JPH08501781A

JPH08501781A - ３−置換された２−スルホニルメチルプロピオン酸の立体選択的合成方法および中間体

Info

Publication number: JPH08501781A
Application number: JP6508713A
Authority: JP
Inventors: ベツク，ゲールハルト; イエンドララ，ヨーアヒム−ハイナー; カメルマイアー，ベルンハルト
Original assignee: ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1992-10-01
Filing date: 1993-09-30
Publication date: 1996-02-27
Also published as: CA2146142A1; DE59309749D1; DE4233100A1; ATE183737T1; ES2137268T3; AU5110393A; DK0662952T3; EP0662952A1; GR3031695T3; WO1994007850A1; EP0662952B1; US5684185A

Abstract

(57)【要約】３−置換された２−スルホニルメチルプロピオン酸の立体選択的合成方法および中間体式IIおよびIII の化合物から出発して複数の工程の方法で式Ｉ

Description

【発明の詳細な説明】３-置換された２-スルホニルメチルプロピオン酸の立体選択的合成方法および中間体３-置換された２-スルホニルメチルプロピオン酸およびその誘導体、例えばエステルは、分子の構成単位としておよびアスパルチルプロテアーゼ阻害剤に対するプレカーサーとして重要性が増大 Henning，Nachr．Chem．Techn．Lab．38(1990)，460；J．R．Huff，Ｊ．Med．Ch em．34(1991)，2305〕。上述した化合物は、既に知られている。さらに、これらの化合物を製造する一連の合成方法が文献に記載されている。等、Ｊ．Med．Chem．31（1988），1839；T．Tsuji等、TetrahedronLett．30（19 89），6189；M．Nakano等、Tetrahedron Lett．31（1990），1569；M．Ｎakano 等、Chem．Lett．（1990），505；およびD．A．Evans等、J．Org．Chem．50（19 85），1830がある。最初に述べた合成は、とりわけ、ホルムアルデヒドおよび（または）ホルムアルデヒド誘導体の使用を必要とする。これらの化合物は、とりわけ形成される副生成物のように、化合物のアルキル化の性質のために健康の見地から非常に望ましくないものとみなされそして作業所の健康管理と安全性を包含する特別な安全対策を必要とする〔Merck Index 11，4150〕。さらに、光学的に純粋な化合物の製造は、ラセミ体の分割を必要とする。この目的のために、ラセミ酸を、Ｌ-フェニルアラニノールを使用してジアステレオマーアミドに変換し、これらのアミドをクロマトグラフィー処理により分離しそして相当するアミドの加水分解により所望の異性体を得る。多数の工程、クロマトグラフィー処理に関連するラセミ体を分割する根本的な不利点および規模拡大の問題は、この方法が比較的多量の製造に対して魅力のあるものでないと思われることを意味する。 Tsuji等による合成は、ラセミ体を分割することはないけれども、同様な多数の工程を使用して光学的に純粋な物質を与える。この合成は、保護基を導入および除去する多数の工程からなり、使用される若干の試薬は高価であり、そしてある場合においては、発癌性ホルムアルデヒド誘導体が合成の過程において使用または生成される〔H．G．Neumann in "Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie" 〔General and Special Pharmacology andToxicology〕，4t h edition，W．Forth，Ed.，B．I．Wissenschaft-sverlag，Mannheim-Vienna-Zu rich，p．621 ff．（1983）；Arch．Environ．Health 30（2），61〕。それ故に、この合成方法は、多量の製造に対して経済的および生態学的に適切な代替方法とはならない。 EvansおよびMathreによって記載されているチオールファンの合成に関連して示されている２-メルカプトメチルジヒドロ桂皮酸の製造は、既に説明した二つの合成に比較して簡単であり、良好な全収率で進行しそして高い光学純度の両エナンチオマーを具体的に製造することを可能にする。この合成における弱点は、メルカプタン基の複雑な導入および結果として起るベンジルチオメチルブロマイドを使用する必要性である。この化合物は、健康の見地から望ましいものでなくそしてトリオキサン（ホルムアルデヒド源として）、ベンジルメルカプタン（またはベンジルチオメチルクロライド）およびHBrから製造される〔H.G．Neumann in “Allgemein und speziellePharmakologie und Tox ikologie”〔General and Special Pharmaco-logy and Toxicology〕，4th edit ion，W．Forth，Ed.，B．I．Wissenschaftsverlag，Mannheim-Vienna-Zurich，p .621 ff．（1983）；Arch．Environ．Health 30(2），61〕。 Nakano等は、化合物Ｉの炭素骨格を合成する二つの方法を記載している。第一の合成は、マロン酸ジエチルから出発しそして６工程およびさらにジアステレオマーのクロマトグラフィー分割を必要とする。第二の方法は、キラル非-ラセミアリールプロピオニルオキサゾリジノンおよびベンジルブロモメチルエーテルを使用したその立体選択的アルキル化〔M．W． Holladay等、J．Med．Chem．30（1987），374〕次いでクロマトグラフィー処理を経て進行する。第一の方法の場合におけるように水素添加によりベンジル基を除去した後、硫黄置換分を、遊離ヒドロキシル基のトシル化次いでDMF中におけるNaSCH₂CH₃による置換により導入する。これらの二つの合成ルートは、工程の多さ、発癌性および毒性を有する前駆体または反応剤としてのホルムアルデヒド誘導体、ラセミ化を完全には避けることはできない硫黄置換分の複雑な導入、そして最後に述べるが決して軽んずべきでないものとしての、不純物のクロマトグラフによる分離並びにジアステレオマー化合物の分割によっても特徴付けられる。本発明の目的は、＊工程が少なく、＊化学反応の保護基を必要としない、＊カラムクロマトグラフィー工程を必要としない、＊立体選択的（stereoselective）でありそして選択的に式Ｉのエナンチオマー化合物を与える、＊ラセミ体の分割またはジアステレオマーの分割を必要としない、そして＊改善を示す、すなわち、健康、生態学および安全の見地から異議のない式Ｉの化合物の合成方法を開発せんとするものである。