CN108358831B - 一种多取代咔唑衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种多取代咔唑衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多取代咔唑衍生物及其制备方法，多取代咔唑衍生物的结构通式为：
Figure DDA0001600970790000011
其中，R1选自酯基、酰基、芳基、氰基、烷基或氢原子中的一种；R2选自烷基、卤代烷基、卤原子或氢原子中的一种；R3选自酯基、酰基、氰基或者氢原子中的一种；R4选自酯基、芳基或烷基中的一种；R5选自芳基、稠芳基、杂芳基、烯基或环烷基中的一种；R3与R4为巴比妥酸或二甲基巴比妥酸环系；R3与R5为甲酸苯酚内酯环系。

Description

一种多取代咔唑衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于有机合成化学技术领域，具体涉及一种多取代咔唑衍生物及其制备方法。
背景技术
咔唑及其衍生物因它们所具有的独特结构特点和良好的生物活性而在诸如化学，医学，材料科学，生物工程等领域引起了科研工作者们的广泛重视，同时其有趣的结构特征和有前途的药理活性也倍受人们的密切关注，咔唑合成的相关技术自在植物Murrayakoenigii Spreng中提取出的生物碱Murrayanine(3-甲酰基-1-甲氧基咔唑)并对其抗菌活性进行报道(Sci.Cult.1964,30,445；Tetrahedron 1965,21,681.)后便一直保持着蓬勃的发展，至今已有较多相关合成方法的文献综述报道(Chem.Rev.,2002,102,4303；Chem.Soc.Rev.2010,39,2399；J.Am.Chem.Soc.2011,133,14228；Chem.Rev.2012,112,3193；J.Am.Chem.Soc.2012,134,8738)，如Cadogan合成法，芳炔[4+2]环加成法，铑催化芳炔[2+2+2]环加成法等。但这些方法需要较严苛的实验条件，或者需要过渡金属催化剂等的作用，在操作上也存在一定的技术难度。
近年来，异腈类化合物参与的环加成反应也有所报导(Org.Biomol.Chem.,2013,11,6546；Chem.Commun.,2016,52,6958)，主要生成氨基取代的杂环化合物，这提供了一种新思路，但存在如需要金属催化剂、水氧敏感或者产率不高等缺陷。同时，随着环境污染的加剧，绿色与环境友好的理念越来越被广大科研工作者所推崇，实现可持续发展已成为人类面临的重大问题，如何使实验条件达到环境友好，从源头上消除污染、节省资源为核心的绿色化学研究已经成为解决日益严峻的生态环境问题的强有力手段。
发明内容
为了解决现有咔唑衍生物合成方法中工艺复杂、条件苛刻、催化剂污染环境等问题，本发明提供一种多取代咔唑衍生物及其制备方法。利用邻取代烯基芳基异腈类化合物与α,β-不饱和羰基化合物在有机溶剂中发生环加成串联反应直接生成咔唑类衍生物，无需过渡金属催化剂或者碱的作用，条件简单温和，副产物为水，具有环境友好的优点。同时，邻取代烯基芳基异腈类化合物作为合成子发生环加成串联反应直接生成咔唑类衍生物的反应尚未有文献或相关专利报导。
为了达到以上目的，本发明的技术方案为：
一种多取代咔唑衍生物，其结构通式如式Ⅰ所示：
Figure BDA0001600970770000021
式Ⅰ中，R1选自酯基、酰基、芳基、氰基、烷基或氢原子中的一种；R2选自烷基、卤代烷基、卤原子或氢原子中的一种；R3选自酯基、酰基、氰基或者氢原子中的一种；R4选自酯基、芳基或烷基中的一种；R5选自芳基、稠芳基、杂芳基、烯基或环烷基中的一种；R3与R4为巴比妥酸或二甲基巴比妥酸环系；R3与R5为甲酸苯酚内酯环系。
优选的是，所述的R1选自甲酸甲酯基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、噻吩-2-甲酰基、苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、氰基、甲基或氢原子中的一种。
优选的是，所述的R2选自5-甲基、5-氯、5-三氟甲基、6-甲基、6-氯或氢原子中的一种。
