CN109627251B - 一种高纯度地瑞那韦中间体的工业化生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物化工技术领域，具体涉及地瑞那韦中间体(3R,3aS,6aR)‑羟基六氢呋喃并[2,3‑β]呋喃基丁二酰亚胺基碳酸酯工业化生产方法。与现有的工艺比较，本发明提供的(3R,3AS,6AR)‑羟基六氢呋喃并[2,3‑β]呋喃基丁二酰亚胺基碳酸酯工业化生产方法能够高效、稳定的生产出高品质(3R,3AS,6AR)‑羟基六氢呋喃并[2,3‑β]呋喃基丁二酰亚胺基碳酸酯，纯度大于99%，未知单一杂质小于0.1%。
Description
技术领域
本发明涉及生物化工技术领域，具体涉及高纯度的地瑞那韦中间体(3R,3aS,6aR)-羟基六氢呋喃并[2,3-β]呋喃基丁二酰亚胺基碳酸酯工业化生产方法。
背景技术
(3R,3aS,6aR)-羟基六氢呋喃并[2,3-β]呋喃基丁二酰亚胺基碳酸酯,CAS号：253265-97-3。
化学结构式：
(3R,3AS,6AR)-羟基六氢呋喃并[2,3-β]呋喃基丁二酰亚胺基碳酸酯是合成地瑞那韦的关键中间体。地瑞那韦由强生冰岛子公司Tibotec开发，2006年6月以优先审批方式获FDA批准上市，2017年与地瑞那韦相关的抗艾滋病药物实现销售收入18.21亿美元，08年至今该系列药物总销售额达133.94亿美元。地瑞那韦是一种新的用于艾滋病治疗的非肽类抗逆转病毒蛋白酶抑制剂，是目前6种蛋白酶抑制剂中生物利用度最高的，通过阻断从受感染的宿主细胞表面释放新的、成熟的病毒粒子的形成过程，抑制病毒的蛋白酶而起作用。
目前国内仍没有仿制药上市，地瑞那韦的研究市场巨大，作为地瑞那韦关键中间体，(3R,3AS,6AR)-羟基六氢呋喃并[2,3-β]呋喃基丁二酰亚胺基碳酸酯在国内产业化企业还是很少，其开发研究及工业化生产意义重大。
发明内容
本发明主要是针对目前现有(3R,3AS,6AR)-羟基六氢呋喃并[2,3-β]呋喃基丁二酰亚胺基碳酸酯生产工艺过程中，中间体生产工艺过程中，原料还原效率不高，反应时间较长，且生产工艺不稳定；(3R,3AS,6AR)-羟基六氢呋喃并[2,3-β]呋喃基丁二酰亚胺基碳酸酯生产过程中产品收率不高，且得不到品质较高的目标产品的问题，提供了一种高纯度(3R,3AS,6AR)-羟基六氢呋喃并[2,3-β]呋喃基丁二酰亚胺基碳酸酯工业化生产方法。
为了达到上述目的，本发明的技术方案是：
一种地瑞那韦中间体的工业化生产方法，包含如下步骤：
(1)原料莱克酮催化剂存在下，用还原剂还原；
(2)还原后的中间体调酸酸化淬灭，并进一步关环反应得到中间体呋喃醇；
(3)中间体呋喃醇在缚酸剂存在下，与N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯反应得到(3R,3AS,6AR)-羟基六氢呋喃并[2,3-Β]呋喃基丁二酰亚胺基碳酸酯粗品；
(4)步骤3中得到的粗品进行重结晶，即可得到成品(3R,3AS,6AR)-羟基六氢呋喃并[2,3-β]呋喃基丁二酰亚胺基碳酸酯；
优选的，所述步骤(1)中还原剂选自硼氢化钠、氢化铝锂或红铝。
优选的，所述步骤(1)中莱克酮与还原剂、催化剂的摩尔比为1：1.0～1.5：0.1～0.5；进一步的，所述步骤(1)中莱克酮与还原剂、催化剂的摩尔比为1：1.1～1.3：0.1～0.3。
优选的，所述步骤(1)中的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或丙酮；所述溶剂与莱克酮的质量比为4～10：1。
优选的，所述步骤(1)中的催化剂选自无水氯化锂、氢氧化锂或氯化铝；
优选的，所述步骤(2)中调酸使用的酸选自硫酸、盐酸或硝酸，酸化后的pH＝1～3。
优选的，所述步骤(3)中有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯或乙腈；所述步骤(3)中有机溶剂用量为呋喃醇重量的5～20倍；进一步的，所述步骤(3)中有机溶剂用量为呋喃醇重量的5～12倍。
优选的，所述步骤(3)中傅酸剂选自DIPEA、三乙胺或吡啶。
优选的，所述步骤(3)中呋喃醇、缚酸剂和N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)的摩尔比为1：1.0～3.0：1.0～3.0；所述步骤(3)中呋喃醇、缚酸剂和N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)的摩尔比为1：1.2～2.0：1.1～1.5。
