JP2001518058A

JP2001518058A - ロピニロールおよびそのアナログの経皮投与

Info

Publication number: JP2001518058A
Application number: JP51345097A
Authority: JP
Inventors: チェン，ツン−フェン; チアン，チア−ミン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1995-09-29
Filing date: 1996-09-06
Publication date: 2001-10-09
Also published as: CA2233334A1; WO1997011696A1; EP0873118A1; US5807570A; AU7236596A

Abstract

(57)【要約】本発明はドーパミンＤ₂アゴニストである特定のインドロン誘導体の経皮投与を記載する。該方法は、パーキンソン病を患っている個体の治療法であって、インドロン誘導体、例えば、ロピニロール塩基または医薬上許容されるロピニロール塩を、該疾患の徴候を軽減するのに効果的な期間および投与速度で皮膚または粘膜組織を介して投与することに関する。該薬物を投与するための医薬処方および薬物デリバリーシステムの同様に提供されている。

Description

【発明の詳細な説明】ロピニロールおよびそのアナログの経皮投与技術分野本発明は、一般に、経皮的薬物デリバリーに関する。さらに詳しくは、本発明はロピニロール（ropinirole）および他のインドロン誘導体を経皮投与するための方法および薬物デリバリーシステムに関する。さらに、本発明はかかる化合物を経皮投与するように処方した医薬組成物に関する。発明の背景薬物の皮膚を介するデリバリーには、多くの利点がある；第１に、そのようなデリバリー手段は、薬物を投与するのに苦痛を伴わない、便利かつ非侵襲的な方法である。経口治療の場合にある吸収および代謝速度の変化は回避され、他の固有の不都合、例えば、胃腸刺激なども排除される。経皮薬物デリバリーはまた、ある特定の薬物の血中濃度を高度に調節することも可能とする。皮膚は、構造的には、相対的に厚い複合膜である。環境から無傷の皮膚に入り、そこを介して移動する分子は、まず、角質層に浸透しなければならない。次に、その分子は生存表皮、乳頭状真皮および毛細状壁を介して血流またはリンパチャネルに浸透しなければならない。そのように吸収されるためには、分子は各々の型の組織での浸透力に対する種々の抵抗を克服しなければならない。皮膚膜を横切る移動は、このように複雑な現象である。しかし、局所用組成物または経皮投与用薬物の吸収に対して主たる妨げとなる細胞は角質層の細胞である。角質層は、全身を覆う約１０−１５ミクロン厚の密集状の高角質化細胞の薄層である。これらの細胞内で高度の角質化ならびに密集したパッキングが生じ、多くの場合、薬物浸透に対して実質的に不透過性の障壁を形成すると考えられる。経皮的薬物デリバリーにおける比較的最近の進歩により、種々の薬物を皮膚を介して効果的に投与することが可能となった。これらの進歩として、皮膚透過性を改善するための種々の皮膚浸透性強化剤または「透過性エンハンサー」の開発、ならびに経皮的デリバリーを促進するための非化学的方法、例えば、イオン導入法、エレクトロポレーションまたは超音波法の使用が挙げられる。そのような進歩にもかかわらず、刺激または感作などの付随する問題のない、安全で皮膚を介して効果的に投与できる薬物の数は、依然として限定されている。本発明はある種のインドロン誘導体およびその塩の経皮投与に関するものである。これらのインドロン誘導体は、米国特許第４４５２８０８号（Gallagher,Jr .、１９８４年６月５日付登録）および米国特許第４９１２１２６号（Owen、１９９０年３月２７日付登録）(共にSmithKhne & French Laboratories Limitedに譲渡されている)に記載されている。その引用文献には、本発明に関連して用いられるインドロン誘導体に関するさらなる情報が記載されている。目的とする特定の化合物は、ロピニロール、すなわち、４−［２−（ジプロピルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、ならびにそのアナログおよび医薬上許容される塩である。