本発明は、（Ｉ）塩基の存在下に、式II R−SH II （式中、R¹は式Ｉに対して定義した通りである）のメルカプタンを式III （式中、Halは、沃素、臭素または塩素でありそしてR³は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である）の化合物と反応させて式 IV （式中、R¹は式Ｉに対して定義した通りでありそしてR³は式IIIに対して定義した通りである）の化合物を得、そして（II）式IVの化合物を式Ｖ R²ーCH=P(C₆H₅)₃ Ｖ（式中、R²は式Ｉに対して定義した通りである）のイリドと反応させて式VI （式中、R¹およびR²は式Ｉに対して定義した通りでありそしてR³は式IIIに対して定義した通りである）の不飽和化合物を得、（III）（Ａ）式VIの化合物をアルカリ性加水分解に付して式VII （式中、R¹およびR²は式Ｉに対して定義した通りである）の化合物を得、そして (a)エナンチオ選択的（enantioselective）水素添加によって、式VIIの化合物を式Ｘ（式中、R¹およびR²は式Ｉに対して定義した通りである）の化合物に変換し、そして次の酸化によって式Ｘの化合物を式Ｉの化合物に変換するか、または (b)酸化によって、式VIIの化合物を反応させて式XI （式中、R¹およびR²は式Ｉに対して定義した通りである）の化合物を得、そして次の式XIの化合物のエナンチオ選択的水素添加によって式Ｉの化合物を得るか、または（Ｂ）式VIの化合物を、キラル触媒を使用したエナンチオ選択的水素添加に付して式VIII （式中、R¹およびR²は式Ｉに対して定義した通りでありそしてR³は式IIIて定義した通りである）の化合物を得、そして (a)アクリル性加水分解によって式VIIIの化合物を式Ｘ（式中、R¹およびR²は式Ｉに対して定義した通りである）の化合物に変換しそして次の式Ｘの化合物の酸化によって式Ｉの化合物を得るか、または (b)式VIIIの化合物の酸化によって式XII （式中、R¹およびR²は式Ｉに対して定義した通りでありそしてR³は式IIIに対して定義した通りである）の化合物を得、そしてその後、アクリル性加水分解によって、式XIIの化合物を式Ｉの化合物に変換するか、または（Ｃ）式VIの化合物を酸化して式IX （式中、R¹およびR²は式Ｉに対して定義した通りでありそしてR³は式IIIに対して定義した通りである）を得、そして (a)式IXの化合物をアルカリ性加水分解して式XI （式中、R¹およびR²は式Ｉに対して定義した通りである）の化合物を得、そして次に式XIの化合物をエナンチオ選択的に水素添加して式Ｉの化合物を得るか、または (b)式IXの化合物をエナンチオ選択的に水素添加して式XII （式中、R¹およびR²は式Ｉに対して定義した通りでありそしてR³は式IIIに対して定義した通りである）の化合物を得そして次に式XIIの化合物をアルカリ性加水分解して式Ｉの化合物を得ることにより式IXの化合物を式Ｉの化合物に変換することによって式VIの化合物を式Ｉの化合物に変換することからなる式Ｉ〔式中、 R¹はC₁〜C₆−アルキル、C₃〜C₆−シクロアルキル、(C₆〜C₁₂)−アリール−(C₁ 〜C₄)−アルキルまたはC₆〜C₁₂−アリールまたは−ヘテロアリールまたは−ヘテロシクロアルキル（これらの基は、１、２または３個の同一または異なるヒドロキシル、メトキシまたはトリアルキルシリルオキシ基により置換されていてもよい）であり；そして R²は１、２または３個の同一または異なるメトキシ、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピルまたはニトロ基により置換されていてもよいC₆〜C12−アリール、１、２または３個の同一または異なるメトキシ、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピルまたはニトロ基により置換されていてもよい C₃〜C₉−ヘテロアリール、または１、２または３個の同一または異なるメトキシ、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピルまたはニトロ基により置換されていてもよい C₁〜C10−アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；そして式Ｉの化合物はＲまたはＳ形態で存在することができる〕の化合物の立体選択的製法である。本発明の方法は、特に R¹がC₁〜C₄−アルキル、C₅〜C₆−シクロアルキル、(C₆〜C₁₂)−アリール−(C₁ 〜C₃)−アルキルまたはC₆〜C₁₂−アリールまたはヘテロアリール（これらの基は、ヒドロキシル、メトキシまたはトリアルキルシリルオキシ基により置換されていてもよい）であり；そして R²がメトキシ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチルまたはイソプロピル基により置換されていてもよいC₆〜C₁₂−アリール；メトキシ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチルまたはイソプロピル基により置換されていてもよいC₃〜C₆ −ヘテロアリールまたはC₁〜C₄−アルキル、−アルケニルまたは−アルキニルである式Ｉの化合物の製造に適している。本発明による方法は、 R¹がC1〜C₄−アルキル、(C₆〜C₁₂)−アリール−(C₁〜C₃)−アルキルまたはC₆ 〜C₁₂−アリールであり、そして R²がC₆〜C₁₂−アリール、C₃〜C₆−ヘテロアリールまたはC₁〜C₄−アルキル、 −アルケニルまたは−アルキニルである化合物の製造に特に適している。さらに、本発明は、式IV （式中、R¹またはR³は請求項１において定義した通りである）の化合物、式VI （式中、R¹、R²およびR³は請求項１において定義した通りである）の化合物、式VII （式中、R¹およびR²は請求項１において定義した通りである）の化合物、式VIII （式中、R¹、R²およびR³は請求項１において定義した通りである）の化合物、式IX （式中、R¹、R²およびR³は請求項１において定義した通りである）の化合物、式Ｘ（式中、R¹およびR²は請求項１において定義した通りである）の化合物、式XI （式中、R¹およびR²は請求項１において定義した通りである）の化合物、式XII （式中、R¹、R²およびR³は請求項１において定義した通りである）の化合物に関する。さらに、本発明は、上述した方法の工程による式IV、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XIおよびXII（式中、置換分は請求項１において定義した通りである）の化合物の製法である。式Ｉ、VIII、ＸおよびXIIの化合物は、ＲまたはＳ形態において存在することができる。式VI、VII、IXおよびXIの化合物は、Ｅ（トランス）またはＺ（シス）異性体として存在することができる。本発明による方法において出発物質として使用される式IIのメルカプタンは、商業的に入手（例えばFuluka，Aldrich）するかまたは文献〔例えばOrganikum， Verlag VEB Berlin 1964，p.176およびB．O．Isler等、Helv．Chim．Acta 108， 903 (1956)またはR．P．Valante，Tetrahedron Lett．22，3199(1981)〕から知られている方法により製造することができる。式IIIの相当するピルビン酸誘導体は、E．Cadis等、CA 193 (21)：190763ｇの方法と同様な方法によってまたはN ．F．Blau，I．Org．Chim．22,83(1957)によって製造することができるけれども、また、商業的に入手（例えばFuluka）することもできる。式IVの化合物を与える式IIIの化合物によるメルカプタンIIのＳ−アルキル化は、例えばNaOH、KOH、NEt₃、NaHおよびナトリウムエチレートのような塩基の存在下において、好ましくはテトラヒドロフラン、アセトンまたはDMEのような有機溶剤中で０℃と＋70℃との間の温度で１〜６時間実施される。