CN110452950A - 一种群多普利中间体的消旋体的拆分方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种群多普利中间体的消旋体的拆分方法，所述的群多普利中间体为结构式I所示，

Description

一种群多普利中间体的消旋体的拆分方法
技术领域
本发明涉及生物催化领域，更具体地，涉及一种群多普利中间体的消旋体的拆分方法。
背景技术
群多普利(Trandolapril)，化学名为：(2S,3aS,7aS)-[(2S)-{[(1S)-(乙氧羰基)-苯基丙基]氨基}]-丙酰基]-八氢吲哚-2-羧酸，由法国RousselUclaf公司研制。是一种长效血管紧张转化酶抑制剂，可以治疗多种心血管疾病，具有疗效显著、作用时间长、副作用小等优点。进一步的研究发现群多普利可有效改善血压正常糖尿病人的周围神经病变。（2S,3aS,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸是群多普利重要的中间体。
在US4933361A中，公开了一种以环己酮为原料，与丙烯腈加成后环合，经过还愿，氯化，脱氯，重排后得到。但是这种生产方法得到的产物是消旋的结构，目前解消旋的方法都比较复杂。
因此目前需要一种简单的拆分群普利多中间体的消旋体的方法。
发明内容
本发明的目的在于解决群普利多中间体的消旋体的拆解问题。
根据以上目的，首先提供一种群多普利中间体的消旋体的拆分方法，所述的群多普利中间体为结构式I所示，
结构式I
利用巴斯德毕赤酵母脂肪酶在弱碱性环境下，进行催化反应。
优选地，所述的弱碱性环境的pH值为7.7-8.5。
优选地，利用pH值调节剂来调节反应溶液的pH值。
优选地，所述的pH值调节剂为碱金属氢氧化物或醋酸铵缓冲液。
优选地，所述的巴斯德毕赤酵母脂肪酶采用固定酶制剂形式。
优选地，所述的群普利多中间体与巴斯德毕赤酵母脂肪酶的质量比例为2~4:1。
优选地，所述的催化反应的温度为25~30℃。
本发明具有以下有益效果：
1. 本发明通过筛选发现巴斯德毕赤酵母脂肪酶在室温条件及碱性条件下可以将群多普利中间体的消旋体进行拆分，从而获得适用于群多普利生产的中间体，这样的拆分方法安全、环保、无毒、无污染。
2. 毕赤酵母是甲醇营养型酵母中的一类能够利用甲醇作为唯一碳源和能源的酵母菌。与其它酵母一样，在无性生长期主要以单倍体形式存在，当环境营养限制时，常诱导2个生理类型不同的接合型单倍体细胞交配，融合成双倍体。尤其产生的脂肪酶活性强，可以用于消旋体的拆分，尤其适合群多普利中间体的消旋体的拆分。
3. 本发明通过控制反应的条件pH值和温度，可以高效拆分消旋体，其选择性好、收率高、反应时间短、反应条件温和，工艺相对简单。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明，本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规市购的试剂、设备和常规使用的方法。
实施例1
在烧杯中利用醋酸铵缓冲液配置pH为8.0的反应液，按群普利多中间体与巴斯德毕赤酵母脂肪酶的质量比例为2:1称量，加入到烧杯中，然后将烧杯放置于温度为25℃的恒温水浴锅中，反应6小时，加入一定量的盐酸终止反应，将反应溶液全部转移至容量瓶，用流动相定容、稀释一定倍数，再经微孔有机滤膜过滤，最后使用高效液相色谱仪进行分析检测测得转化率为99.8%。
实施例1
在烧杯中利用醋酸铵缓冲液配置pH为8.0的反应液，按群普利多中间体与巴斯德毕赤酵母脂肪酶的质量比例为2:1称量，加入到烧杯中，然后将烧杯放置于温度为25℃的恒温水浴锅中，反应6小时，加入一定量的盐酸终止反应，将反应溶液全部转移至容量瓶，用流动相定容、稀释一定倍数，再经微孔有机滤膜过滤，最后使用高效液相色谱仪进行分析检测测得转化率为95.8%。
实施例2
在烧杯中利用醋酸铵缓冲液配置pH为8.5的反应液，按群普利多中间体与巴斯德毕赤酵母脂肪酶的质量比例为4:1称量，加入到烧杯中，然后将烧杯放置于温度为30℃的恒温水浴锅中，反应4小时，加入一定量的盐酸终止反应，将反应溶液全部转移至容量瓶，用流动相定容、稀释一定倍数，再经微孔有机滤膜过滤，最后使用高效液相色谱仪进行分析检测测得转化率为97.6%。
实施例3
在烧杯中利用醋酸铵缓冲液配置pH为7.7的反应液，按群普利多中间体与巴斯德毕赤酵母脂肪酶的质量比例为3:1称量，加入到烧杯中，然后将烧杯放置于温度为27℃的恒温水浴锅中，反应3小时，加入一定量的盐酸终止反应，将反应溶液全部转移至容量瓶，用流动相定容、稀释一定倍数，再经微孔有机滤膜过滤，最后使用高效液相色谱仪进行分析检测测得转化率为94%。

