KR20060072326A - 페닐카바메이트 유도체의 새로운 합성 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 7의 화합물을 N-메틸화 반응을 하여 하기 화학식 8의 화합물 또는 그의 산 부가염을 얻는 단계; 및 하기 화학식 8의 화합물 또는 그의 산 부가염을 O-카바모일화 반응을 하여 하기 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 산 부가염을 합성하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 7]
Figure 112004060801463-PAT00001
[화학식 8]
Figure 112004060801463-PAT00002
[화학식 1]
Figure 112004060801463-PAT00003
페닐카바메이트 유도체

Description

페닐카바메이트 유도체의 새로운 합성 방법{New synthetic method of phenylcarbamate derivative}
본 발명은 리바스티그민(Rivastigmine(INN name))의 새로운 합성방법에 관한 것이다. 리바스티그민은 하기 화학식 1로 표시되는 (S)-N-에틸-3-[(1-디메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐카바메이트의 일반명으로, 항콜린에스테라제 (anticholinesterase) 활성을 가진다.
Figure 112004060801463-PAT00004
리바스티그민의 합성방법에 관한 종래기술은 다음과 같다.
유럽특허 제193,926호에 의하면, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, α-m-히드록시페닐에틸디메틸아민(화학식 2)과 2 당량의 수소화나트륨(NaH)을 이용해 1.5 ~ 1.7 당량의 에틸메틸카바모일 클로라이드를 반응시켜 라세메이트 형태(화학 식 3의 화합물)로 얻을 수 있다. 화학식 3의 화합물은 화학식 1의 화합물에 대한 라세메이트 형태이다. 이에 독일특허 DE3805744호에 공지된 방법에 의하여 라세메이트 형태의 화합물(화학식 3)과 디-O,O'-p-톨루일타르타르산모노하이드레이트를 메탄올/물(2/1)에 가열하여 용해하고 냉각하여 결정을 여과하고, 3 번 이상 재결정을 하여 라세메이트(화학식 3)로부터 (S)-에난티오머 화합물(화학식 1)를 분리함으로써 리바스티그민을 얻을 수 있다.
Figure 112004060801463-PAT00005
하지만, 상기 방법은 광학순도(enantiomeric excess, ee)를 높이기 위해 최종 단계에서 여러 번 재결정을 해야 한다. 따라서 전체 수율이 감소되고 고순도의 광학순도를 보장하기가 어려울 뿐만 아니라, 설비 및 공정이 늘어나고 상대적으로 에틸메틸카바모일클로라이드(이하 EMCC)의 사용량이 증가하므로 경제적으로 매우 불리하다.
또한, 미국화학회 저널(J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 14260-14261)에는, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 비대칭 합성을 통하여 화학식 4의 화합물로부터 화학식 5의 화합물을 합성하고 광학순도를 높이기 위하여 재결정을 한 후, N-메틸 화반응, 탈보호반응(디메틸화 반응) 및 O-카바모일화 반응을 순차적으로 수행하여 화학식 5의 화합물로부터 리바스티그민(화학식 1)을 합성하는 방법이 개시되어 있다.
Figure 112004060801463-PAT00006
그러나 이 방법은 비대칭 합성에 금속촉매 및 유기금속을 사용하므로 기술적인 측면에서 생산공정에 적용하기 어려운 점이 있고, 탈보호 단계를 거쳐야하므로 공정과정이 늘어나 경제적으로 불리하며, 이 단계는 저온(-78℃)에서 BBr3로 반응해야 하고 실리카컬럼크로마토그래피를 이용해 정제해야 하는 단점이 있다. 또한 상기 화학식 4의 화합물의 광학 순도값이 높지 않기 때문에(92% ee) 고순도의 광학순도값(99% ee)을 갖기 위해 재결정을 하는데, 이때의 수율(67%)이 분할의 수율에 비해 그다지 높지않아 상기 비대칭 합성의 장점이 반감된다. 따라서 이 방법을 생산공정에 적용하는데 많은 문제가 있다. 그러므로 공업적으로 생산에 적용가능한 방법으로 보기 어렵다.