好ましい実施化は、塩基としてのNaHCO₃および相転移触媒の存在下において水／塩化メチレン中で二相触媒作用を使用することからなる。式Ｖの燐イリドは、例えばNaH、Ｋ第３ブチレート、NaエチレートまたはNaOH のような塩基の存在下において、例えばテトラヒドロフラン、DMEまたはDMSOのような溶剤中で−10℃〜＋60℃の温度で相当するホスホニウム塩から反応系内で製造される。イリドＶと式IVのケト化合物との反応は、例えば−10℃〜＋80℃の温度でDMSO 、テトラヒドロフラン、DMEなどのような溶剤中でウィッティヒ反応〔大要：B． E．Maryanoff，A．B．Reitz Phosphorusand Sulfur 27，167(1986)およびChem． Rev．89，863(1989)〕によって実施される。本発明によって式VIIの化合物を製造するためには、式VIの化合物を、好ましくは溶剤、例えばアルコール、DME／H₂Oまたは双極性の非プロトン性溶剤、例えばDMF、アセトニトリルおよびDMSOに溶解し、２または３以上の当量のK₂CO₃またはNaOHを加えそして混合物を、０℃〜＋40℃の温度で１〜２時間加水分解に付す。好ましい実施化は、出発化合物をメタノールまたはエタノールに溶解しそして室温で炭酸カリウム２〜４当量を使用して２時間以上処理を実施することからなる。式VIIIの化合物への式VIの化合物の変換は、エナンチオ選択的水素添加により実施される。原則として、酒石酸および臭化ナトリウムで変性されたラネーニッケル触媒上で＞90％eeのエナンチオマー過剰で不均一エナンチオ選択的水素添加を達成し得ることは知られている〔T．Harada等、Chem．Lett．1 195(1978)；A．Tai等、Chem．Lett．2083(1984)〕。しかしながら、ニッケルの既知のアレルギー発現の可能性および方法の再現性が劣るために、このような不均一触媒は、例えば医薬の合成に適当でない。それ故に、本発明によれば、光学誘導は、水素添加触媒として溶解した光学的に純粋な有機金属複合体を使用することにより得られる。この触媒は、低濃度で反応混合物中に存在することだけが必要である。変換される基質対使用される触媒のモル比は、一般に、触媒および基質によって、100と約50,000との間、好ましくは100と5000との間にある。基質／触媒比の上限は、本質的に、水素添加条件下で存在する“活性触媒”が一般に急速にそして不可逆的に酸素により消費されるという事実によって決定される。そのため必要とされる触媒の量は、本質的に、水素添加開始前に反応溶液を脱ガスできる程度および水素添加が行われる間空気を排除することのできる程度に依存する〔例えば、W．Vocke等、Chem．Techn．39，123(1987)〕。一般に、触媒約0.1〜0.5モル％が十分である。好適に使用される複合体において、中心原子は、ロジウム（Ｉ）陽イオンまたはルテニウム（II）陽イオンである。水素添加開始前に、適当な不活性溶剤または溶剤混合物中の基質、プレ触媒（ precatalyst）および必要に応じて添加剤（例えばアミン）の溶液を反応容器に入れることが好ましい。それから、脱ガスした溶液を、１〜500気圧、好ましくは１〜150気圧の水素ガス下で振盪または撹拌する。水素ガスの代りに、水素源例えばギ酸／トリエチルアミンまたはイソプロパノールの存在下において転移水素添加を使用することもできる。Ｃ＝Ｃ二重結合のエナンチオ選択的転移水素添加の原理は、H．Brunner等〔J ．Organomet．Chem．387，209(1990)，Tetrahedron：Asymmetry 2，331(1991)〕によって記載されている。基質および触媒によって、水素添加は、例えば約−40℃〜＋200℃の温度範囲で実施することができる。水素添加の程度は、水素の消費を測定することによってまたはHPLC分析によって監視することができる。実験的に測定することのできる基質の水素添加のエナンチオ選択性は、反応温度、水素圧、溶剤の性質、添加剤の存在のようなパラメーターによって、しばしばかなり影響を受ける。例えば、若干の光学的に活性なロジウム（Ｉ）ジホスフィン複合体のエナンチオ選択性は、ある一定に制限された水素圧を超える場合は、著しく減少する〔H．Takahes hi，K．Achiwa，Chem．Lett.，1921(1987)参照〕。これに反して別な種類のジホスフィンが存在する場合は、生成物のエナンチオマー過剰（ee）は影響を受けない〔例えば、U．Nagel等、Chem．Ber．119，3326(1986)参照〕かまたは増加さえする〔例えば、A．Chan，WO 90/15790，Monsanro参照〕。Chanは、広範囲な表で種々なルテニウム−BINAP触媒を使用したα−アリール−プロピオン酸の不斉水素添加の場合には、水素添加生成物の光学純度は、常に水素圧力の上昇および反応温度の低下につれて増加することを証明している。一般に、水素添加の速度は、水素圧が上昇するにつれて増加しそしてより少ない量の触媒が必要である。また、温度上昇は、一般に水素添加を加速するけれども、しばしば、エナンチオマー過剰の減少および短かい触媒寿命と関係がある。しかしながら、多くの場合において、最適結果は、温度を上昇させそして水素添加時間を減少することによって達成される〔例えば、K．Kitamura等、Tetrahedron Let t．29，1555(1988)参照〕。一定の基質／触媒対の水素添加のエナンチオ選択性は、水素添加が長くなることを考慮に入れなければならないけれども、しばしば、−20℃〜０℃に冷却することによって強化することができる。〔例えば、A．C han，同上文献〕。不斉水素添加のエナンチオ選択性に対する例えばトリエチルアミンまたは光学的に活性な１−フェニルエチルアミンのような添加物の作用は、推定することが困難であるが、場合によっては重要である。例えば、BPPMのロジウム複合体によるフェニルイタコン酸の水素添加は、アミン１当量の存在下で高いエナンチオマー過剰でベンジルコハク酸を与えるけれども、ある他の基質／触媒対においては、エナンチオマー過剰は影響を受けないかまたは少数の場合においては鋭く低下することさえある。実験的に測定される他の因子は、一定の金属（Rh^IまたはRh^II）および一定の光学的に活性なジホスフィンに対する中性プレー触媒（precatalyst）と比較した場合の陽イオン性プレ触媒（precatalyst）の作用である。大部分の場合において、陽イオン性ロジウム（Ｉ）複合体は、相当する中性複合体よりも高い触媒活性および大なるエナンチオ選択性を有している。しかしながら、場合によっては、この関係は逆転する。不斉水素添加に対する適当な溶剤は、原則としてすべて、基質、触媒および加えられる添加剤を溶解しそして反応条件下で不活性である液体である。これらの必要条件は、とりわけ、非分枝鎖状および分枝鎖状のアルコールによって満足される。これらの中で、真空中で除去することのできる容易さのために、メタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノールが好ましい。しかしながら、若干の触媒は、溶剤極性が低下するにつれて増大したエナンチオ選択性を示しそしてその結果、メタノールにおけるよりもイソプロパノールにおいて高いエナンチオマー過剰を有する生成物を与える。このような場合において、アルコールと混和できる非極性の補助溶剤を加えるかまたは水素添加を直接低極性の溶剤中で実施することが有利である。