CN110759885A

CN110759885A - 制备光活依格鲁特的方法

Info

Publication number: CN110759885A
Application number: CN201910171026.5A
Authority: CN
Inventors: 冯文化; 杜建勋; 陶佳颐; 马春英; 孔德龙; 李克诚; 储卫明; 张萌萌
Original assignee: Institute of Materia Medica of CAMS
Current assignee: Institute of Materia Medica of CAMS
Priority date: 2018-07-27
Filing date: 2019-03-07
Publication date: 2020-02-07
Anticipated expiration: 2039-03-07
Also published as: CN110759885B

Abstract

本发明涉及利用成盐及拆分的方法从式(I)所示N‑[2‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烷基‑6‑基)‑2‑羟基‑1‑(1‑吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺四个立体异构体中拆分得到具有单一光学活性的如式(III)所示的N‑[(1R,2R)‑2‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烷基‑6‑基)‑2‑羟基‑1‑(1‑吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺的方法,再通过酒石酸衍生物或者4‑羟基二萘并[2,1‑D:1′,2′‑F][1,3,2]二磷杂庚英‑4‑氧化物及其衍生物，特别是D‑(+)‑二对甲基苯甲酰酒石酸以及(‑)‑4‑羟基二萘并[2,1‑D:1′,2′‑F][1,3,2]二磷杂庚英‑4‑氧化物，作为拆分剂，通过旋光拆分，从对映体(RR,SS)N‑[2‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烷基‑6‑基)‑2‑羟基‑1‑(1‑吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺中分离得到N‑[(1R,2R)‑2‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烷基‑6‑基)‑2‑羟基‑1‑(1‑吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺的方法。

Description

制备光活依格鲁特的方法

技术领域：本发明涉及有机化合物的合成领域,涉及其原料药和中间体制备技术领域。具体而言，本发明涉及一种戈谢病药物依格鲁特(Eliglustat)的制备方法

背景技术：戈谢病是一种常染色体隐性遗传性疾病，分为神经性的(Ⅰ型)和非神经性的(Ⅱ型和Ⅲ型)两大类，戈谢病的发生是由于编码葡糖脑苷脂酶的基因发生突变而导致该酶活性降低，使得葡萄糖脑苷脂不能正常降解，而在肝、脾、骨骼、和神经系统的单核巨噬细胞内蓄积，导致细胞失去原有的功能，从而引发相关组织的病变。2008年8月19日赛诺菲公司旗下健赞公司研发的依格鲁特(eliglustat tartrate,商品名：Cerdelga)经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于Ⅰ型戈谢病成人患者的一线口服药物。2008年9月17日FDA授予其孤儿药地位。

依格鲁特的化学名为：N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺，其结构式为：

本文中所述依格鲁特等同于N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺

目前，关于依格鲁特合成路线已有研究报道，以下将对现有路线进行简要介绍

路线一：国际专利WO003008399报道了一种如下的合成路线：

以中间体A和中间体B进行酰胺化反应后制的目标产物

中间体A有两个手性中心，该中间体是制备依格鲁特的关键步骤，该专利对该中间体进行了详细的描述如下式所示：

该专利还介绍了通过N-羟基丁二酰亚胺制备中间体B的方法，通过中间体B使得依格鲁特制备过程中最后一步酰胺化反应条件更加温和。

该路线在起始物料的选择，手性中心的构建方法以及立体反应的选择性上都有所创新，并能顺利制得目标产物，但是，制备中间体E2有难度，同时制备中间体E3更为不易，需要极为严格的条件控制，其次还原过程使用LiAlH₄作为还原剂，工业生产难度大，总体来说收率低且难以实现产业化。

路线二：2002年Husain在四面体快讯上发表了一篇文献报道了依格鲁特的另一种合成方法，以加纳醛为起始物料，反应步骤如下式所示：

该路线中格式试剂与醛进行反应的时候，加纳醛自身的手性对格式试剂进攻的方向进行了一定的选择性，诱导出α位的手性，再通过自身手性中心的释放，进而合成依格鲁特两个关键手性中心。从路线设计角度分析，巧妙的利用了加纳醛自身的手性在与格式试剂反应的诱导作用，从而完成手性中心的构建，具有一定的创新性，但是因为工艺过程中要用到格式试剂，工业化应用受限。