또한, 국제공개공보 WO 03/101917호에는, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같 이, 화학식 2의 화합물과 O-카바모일화 시약인 하기 화학식 6의 화합물을 염기 존재하에서 반응시킴으로써 라세메이트 혼합물인 화학식 3의 화합물을 합성할 수 있고, 디-O, O'-p-톨루일타르타르산을 사용하는 것과 같은 공지된 방법에 따라 라세메이트로부터 분할하여 리바스티그민(화학식 1)을 합성하는 방법이 개시되어 있다.
Figure 112004060801463-PAT00007
그러나 이 방법 또한 상기와 같이 광학순도(ee)를 높이기 위해 마지막 단계에서 여러 번의 재결정을 해야 한다. 앞서 살펴본 바와 같이 이렇게 여러 번의 재결정을 한다는 것은 수율면에서 치명적인 약점이며 순도면에서도 고순도의 광학순도값을 보장하는데 어려움이 있다는 것을 뜻한다. 따라서 이 방법도 경제적인 측면에 있어 한계를 갖고 있다.
따라서 본 발명에서는, 고순도의 광학순도를 가지는 페닐카바메이트 유도체를 고수율이면서도 경제적으로도 유용하여 공업적으로 적용가능한 방법으로 합성하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 리바스티그민의 새로운 합성방법에 관 한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112004060801463-PAT00008
리바스티그민은 유리 염기 형태에서 회전방향이 (-)이고, 산 부가염형태에서는 (+) 또는 (-)이다. 일례로 타르타르산 염의 회전방향은 (+)이다. 본 발명은 회전방향과 무관하게 유리 염기형뿐만 아니라 산 부가염도 포함된다.
상세하게는 하기 화학식 7의 화합물을 N-메틸화 반응을 하여 하기 화학식 8의 화합물 또는 그의 산 부가염을 얻는 단계; 및 하기 화학식 8의 화합물 또는 그의 산 부가염을 O-카바모일화 반응을 하여 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 산 부가염을 합성하는 방법에 관한 것으로, 이는 하기 반응식 4로 나타낼 수 있다.
Figure 112004060801463-PAT00009
본 발명은 앞서 살펴본 바와 같은 종래기술의 문제점들을 극복하기 위하여 라세메이트 형태의 화합물을 분할하여 최종 화합물을 얻는 방법이 아니라, 출발물 질로써 미리 공지의 (S)-에난티오머 화합물을 사용하는데 그 특징이 있다. (S)-에난티오머 형태의 화합물들을 얻는 방법에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물의 경우는 분할이 어려우며, 디메틸 형태의 상기 화학식 2의 화합물의 경우는 두 가지 형태의 부분입체 이성질체(diastereomer)사이에 용해도 차이가 없기 때문에 분할 방법으로는 원하는 형태의 부분입체 이성질체를 분리해 낼 수가 없어, 상기 화학식 2의 화합물의 (S)-에난티오머를 얻기가 어렵다.
N-메틸화 반응은 포름알데히드/포름산을 사용하여 반응을 수행한다.
O-카바모일화 반응은, O-카바모일화 시약으로써 N-에틸-N-메틸 카바모일 클로라이드 등의 N-에틸-N-메틸 카바모일 할로게나이드 또는 N-에틸-N-메틸-4-니트로페닐 카바메이트 중 하나를 사용하여 염기 존재하에 반응을 수행한다. 상기 염기로는 수소화 나트륨 등과 같은 메탈 하이드라이드, 알카리, 알카라인 메탈 옥사이드, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등과 같은 하이드록사이드, 탄산 나트륨, 탄산칼륨과 같은 카보네이트, 그리고 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP), N-에틸디이소프로필아민, 트리에틸아민 등과 같은 2급 또는 3급 아민 등을 사용한다.
이하에서는, 실시예를 들어 본 발명에 대하여 상세하게 설명하지만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로서 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1.