既知のキラルジホスフィンおよびＣ＝Ｃ二重結合の不斉水素添加に対するこれらのロジウム（Ｉ）またはルテニウム（II）複合体の使用については、次の文献に見出すことができる。（ａ）K．E．Koenig in“Asymmetric Synthesis”，Vol．5，Ed．Morrison，J ．D．Academic Press，Orlando 1985，71頁以下；（ｂ）J．W．ApSimon等、Tetrahedron 42，5157（1986），5173〜5186頁；（ｃ）H．Brunner，Top．Stereochem．18，129（1988）；（ｄ）I．Ojima等、Tetrahedron 45，6901（1989），6902〜6916頁；（ｅ）R．Noyori，H. Takaya，Acc．Chem．Res．23，345（1990）；（ｆ）H．Takaya等、Pure & Appl．Chem．62，1135〜1138（1990）；（ｇ）M. J. Burk等、Tetrahedron：Asymmetry 2，269〜592（1991）。また、上述した文献から明らかであるように、キラル水素添加触媒は、種々な方法で、例えば無機固体（シリカゲル、活性炭など）に対する吸着または結合（適当である場合はスペーサーを経た）によって変性するかまたは膨潤性樹脂〔重合体、H. Brunner等、J.Organomet．Chem．384，223（1990）参照〕上に固定することができる、または適当な高極性置換分によって水溶性触媒に変換することができる。固定した触媒は、反応の終了後濾過によって反応混合物から除去することができ、その結果、処理操作を簡易化することができる。しばしば、濾過により単離された触媒は、活性またはエナンチオ選択性の喪失なしに、さらに、次の水素添加バッチに再び使用（再循環）することができる。水溶性触媒の使用は、環境的に有利な且つ安価な溶剤としての水の使用を可能にしそして（または）非極性の溶剤を使用した場合は、水素添加の終了後に、水による洗浄によって触媒を簡単に除去することを可能にする。式Ｉの化合物のエナンチオ選択的合成に関連する不斉水素添加におけるこのような変性された水素添加触媒の使用も、同様に、本発明の目的とするところである。ルテニウム触媒は、第一に、モルを基にしたこれらの化合物の価格は約1/5でありそして第二に、必要な基質／触媒比はしばしば好都合であるために、ロジウム触媒より、より経済的である。水素添加溶液を処理した後のロジウムの回収に対する全触媒の再循環に対する可能性は文献〔W．S．Karoles，Z．Chem．Educat ion 63，222（1986）；W．Vocke等、Chem．Techn．39，123（1987）；０. Cervi nka等、Czech CS 221，487，CA 105：9842 v〕に記載されている。文献（ａ）〜（ｇ）に記載されているように、多数の構造型のオレフィンが不斉水素添加に付されているけれども、スルフィドカルボン酸VIIおよび（または）そのエステルVIおよびスルホンカルボン酸Ｍおよび（または）そのエステルIX の本発明に関連して実施されている不斉水素添加については、現在まで同等物はない。文献から知られている硫黄原子を含有する基質の唯一の不斉水素添加は、キラルロジウム（Ｉ）ジホスフィン複合体−接触水素添加〔Ｉ．Ojima等、Tetrahedron 40, 255〜1268，1256頁（1984）〕である。従来の技術は多数の点において本発明の基質VI、VII、IXおよびXIと異なっている。１）Ｎ−アセチル−デヒドロアミノ酸誘導休としての化合物ＸIIIは、キラルロジウム触媒を基にした不斉水素添加に対する“典型的な”もっともよく試みられたオレフィン構造型である：ａ） K．E．Koenig in“ASymmetric Synthesis"，VOl. 5. Ed．Morrison，J ．D．Academic Press，Orlando 1985, 71頁以降；ｂ） J．W．ApSimon等、Tetrahedron 42.（1986），5173〜5186；ｃ）H．Brunner，Top．Stereochem．18，129（1988）；ｄ） I．Ojima等、Tetrahedron 45，6901（1989），6902〜6916 本発明の基質は、ホモアリル位にカルボニル基が欠けているということを考慮に入れれば、これまでにロジウム触媒を使用して光学誘導を達成することができなかったオレフィン構造型に属する。複合化することができる他の官能基を有していないα，β-不飽和カルボン酸は、ある場合においてはキラルルテニウム触媒を使用して水素添加して高い光学誘導を得ることができるけれども、この場合においては、このような触媒が硫黄−含有基質の不斉水素添加が許容されるかどうかは未知である；ｅ） R．Noyori，H．Takaya，Acc Chem．Res．23，345（1990）；ｆ）H．Takaya等、Pure & Appl. Chem．62，1135〜1138（1990）。２）化合物ＸIIIにおいて、硫黄原子は、安定なロジウム（Ｉ）キレートの形成（２個のカルボニル基の１個またはＣ＝Ｃ二重結合と協力して）を可能にしない位置にある。それ故に、ＸIIIは、本質的に硫黄官能基が存在しない場合におけるように触媒に関して挙動する。しかしながら、原則として複合化することのできる本発明の基質IXおよびXIのスルホン基または本発明の基VIおよびVIIのスルフィド基は、正確に、典型的な基質が本質的なカルボニル基を有している位置に位置している。それ故に、金属キレートの形成が原則として可能であるけれども、水素添加の進行および光学誘導に対する作用は、予測されない。３）基質ＸIIIは、すでに、ホモキラルである。それ故に、水素添加の立体選択性は、キラル触媒によって決定されるエナンチオ選択性および基質により決定される簡単なジアステレオ選択性からなる。本発明の基質VI、VII、IXおよびXIは、すべてプロキラルでありそして水素添加から得られる光学誘導は、触媒の一つの性質のみである。硫黄官能基を有するアルケンの不斉水素添加に対するこれまでの文献の不足は、明らかに、有機および無機硫黄化合物、特にスルフィドが（支持された）貴金属触媒に対する高度に活性な触媒毒であることが知られているという事実にある。したがって、キラルジホスフィン−ロジウムまたはジホスフィン−ルテニウム複合体を使用して普通の温度および圧力の条件下で基質VI、VII、IXおよびXI（これらはすでに¹H-NMRによって実質的に純粋である）の粗製生成物を使用した場合は、水素添加は達成されないかまたは水素添加は非常に緩慢にそして不完全に進行しそして非常に低い光学純度の生成物が得られる。もし水素圧および（または）温度が非常に増加された場合は、しばしば水素添加を行うことは可能であるが、例外なしに、非常に低いエナンチオ選択性を伴う（実施例参照）。他方、もし例えば多数回の再結晶によって十分に触媒毒を除去した基質を使用する場合は、おだやかな条件下において、急速な定量的水素添加が達成されそして若干は良好な光学誘導を示す（実施例参照）。粗製の水素添加基質中の触媒毒による水素添加触媒の阻害を積極的に本発明の実施に関連して利用することができる。ウィッティヒ反応により製造した場合、式VIの化合物は、一般にＥ／Ｚ混合物として得られる。Ｅ／Ｚ比に対する影響を制限するにはウィッティヒ反応の特定の条件を選定することによって行うことができ、この影響は、再結晶のための適当な溶剤の選定（例えばVIIの場合における）と一緒になって、ジアステレオマー的に純粋なＥ−アルケンの製造を可能にする（実施例参照）。