优选的是，所述的R3选自甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、氰基或氢原子中的一种。
优选的是，所述的R4选自甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、苯基、甲基、乙基、丙基或叔丁基中的一种。
优选的是，所述的R5选自苯基、邻甲基苯基、邻氯苯基、邻硝基苯基、间甲基苯基、间氯苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、对硝基苯基、3,5-双三氟甲基苯基、1-萘基、2-萘基、3-噻吩基、(N)-对甲苯磺酰基-3-吲哚基、苯乙烯基或环己基中的一种。
本发明还提供了上述多取代咔唑衍生物的制备方法，包括如下步骤：
将邻取代烯基芳基异腈类化合物与α,β-不饱和羰基化合物在有机溶剂中反应得到多取代咔唑衍生物。
优选的是，所述的邻取代烯基芳基异腈类化合物为(E)-3-(2-异氰基苯基)丙烯酸甲酯、(E)-3-(2-异氰基-4-甲基苯基)丙烯酸甲酯、(E)-3-(2-异氰基-4-氯苯基)丙烯酸甲酯、(E)-3-(2-异氰基-5-甲基苯基)丙烯酸甲酯、(E)-3-(2-异氰基-5-氯苯基)丙烯酸甲酯、(E)-3-(2-异氰基-5-三氟甲基苯基)丙烯酸甲酯、(E)-1-苯基-3-(2-异氰基苯基)-2-丙烯-1-酮、(E)-1-(4-氯苯基)-3-(2-异氰基苯基)-2-丙烯-1-酮、(E)-1-(2-噻吩基)-3-(2-异氰基苯基)-2-丙烯-1-酮、(E)-3-(2-异氰基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮、1-异氰基-2-苯乙烯、1-异氰基-2-烯丙基苯、(E)-1-异氰基-2-苯乙烯基苯、(E)-1-异氰基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯、(E)-1-异氰基-2-(4-氯苯乙烯基)苯或(E)-3-(2-异氰基苯基)丙烯腈。
优选的是，所述的α,β-不饱和羰基化合物为3-苯亚甲基-2,4-戊二酮、3-(2-甲基苯基)亚甲基-2,4-戊二酮、3-(2-氯苯基)亚甲基-2,4-戊二酮、3-(2-硝基苯基)亚甲基-2,4-戊二酮、3-(3-甲基苯基)亚甲基-2,4-戊二酮、3-(3-氯苯基)亚甲基-2,4-戊二酮、3-(4-甲基苯基)亚甲基-2,4-戊二酮、3-(4-叔丁基基苯基)亚甲基-2,4-戊二酮、3-(4-甲氧基苯基)亚甲基-2,4-戊二酮、3-(4-氯苯基)亚甲基-2,4-戊二酮、3-(4-硝基苯基)亚甲基-2,4-戊二酮、3-(3，5-双三氟甲基苯基)亚甲基-2,4-戊二酮、3-(1-萘)亚甲基-2,4-戊二酮、3-(2-萘)亚甲基-2,4-戊二酮、3-(3-噻吩基)亚甲基-2,4-戊二酮、3-((N)-对甲苯磺酰基-3-吲哚基)亚甲基-2,4-戊二酮、(E)-3-(3-苯基)亚烯丙基-2,4-戊二酮、3-环己基亚甲基-2,4-戊二酮、4-苯亚甲基-3,5-庚二酮、3-苯基亚甲基-1,3-二苯基-1,3-丙二酮、2-苯亚甲基-3-氧代丁酸乙酯、2-苯亚甲基-3-氧代戊酸乙酯、2-苯亚甲基-3-氧代己酸乙酯、2-苯甲酰基-3-苯基丙烯酸乙酯、2-苯甲酰基-3-苯基丙烯腈、2-苯亚甲基-4,4-二甲基-3-氧代戊腈、2-(4-氯苯基)亚甲基-3-氧代丁二酸二甲酯、2-氧代-4-苯基丁酸乙酯-3-烯、5-苯亚甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮、5-苯亚甲基-1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮或3-乙酰基-2H-色满-2-酮。
优选的是，邻取代烯基芳基异腈类化合物与α,β-不饱和羰基化合物的摩尔比为1-2:1，优选为1.5:1。
优选的是，所述有机溶剂为乙醇。
优选的是，反应的温度为90-110℃，优选为100℃，反应的时间为4-48h，优选为20-30h，进一步优选为24h。
本发明的有益效果为：
本发明首先提供一种多取代咔唑衍生物，该类化合物的结构通式如式Ⅰ所示。咔唑类化合物是重要的有机分子母核结构，可以应用于复杂的天然产物全合成、生物活性分子合成或者功能材料分子合成中，因而在有机合成和反应多样性领域上都占有非常重要的地位。