路线三:2015年一项中国专利(CN104557851A)公开了依格鲁特的新型合成路线，通过亨利反应合成(R,R)-α-氨基-β-羟基，路线合成的关键步骤是通过手性配基，同时构建两个关键手性中心，其反应路线如下式所示：

该路线还给出了中间体D的合成方法，在上式合成方法外，还给出了另外一种合成路线如下式所示：

本合成工艺中通过亨利反应构建两个手性中心，在路线设计上体现了一定的创新性，但是，在制备关键中间体D的过程极其不易，无论是使用第一种或是第二种方法，均难以得到大量纯的中间体D,因为该中间体极易发生如下式所示的分解反应：

再者由于反应过程中关键步骤使用的手性催化剂价格昂贵，且中间体为硝基化合物，在制备和使用的过程中存在较大的安全隐患。

路线四：2017年公开的专利(CN106967042)报道了依格鲁特合成的又一条合成方法，其合成路线如下式所示：

该合成路线通过苯甲醛为起始原料，与关键中间体Ⅰ进行反应，中间体Ⅰ作为手性诱导基团，在反应过程中非对映生成邻位手性羟基，之后对中间体Ⅱ羟基进行保护得到中间体Ⅲ，继续还原得到中间体Ⅳ，第二个手性中心构建完毕，再通过磺酰化、取代反应、还原叠氮基、酰化反应和脱保护等一系列反应得到最终产物。该路线共经过8步反应，路线较长，并且中间体有叠氮化合物，在实施过程中存在安全隐患且稳定性差。

路线五：2018年1月，Synthetic Communications发表了一篇文献报道了依格鲁特的一种新型合成路线，该路线合成策略与路线四大致相同，在路线步骤上做了一定优化，但是和路线四中间体中都使用了叠氮化合物，在工业实施的过程汇总存在安全隐患且稳定性差。

依格鲁特目前虽然不对称合成方法已得到很大的发展，并且在原子利用率上很高效，但是有工业利用价值的方法并不多，基于以上合成方法工业化的难度，本方法设计使用了传统的化学反应步骤，简单地合成了依格鲁特四个异构体混合物，再使用传统拆分的方法，制备了具有单一光学活性的依格鲁特，并可以大量生产。

本合成过程中，发现了非对映异构体可以通过简单成盐的方法，得到纯度合适的目标消旋体，在选择合适的手性试剂将产品纯化。该发明具有操作便利，工艺要求低，路线短、中间体纯化方便纯度高，易于工业化大规模制备。

发明内容：

本发明解决的技术问题是寻找适合工业化生产光学活性N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺的方法。

为解决本发明的技术问题，本发明提供了如下的技术方案：

本发明中合成式(I)所示的N-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺包含四个立体异构体的方法包括如下步骤：

1)首先对Y1溶液体系中，用滴液漏斗缓慢滴加液溴进行α溴代反应，反应完毕得到E2:

反应溶剂可以是氯苯和二氯甲烷中的任意一种；

反应时间以TLC点板检测为准，一般为滴加完毕后两个小时；

反应投料摩尔比液溴：Y1＝1-1.05:1

2)将乌洛托品加入到Y2溶液体系中，形成对应的乌洛托品Y2盐，过滤后在乙醇溶液中进行酸性水解，过滤得到Y3，即α-胺基盐酸盐：

反应溶剂可与步骤1)相同氯苯或二氯甲烷；

所述加入乌洛托品之前应该用水洗并调pH以除去步骤1)中的副产物溴化氢，以免溴化氢消耗乌洛托品；

所述pH应调至中性；

反应投料摩尔比乌洛托品：Y1＝1:1

3)将Y3和缚酸剂溶于溶剂体系得到体系Ⅰ：将辛酰氯滴加到所述体系Ⅰ中，滴加完毕后进行酯化反应，反应完毕后得到Y4:

缚酸剂可以是醋酸钠，三乙胺和二乙胺中的任意一种；

所述Y3和缚酸剂的投料摩尔比为1:1.5-3，具体可以为1:2；

所述溶剂可以为THF、DCM、乙腈、氯仿和甲苯中的任意一种；

所述反应温度为-10℃-0℃具体可以为-5℃；

所述反应时间以TLC点板检测原料耗尽为止；

4)将Y4与多聚甲醛溶于无水乙醇中，再向溶液体系加入四氢吡咯和浓盐酸，氮气保护下进行回流发生曼尼希反应，原料反应完成后，补加一定量的四氢吡咯，继续反应30分钟，得到Y5中间体(不进行分离纯化)，待反应完成后加入硼氢化钠进行还原得到四个异构体混合物。