しかしながら、特にパイロットプラントにおいて容易に実施されるウィッティヒ反応条件下においては、VIは、１：１〜２：１のＥ／Ｚ比をもって得られる。再結晶による精製を行なわない場合には、また、相当するＥ／Ｚ比を有する他の水素添加基質VII、IXおよびXIが得られる。不斉水素添加においては、一方の側だけの選択性がある、すなわち、キラル触媒は、プロキラル二重結合の上部側と下部側との間を区別しそして水素をこれらの２つの側の一方の側に非常に選択的に転移させる。すなわち、Ｅ−アルケンは、相当するＺ−アルケンの水素添加生成物の鏡像である水素添加生成物への転移をうける。理論的に達成することができるにすぎないが、もしも触媒が最高の100％エナンチオマー選択性を有する場合は、これはジアステレオマー的に純粋な基質アルケン（Ｅのみの配置またはＺのみの配置）に対して100％eeの水素添加生成物を与える。他方において、もしも同じ基質アルケンが１：１のＥ／Ｚ混合物として存在する場合は、水素添加が完全に進行したとき、ラセミ水素添加生成物（０％ee）を与える。可能な限り高い光学純度を得るためには、ジアステレオマー純度が可能な限り高い水素添加基質が必要であることは明らかである。驚くべきことには、本発明者は、初期に１：１〜２：１のＥ／Ｚ比を有するVI、VII、IXおよびXIの粗製水素添加基質は、20 〜300℃、好ましくは40〜150℃特に好ましくは60〜120℃の温度範囲において、実験的不斉水素添加の条件下において、同時的水素添加なしに、実質的にＺ→Ｅ異性化をうけるということを見出した。すなわち、150気圧の水素下メタノール中で120℃で20時間にわたって中性ロジウム（Ｉ）BPPM触媒を使用して、スルホン酸XIａの70：30Ｅ／Ｚ混合物は、99％の収率でスルホンカルボン酸XIａの97.1 ：2.9 Ｅ／Ｚ混合物に変換される。同様に、スルフィドカルボン酸VIIａは、60 ℃でVIIａの97.5％Ｅ異性体に変換される。この方法で得られたＥ異性体は、再結晶後、ジアステレオマーを含有していない（Ｅ異性体＞99.5％）。式IXの化合物への式VIの化合物の酸化は、直接またはスルホキシドの前もっての単離後にも可能である。適当な酸化剤は、次の通りである。例えば、０〜25℃での例えばCH₂Cl₂中におけるメタクロロ過安息香酸（mCPBA）、室温での例えばH₂O/K₂CO₃中における過マンガン酸カリウム（KMnO₄）、室温での水中におけるオキソン（2KHSO₅・KHSO₄・K₂SO₄）、室温での水中におけるマグネシウムモノパーオキシフタレート（MMPP）、酢酸およびポリ燐酸の存在下CH₂Cl₂中における室温での30％強度のH₂O₂。 H₂O₂が特に好ましい。式XI、XIIおよびＩの化合物を与える式VII、VIIIおよびＸの化合物の酸化は直接およびスルホキシドの前もっての単離後に可能である。適当な酸化手段の例は、式IXの化合物を与える式VIの化合物の酸化に対して使用した試薬および条件である。式Ｘ、XIおよびＩの化合物を与える式VIII、IXおよびVIIの化合物のアルカリ性加水分解は、式VIIの化合物を与える式VIの化合物の加水分解に対して記載した条件と同様な条件下で実施される。式Ｘ、XIIおよびＩのキラル化合物は、式VIIIの化合物を与える式VIの化合物のエナンチオ選択的水素添加に対して記載した条件と同様な条件下で式VII、IX およびXIの化合物をエナンチオ選択的水素添加することにより製造される。個々の反応生成物が、次の工程に使用するのに十分な純粋な形態で得られない場合は、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーまたは高圧液体クロマトグラフィーによる精製が望ましい。式IV、VIおよびVII〜VIIの化合物は、新規でありそして式Ｉの化合物を製造するための価値ある中間体生成物を示す。それ故に、本発明は、また、これらの化合物および上述したようなこれらの化合物の製法に関するものである。備考： NMRスペクトルは、特にことわらない限り、内部標準としてTMSを使用してCDCl₃ 中で測定した。NMRシグナルの分類に、次の略号を使用した。ｓ＝単一線、ｄ＝二重線、ｐ＝五重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線。融点は、補正しない。以下の実施例は本発明をより詳細に説明するために記載するものである。実施例１ａ３−第３ブチルチオ−２−オキソ−プロピオン酸エチルIVａ（R¹＝t−Bu、R³＝E t）メチルトリオクチルアンモニウムクロライド(Hoechst AG)10.6g（25ミリモル）および第３ブチルチオメルカプタン45g（0.5モル）を、撹拌しながら室温で、水250ml中の炭酸水素ナトリウム42g（0.5モル）の溶液に加える。塩化メチレン4 00ml中のブロモピルビン酸エチル(Fluka)97,5g(0.5モル)の溶液を、撹拌しながら、そして冷却しながら、最高30℃で1/2時間にわたって滴加する。次に、撹拌を、20℃で２¹/₂時間つづける。塩化メチレン相を分離し、MgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮する。収量：98g（理論値の96％）、淡黄色の油。 R_f＝0.67（シクロヘキサン／酢酸エチル＝７：３） MS：C₈H₁₄SO₃ m/e＝204 NMR：（CDcl₃）：δ値（エノール形態、Ｅ／Ｚ） 1.33（s，t-C₄H₉），1.36(t，OEt)，1.45(s，t-C₄H₉) 3.68(s, SCH₂), 4.30(q, 0Et), 4.38(q, 0Et) 5.83(d, -CH=), 6.53(d, -CH=), 1.48(s, OH) 実施例２ａ１−ナフチルメチルトリフェニルホスホニウムクロライド（R²＝１−ナフチル）１−クロロメチルナフタレン(Aldrich)340g（1.93モル）を、トリフェニルホスフィン505.7g（1.93モル）と一緒に、アセトニトリル２ｌに溶解する。その後、混合物を、撹拌しながら５時間沸騰還流する。約２時間後に、ホスホニウムクロライドが沈澱しはじめる。混合物を、室温に冷却しそして結晶を吸引濾去する。収量：798ｇ（理論値の93.9％）、白色の結晶、融点：308〜310℃。分析値：実測値：Ｃ＝79.8 Ｈ＝5.4 Ｃｌ＝8.3 計算値：Ｃ＝79.0 Ｈ＝5.5 Ｃｌ＝8.1 実施例３ａ１−第３ブチルチオメチル−１−エトキシカルボニル−２−（１−ナフチル）エチレン（R＝t-Bu、R²＝１−ナフチル、R³＝Et）VIａ無水のテトラヒドロフラン500ml中の水素化ナトリウム〔油中55％懸濁液（Flu ka）〕12.9g（0.27モル）の懸濁液を、アルゴン下で、四頸フラスコに入れる。１−ナフチルメチルトリフェニルホスホニウムクロライド（実施例２ａ）129.1g （0.29モル）を、湿気を除きながら、撹拌下で１時間にわたって小量づつ加える。添加を完了したときに、撹拌を室温で１時間つづける。この期間中、イリドＶａ（R²＝１−ナフチル）が、形成されるにつれて反応混合物は暗赤色となる。それから、無水のテトラヒドロフラン100ml中の３−第３ブチルチオ−２−オキソプロピオン酸エチルIVａ（実施例１ａ）45.0g（0.22モル）を、イリド溶液に滴加する。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を撹拌しながら、水中の飽和塩化ナトリウム溶液50 0mlおよび酢酸エチル500mlの混合物に加える。