(S)-3-(1-디메틸아미노에틸)페놀 염산염(화학식 8의 화합물의 염산염)의 합성
(S)-3-(1-모노메틸아미노에틸)페놀 (화학식 7, 29.2 g, 0.192 mol, 99.6% ee)을 85% 포름산 (66 ml, 0.153 mol)과 포름알데히드 (28.7 ml, 0.385 mol)를 넣고 3시간 동안 환류 반응한 후, 상온으로 냉각한 다음 잔량의 포름산을 농축했다. 농축액에 물(60 ml)과 c-HCl(20 ml)을 넣고 30 분간 교반한 다음 에테르(150ml)로 세척하였다. 남은 물층을 다시 농축한 다음 아세톤(150 ml)을 넣어 결정을 석출시키고 이를 여과 및 건조하여 (S)-3-(1-디메틸아미노에틸)페놀 염산염(화학식 8의 화합물의 염산염, 31.1 g, 80%)를 얻었다.
화합물 7의 화합물 분석
1H-NMR (CDCl3): 7.19(1H, m), 6.77(3H, m), 3.63(1H, q), 2.33(3H, s),
1.39(3H, d)
13C-NMR (CDCl3): 157.3, 145.5, 129.7, 118.9, 115.0, 113.2, 60.0, 33.9,
22.5
[α]D 20 = -68.0 ( 피리딘 하에서, c=5.0 )
HPLC 분석
컬럼 : 시세이도 키랄(Shiseido chiral) CD-Ph 4.6x250 ㎜, 5㎛
유속 : 0.7 ml/분
파장 : 200 ㎚
용매 : 0.025M NaH2PO4 용액 (MeOH/H2O=1.5/1)
머무름시간(Retention time):
14 분((S)-3-(1-모노메틸아미노에틸)페놀 염산염)
22 분 ((R)-3-(1-모노메틸아미노에틸)페놀 염산염)
화합물 8의 염산염 분석
13C-NMR (D2O): 156.9, 136.7, 131.5, 121.3, 117.7, 116.3, 66.7, 41.0,
16.0
1H-NMR (D2O) : 7.43(1H, m), 7.27(3H, m), 4.44(1H, q), 2.81(6H, s),
1.72(3H, d)
화합물 8의 염산염 분석
13C-NMR (D2O): 156.9, 136.7, 131.5, 121.3, 117.7, 116.3, 66.7, 41.0,
16.0
1H-NMR (D2O) : 7.43(1H, m), 7.27(3H, m), 4.44(1H, q), 2.81(6H, s),
1.72(3H, d)
실시예 2.
(S)-3-(1-디메틸아미노에틸)페놀(화학식 8의 화합물)의 합성
(S)-3-(1-디메틸아미노에틸)페놀 염산염(화학식 8의 화합물의 염산염, 60 g, 0.296 mol)을 물(100 ml)에 녹이고 이 반응액에 Na2CO3ㆍ10H2O(50.82 g, 0.178 mol) 수용액을 서서히 적가하고 교반하였다. 이때 석출된 결정을 여과하고 건조하여 (S)-3-(1-디메틸아미노에틸)페놀(화학식 8, 44g, 90%)을 얻었다.
화학식 8의 화합물의 mp 116℃
1H NMR(CDCl3): 7.16(1H, m), 6.77(3H, m), 3.27(1H, m), 2.23(6H, s), 1.36(3H, d)
실시예 3.
(S)-리바스티그민 타르타르산염(화학식 1의 화합물의 타르타르산염)의 합성
(S)-3-(1-디메틸아미노에틸)페놀 염산염(화학식 8의 화합물의 염산염, 30 g, 0.148 mol)을 아세토니트릴(150 ml)에 현탁시킨 후, 에틸메틸카바모일클로라이드(36.1 g, 0.297 mol)를 넣고 0℃로 냉각하였다. 위 용액에 수소화 나트륨(29.7 g, 60%, 0.743 mol)을 투입 후, 서서히 자연 승온한 다음 상온에서 24시간 교반하였다. HPLC로 반응 종결을 확인한 후, 에테르로 추출하여 유기층을 농축하고 물과 진한 염산을 넣고 상온에서 2 시간 교반 후, 다시 에테르로 2 회 세척하였다. 물층을 농축한 다음 에틸아세테이트로 결정화하여 (S)-리바스티그민 염산염(22.28 g, 52%)을 얻었다. 다시 (S)-리바스티그민 염산염(18.5 g, 64.5 mmol)을 물(60 ml)에 용 해시킨 다음 NaOH (2.58 g, 64.5 mmol, 1 eq)을 넣고 상온에서 30 분간 교반하였다. 에테르로 2 회 추출한 다음 무수 MgSO4로 건조 후, 감압 농축하였다. 농축액을 진공 증류하여 116 ~ 128℃에서 순수한 증류물, 리바스티그민주1(10.7 g, 66.3%)을 얻었다. 이 증류물에 아세톤(30 ml)을 넣고 L-타르타르산(6 g, 40 mmol, 1 eq) 넣고 1 시간 동안 환류한 후, 0℃로 냉각하고 생성된 고체를 여과하였다. 이 고체를 세척하고 건조하여 (S)-리바스티그민 타르타르산염주2(16 g, 리바스티그민 염산염으로부터 93.5%, 99.8% ee)을 얻었다.