本发明还提供一种多取代咔唑衍生物的合成方法，该方法是将邻取代烯基芳基异腈类化合物与α,β-不饱和羰基化合物在有机溶剂中反应得到多取代咔唑衍生物。和现有技术相比，本发明利用邻取代烯基芳基异腈类化合物与α,β-不饱和羰基化合物作为底物，无需金属试剂或者碱催化，无需隔绝水或者氧气，仅需在乙醇加热的温和条件下，经历氨基呋喃中间体并进一步发生分子内Diels-Alder反应，然后发生脱水芳构化反应得到最终产物。本发明制备方法条件温和，水氧耐受性好，操作简单、高效，原料和试剂稳定易得，无需金属试剂或者碱的作用，实用性强，适用于合成多种多取代咔唑衍生物。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。
图1为本发明实施例1得到的咔唑衍生物的核磁氢谱图；
图2为本发明实施例1得到的咔唑衍生物的核磁碳谱图；
图3为本发明实施例2得到的咔唑衍生物的核磁氢谱图；
图4为本发明实施例2得到的咔唑衍生物的核磁碳谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
本发明首先提供一种多取代咔唑衍生物，该类衍生物的结构通式如式Ⅰ所示：
Figure BDA0001600970770000041
式Ⅰ中：
R1选自酯基、酰基、芳基、氰基、烷基或氢原子中的一种，所述酯基优选为甲酸甲酯基，酰基优选为苯甲酰基、对氯苯甲酰基或噻吩-2-甲酰基中的一种，芳基优选为苯基、对氯苯基或对甲氧基苯基中的一种，烷基优选为甲基；
R2选自烷基、卤代烷基、卤原子或氢原子中的一种，所述烷基优选为甲基，卤代烷基优选为三氟甲基，卤原子优选为氯；
R3选自酯基、酰基、氰基或者氢原子中的一种，所述酯基优选为甲酸甲酯基或甲酸乙酯基中的一种，酰基优选为乙酰基、丙酰基或苯甲酰基中的一种；
R4选自酯基、芳基或烷基中的一种，所述酯基优选为甲酸甲酯基或甲酸乙酯基中的一种，芳基优选为苯基，烷基优选为甲基、乙基、丙基或叔丁基中的一种；
R5选自芳基、稠芳基、杂芳基、烯基或环烷基中的一种，所述芳基优选为苯基、邻甲基苯基、邻氯苯基、邻硝基苯基、间甲基苯基、间氯苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、对硝基苯基或3,5-双三氟甲基苯基中的一种，稠芳基优选为1-萘基或2-萘基中的一种，杂芳基优选为3-噻吩基或(N)-对甲苯磺酰基-3-吲哚基中的一种，烯基优选为苯乙烯基，环烷基优选为环己基。
按照本发明，列出部分咔唑衍生物作为实施例进行描述：
Figure BDA0001600970770000051
Figure BDA0001600970770000061
本发明还提供一种多取代咔唑衍生物的合成方法，该方法包括：
将邻取代烯基芳基异腈类化合物与α,β-不饱和羰基化合物在有机溶剂中反应得到多取代咔唑衍生物。反应式如下：
Figure BDA0001600970770000062
按照本发明，在有机溶剂中，邻取代烯基芳基异腈类化合物与α,β-不饱和羰基化合物进行反应，TLC检测底物消失，反应结束，然后减压蒸馏除去有机溶剂，最后经过硅胶柱层析，得到多取代咔唑衍生物。
按照本发明，所述的邻取代烯基芳基异腈类化合物优选为(E)-3-(2-异氰基苯基)丙烯酸甲酯、(E)-3-(2-异氰基-4-甲基苯基)丙烯酸甲酯、(E)-3-(2-异氰基-4-氯苯基)丙烯酸甲酯、(E)-3-(2-异氰基-5-甲基苯基)丙烯酸甲酯、(E)-3-(2-异氰基-5-氯苯基)丙烯酸甲酯、(E)-3-(2-异氰基-5-三氟甲基苯基)丙烯酸甲酯、(E)-1-苯基-3-(2-异氰基苯基)-2-丙烯-1-酮、(E)-1-(4-氯苯基)-3-(2-异氰基苯基)-2-丙烯-1-酮、(E)-1-(2-噻吩基)-3-(2-异氰基苯基)-2-丙烯-1-酮、(E)-3-(2-异氰基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮、1-异氰基-2-苯乙烯、1-异氰基-2-烯丙基苯、(E)-1-异氰基-2-苯乙烯基苯、(E)-1-异氰基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯、(E)-1-异氰基-2-(4-氯苯乙烯基)苯或(E)-3-(2-异氰基苯基)丙烯腈。