有機相を分離しそして水性相を濾過して沈澱したトリフェニルホスフィンオキシドを除去しそして酢酸エチル１× 300mlで抽出する。有機抽出液を合し、小量の活性炭およびMgSO₄を加えそして混合物を濾過しそして真空中で濃縮する。褐色〜赤色の油150g（理論値の＞100％）が得られた。ジエチルエーテル500mlを、粗製生成物（150g）に加えそして混合物を冷凍中で10℃で一夜貯蔵する。沈澱した結晶性のトリフェニルホスフィンオキシドを濾去しそして残留物を、シリカゲルの４cm厚い層を通して濾過する。濾液を真空中で濃縮する。収量：52g（理論値の71％）、淡黄色の油。 R^f＝0.80（シクロヘキサン／酢酸エチル＝７：３） MS：C₁₉H₂₂SO₂ m/e=328 δ値０.74(t, 0Et)； 1.42(t, 0Et)；1.28および1.45(s, t-Bu)；3.58および3.73(s,SCH₂)；3.90および4.48(q, 0Et)； 7.25〜8.0（m，芳香族プロトン，-CH＝）；8.25（s, CH=）（１：１の比のＥ／Ｚ混合物）実施例４ａ１１−第３ブチルチオメチル−１−カルボキシ−２−（１−ナフチル）−エチレン（R¹＝t-Bu、R²＝１−ナフチル、R³＝Ｈ）VIIａ１−第３ブチルチオメチル−１−エチルオキシカルボニル−２− （１−ナフチル）エチレンVIａ（実施例３ａ）20g（0.06モル）を、エタノール2 00mlに溶解する。それから、１Ｎ Na0H 120mlを加えそして混合物を１時間還流下で加熱する。それから、それを冷却し、酢酸エチル200mlおよび水200mlを加えそしてpHを半−濃塩酸を使用して撹拌しながら３にする。有機相を分離しそして水性相を酢酸エチル２×150mlで抽出する。合した有機抽出液を、MgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮する。収量：17.0ｇ（理論値の92.8％）。 R_f＝0.13（シクロヘキサン／酢酸エチル＝７：３） MS：C₁₇H₁₈SO₂ m/e300 NMR：（CDCl₃）δ値：1.29および1.46（s, t-Bu）； 3.58および3.75（s，SCH₂ ）：7.8〜7.95（m，芳香族プロトン）；8.25および8.42（ｓ，-CH＝）（１：１の比のＥ／Ｚ混合物）実施例４ａ２Ｅ／Ｚ混合物の再結晶によるVIIａの純粋なジアステレオマーの製造シクロヘキサン800mlを、実施例４ａ１からのＥ／Ｚ混合物14.3gに加える。この混合物を、100℃に前もって加熱した油浴を使用して還流冷却器下で10分加熱する。殆んど透明な溶液が形成される。この溶液を熱時濾過する。この濾過は、深黄色の固体＜100mgを除去する。０℃で２日間放置して濾液から淡黄色の固体を形成させ、これを吸引濾去しそして高真空下で乾燥する。この再結晶を、２回反復する。淡黄色の固体4.8ｇ（理論値の67％）が得られた。この物質は167〜168の融点を有しそしてHPLCによれば、ジアステレオマー＜ 0.5％を含有する。 NMR（CDCl₃）δ値：1.30（s, t-Bu）；3.60（s, SCH₂）：7.46〜7.63（m, 3H, 芳香族−H）；7.84〜8.02（m，4H, 芳香族-H）；8.44（ｓ，1H,=CH） MSおよびTLは、上述した通り。実施例４ａ３Ｚ→異性化によるVIIａの純粋なジアステレオマーの製造メタノール100ml中のＥ／Ｚ混合物VIIａ3.0ｇ（10.0ミリモル）の溶液を、アルゴンを泡立ち導入することによって脱ガスする。クロロ（1,5−シクロオクタジエン）−ロジウム（Ｉ）二量体（Fluka）10mg（0.02ミリモル）、（2S,4S）− （−）−Ｎ−第３ブトキシカルボニル−４−ジフェニルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン〔（−）−BPPM、Merck-Schuchardt〕 27.7mg （0.05ミリモル）およびトリエチルアミン1.11ｇ（11.0ミリモル）を、アルゴン下で加える。反応混合物を、水素の50気圧下60℃で16時間振盪する。実施例７ａの条件下における反応混合物のHPLC分析は、（Ｅ）−VIIａ97.5％、(Z)−VIIａ２％および0.5％水素添加生成物×0.5％を示す。混合物を、実施例７ａにおけるように処理して(E)−VIIａ2.9ｇ（理論値の97％）を得た。この生成物を実施例４ａ２におけるように再結晶して(E)−VIIａ2.4ｇ（使用したE/Z−VIIａを基にして理論値の80％〕を得た。このものは、HPLCによれば、ジアステレオマー＜0. 5％を含有する。この生成物は、その融点および¹H-NMRデータに関して、実施例４ａ２のものと同一である。実施例５ａ３−第３ブチルチオ−2(S)−（１−ナフチルメチル）プロピオン酸エチル（R¹＝ t-Bu、R²＝１−ナフチル、R³＝Et）VIII 実施例６ａ１−第３ブチルスルホニルメチル−１−エトキシカルボニル−２−（１−ナフチル）エチレン（R¹＝t-Bu，R²＝１−ナフチル，R³＝Et）IXａ１−第３ブチルチオメチル−１−エトキシカルボニル−２−（１−ナフチル）エチレンVIａ（実施例３ａ）16ｇ（48ミリモル）を、酢酸エチル160mlおよび氷酢酸9.6ml（160ミリモル）に溶解する。30％強度の過酸化水素16ml（160ミリモル）を、撹拌しながら室温で滴加する。それから、混合物を、室温で３時間撹拌しそして水200mlおよび酢酸エチル200mlを加える。有機相を濾去し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して酸を除去し、MgSO₄上で乾燥しそして真空中で濃縮する。収量：14ｇ（理論値の83％。白色の結晶。融点＝94〜98℃。 R_f＝0.28および0.38（シクロヘキサン／酢酸エチル＝７：３） MS：C₂₀H₂₄SO₄ m/e 360 NMR：（CDCl₃）δ値：1.28および1.43（t, OEt），1.36および1.54（ｓ，t-Bu）；3.90および4.41（q, OEt）；4.21および4.28（s, CH₂CO₂）；7.30〜7.05（m，芳香族プロトン）；7.92および8.58（s, -CH=）（１：１の比のＥ／Ｚ混合物）実施例７ａ３−第３ブチルチオ−２−(S)−（１−ナフチルメチル）プロピオン酸（R¹＝t-B u，R²＝１−ナフチル，R³＝Ｈ）Ｘ１−第３ブチルチオメチル−１−カルボキシ−２−(E)−（１−ナフチル）エチレン（VIIａ）（実施例４ａ、Ｚ異性体＜0.5％）3.0ｇ（10ミリモル）を、鋼製オートクレーブに対するガラスインサート中のメタノール500mlに溶解しそしてアルゴンを泡立ち導入することにより脱ガスする。(S)−（−）−2,2′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1′− ビナフタレン〔(S)−（−）−BINAP、Strem Chemicals〕621mg（0.1ミリモル）およびベンゼンルテニウム（II）クロライド二量体(Aldrich)26mg9(0.05ミリモル) を、別の容器において、アルゴン下でジメチルホルムアミド50mlに溶解し、それから100℃で10分加熱しそして再びアルゴン下で25℃に冷却する。メタノール20ml中の酢酸ナトリウム171mg（30.8ミリモル）のアルゴン−脱ガスした溶液を加え、混合物を25℃で５分撹拌しそして得られた触媒溶液を、アルゴン下でガラスインサート中の基質溶液に注加する。ガラスインサートを、アルゴン−充填したオートクレーブ中に入れる。アルゴン雰囲気を水素により置換する。反応溶液を、150気圧の水素圧下で120℃で２0時間振盪する。