反应开始Y4、多聚甲醛、四氢吡咯和浓盐酸的投料比为1:1.5:1.5:0.5；

所述曼尼希反应溶剂可选择无水甲醇、无水乙醇中的任意一种；

所述曼尼希反应温度以回流开始为佳；

所述曼尼希反应时间为TLC点板监测Y4原料消耗尽为准；

所述反应补加四氢吡咯量为0.5-2eq,具体可以为1.5eq；

所述还原反应所用还原剂可选择硼氢化钠和钯碳还原中的任意一种，具体可以选择硼氢化钠；

所述还原反应硼氢化钠投料当量比为1:10；

所述还原反应温度为冰浴条件；

在此需要说明一下，本发明制备式(I)所示的N-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺包含四个立体异构体的混合物中方法包括但不限于上述所述的方法。

为解决本发明技术问题，本发明提供了从式(I)所示N-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺包含四个立体异构体拆分得到具有单一光学活性的如式(III)所示的N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺的方法，包括如下步骤:

对式(Ⅰ)所示混合物的拆分：

一、成盐分离，向式(Ⅰ)所示混合物水溶液中，加入一定量酸，形成不溶性盐Y6，之后再

将该不溶性盐在碱性条件下游离出来即得到式Ⅱ所示对映体混合物：

所述成盐的酸可以是盐酸、硫酸、氢溴酸、草酸、富马酸以及马来酸，具体选择浓盐酸；

所述成盐分离过程中盐酸投料当量为6eq；

所述Y6碱化所用碱为饱和碳酸氢钠；

二、式Ⅱ对映体混合物的拆分

拆分剂的选择我们主要选择酒石酸类衍生物D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸以及(-)-4-羟基二萘并[2,1-D:1′,2′-F][1,3,2]二磷杂庚英-4-氧化物。高效液相结果显示有较高的拆分收率以及高的ee％(对映体过量百分率)。

具体拆分的方法：利用手性拆分试剂从步骤1)中得到的式Ⅱ所示对映体混合物中分离得到单一光学活性的如式III所示的N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺；

该拆分方法包括如下步骤：

a)式Ⅱ所示对映体混合物与手性拆分试剂在合适的溶剂中反应；

b)从a)中得到的反应混合物中分离出N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺与所述拆分剂形成的结晶盐；

c)任选地将b)中得到的盐在合适的溶剂中重结晶或浆化；

d)从b)或c)中得到的盐中释放出N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺；

其中a)所述的拆分试剂包括式(i)和式(ii)所示的拆分试剂，其中式(i)所示的拆分试剂是4-羟基二萘并[2,1-D:1′,2′-F][1,3,2]二磷杂庚英-4-氧化物及其衍生物：

其中n是等于1或2的整数；

R_1a和R_1b各自独立地代表氢，卤素，任选被芳基取代的C_1-12烷基，芳基，萘基，Si(苯基)₃；C_1-6烷氧基，蒽基，任选被芳基取代的C_2-6炔基；

R_2a和R_2b各自独立地代表氢，卤素，任选被芳基取代的C_1-12烷基，芳基，萘基，烯基，任选被苯基取代的C_1-6烷氧基，硝基，羟基；

其中式(ii)所示的拆分试剂是手性酒石酸和其衍生物：

其中取代基R独立地为H、CH₃、Cl、F、和NO₂；

所述步骤a)中合适的溶剂包括一种酮、醇、酯、酮的单一溶剂，或者酮、醇、酯、酮与非质子溶剂的混合物，如丙酮、乙醇、或丙酮和二甲亚砜的混合溶剂；

所述步骤c)的重结晶或浆化步骤所述的合适溶剂包括丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、醇、N-二甲基甲酰胺/水混合物、二甲基亚砜/水混合物、二甲基亚砜/丙酮混合物、二甲基亚砜/醇混合物、或N,N-二甲基甲酰胺/醇混合物，如丙酮、甲醇。

所述步骤a)中式Ⅱ所示的对映体混合物在加入拆分剂之前或之后，均加入N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺与所述拆分剂形成的盐的晶种。

所述拆分过程中拆分剂的用量，按照a)中式Ⅱ所示对映体混合物内存在的N-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺的立体异构形式之和计算，为0.5至1.5当量。