优选的，所述步骤(4)中的混合溶剂选自乙酸乙酯+环己烷，乙酸乙酯+正己烷，乙酸乙酯+石油醚或乙酸乙酯+异丙醇。
优选的，所述步骤(4)中混合溶剂为异丙醇和乙酸乙酯的混合溶剂，其中乙酸乙酯质量含量为30％～60％。
与现有的工艺比较，本发明提供的高纯度(3R,3AS,6AR)-羟基六氢呋喃并[2,3-β]呋喃基丁二酰亚胺基碳酸酯工业化生产方法能够高效、稳定的生产出高品质(3R,3AS,6AR)-羟基六氢呋喃并[2,3-β]呋喃基丁二酰亚胺基碳酸酯，纯度大于99％，未知单一杂质小于0.1％。
具体实施方式
实施例1
(1)氮气保护下，向洁净、干燥的2000L的反应釜投入600kg四氢呋喃，100kg莱克酮(摩尔量158.06，摩尔数633mol)；
(2)控制反应釜温度＜25℃，分批加入硼氢化钠28.7kg(摩尔量37.83，摩尔数759mol)，分批加入无水氯化锂5.4kg(摩尔量42.39，摩尔数127mol)，缓慢升温至回流反应；
(3)中控原料反应结束，反应釜降温至10℃以下，并将175kg浓盐酸滴加到反应釜中，调节pH至1-3，滴加结束后，保温反应2小时；保温结束后，用碳酸钠中和反应pH至6-7；
(4)离心、浓缩得到80kg呋喃醇，GC﹥95％；
(5)氮气保护下，向洁净、干燥的2000L的反应釜投入800kg二氯甲烷，80kg呋喃醇(摩尔量130.06，摩尔数615mol)，189kg DSC(摩尔量256.17，摩尔数738mol)，74.8kg三乙胺(摩尔量101，摩尔数740.6mol)，升温回流反应，TLC中控反应结束；
(6)反应结束后，降温至10℃以下。饱合食盐水洗涤两次，有机相干燥后浓缩；
(7)浓缩得到的粗品，加入360kg乙酸乙酯，480kg异丙醇，升温回流重结晶；
(8)降温、离心、烘干，得104.0kg(3R,3aS,6aR)-羟基六氢呋喃并[2,3-β]呋喃基丁二酰亚胺基碳酸酯，收率62％，纯度﹥98％，未知单一杂质＜0.1％，比旋合格。
实施例2
(1)氮气保护下，向洁净、干燥的2000L的反应釜投入400kg丙酮，100kg莱克酮(摩尔量158.06，摩尔数633mol)；
(2)控制反应釜温度＜25℃，分批加入氢化铝锂28.8kg(摩尔量37.95，摩尔数759mol)；分批加入氯化铝8.4kg(摩尔量133.3，摩尔数63.3mol)，缓慢升温至回流反应；
(3)中控原料反应结束，反应釜降温至10℃以下，并将175kg浓盐酸滴加到反应釜中，调节pH至1-3，滴加结束后，保温反应2小时。保温结束后，用碳酸钠中和反应pH至6-7；
(4)离心、浓缩得到75.5kg呋喃醇，GC﹥95％；
(5)氮气保护下，向洁净、干燥的2000L的反应釜投入378kg甲苯，75.5kg呋喃醇(摩尔量130.06，摩尔数581mol)，178kg DSC(摩尔量256.17，摩尔数695mol)，117.4kg三乙胺(摩尔量101，摩尔数1162mol)，升温回流反应，TLC中控反应结束；
(6)反应结束后，降温至10℃以下。饱合食盐水洗涤两次，有机相干燥后浓缩；
(7)浓缩得到的粗品，加入400kg乙酸乙酯，400kg环己烷，升温回流重结晶；
(8)降温、离心、烘干，得103.7kg(3R,3aS,6aR)-羟基六氢呋喃并[2,3-β]呋喃基丁二酰亚胺基碳酸酯，收率61.8％，纯度﹥98％，未知单一杂质＜0.1％，比旋合格。
实施例3
(1)氮气保护下，向洁净、干燥的2000L的反应釜投入700kg2-甲基四氢呋喃，100kg莱克酮(摩尔量158.06，摩尔数633mol)；
(2)控制反应釜温度＜25℃，分批加入硼氢化钠26.3kg(摩尔量37.83，摩尔数696mol)，分批加入无水氯化锂5.4kg(摩尔量42.39，摩尔数127mol)，缓慢升温至回流反应；
(3)中控原料反应结束，反应釜降温至10℃以下，并将175kg浓盐酸滴加到反应釜中，调节pH至1-3，滴加结束后，保温反应2小时。保温结束后，用碳酸钠中和反应pH至6-7；
(4)离心、浓缩得到80kg呋喃醇，GC﹥95％；
(5)氮气保护下，向洁净、干燥的2000L的反应釜投入960kg乙腈，80kg呋喃醇(摩尔量130.06，摩尔数615mol)，236.3kg DSC(摩尔量256.17，摩尔数923mol)，58.5kg吡啶(摩尔量79.1，摩尔数740mol)，升温回流反应，TLC中控反应结束；
(6)反应结束后，降温至10℃以下。饱合食盐水洗涤两次，有机相干燥后浓缩；
(7)浓缩得到的粗品，加入300kg乙酸乙酯，570kg异丙醇，升温重结晶；
(8)降温、离心、烘干，得95.5kg(3R,3aS,6aR)-羟基六氢呋喃并[2,3-β]呋喃基丁二酰亚胺基碳酸酯，收率57％，纯度﹥98％，未知单一杂质＜0.1％，比旋合格。