オートクレーブを窒素でフラッシュし、ガラスインサートを取出し、溶剤を真空中で除去しそして残留物をメチル第３ブチルエーテル300mlにとる。この混合物を、0.5Ｎ塩酸100mlと一緒に２分振盪する。有機相を分離しそして水性相をMTBエーテルで抽出する。合した有機相を、0.5Ｎ塩酸50ｍｌおよび水50ｍｌで洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶剤を真空中で除去しそして残った油を高真空下で乾燥する。生成物（3.01ｇ、9.95ミリモル、理論値の99.5％）は、HPLCによると98％の純度を有す／分〔85％強度の燐酸でpH＝3.5に調節した51％の水／49％のアセトニトリル＋0 .05％のNH₄H₂PO₄〕、（ｔ_ret：(Z)−VII 15.2分）、× 学的に純粋な(R)−（＋）−１−フェニルエチルアミンによる誘導化次いで１：１のアセトニトリル／水を使用したRP18−Lichrospher 100上のHPLC分離は、85：15の比の２つのジアステレオマーアミドのピークを与える。それ故に、(S)-Xは、70％eeを有す。実施例８ａ不飽和の(E)−スルフィドカルボン酸VIIａを、多数の異なる不斉水素添加によって、飽和(S)−スルフィドカルボン酸(S)-Xに変換する。水素添加条件ならびに水素添加生成物のそれぞれの収率および光学純度は、表１から理解することができる。ａ．生成物Xaの％および出発物質VIIａの％の総計を基にした生成物Ｘａの％ｂ．1.05当量（VIIａを基にして）のトリエチルアミンの存在下ｃ．出発物質VIIａは完全に消失した。Ｘａの80％のほかに、不純物の20％が形成される。実施例９ａ１−第３ブチルスルホニルメチル−１−カルボキシ−２−（１−ナフチル）エチレン（R¹＝t-Bu、R²＝１−ナフチル、R³＝Ｈ）XIａ１−第３ブチルチオメチル−１−カルボキシ−２−（１−ナフチル）エチレン VIIａ（実施例４ａ）17ｇ（56ミリモル）を、酢酸エチル170mlおよび氷酢酸10ml に溶解する。30％強度の過酸化水素17ml（170ミリモル）を、撹拌しながら室温で滴加する。それから、混合物を、室温で５時間撹拌する。酢酸エチル200mlを加えそして有機相を飽和塩化ナトリウム溶液５×100mlで抽出する。有機相を分離し、MgSO₄上で乾燥しそして真空中で濃縮し、さらに必要に応じて酢酸エチル1 00mlを加えそして混合物を再び回転蒸発器上で真空濃縮して残留氷酢酸を除去する。メチル第３ブチルエーテル90mlを残留物に加えそして混合物を冷凍室内で一夜結晶化させる。収量：14.8ｇ（理論値の80％）。淡黄色の結晶。融点80℃。 R_f＝0.30および0.52（シクロヘキサン／酢酸エチル／AcOH＝20：80：１） MS：C₁₈H₂₀SO₄m/e= 332 NMR：（CDCl₃）δ値：1.33および1.55（ｓ，t-Bu）；4.20および4.28（ｓ，CH₂S O₂）；7.4〜8.1（m，芳香族プロトン），7.48および8.73（ｓ，−CH=）（１：１の比のＥ／Ｚ混合物）再結晶による触媒毒の除去：ｎ−ヘプタン400mlを、上記の粗製カルボン酸（E/Z〜２：１）11.9ｇに加えそして混合物を加熱還流した。メチル第３ブチルエーテルを、還流冷却器を通して、沸騰懸濁液に小量づつ加える。MTBエーテル200mlの添加後、殆んど透明な溶液が形成される。小量（＜100mg）の固体を熱時吸引濾去しそして捨てる。濾液を、徐々に室温に冷却（再び透明な溶液）と、種子結晶約20mgを加えそして混合物を０℃で数時間そしてそれから−20℃で１日冷却する。結晶を吸引濾去し、ｎ− ヘプタン２×100mlで洗浄しそして高真空下で２日間乾燥する。白色の結晶8.0ｇを得た。この結晶は¹H-NMRによれば〜２：１のE/Z比を有しそしてMTBエーテル0. 5モルを含有する。融点96〜105℃。さらに高真空下80℃で８時間乾燥してもはや MTBエーテルを含有していない。灰色の結晶7.0ｇを得た。融点100〜115℃。実施例 10ａ１−第３ブチルスルホニルメチル−１−カルボキシ−２−（１−ナフチル）エチレン（R¹＝t-Bu、R²＝１−ナフチル、R³＝Ｈ）XIａ１−第３ブチルスルホニルメチル−１−エチルオキシカルボニル−２−（１− ナフチル）エチレンIXａ（実施例６）13ｇ（36ミリモル）を、エタノール130ml に溶解する。それから、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液80mlを加えそして混合物を、 50℃で１¹/₂時間撹拌する。混合物を、冷却し、酢酸エチル200mlおよび水200ml を加え、半濃塩酸を加えそして水性相を再び酢酸エチル200mlで抽出する。合した有機相をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮する。残留物（15ｇ）をメチル第３ブチルエーテル50mlから再結晶させそして冷凍室中で一夜貯蔵する。収量：11.6ｇ（理論値の96％）。淡黄色の結晶。融点80℃。 R_f＝0.30および0.52（シクロヘキサン／酢酸エチル／AcOH＝20：80：１） MS：C₁₈H₂₀SO₄ m/e＝332 NMR：(CDCl₃)δ値：実施例８ａと同様。（１：１の比のＥ／Ｚ混合物）実施例 11ａＸの酸化による３−第３ブチルスルホニル−２(S)−（１−ナフチルメチル）プロピオン酸（R¹＝t-Bu、R²＝１−ナフチル、R³＝Ｈ）Ｉ 70％eeの３−第３ブチルチオ−２(S)−（１−ナフチルメチル）プロピオン酸（実施例７ａ）681mg（2.25ミリモル）を、氷酢酸450μｌおよびジクロロメタン 1.35mlに溶解する。35％強度の過酸化水素水溶液0.75ml（8.7ミリモル）を、氷冷しながら加えそして混合物を０℃で１時間撹拌する。HPLCは、出発物質が完全に変換されて主にスルホキシドおよび小量のスルホンが形成されることを示す。ポリ燐酸10ｇを、85％強度のオルト−燐酸10ｇに溶解し、そしてこの溶液200 μｌを上記反応溶液に加えそして混合物を室温で３時間撹拌する。HPLCは、スルホンへのスルホキシドの完全な酸化を示す。ジクロロメタン10mlおよび水10mlを加えそして振盪により混合する。有機相を分離しそして水性相をジクロロメタン２×10mlで抽出する。合した有機相を、10％強度の酸性亜硫酸ナトリウム溶液３ ×５mlそしてそれから水２×３mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濾過する。溶剤を真空中で除去しそして残留物を高真空中で乾燥する。淡黄色の固体のフォーム状物質680mg（理論値の90％）が得 MEPA／光学的に純粋な(R)−（＋）−１−フェニルエチルアミンによる誘導化次いでHPLC分析は、74％eeを与える。それ故に、この酸化は、光学純度の減少と関係ない。 MS：C₁₈H₂₂SO₄ m/e＝334 NMR：（CDCl₃）δ値：1.27（ｓ，t-Bu）；3.00〜3.18（m，1H, CH-CO₂H）；3.35 〜3.80（m，4H, ２×CH₂）；5.40〜6.70（非常にブロードｓ，1H，CO₂H）；7.33 〜7.65（m，4H，芳香族−H）；7.75〜7.90（ddd，2H，芳香族−H）;8.13(d，1H ，芳香族−H)。 74％eeのこの生成物550mgを、７：３のトルエン／MTBエーテル５mlに完全に溶解する。溶液を、フラスコ中において室温で４日間放置させて、溶剤が徐々に蒸発されることを可能にする。溶剤の約半量がこの期間内に蒸発するそして生成物が大きな板状物質の形態で結晶化する。母液を真空中で濃縮乾固する。結晶：170mg 16％ee 母液から：370mg 96％ee 実施例 12ａ XIIの加水分解による３−第３ブチルスルホニル−２(S)−（１−ナフチルメチル）プロピオン酸（R¹＝t-Bu、R²＝１−ナフチル、R³＝Ｈ）Ｉ加水分解は、実施例10ａの方法と完全に同様である。実施例７ａにおけるようなMEPA／光学的に純粋な(R)−（＋）−１−フェニルエチルアミンによる誘導化次いでHPLC分析は、加水分解が光学純度の減少に関係ないことを示す。生成物のスペクトルは、実施例11ａのものに相当する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者カメルマイアー，ベルンハルトドイツ連邦共和国デー―60529 フランクフルト・アム・マイン．ガイゼンハイマーシユトラーセ96