所述步骤d)所述的盐释放出N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺是通过该盐与合适的碱在合适的溶剂中反应实现的，其中的合适的溶剂是与水或盐水溶液不混溶的有机溶剂，其中合适的碱是碳酸盐或磷酸盐。

所述步骤d)的合适的溶剂是甲苯或二氯甲烷；

所述步骤d)中合适的碱是K₂CO₃,KHCO₃,NaCO₃,NaHCO₃,Na₃PO₄或NaHPO₄。

有益技术效果

本发明者经过研究发现，从原研药的合成在到后来不断报道出来的新方法，目前依格鲁特合成方法的研究主要集中如何通过不对称合成高效得到具有光学活性的依格鲁特，但通过对比总结我们发现，不对称合成的方法虽然高效，但是在合成过程中条件较为复杂，文献报道了一条简单的合成依格鲁特类似物的合成工艺，然后使用手性制备色谱进行分离，进而得到光学纯的化合物，但是手性色谱制备的填料昂贵且不适合工业化制备。我们通过成盐的方法除掉另一对差向异构体而得到式Ⅱ，再对式Ⅱ所示含有依格鲁特的一对对映体进行手性拆分得到具有光学活性的依格鲁特。实验过程中我们发现，另一对差向异构体可以通过简单的成盐反应拆分后的化合物经过简单的氧化，使得苯环α位的羟基成为酮，再经过还原得到需要的依格鲁特，从而对非对映异构体的回收使用。从实验设计角度更加适合进行工业化生产，其次通过步骤的优化，使得后处理方式更为简洁，中间体纯化方便，从成本和效率上来讲比不对称合成更有优势。

附图说明

图1 Y2中间体氢谱

图2 Y2中间体碳谱

图3 Y3中间体氢谱

图4 Y3中间体碳谱

图5 Y4中间体氢谱

图6 Y4中间体碳谱

图7 Y6中间体氢谱

图8 Y6中间体碳谱

图9式Ⅱ中间体氢谱

图10式Ⅱ中间体碳谱

图11 Y6高效液相色谱图，手性柱条件图谱

图12式Ⅱ高效液相色谱图，手性柱条件图谱

图13 N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺标准对照品高效液相色谱图，手性柱条件图谱

图14 D-(+)-二对甲苯甲酰酒石酸成盐拆分后，高效液相色谱图，手性柱条件图谱

图15(-)-4-羟基二萘并[2,1-D:1′,2′-F][1,3,2]二磷杂庚英-4-氧化物成盐拆分后，高效液相色谱图，手性柱条件图谱

具体实施方式：

下面结合具体实施例对本发明进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原料如无特别说明均能从公开商业途径获得。

实施例1式(Ⅰ)的制备

中间体Y4的合成

于常温下，将原料Y1 10.69g(60mmol)溶于75ml氯苯中，并转移到250ml的三口瓶中，将称量好的10.07g(63mmol)液溴用25ml氯苯进行稀释，并转移入恒压滴定漏斗中，先滴加1-2滴，溶液变紫红色继续搅拌，待紫红色褪去表明反应有发完毕，30分钟内再将剩余液溴逐滴缓慢加入，滴加完毕后继续搅拌1.5h，得Y2,(核磁图谱见图1和图2)，将反应液用水洗并用氢氧化钠调节pH到中性，除掉副产物溴化氢，分离出有机相并直接向溶液体系加入乌洛托品8.41g(60mmol)，继续搅拌0.5h,得到固体盐不溶物并过滤，将固体盐转移入500ml圆底烧瓶中并加入100ml无水乙醇，再加入20ml浓盐酸室温搅拌3h,过滤得Y3,核磁图谱见图3和图4，将Y3氨基盐酸盐加入500ml圆底烧瓶中，并加入100mlTHF,-10℃下分批加入50％醋酸钠水溶液(含醋酸钠9.84g),再称量10.74g(0.066mmol)辛酰氯于恒压滴液漏斗中，低温条件下缓慢滴入反应体系，TLC点板检测反应完毕后，过滤不溶盐，蒸干滤液，加入150ml/150mlDCM和水，用DCM多次提取水相，合并有机相并旋干，所得固体用二氯甲烷和正己烷重结晶得到10.5克Y4(综合收率53％)320.19(M+1⁺)⁺；(¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.52(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.55(d,J＝4.5Hz,1H),4.68(d,J＝4.1Hz,2H),4.35–4.27(m,4H),2.29(t,J＝7.7Hz,2H),1.68(p,J＝7.5Hz,2H),1.31(ddd,J＝23.8,8.6,4.4Hz,8H),0.88(t,J＝6.6Hz,3H).¹³C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ192.68,173.47,148.94,143.66,128.15,122.10,117.61,117.43,64.75,64.09,46.12,36.60,31.68,29.27,29.01,25.74,22.61,14.06)核磁图谱见图5和图6。