또한 (S)-3-(1-디메틸아미노에틸)페놀 염산염(화학식 8의 화합물의 염산염) 대신 염산염이 제거된 유리 염기형태의 (S)-3-(1-디메틸아미노에틸)페놀(화학식 8, 실시예 2)로도 같은 결과를 얻었다.
주1 : (S)-리바스티그민
1H NMR(CDCl3): 7.29(1H, m), 7.01(3H, m), 3.44(2H, q), 3.24(1H, q), 3.02(3H, d), 2.20(6H, s), 1.35(3H, d), 1.21(3H, m)
주2 : (S)-리바스티그민 타르타르산염 : mp 124℃
실시예 4
(S)-리바스티그민 염산염(화학식 1의 화합물의 염산염)의 합성
(S)-3-(1-디메틸아미노에틸)페놀 염산염(화학식 8의 화합물의 염산염, 30 g, 0.148 mol)을 질소하에서 무수 K2CO3(35.8 g, 0.259 mol), N-에틸-N-메틸-4-니트로페닐 카바메이트(49.9 g, 0.222 mol)와 함께 디메틸술폭시드(120ml)에 넣고 교반하면서 가열하였다. 가온하여 반응온도가 약 100℃정도로 하여 40 시간정도 반응시킨 후, 서서히 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과된 용액을 얼음물에 붓고 에테르로 추출하고 무수 MgSO4로 건조 후, 감압 농축하고 물과 진한 염산을 넣고 상온에서 2시간 교반 후, 다시 에테르로 2회 세척하였다. 물층을 농축한 다음 에틸아세테이트로 재결정하여 (S)-리바스티그민 염산염(화학식 1의 화합물의 염산염, 35.52 g, 84%, 99.7% ee)을 얻었다.
또한 ((S)-3-(1-디메틸아미노에틸)페놀 염산염(화학식 8의 화합물의 염산염) 대신 염산염이 제거된 유리 염기형태의 (S)-3-(1-디메틸아미노에틸)페놀(화학식 8의 화합물, 실시예 2)로도 같은 결과를 얻었다.
실시예 5.
(S)-리바스티그민 타르타르산염의 합성
실시예 4와 같이 화학식 1의 화합물의 염산염((S)-리바스티그민 염산염, 18.5 g, 64.5 mmol)을 합성하고, 화학식 1의 화합물의 염산염을 물(60 ml)에 용해시킨 다음 NaOH (2.58 g, 64.5 mmol, 1 eq)을 넣고 상온에서 30 분간 교반하였다. 에테르로 2 회 추출한 다음 무수 MgSO4로 건조 후, 감압 농축한다. 이 잔사에 아세톤(30 ml)을 넣고 L-타르타르산(9.7 g, 64.5 mmol) 넣고 1 시간 동안 환류한 후, 0 ℃로 냉각하고 생성된 고체를 여과하였다. 이 고체를 세척하고 건조하여 (S)-리바스티그민 타르타르산염주2(41.7 g, 84%, 99.8% ee)을 얻었다.