按照本发明，所述的α,β-不饱和羰基化合物优选为3-苯亚甲基-2,4-戊二酮、3-(2-甲基苯基)亚甲基-2,4-戊二酮、3-(2-氯苯基)亚甲基-2,4-戊二酮、3-(2-硝基苯基)亚甲基-2,4-戊二酮、3-(3-甲基苯基)亚甲基-2,4-戊二酮、3-(3-氯苯基)亚甲基-2,4-戊二酮、3-(4-甲基苯基)亚甲基-2,4-戊二酮、3-(4-叔丁基基苯基)亚甲基-2,4-戊二酮、3-(4-甲氧基苯基)亚甲基-2,4-戊二酮、3-(4-氯苯基)亚甲基-2,4-戊二酮、3-(4-硝基苯基)亚甲基-2,4-戊二酮、3-(3，5-双三氟甲基苯基)亚甲基-2,4-戊二酮、3-(1-萘)亚甲基-2,4-戊二酮、3-(2-萘)亚甲基-2,4-戊二酮、3-(3-噻吩基)亚甲基-2,4-戊二酮、3-((N)-对甲苯磺酰基-3-吲哚基)亚甲基-2,4-戊二酮、(E)-3-(3-苯基)亚烯丙基-2,4-戊二酮、3-环己基亚甲基-2,4-戊二酮、4-苯亚甲基-3,5-庚二酮、3-苯基亚甲基-1,3-二苯基-1,3-丙二酮、2-苯亚甲基-3-氧代丁酸乙酯、2-苯亚甲基-3-氧代戊酸乙酯、2-苯亚甲基-3-氧代己酸乙酯、2-苯甲酰基-3-苯基丙烯酸乙酯、2-苯甲酰基-3-苯基丙烯腈、2-苯亚甲基-4,4-二甲基-3-氧代戊腈、2-(4-氯苯基)亚甲基-3-氧代丁二酸二甲酯、2-氧代-4-苯基丁酸乙酯-3-烯、5-苯亚甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮、5-苯亚甲基-1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮或3-乙酰基-2H-色满-2-酮。
按照本发明，所述的有机溶剂优选为乙醇，每进行0.3毫摩尔反应用1毫升溶剂。
按照本发明，所述的反应温度优选为100摄氏度，反应时间优选为4-48小时，其中以24小时为主，个别原料因活性差异而导致时间缩短或延长。
按照本发明，邻取代烯基芳基异腈类化合物与α,β-不饱和羰基化合物投料的摩尔比优选为1.5:1。
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，实施例中涉及到的原料均为商购获得。
实施例1
多取代咔唑衍生物3aa的制备
Figure BDA0001600970770000071
向15mL耐压管中加入(E)-3-(2-异氰基苯基)丙烯酸甲酯1a(0.45mmol)，3-苯亚甲基-2,4-戊二酮2a(0.3mmol)，并用1mL乙醇溶解，加入搅拌子，拧紧耐压管旋塞后放入预热至100℃的金属模块中进行搅拌，反应时间24h，此时TLC检测底物2a完全消失，停止反应并静置至室温，减压蒸去溶剂，并通过硅胶柱层析进行分离以得到最终产物，经核磁氢谱、碳谱以及质谱检测证实其为多取代咔唑衍生物3aa，收率为89％。
图1为本发明实施例1得到的咔唑衍生物的核磁氢谱图，图2为其核磁碳谱图，谱图解析数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.03(s,3H),2.41(s,3H),4.14(s,3H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(t,J＝6.5Hz,3H),7.53(t,J＝7.0Hz,2H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(s,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ16.5,32.6,52.5,110.9,119.9,120.1,121.2,121.6,121.7,122.4,126.7,126.8,128.7,129.4,129.7,135.5,136.1,139.6,140.3,170.0,206.9.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C23H19NNaO3 +([M+Na]+)requires m/z380.1257,found 380.1244.
实施例2
多取代咔唑衍生物3ab的制备：
Figure BDA0001600970770000081
用3-(1-萘)亚甲基-2,4-戊二酮2b代替实施例1中的3-苯亚甲基-2,4-戊二酮2a，其他条件同实施例1，得到多取代咔唑衍生物3ab，收率为71％。