式(Ⅰ)所示混合物的合成

取3.19gY4、0.45g多聚甲醛、和100ml无水乙醇加入到250ml三颈圆底烧瓶，再向溶液加入1.25ml四氢吡咯和0.5ml浓盐酸，回流。TLC点板检测原料完成后，补加1.25ml四氢吡咯后继续搅拌45min,副产物点消失后，冰浴条件向溶液添加3.78g硼氢化钠，继续搅拌6h还原反应完成，蒸除溶剂得到反应沉渣，加入150ml水和150ml二氯甲烷搅拌溶解沉渣，弃去水相再用300ml水(150*2)洗涤有机相，洗去多余的盐，将有机相旋干即可得到式Ⅰ所示含有四个立体异构体的混合物。

实施例2对式Ⅱ的合成方法

中间体Y6的合成

取3.19gY4、0.45g多聚甲醛、和100ml无水乙醇加入到250ml三颈圆底烧瓶，再向溶液加入1.25ml四氢吡咯和0.5ml浓盐酸，回流。TLC点板检测原料完成后，补加1.25ml四氢吡咯后继续搅拌45min,副产物点消失后，冰浴条件向溶液添加3.78g硼氢化钠，继续搅拌6h还原反应完成，蒸除溶剂得到反应沉渣，加入150ml水和150ml二氯甲烷搅拌溶解沉渣，弃去水相再用300ml水(150*2)洗涤有机相，洗去多余的盐。旋干有机相加入30mlH₂O和30mlEA搅拌过程中缓慢滴加5ml浓盐酸，继续搅拌2h，有不溶性盐生成即为Y6,干燥称重得1.38g(综合收率62.6％，以单一光学活性计)405.27478(M+1⁺)⁺；¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.17(s,1H),6.90(d,J＝1.9Hz,1H),6.83–6.77(m,2H),5.18(d,J＝2.9Hz,1H),4.39(d,J＝7.3Hz,1H),4.23(s,4H),3.83(d,J＝15.3Hz,2H),3.52–3.42(m,1H),3.31(dt,J＝13.1,6.6Hz,1H),2.96(d,J＝57.3Hz,4H),2.27–1.99(m,6H),1.53–1.43(m,2H),1.22(qq,J＝13.8,6.4Hz,8H),0.90–0.84(m,3H).¹³C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ174.80,143.42,143.02,133.41,118.82,117.17,114.94,70.69,64.32,55.39,54.62,54.45,52.22,36.45,31.65,29.04,25.51,23.25,22.63,14.08.核磁图谱见图7和图8，液相检测结果见图11。

式Ⅱ对映体混合物的制备

称取4.2g Y6到250ml的圆底烧瓶中，再加入150ml水中成悬浊液，取饱和碳酸氢钠溶液逐滴缓慢滴加到溶液体系中，并检测溶液pH，并采用分批多次加入，当pH到9的时候，停止滴加继续搅拌2h，过滤即得式Ⅱ所示对映体混合物，MS(ESI):405.27478(M+1⁺)⁺(¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ6.87–6.75(m,3H),5.84(d,J＝7.5Hz,1H),4.91(d,J＝3.1Hz,1H),4.24(s,5H),2.85–2.72(m,2H),2.65(h,J＝7.4,5.3Hz,4H),2.10(t,J＝7.6Hz,2H),1.78(d,J＝6.2Hz,4H),1.52(t,J＝7.3Hz,2H),1.24(tt,J＝12.7,6.5Hz,9H),0.87(t,J＝6.9Hz,3H).¹³C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ173.44,143.44,142.82,134.53,118.93,117.02,115.08,75.48,64.35,57.87,55.21,52.29,36.86,31.66,29.11,29.01,25.67,23.68,22.63,14.08.)。核磁图谱见图9和图10，式Ⅱ对映体混合物液相检测图谱见图12，N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺对照品液相检测图谱见图13。