실시예 6
(S)-리바스티그민 염산염(화학식 1의 화합물의 염산염)의 합성
(S)-3-(1-디메틸아미노에틸)페놀 염산염(화학식 8의 화합물의 염산염, 30 g, 0.148 mol)을 디클로로메탄(300 ml)에 현탁시키고 트리에틸아민(106 ml, 0.740 mol)과 에틸메틸카바모일클로라이드(27.12 g, 0.220 mol)를 차례로 적가하였다. 이 반응용액에 4-(디메틸아미노)피리딘(1.82 g, 0.0148 mol)을 넣고 실온에서 12 시간정도 교반하여 반응시켰다. 반응이 종료된 후 불용성 물질을 여과하고 여과용액을 감압농축하여 디클로로메탄을 제거하였다. 이 잔사에 물(600 ml)을 넣고 탄산나트륨수용액으로 pH를 10.5에 맞추고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후, 감압농축하여 디클로로메탄을 제거하였다. 다시 이 잔사에 물(90 ml)을 넣고 0℃로 냉각한 후, 진한 염산(19.68 ml, 0.222 mol)을 적가하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 이 잔사를 에틸아세테이트로 결정화하여 (S)-리바스티그민 염산염(화학식 1의 화합물의 염산염) (35.94 g, 85%, 99.8% ee)을 얻었다.
또한 (S)-3-(1-디메틸아미노에틸)페놀 염산염(화학식 8의 화합물의 염산염) 대신 염산염이 제거된 유리 염기형태의 (S)-3-(1-디메틸아미노에틸)페놀(화학식 8, 실시예 2)로도 같은 결과를 얻었다.
비교예 1.
(S)-리바스티그민 타르타르산염(화학식 1의 화합물의 타르타르산염)의 합성(반응식 1의 방법을 이용)
α-m-히드록시페닐에틸디메틸아민 (화학식 2, 50.0 g, 0.3 mol)을 아세토니트릴 (250 ml)에 현탁시킨 후 에틸메틸카바모일클로라이드(58.3 g, 0.48 mol)를 넣고 0℃로 냉각하였다. 위 용액에 수소화 나트륨(14.4 g, 0.36 mol)을 투입 후, 서서히 자연 승온한 다음 상온에서 24 시간 교반하였다. HPLC로 반응 종결을 확인 후 생성된 염을 여과하여 제거한 다음 여액을 농축하였다. 위 농축에 물과 NaOH 용액으로 pH를 11로 조절한 다음 에테르로 추출하여 농축하였다. 물과 c-HCl 을 넣고 상온에서 1 시간 교반 후, 다시 에테르로 2 회 세척하였다. 물층을 농축한 다음 에틸아세테이트로 재결정하여 라세메이트 리바스티그민 염산염(50.6 g, 58%)을 얻었다. 다시 라세메이트 리바스티그민 염산염(20 g, 69 mmol)을 물(60 ml)에 용해시킨 다음 NaOH (3.3 g, 1.2 eq)을 넣고 상온에서 1시간 교반하였다. 에테르로 5회 추출한 다음 무수 MgSO4로 건조 후 감압농축 하였다. 위 농축액에 디-O,O'-p-톨루일타르타르산모노하이드레이트 (이하 DTTA라 명함, 26.5 g, 69 mmol)와 메탄올/물(2/1) 용액(180 ml)를 넣고 가열하여 용해한 다음 서서히 자연 냉각하였다. 석출된 결정을 여과하고 추가로 4회 재결정을 하여 리바스티그민 DTTA 염 (11.4 g, 26%(라세메 이트 리바스티그민 염산염으로부터))을 얻었다. 얻어진 리바스티그민 DTTA 염(4.7g, 7.4 mmol)을 1M NaOH용액(8 ml)과 디클로로메탄(30 ml)에 현탁시키고 30분간 교반한 다음 층분리하였다. 유기층을 농축한 다음 물과 에테르를 넣고 다시 층분리하여 얻어진 에테르층을 K2CO3로 건조 후 농축하였다. 이 농축액에 아세톤(5 ml)을 넣고 L-타르타르산(1.1 g, 7.4 mmol, 1 eq) 넣고 1 시간 동안 환류한 후, 0℃로 냉각하고 생성된 고체를 여과하였다. 이 고체를 세척하고 건조하여 (S)-리바스티그민 타르타르산염(2.51 g, 99.7% ee, 85%(리바스티그민 DTTA 염으로부터), 13%(α-m-히드록시페닐에틸디메틸아민으로부터)을 얻었다.