图3为本发明实施例2得到的咔唑衍生物的核磁氢谱图，图4为其核磁碳谱图，谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.89(s,3H),2.46(s,3H),4.18(s,3H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.42(m,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.99(t,J＝7.2Hz,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ16.6,32.2,52.6,110.9,119.6,120.1,120.6,121.1,121.7,121.8,125.7,125.9,126.6,126.8,127.0,127.1,128.7,129.4,129.5,131.2,132.4,133.8,136.7,140.3,140.7,170.1,206.4.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C27H21NNaO3 +([M+Na]+)requires m/z 430.1414,found 430.1410.
实施例3
多取代咔唑衍生物3ac的制备：
Figure BDA0001600970770000091
用3-(3-噻吩基)亚甲基-2,4-戊二酮2c代替实施例1中的3-苯亚甲基-2,4-戊二酮2a，其他条件同实施例1，得到多取代咔唑衍生物3ac，收率为77％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.08(s,3H),2.39(s,3H),4.13(s,3H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(dd,J1＝5.2Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.40-7.45(m,2H),7.54-7.57(m,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ16.4,32.3,52.5,110.9,117.4,119.9,120.1,121.2,121.5,121.7,125.6,126.7,126.9,127.5,128.3,135.3,136.2,139.7,140.2,169.9,207.3.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C21H17NNaO3S+([M+Na]+)requires m/z386.0821,found 386.0821.
实施例4
多取代咔唑衍生物3ad的制备：
Figure BDA0001600970770000092
用3-(3-噻吩基)亚甲基-2,4-戊二酮2d代替实施例1中的3-苯亚甲基-2,4-戊二酮2a，其他条件同实施例1，得到多取代咔唑衍生物3ad，收率为87％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.38(s,3H),2.51(s,3H),4.12(s,3H),7.13(d,J＝16.8Hz,1H),7.21-7.25(m,1H),7.27(d,J＝16.4Hz,1H),7.33-7.38(m,1H),7.40-7.47(m,4H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),8.44(s,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ16.3,33.0,52.5,111.0,118.3,120.2,120.3,121.2,121.3,121.7,122.0,126.5,126.7,126.9,128.7,128.9,135.7,135.8,136.3,139.3,140.2,169.9,207.7.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C25H21NNaO3 +([M+Na]+)requires m/z 406.1414,found 406.1400.