实施例3式Ⅱ对映体混合物的拆分

1.式Ⅱ对映体混合物的第一种拆分方法

称量1.0g(2.5mmol)式Ⅱ对映体混合物溶于5ml丙酮中并转移到50ml圆底烧瓶中，再称量0.966g(2.5mmol)D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸溶于10ml丙酮中，加热状态下将式Ⅱ对映体混合物溶液缓慢滴加到酒石酸衍生物丙酮溶液中，加入之前形成盐的晶种，滴加完毕后，过滤出晶体，甲醇重结晶即得N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺D-(+)-二对甲苯甲酰酒石酸盐0.69g(拆分收率71％)，液相检测如图14所示。将所得固体盐加入100ml二氯甲烷溶液中，再加入10％的碳酸钾溶液100ml搅拌半小时，分离出水层，再加入40ml 10％的碳酸钾溶液处理，分离水层，有机层用纯化水洗100ml,分离出水层，将有机层减压浓缩，用二氯甲烷和正己烷重结晶，即得具有单一光学活性的N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺。

2.式Ⅱ对映体混合物的第二种拆分方法

称量1.0g(2.5mmol)式Ⅱ对映体混合物溶于5ml无水乙醇中并转移到50ml圆底烧瓶中，再称量0.966g(2.5mmol)D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸溶于20ml无水乙醇中，加热状态下将式Ⅱ对映体混合物溶液缓慢滴加到酒石酸衍生物丙酮溶液中，加入之前形成盐的晶种，滴加完毕后，过滤出晶体，甲醇重结晶即得N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺D-(+)-二对甲苯甲酰酒石酸盐0.73g(拆分收率74％)。将所得固体盐加入100ml二氯甲烷溶液中，再加入10％的碳酸钾溶液100ml搅拌半小时，分离出水层，再加入40ml 10％的碳酸钾溶液处理，分离水层，有机层用纯化水洗100ml,分离出水层，将有机层减压浓缩，用二氯甲烷和正己烷重结晶，即得具有单一光学活性的N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺。

3.式Ⅱ对映体混合物的第三种拆分方法

称量1.0g(2.5mmol)式Ⅱ对映体混合物溶于5ml丙酮中，再称量0.87g(-)-4-羟基二萘并[2,1-D:1′,2′-F][1,3,2]二磷杂庚英-4-氧化物(2.5mmol)溶于10ml丙酮中，搅拌过程中将式Ⅱ对映体混合物溶液滴入(-)-4-羟基二萘并[2,1-D:1′,2′-F][1,3,2]二磷杂庚英-4-氧化物溶液中，回流5min后室温搅拌，加入之前形成的盐的晶种，搅拌有固体洗出，继续搅拌1h过滤得N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺(-)-4-羟基二萘并[2,1-D:1′,2′-F][1,3,2]二磷杂庚英-4-氧化物盐0.76g(拆分收率81％)，液相检测如图15所示。将所得固体盐加入100ml二氯甲烷溶液中，再加入10％的碳酸钾溶液100ml搅拌半小时，分离出水层，再加入40ml 10％的碳酸钾溶液处理，分离水层，有机层用纯化水洗100ml,分离出水层，将有机层减压浓缩，用二氯甲烷和正己烷重结晶，即得具有单一光学活性的N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺。

4.式Ⅱ对映体混合物的第四种拆分方法

称量1.0g(2.5mmol)式Ⅱ对映体混合物溶于10ml丙酮中，再称量0.87g(-)-4-羟基二萘并[2,1-D:1′,2′-F][1,3,2]二磷杂庚英-4-氧化物(2.5mmol)溶于5ml二甲亚砜中，搅拌过程中将(-)-4-羟基二萘并[2,1-D:1′,2′-F][1,3,2]二磷杂庚英-4-氧化物二甲亚砜溶液滴加到式Ⅱ对映体混合物溶液中，回流5min后室温搅拌，滴加完后溶液变澄清，加入之前形成的盐的晶种，搅拌逐渐有固体洗出，继续搅拌1h过滤得N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺(-)-4-羟基二萘并[2,1-D:1′,2′-F][1,3,2]二磷杂庚英-4-氧化物盐0.76g(拆分收率81％)。将所得固体盐加入100ml二氯甲烷溶液中，再加入10％的碳酸钾溶液100ml搅拌半小时，分离出水层，再加入40ml 10％的碳酸钾溶液处理，分离水层，有机层用纯化水洗100ml,分离出水层，将有机层减压浓缩，用二氯甲烷和正己烷重结晶，即得具有单一光学活性的N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺。