Claims

【特許請求の範囲】１．（Ｉ）塩基の存在下に、式II R¹-SH II （式中、R¹は式Ｉに対して定義した通りである）のメルカプタンを式III （式中、Halは、沃素、臭素または塩素でありそしてR³は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である）の化合物と反応させて式IV （式中、R¹は式Ｉに対して定義した通りでありそしてR³は式IIIに対して定義した通りである）の化合物を得、そして（II）式IVの化合物を式Ｖ R²-CH=P(C₆H₅)₃ Ｖ（式中、R²は式Ｉに対して定義した通りである）のイリドと反応させて式VI （式中、R¹およびR²は式Ｉに対して定義した通りでありそしてR³は式IIIに対して定義した通りである）の不飽和化合物を得、（III）（Ａ）式VIの化合物をアルカリ性加水分解に付して式VII （式中、R¹およびR²は式Ｉに対して定義した通りである）の化合物を得、そして (a)エナンチオ選択的水素添加によって、式VIIの化合物を式Ｘ（式中、R¹およびR2は式Ｉに対して定義した通りである）の化合物に変換し、そして次の酸化によって式Ｘの化合物を式Ｉの化合物に変換するか、または (b)酸化によって、式VIIの化合物を反応させて式XI （式中、R¹およびR²は式Ｉに対して定義した通りである）の化合物を得そして次の式XIの化合物のエナンチオ選択的水素添加によって式Ｉの化合物を得るか、または（Ｂ）式VIの化合物を、キラル触媒を使用したエナンチオ選択的水素添加に付して式VIII （式中、R¹およびR²は式Ｉに対して定義した通りでありそしてR³は式IIIに対して定義した通りである）の化合物を得、そして (a)アクリル性加水分解によって式VIIIの化合物を式Ｘ（式中、R¹およびR²は式Ｉに対して定義した通りである）の化合物に変換しそして次の式Ｘの化合物の酸化によって式Ｉの化合物を得るか、または (b)式VIIIの化合物の酸化によって式XII （式中、R¹およびR²は式Ｉに対して定義した通りでありそしてR³は式IIIに対して定義した通りである）の化合物を得、そしてその後、アクリル性加水分解によって、式XIIの化合物を式Ｉの化合物に変換するか、または（Ｃ）式VIの化合物を酸化して式IX （式中、R¹およびR²は式Ｉに対して定義した通りでありそしてR³は式IIIに対して定義した通りである）を得、そして (a)式IXの化合物をアルカリ性加水分解して式XI （式中、R¹およびR²は式Ｉに対して定義した通りである）の化合物を得そして次に式XIの化合物をエナンチオ選択的に水素添加して式Ｉの化合物を得るか、または (b)式IXの化合物をエナンチオ選択的に水素添加して式XII （式中、R¹およびR²は式Ｉに対して定義した通りでありそしてR³は式IIIに対して定義した通りである）の化合物を得そして次に式XIIの化合物をアルカリ性加水分解して式Ｉの化合物を得ることにより式IXの化合物を式Ｉの化合物に変換することによって式VIの化合物を式Ｉの化合物に変換することからなる式Ｉ〔式中、 R¹はC₁〜C₆-アルキル、C₃〜C₆−シクロアルキル、(C₆〜C₁₂)-アリール-(C₁〜C₄ )-アルキルまたはC₆〜C₁₂−アリールまたは-ヘテロアリールまたは-ヘテロシクロアルキル（これらの基は、１、２または３個の同一または異なるヒドロキシル、メトキシまたはトリアルキルシリルオキシ基により置換されていてもよい）であり；そして R²は１、２または３個の同一または異なるメトキシ、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピルまたはニトロ基により置換されていてもよいC₆〜C₁₂-アリール、１、２または３個の同一または異なるメトキシ、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピルまたはニトロ基により置換されていてもよい C₃〜C₉-ヘテロアリール、または１、２または３個の同一または異なるメトキシ、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピルまたはニトロ基により置換されていてもよい C₁〜C₁₀-アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；そして式Ｉの化合物はＲまたはＳ形態で存在することができる〕の化合物の立体選択的製法。２．R¹がC¹〜C⁴-アルキル、C₅〜C₆-シクロアルキル、(C₆〜C₁₂)-アリール-(C₁〜 C₃)-アルキルまたはC₆〜C₁₂-アリールまたはヘテロアリール（これらの基は、ヒドロキシル、メトキシまたはトリアルキルシリルオキシ基により置換されていてもよい）であり；そして R²がメトキシ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチルまたはイソプロピル基により置換されていてもよいC₆〜C₁₂-アリール）メトキシ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチルまたはイソプロピル基により置換されていてもよいC₃〜C₆-ヘテロアリールまたは C₁〜C₄-アルキル、-アルケニルまたは-アルキニルである請求項１記載の方法。３．R¹がC₁〜C₄-アルキル、(C₆〜C₁₂）-アリール-（C₁〜C₃）-アルキルまたはC₆ 〜C₁₂-アリールでありそしてR²がC₆〜C₁₂-アリール、C₃〜C₆-ヘテロアリールまたはC₁〜C₄-アルキル、-アルケニルまたは-アルキニルである請求項１または２記載の方法。４．式IV （式中、R¹およびR³は請求項１において定義した通りである）の化合物。５．式VI （式中、R¹、R²およびR³は請求項１において定義した通りである）の化合物。６．式VII （式中、R¹およびR²は請求項１において定義した通りである）の化合物。７．式VIII （式中、R¹、R²およびR³は請求項１において定義した通りである）の化合物。８．式IX （式中、R¹、R²およびR³は請求項１において定義した通りである）の化合物。９．式Ｘ（式中、R¹およびR²は請求項１において定義した通りである）の化合物。 10．式XI （式中、R¹およびR²は請求項１において定義した通りである）の化合物。 11．式XII （式中、R¹、R²およびR³は請求項１において定義した通りである）の化合物。 12．請求項１の方法工程によって式IV、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XIまたはXII（式中置換分は請求項１において定義した通りである）の化合物を製造する方法。