实施例5
多取代咔唑衍生物3ae的制备：
Figure BDA0001600970770000101
用3-环己基亚甲基-2,4-戊二酮2e代替实施例1中的3-苯亚甲基-2,4-戊二酮2a，其他条件同实施例1，得到多取代咔唑衍生物3ae，收率为94％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.34-1.52(m,3H),1.77-2.08(m,7H),2.32(s,3H),2.54(s,3H),2.65-2.75(m,1H),4.10(s,3H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),7.41(t,J＝7.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),8.31(d,J＝18.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ16.2,26.0,26.7,31.4,33.5,42.0,52.4,110.8,119.8,120.3,120.4,120.7,121.3,125.3,125.5,126.5,135.7,139.7,139.9,170.1,208.5.HRMS(ESI-TOF)Calcd forC23H25NNaO3 +([M+Na]+)requires m/z 386.1727,found 386.1724.
实施例6
多取代咔唑衍生物3af的制备：
Figure BDA0001600970770000102
用5-苯亚甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮2f代替实施例1中的3-苯亚甲基-2,4-戊二酮2a，其他条件同实施例1，得到多取代咔唑衍生物3af，收率为93％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.13(s,3H),7.17(t,J＝7.2Hz,1H),7.33(d,J＝6.0Hz,2H),7.43-7.57(m,5H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),10.48(s,1H),10.69(s,1H),11.13(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ53.5,110.0,110.7,112.8,119.8,120.1,123.8,124.3,127.8,128.6,128.8,129.2,130.1,132.8,135.7,137.3,143.5,150.2,162.2,167.5.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C22H15N3NaO4 +([M+Na]+)requires m/z 408.0955,found 408.0958.
实施例7
多取代咔唑衍生物3ag的制备：
Figure BDA0001600970770000111
用2-苯亚甲基-3-氧代丁酸乙酯2g代替实施例1中的3-苯亚甲基-2,4-戊二酮2a，其他条件同实施例1，得到多取代咔唑衍生物3ag，收率为77％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.96(t,J＝7.0Hz,3H),2.51(s,3H),4.06(q,J＝6.8Hz,2H),4.14(s,3H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.55(m,5H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ13.7,16.8,52.5,61.0,110.9,120.0,120.3,121.2,121.9,123.4,124.4,126.3,126.9,128.3,129.0,131.6,136.1,140.4,169.1,169.9.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C24H21NNaO4 +([M+Na]+)requires m/z410.1363,found 410.1363.
实施例8
多取代咔唑衍生物3ah的制备：
Figure BDA0001600970770000112
用2-苯亚甲基-4,4-二甲基-3-氧代戊腈2h代替实施例1中的3-苯亚甲基-2,4-戊二酮2a，其他条件同实施例1，得到多取代咔唑衍生物3ah，收率为72％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.76(s,9H),4.13(s,3H),7.24(t,J＝7.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.43-7.48(m,1H),7.53-7.63(m,5H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ31.4,37.8,52.8,108.4,111.3,120.0,120.6,121.0,121.5,122.2,125.6,127.9,129.29,129.31,129.5,133.5,134.9,135.4,140.0,140.9,171.1.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C25H22N2NaO2 +([M+Na]+)requires m/z 405.1573,found405.1583.
实施例9
多取代咔唑衍生物3ai的制备：
Figure BDA0001600970770000121
用4-苯亚甲基-3,5-庚二酮2i代替实施例1中的3-苯亚甲基-2,4-戊二酮2a，其他条件同实施例1，得到多取代咔唑衍生物3ai，收率为74％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.81(t,J＝7.2Hz,3H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H),2.26(q,J＝7.2Hz,2H),2.70(q,J＝7.6Hz,2H),4.15(s,3H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),7.43-7.56(m,5H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ7.7,17.1,24.5,38.7,52.5,110.9,119.9,120.0,121.3,121.6,122.5,126.3,126.8,128.6,129.4,129.8,135.7,136.0,139.5,140.3,170.1,209.6.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C25H23NNaO3 +([M+Na]+)requires m/z 408.1570,found 408.1564.