키랄 HPLC 분석조건
컬럼 : 크롬텍(chromtech) CHIRAL-AGP 4.0x100 ㎜, 5㎛
유속 : 0.5ml/분
파장 : 200 ㎚
용매 : 0.05M Na2H2PO4 용액(MeOH/H2O=1.38/1)
머무름시간 : 9 분
비교예 1의 리바스티그민 DTTA염의 재결정 수율 및 광학순도
재결정 횟수 재결정 수율(%) 광학 순도(% ee)
1 55.4 55.8
2 41.9 85.3
3 35.1 96.0
4 30.4 99.0
5 26.8 99.7
상기 표에 나타난 바와 같이, 종래 방법에 의하는 비교예 1에서는, 리바스티그민 DTTA염을 재결정할 경우 1회 재결정할 경우 수율이 55.4%로 낮으며, 이 경우 광학순도가 55.8% ee이므로 고순도가 아님을 알 수 있다. 고순도의 광학순도값을 가지기 위하여 재결정의 수회 실시할 경우 그 수율이 26.8%로 매우 낮아진다.
이에 비하여, 실시예 3 내지 6 에 기재된 바와 같이, 본원발명에 따라 리바스티그민을 합성할 경우에는 높은 수득율로 고순도의 광학순도값을 갖는 리바스티그민을 합성할 수 있었다.
본 발명의 방법에 의하면 최종단계에서 (R)-에난티오머가 존재하지 않아 최종단계에 분할(resolution) 및 재결정이 필요치 않으므로 높은 수득율로 고순도의 광학순도값을 갖는 리바스티그민을 합성할 수 있다.
또한 출발물질로서 라세메이트가 아닌 (S)-에난티오머만을 사용하므로 값비싼 시약인 O-카바모일화 시약(에틸메틸카바모일 클로라이드 또는 N-에틸-N-메틸-4-카바메이트)의 사용량을 최소화할 수 있으며, 또한 반응식에 나타나 있는 바와 같이 탈보호반응이 없으므로 공정을 간소화할 수 있어 경제적으로 유리하다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 7의 화합물을 N-메틸화 반응을 하여 하기 화학식 8의 화합물 또는 그의 산 부가염을 얻는 단계; 및 하기 화학식 8의 화합물 또는 그의 산 부가염을 O-카바모일화 반응을 하여 하기 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 산 부가염을 합성하는 방법.
    [화학식 7]
    Figure 112004060801463-PAT00010
    [화학식 8]
    Figure 112004060801463-PAT00011
    [화학식 1]
    Figure 112004060801463-PAT00012
  2. 제1항에 있어서, N-메틸화 반응이 포름알데히드/포름산을 사용하여 행하여지 는, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 산 부가염을 합성하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, O-카바모일화 반응이 O-카바모일화 시약으로서 N-에틸-N-메틸카바모일 클로라이드 또는 N-에틸-N-메틸-4-니트로페닐 카바메이트 중 하나를 사용하여 염기 존재하에 수행되는, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 산 부가염을 합성하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 염기가 수소화나트륨, 수산화 나트륨, 수산화칼륨, 탄산 나트륨, 디메틸아미노피리딘, N-에틸디이소프로필 아민, 트리에틸아민인, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 산 부가염을 합성하는 방법.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2267399B1 (es) * 2005-08-04 2008-02-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de carbamatos de fenilo.
CA2661009A1 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Alembic Limited Improved process for the preparation of rivastigmine
EP1980552A3 (en) * 2007-04-10 2008-10-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. A process for the preparation of rivastigmine or a salt thereof
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CN104987294B (zh) * 2015-07-27 2017-08-15 浙江京新药业股份有限公司 一种3‑[1‑(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法
CN105439906A (zh) * 2015-12-08 2016-03-30 哈药集团三精制药有限公司 一种重酒石酸卡巴拉汀的合成方法

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WO2003101917A2 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of phenylcarbamates
CZ293014B6 (cs) * 2002-10-24 2004-01-14 Léčiva, A.S. Způsob výroby (-)-(S)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]fenyl-N-ethyl-N-methylkarbamátu

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