5.式Ⅱ对映体混合物的第五种拆分方法

称量1.0g(2.5mmol)式Ⅱ对映体混合物和0.87g(-)-4-羟基二萘并[2,1-D:1′,2′-F][1,3,2]二磷杂庚英-4-氧化物(2.5mmol)溶于15ml无水乙醇中，开始呈浑浊，加热回流5min后溶液变澄清，转移到室温条件，加入之前形成的盐的晶种，搅拌逐渐有固体洗出，继续搅拌2h过滤得N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺(-)-4-羟基二萘并[2,1-D:1′,2′-F][1,3,2]二磷杂庚英-4-氧化物盐0.70g(拆分收率74.8％)。将所得固体盐加入100ml二氯甲烷溶液中，再加入10％的碳酸钾溶液100ml搅拌半小时，分离出水层，再加入40ml 10％的碳酸钾溶液处理，分离水层，有机层用纯化水洗100ml,分离出水层，将有机层减压浓缩，用二氯甲烷和正己烷重结晶，即得具有单一光学活性的N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺。

Claims

1.一种利用成盐及拆分的方法从式Ⅰ所示包含四个异构体的混合物中分离得到具有单一光学活性的如式III所示的N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺的方法，其步骤包括两部分：

1)成盐的方法：从式Ⅰ所示包含四个异构体的混合物中通过成盐再游离的方式得到式Ⅱ所示只含其中一对对映体的N-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺；

2)拆分的方法：利用手性拆分试剂从步骤1)中得到的式Ⅱ所示对映体混合物中拆分得到单一光学活性的如式III所示的N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺；

该拆分方法包括如下步骤：

c)任选地将b)中得到的盐在合适的溶剂中重结晶或浆化；

d)从b或c中得到的盐中释放出N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺；

其中n是等于1或2的整数；

其中式(ii)所示的拆分试剂是手性酒石酸和其衍生物：

其中取代基R独立地为H、CH₃、Cl、F、和NO₂；

其中步骤a)中合适的溶剂包括一种酮、醇、酯、酮的单一溶剂，或者酮、醇、酯、酮与非质子溶剂的混合物；

其中步骤c)的重结晶或浆化步骤所述的合适溶剂包括丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、醇、

N-二甲基甲酰胺/水混合物、二甲基亚砜/水混合物、二甲基亚砜/丙酮混合物、二甲基亚砜/醇混合物、或N,N-二甲基甲酰胺/醇混合物。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤1)中成盐所选择的酸包括盐酸、硫酸、氢溴酸、草酸、富马酸以及马来酸。

3.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤2)中式(i)所示的拆分剂是(-)-4-羟基二萘并[2,1-D:1′,2′-F][1,3,2]二磷杂庚英-4-氧化物。

4.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤2)中式(ii)所示的拆分剂是D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸。

5.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤a)中式Ⅱ所示的对映体混合物在加入拆分剂之前或之后，均加入N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺与所述拆分剂形成的盐的晶种。

6.根据权利要求1的方法，其特征在于，其中步骤a)所述的合适的溶剂是丙酮、乙醇、或丙酮和二甲亚砜的混合溶剂。

7.根据权利要求1的方法，其特征在于，其中步骤c)的重结晶或浆化步骤所述的合适溶剂是丙酮、甲醇。

8.根据权利要求1-7任一项的方法，其特征在于，其中拆分剂的用量，按照a)中式Ⅱ所示对映体混合物内存在的N-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺的立体异构形式之和计算，为0.5至1.5当量。

9.根据权利要求1的方法，其中步骤d)所述的盐释放出N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺是通过该盐与合适的碱在合适的溶剂中反应实现的，其中的合适的溶剂是与水或盐水溶液不混溶的有机溶剂，其中合适的碱是碳酸盐或磷酸盐。

10.根据权利要求9的方法，其特征在于，所述的合适的溶剂是甲苯或二氯甲烷。

11.根据权利要求9的方法，其特征在于，所述的合适的碱选自K₂CO₃,KHCO₃,NaCO₃,NaHCO₃,Na₃PO₄或NaHPO₄。