实施例10
多取代咔唑衍生物3aj的制备：
Figure BDA0001600970770000122
用2-氧代-4-苯基丁酸乙酯-3-烯2j代替实施例1中的3-苯亚甲基-2,4-戊二酮2a，其他条件同实施例1，反应时间为36h时TLC检测底物消失，得到多取代咔唑衍生物3aj，收率为47％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(t,J＝7.2Hz,3H),4.17(s,3H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),7.24-7.29(m,1H),7.41-7.49(m,3H),7.57(t,J＝7.6Hz,2H),7.66(d,J＝7.2Hz,2H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(s,1H),8.68(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ14.3,52.9,61.3,111.1,119.0,120.1,120.8,121.5,121.6,125.4,127.1,127.2,128.3,128.4,128.7,129.4,137.3,139.9,140.0,166.2,170.0.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C23H19NNaO4 +([M+Na]+)requires m/z396.1206,found 396.1210.
实施例11
多取代咔唑衍生物3ak的制备：
Figure BDA0001600970770000131
用2-(4-氯苯基)亚甲基-3-氧代丁二酸二甲酯2k代替实施例1中的3-苯亚甲基-2,4-戊二酮2a，温度升高到130℃，其他条件同实施例1，得到多取代咔唑衍生物3ak，收率为73％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.61(s,3H),3.72(s,3H),4.02(s,3H),7.23-7.28(m,1H),7.28-7.32(m,2H),7.34-7.38(m,2H),7.48-7.57(m,2H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),10.11(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ51.3,51.5,51.9,108.0,110.4,119.1,119.9,120.5,120.9,126.4,127.0(2C),130.4,130.5,132.3,133.1,134.3,138.1,139.7,165.0,167.2,167.6.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C24H18ClNNaO6 +([M+Na]+)requires m/z 474.0715,found474.0713.
实施例12
多取代咔唑衍生物3bl的制备：
Figure BDA0001600970770000132
用(E)-3-(2-异氰基-4-甲基苯基)丙烯酸甲酯1b代替实施例1中的(E)-3-(2-异氰基苯基)丙烯酸甲酯1a，3-(4-氯苯基)亚甲基-2,4-戊二酮2l代替实施例(1)中的3-苯亚甲基-2,4-戊二酮2a，其他条件同实施例1，反应时间为17h时TLC检测底物消失，得到多取代咔唑衍生物3bl，收率为95％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.06(s,3H),2.37(s,3H),2.49(s,3H),4.14(s,3H),7.24(s,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.47-7.51(m,2H),7.63(s,1H),8.00(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ16.4,21.6,32.7,52.5,110.6,119.8,120.9,121.2,121.3,121.5,126.9,128.4,129.4,129.6,131.1,133.9,134.8,136.2,138.6,139.4,169.9,206.8.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C24H20ClNNaO3 +([M+Na]+)requires m/z 428.1024,found 428.1028.
实施例13
多取代咔唑衍生物3cl的制备：
Figure BDA0001600970770000141
用(E)-1-苯基-3-(2-异氰基苯基)-2-丙烯-1-酮1c代替实施例12中的(E)-3-(2-异氰基苯基)丙烯酸甲酯1a，其他条件同实施例12，得到多取代咔唑衍生物3cl，收率为85％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.09(s,3H),2.21(s,3H),6.96-7.10(m,1H),7.28-7.34(m,2H),7.45-7.52(m,5H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.99(d,J＝7.2Hz,2H),8.18(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ16.3,32.8,110.8,120.1,120.2,120.4,120.7,121.3,122.3,126.7,129.1,129.7,129.9,133.7,134.1,134.3,134.9,135.9,136.6,139.7,140.2,199.3,207.2.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C28H20ClNNaO2 +([M+Na]+)requires m/z 460.1075,found460.1074.
