisches Merkmal für die Reaktion ist (Spanisches Patent 428 341).

Sehr reines linksdrehendes N-(l-Äthyl-2-pyrrolidino-methyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid erhält man durch Kristallisation aus der Reaktionsmasse, wobei man ein geeignetes Lösungsmittel, vorzugsweise Äthanol, verwendet und 5 Ausbeuten von 90 bis 95% erhält.

Alternativ kann man die oben beschriebenen Stufen 3 und 4 nacheinander im gleichen Reaktionsgefäss durchführen, ohne das Amin, das sich als Zwischenprodukt bildet, abzutrennen. In diesem Fall wird, nachdem man den Alkohol und nicht umgesetzten Ammoniak durch Einengen entfernt hat, der Rückstand direkt mit dem Ester der 2 Methoxy-5-sulfa-moyl-benzoesäure in Abwesenheit von Lösungsmitteln gemischt, wobei man für den Mischvorgang einen Z-Mischer verwendet.

Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene linksdrehende N-( 1 -Äthyl-2-pyrolidinomethyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid hat folgende Eigenschaften:

Fp. = 186°-188°C (nicht korr.)

[a]o° = -68,5° (c = 1% in DMF)

Reinheit = 99,5%

IR: Vgl. Figur 1, welche die übereinandergelegten Spektren des Produkts, das nach dem vierstufigen Verfahren und des Produkts, das nach dem dreistufigen Verfahren erhalten wurde, zeigt.

Dünnschichtchromatographie über Silicagel 60F 254 Eluierungsmittel Isopropanol: Methanol: konz. Ammoniak 8:1:1, Detektor: UV 254 oder Drägendorff Rf = 0,40 approx.

Das neue Produkt kann oral, in Mischung mit den herkömmlichen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Magnesiumstearat, etc. in Form von Kapseln oder Tabletten verabreicht werden.

Es kann auch parenteral in wässriger Lösung in Form eines Salzes, beispielsweise als Sulfat, verabreicht werden. Um die Nacharbeitbarkeit des erfindungsgemässen Verfahrens zu erleichtern, wird nachstehend beispielhaft eine praktische Ausführungsform beschrieben.

Beispiel

1. Herstellung des linksdrehenden N-Acetyl-prolins. Man löst 11,5 kg Lävoprolin in 301 Wasser und setzt der

Lösung unter Rühren 21,5 kg Essigsäureanhydrid zu.

Die Temperatur steigt spontan an und man lässt die Mischung unter Rühren weitere 20 bis 30 Minuten stehen. Dann kühlt man das Reaktionsgefäss auf eine Temperatur von 0° bis 4°C und lässt stehen, bis sich die kristalline Masse vollständig abgeschieden hat (nach etwa 12 Stunden). 50 Man filtriert ab, wäscht den Niederschlag mit Eiswasser und trocknet.

Nachdem man ein wenig Isopropanol zugesetzt hat, gewinnt man weitere 10 kg Produkt aus der Mutterlauge. Man erhält somit insgesamt 15 kg linksdrehendes N-Ace-55 tylprolin mit einem Fp. 89°C und einer Ausbeute von 95%.

Analyse

Ber.: C 53,49; H 7,06; N 8,90%

eoGef.: C 53,35; H 7,00; N 8,95%

2. Herstellung des Lävo-N-äthyl-2-pyrrolidino-metha-nols.

Man gibt 15 kg N-Acetyl-prolin zu einer Lösung, welche 6514,25 kg LÌAIH4 in 5001 Tetrahydrofuran enthält und erhitzt die Lösung 24 Stunden zum Rückfluss. Anschliessend kühlt man auf 0°C und gibt 1001 Tetrahydrofuran, welches etwa 4% Wasser enthält und 12120%ige NaOH zu.

15

20

25

30

35

40

5

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Der Niederschlag wird abfiltriert, das Tetrahydrofuran wird verdampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 9 kg N-Äthyl-2-pyrrolidino-methanol mit einem Kp. 80°C/16 mm in einer Ausbeute von 75%.

Analyse:

Ber.: C 65,07; Gef.: C 64,95;

H H

11,70; 11,72;

N 10,84% N 10,80%

3. Herstellung des Lävo-N-( 1 -äthyl-2-pyrrolidinomethyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamids.

Man löst 9 kg Lävo-N-äthyl-2-pyrrolidinomethanol in 2001CH2CI2 und gibt zu dieser Lösung tropfenweise in der Kälte 6 kg Thionylchlorid. Man rührt die Lösung 6 Stunden bei Umgebungstemperatur und dann 2 Stunden bei Siedetemperatur und engt dann zur Trockne ein.