实施例4
(1)氮气保护下，向洁净、干燥的2000L的反应釜投入800kg二氯甲烷，100kg莱克酮(摩尔量158.06，摩尔数633mol)；
(2)控制反应釜温度＜25℃，分批加入硼氢化钠31.1kg(摩尔量37.83，摩尔数823mol)，分批加入无水氯化锂8.05kg(摩尔量42.39，摩尔数190mol)，缓慢升温至回流反应；
(3)中控原料反应结束，反应釜降温至10℃以下，并将175kg浓盐酸滴加到反应釜中，调节pH至1-3，滴加结束后，保温反应2小时。保温结束后，用碳酸钠中和反应pH至6-7；
(4)离心、浓缩得到80kg呋喃醇，GC﹥95％；
(5)氮气保护下，向洁净、干燥的2500L的反应釜投入1200kg二氯甲烷，80kg呋喃醇(摩尔量130.06，摩尔数615mol)，173kg DSC(摩尔量256.17，摩尔数677mol)，143.1kgDIPEA(摩尔量129.24，摩尔数1107mol)，升温回流反应，TLC中控反应结束；
(6)反应结束后，降温至10℃以下。饱合食盐水洗涤两次，有机相干燥后浓缩；
(7)浓缩得到的粗品，加入550kg乙酸乙酯，400kg异丙醇，升温重结晶；
(8)降温、离心、烘干，得99.4kg(3R,3aS,6aR)-羟基六氢呋喃并[2,3-β]呋喃基丁二酰亚胺基碳酸酯，收率53.6％，纯度﹥98％，未知单一杂质＜0.1％，比旋合格。
上述各实施例中的产物及中间体均经氢谱和质谱确认。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种地瑞那韦中间体的工业化生产方法，其特征在于包含如下步骤：
(1)原料莱克酮在催化剂存在下，用还原剂还原；所述催化剂选自无水氯化锂、氢氧化锂或氯化铝；
(2)还原后的中间体调酸酸化淬灭，并进一步关环反应得到中间体呋喃醇；
(3)中间体呋喃醇在缚酸剂存在下，与N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯反应得到(3R,3AS,6AR)-羟基六氢呋喃并[2,3-β]呋喃基丁二酰亚胺基碳酸酯粗品；
(4)步骤(3)中得到的粗品进行重结晶，即可得到成品(3R,3AS,6AR)-羟基六氢呋喃并[2,3-β]呋喃基丁二酰亚胺基碳酸酯；
2.如权利要求1所述的地瑞那韦中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中还原剂选自硼氢化钠、氢化铝锂或红铝。
3.如权利要求1所述的地瑞那韦中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中莱克酮与还原剂、催化剂的摩尔比为1：1.0～1.5：0.1～0.5。
4.如权利要求1所述的地瑞那韦中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或丙酮；所述溶剂与莱克酮的质量比为4～10：1。
5.如权利要求1～4任一项所述的地瑞那韦中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(2)中调酸使用的酸选自硫酸、盐酸或硝酸，酸化后的pH＝1～3。
6.如权利要求1～4任一项所述的地瑞那韦中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(3)中有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯或乙腈；所述步骤(3)中有机溶剂用量为呋喃醇重量的5～20倍。
7.如权利要求1～4任一项所述的地瑞那韦中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(3)中傅酸剂选自DIPEA、三乙胺或吡啶。
8.如权利要求1～4任一项所述的地瑞那韦中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(3)中呋喃醇、缚酸剂和N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯的摩尔比为1：1.0～3.0：1.0～3.0。
9.如权利要求1～4任一项所述的地瑞那韦中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(4)中重结晶所用溶剂选自乙酸乙酯+环己烷，乙酸乙酯+正己烷，乙酸乙酯+石油醚或乙酸乙酯+异丙醇。
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