Claims (7)

1.一种群多普利中间体的消旋体的拆分方法，其特征在于，所述的群多普利中间体为结构式I所示，
结构式I
利用巴斯德毕赤酵母脂肪酶在弱碱性环境下，进行催化反应。
2.根据权利要求1所述的群多普利中间体的消旋体的拆分方法，其特征在于，所述的弱碱性环境的pH值为7.7-8.5。
3.根据权利要求2所述的群多普利中间体的消旋体的拆分方法，其特征在于，利用pH值调节剂来调节反应溶液的pH值。
4.根据权利要求3所述的群多普利中间体的消旋体的拆分方法，其特征在于，所述的pH值调节剂为碱金属氢氧化物或醋酸铵缓冲液。
5.根据权利要求1所述的群多普利中间体的消旋体的拆分方法，其特征在于，所述的巴斯德毕赤酵母脂肪酶采用固定酶制剂形式。
6.根据权利要求1所述的群多普利中间体的消旋体的拆分方法，其特征在于，所述的群普利多中间体与巴斯德毕赤酵母脂肪酶的质量比例为2~4:1。
7.根据权利要求1所述的群多普利中间体的消旋体的拆分方法，其特征在于，所述的催化反应的温度为25~30℃。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1334803A (zh) * 1999-01-07 2002-02-06 巴斯福股份公司 制备(2s,4r,9s)－八氢－1h－吲哚－2－甲酸的方法及其中间体
WO2003074048A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Warner-Lambert Company Llc Method of treating osteoarthritis
CN1886373A (zh) * 2003-11-26 2006-12-27 Sk株式会社 使用水解酶制备(s)－二氢吲哚－2－羧酸和(s)－二氢吲哚－2－羧酸甲酯的方法
CN101939444A (zh) * 2008-02-06 2011-01-05 三菱瓦斯化学株式会社 光学活性二氢吲哚-2-羧酸或其衍生物的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1334803A (zh) * 1999-01-07 2002-02-06 巴斯福股份公司 制备(2s,4r,9s)－八氢－1h－吲哚－2－甲酸的方法及其中间体
WO2003074048A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Warner-Lambert Company Llc Method of treating osteoarthritis
CN1886373A (zh) * 2003-11-26 2006-12-27 Sk株式会社 使用水解酶制备(s)－二氢吲哚－2－羧酸和(s)－二氢吲哚－2－羧酸甲酯的方法
CN101939444A (zh) * 2008-02-06 2011-01-05 三菱瓦斯化学株式会社 光学活性二氢吲哚-2-羧酸或其衍生物的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JIEFENG SHEN ET AL: "The Synthesis of trans-Perhydroindolic Acids and their Application in Asymmetric Domino Reactions of Aldehyde Esters with b,g-Unsaturated a-Keto Esters", 《ADV. SYNTH. CATAL.》 *
VICENTE GOTOR ET AL: "《酶促不对称有机合成》", 31 October 2009 *
许建和等: "《生物催化工程》", 31 October 2008 *

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