ロピニロールは、パーキンソン病の治療に用いられる新規なドーパミンＤ₂アゴニストであり；該化合物は分子量が２９６.８４および融点が約２４７℃である。ロピニロール塩酸塩は、２０℃で水１ｍｌ当たり１３３ｍｇの溶解度を有する。パーキンソン症候群の早期治療法は、L‐Dopaの使用を包含する；例えば、S.F ahn、”「On−Off」Phenomenon with L−Dopa Therapy in Parkinsonism：Clinica l and the effect of Intramuscular Pyridoxine”Neurology ２４：４３１−４４１(１９７４)およびC.D.Marsdenら、”「On−Off」Effects in Patients with P arkinson's Disease on Chronic Levadopa Therapy”Lancet I：２６２−２９６（１９７６）を参照のこと。しかし、これら文献にて示されているように、L-Dopaの治療を受けている患者は、ドーパミン作動性神経末端の進行性変性の結果として、おそらく、脳内に新たに合成されたドーパミンを貯蔵する能力の減少に由来して、重度の治療応答動揺を経験することが多い。Marsdenら、前掲、およびR.J.Edenら、”Preclinical Pharmacology of Ropinirole(SK&F １０１４６８−Ａ）a Novel Dopamine D₂Agonist”Pharmacol.Biochem．＆Behavior ３８：１４７−１５４（１９９１）を参照のこと。また、前記した米国特許第４９１２１２６号に示されるように、頻繁に行われる、L−Dopaと末梢ドーパーデカルボキシラーゼ阻害剤、例えばカルビドーパまたはベンズアセリドとの共同投与は、吐気、嘔吐、腹部膨満および神経医学的副作用を含め、多くの有害な作用をもたらしうる。ロピニロールは、パーキンソン病の治療に有用であるが、L−Dopa療法に伴う限界を克服する薬物として開発されたものである。加えて、ロピニロールは、ブロモクリプチン（bromocriptine）およびペルゴライド（pergolide）などの他のドーパミン・アゴニストよりもより特異的なドーパミンＤ₂アゴニストであると同定された。本明細書にて示される、ロピニロールおよびそのアナログの経皮的デリバリーは、以下に示す多くの利点を提供するものである：連続的デリバリーにより薬物の血中レベルが持続される；何らかの副作用が生じたならば、パッチは取り外しが容易である；胃腸での副作用および他の副作用を実質的に回避することができる；および患者が受容する可能性が著しく改善される。一般に、薬物の定常的な経皮的デリバリーは、一般に、経口投与に伴うよりも、全体として副作用が少ない点で優れていると思われる。現在まで当該分野において、ロピニロールまたは他のインドロンに関して、皮膚浸透性または治療投与割合に関するデータを示すものは何もない。したがって、本明細書にて記載のインドロン、特にロピニロールの効果的な経皮投与は、当業者に知られておらず、まったく示唆されていないものである。発明の要約したがって、本発明の主たる目的は、ある種のインドロン誘導体、特にロピニロールを経皮投与するための方法、医薬処方およびシステムを提供することにより、前記した当該分野における要求に取り組むことである。本明細書に示すインドロン誘導体を、無傷の皮膚または粘膜組織の所定の領域を介して、パーキンソン病の徴候を緩和するのに効果的な期間、投与速度で患者に投与することからなる、パーキンソン病の治療法を提供することも本発明のもう一つ別の目的である。ロピニロール塩基を経皮投与することからなる方法を提供することも本発明の別の目的である。医薬上許容されるロピニロール塩を経皮投与することからなる方法を提供することも本発明のもう一つ別の目的である。経皮的デリバリー用に処方したインドロン含有組成物を提供することが本発明のさらなる目的である。本明細書で示されるインドロン誘導体を投与するための経皮的システムであって、支持層と、薬物を含有し、使用の間、皮膚または粘膜組織と接触する基底面に供する接触性粘着層との積層複合物からなるシステムを提供することも本発明の目的である。