实施例14
多取代咔唑衍生物3dl的制备：
Figure BDA0001600970770000151
用(E)-1-异氰基-2-苯乙烯基苯1d代替实施例12中的(E)-3-(2-异氰基苯基)丙烯酸甲酯1a，其他条件同实施例12，反应时间为18h时TLC检测底物消失,得到多取代咔唑衍生物3dl，收率为47％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.15(s,3H),2.16(s,3H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),6.87-6.91(m,1H),7.27-7.33(m,2H),7.39-7.43(m,2H),7.49-7.61(m,7H),7.98(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ16.5,32.9,110.4,118.5,119.5,122.1,122.3,122.5,123.1,126.0,127.7,129.0,129.2,129.6,131.3,134.5,134.6,135.6,136.9,139.7,140.2,208.1.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C27H20ClNNaO+([M+Na]+)requires m/z 432.1126,found 432.1121.
实施例15
多取代咔唑衍生物3el的制备：
Figure BDA0001600970770000152
用(E)-3-(2-异氰基苯基)丙烯腈1e代替实施例12中的(E)-3-(2-异氰基苯基)丙烯酸甲酯1a，其他条件同实施例12，反应时间为18h时TLC检测底物消失,得到多取代咔唑衍生物3el，收率为85％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.08(s,3H),2.53(s,3H),7.31(t,J＝6.8Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,2H),7.50-7.57(m,2H),7.66(d,J＝7.6Hz,2H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),11.39(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ17.8,32.9,103.3,112.7,117.9,120.0,120.4,120.9,122.9,125.0,128.3,128.7,129.7,132.1,133.8,134.3,136.4,139.5,142.0,205.6.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C22H15ClN2NaO+([M+Na]+)requires m/z 381.0765,found 381.0774.
实施例16
多取代咔唑衍生物3fl的制备：
Figure BDA0001600970770000161
用1-异氰基-2-苯乙烯1f代替实施例12中的(E)-3-(2-异氰基苯基)丙烯酸甲酯1a，其他条件同实施例12，反应时间为18h时TLC检测底物消失,得到多取代咔唑衍生物3fl，收率为92％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.03(s,3H),2.39(s,3H),7.14-7.19(m,1H),7.38(td,J1＝7.6Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.43-7.47(m,3H),7.60-7.65(m,2H),8.03(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),10.84(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ19.8,33.0,112.0,119.4,120.2,120.9,121.6,122.3,123.4,123.5,126.5,129.5,132.2,133.4,135.5,136.4,139.5,141.5,207.2.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C21H16ClNNaO+([M+Na]+)requires m/z 356.0813,found356.0815.
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种多取代咔唑衍生物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
将邻取代烯基芳基异腈类化合物与α,β-不饱和羰基化合物在有机溶剂中反应得到多取代咔唑衍生物；反应式如下所示：
Figure FDA0002545317150000011
式中，R1选自酯基、酰基、芳基、氰基、烷基或氢原子中的一种；R2选自烷基、卤代烷基、卤原子或氢原子中的一种；R3选自酯基、酰基、氰基或者氢原子中的一种；R4选自酯基、芳基或烷基中的一种；R5选自芳基、杂芳基、烯基或环烷基中的一种；
所述邻取代烯基芳基异腈类化合物与α,β-不饱和羰基化合物的摩尔比为1-2:1，所述有机溶剂为乙醇。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：R5选自稠芳基中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的R1选自甲酸甲酯基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、噻吩-2-甲酰基、苯基、氰基、甲基或氢原子中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的R2选自5-甲基、5-氯、5-三氟甲基、6-甲基、6-氯或氢原子中的一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的R3选自甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、氰基或氢原子中的一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的R4选自甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、苯基、甲基、乙基、丙基或叔丁基中的一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的R5选自苯基、1-萘基、2-萘基、3-噻吩基或环己基中的一种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：邻取代烯基芳基异腈类化合物与α,β-不饱和羰基化合物的摩尔比为1.5:1。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应的温度为90-110℃，反应的时间为4-48h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应的温度为100℃，反应的时间为20-30h。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应的时间为24h。
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