Den öligen Rückstand nimmt man in mit Ammoniak gesättigtem Äthanol auf und rührt die Mischung bei Umgebungstemperatur über Nacht.

Der Alkohol und das Ammoniak werden dann im Vakuum eingeengt. Den Rückstand nimmt man in einer kleinen Menge Wasser auf, tropft NaOH zu und extrahiert die Mischung mit Äthyläther. Anschliessend wird die Ätherphase getrocknet und eingeengt.

Den beim Eindampfen erhaltenen Rückstand (etwa 5 kg)

gibt man zusammen mit 9 kg Äthyl-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzoat in einen Z-Mischer und erhitzt die Mischung auf 85°C.

Nach einer gewissen Zeit beginnt sich ein kristallines 5 Pulver aus der flüssigen Masse abzutrennen. Die Reaktion ist exotherm und die Temperatur bleibt spontan bei 80 bis 85°C, ohne dass weitere Wärme zugeführt wird. Nach 8 Stunden ist die Umsetzung beendet.

Das erhaltene Pulver löst man in der Kälte in 4001 Wasser 10 welche 4 Liter konz. Chlorwasserstoffsäure enthalten, filtriert die Lösung und neutralisiert mit Natriumbicarbonat.

Das erhaltene kristalline Pulver wird aus Äthanol umkristallisiert.

Man erhält 11 kg Lävo-N-(l-äthyl-2-pyrrolidinomethyl)-2-is methoxy-5-sulfamoyl-benzamid mit einer Reinheit von 99,5% und in einer Ausbeute von 92%, berechnet ausgehend vom Ester.

Das erhaltene Produkt hat die folgenden Eigenschaften:

20 Fp. = 186°C-188°C [ct]2D°° = -68,5° (c = 1% in DMF)

Reinheit = 99,5%

25

Analyse:

Ber.: C 52,77; Gef.: C 52,65;

H 6,79 N 12,30% H 6,72 N 12,20%

Blatt Zeichnungen

Claims (9)

639 951

1. Linksdrehendes N-(l-Äthyl-2-pyrrolidinomethyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid mit folgenden Eigenschaften:

Fp. = 186°-188°C [ag== — 68,5 (1% in DMF)

2. Verfahren zur Herstellung von Lävo-N-(l-äthyl-2-pyr-rolidinomethyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Lävoprolin acetyliert, das so erhaltene Lävo-N-acetyl-prolin mit einem Metallhydrid in einem organischen Lösungsmittel reduziert, das dabei erhaltene Lävo-N-äthyl-2-pyrrolidino-methanol in das entsprechende Chlorid und anschliessend durch Umsetzung mit Ammoniak in Lävo-N-äthyI-2-aminomethyl-pyrro-lidin überführt, das man dann mit einem Ester der 2-Meth-oxy-5-sulphamoylbenzoesäure umsetzt, wobei man dann das linksdrehende N-( 1 -Äthyl-2-pyrrolidinomethyl)-2-methoxy-5-sulphamoylbenzamid erhält.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Anspruch 2, worin der Äthylester von 2-Methoxy-5-sulphamoylbenzoesäure verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Lävoprolin in wässriger Lösung mit Essigsäureanhydrid acetyliert.

5 zeichnet, dass man das Lävo-N-äthyl-2-pyrrolidino-methyl-chlorid mit alkoholischem Ammoniak umsetzt, wobei man das entsprechende Amin erhält.

5. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das N-Acetyl-prolin durch Erhitzen unter Rückfluss mit LiAl Hi in Tetrahydrofuran zum Lävo-N-äthyl-2-pyrrolidinomethanol reduziert.

6. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Lävo-N-äthyl-2-pyrrolidino-me-

th anol mit Thionylchlorid in einem chlorierten organischen Lösungsmittel in der Kälte umsetzt, wobei man das entsprechende Chlorid erhält.

7. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekenn-

8. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Lävo-N-äthyl-2-pyrrolidino-methylamin mit io Äthyl-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzoat in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von 80-85°C in einem Z-Mischer umsetzt.

9. Therapeutische Mittel mit psychotroper Wirkung, welche als Wirkstoff linksdrehendes N-(l-Äthyl-2-pyrrolidi-

i5 nomethyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid gemäss Anspruch 1 enthalten.