本明細書で示されるインドロン誘導体を投与するための経皮的システムであって、支持層と、基底面に供し、使用の間、皮膚または粘膜組織と接触する接触性粘着層と、その間に組み込まれる、薬物を含有し、薬物リザーバーに供するポリマーマトリックスの積層複合物からなるシステムを提供することも本発明の目的である。薬物をその中に分散または吸着させた液状、ゲル状または泡沫状の内部リザーバーを有するパッチの形態にて、本明細書で示されるインドロン誘導体を投与するための経皮的システムを提供することも本発明のさらなる目的である。本発明のさらなる目的は、本明細書に示されるインドロン誘導体を投与するための経皮的システムであって、本明細書に記載されているような、高吸収性(hig h capacity)ポリウレタンヒドロゲルの薬物リザーバーまたは超吸収性（superab sorbent）材料のリザーバーを有してなる経皮的システムを提供することである。本発明のさらなる目的、利点および新規な特徴は、いくらかは、以下に記載されており、以下の記載を考慮すれば当業者に明らかとなるであろう。あるいは本発明を実施することで学習できるであろう。本発明の一の態様にて、パーキンソン病を患っている個体に治療上有効量の式（Ｉ）のインドロン化合物またはその医薬上許容される塩を、疾患、例えば、振せん、運動異常、運動緩徐、体位不安定性、言語障害などの徴候を軽減するのに効果的な期間および投与速度にて経皮投与することによって、その個体を治療するための方法が提供される。該方法はこのような化合物およびその医薬上許容される塩が皮膚または粘膜組織を介して投与されると、所望の全身性効果が得られるという知見を前提とするものである。好ましい具体例において、皮膚透過性エンハンサーを薬物と一緒に投与し、皮膚の浸透力を増加させ、さらに迅速なデリバリーを得る。式（Ｉ）中、Ｒはアミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、アリルアミノ、ジアリルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−アリルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、フェネチルアミノ、ジフェネチルアミノ、４−ヒドロキシフェネチルアミノまたはジ−（４−ヒドロキシフェネチルアミノ）であり、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、各々、水素または低級アルキルであり、ｎは１−３を意味する。本発明はパーキンソン病を患っている個体の治療に関するものであるが、該方法は同様にこれらのインドロン誘導体の他の治療的用途にまで及ぶことが理解されるであろう。例えば、式（Ｉ）で示されるある化合物は、末梢ドーパミンＤ₂ アゴニスト活性を有し、したがってある種の心臓血管症状の治療に有用であるかもしれない。本発明のもう一つ別の態様において、ロピニロールまたはそのアナログの経皮投与用の治療システムが提供される。該システムは積層複合体であって、支持層と、薬物リザーバーと、該複合体を皮膚に付着させる手段とからなるものである。薬物リザーバーと付着手段は別々であってもよく、その場合、装置の基底面として供する別の接触性粘着層が提供されるか、あるいは薬物リザーバーそれ自体が皮膚に接触し、付着するのに適当な粘着層を有していてもよい。かかる治療システムは、本質的に「固体マトリックス」型経皮パッチの範疇にある。しかしながら、薬物を液状、ゲル状または泡沫状リザーバー中に含有する別のシステムも同様に用いることができる。本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）のインドロン化合物またはその医薬上許容される塩を投与するための経皮的デリバリーシステムは、高吸収性ウレタンヒドロゲルの薬物リザーバーまたは後記する「超吸収性」材料のリザーバーを有する。通常の経皮的システムで可能である量よりも、かなり多量の薬物をかかるリザーバーを含むデリバリー装置に充填することができる。したがって、これらの型のシステムは、より高流量で、より多量の薬物をデリバリーすることができる。加えて、かかる経皮的デリバリーシステムはまた、その高吸収性の薬物リザーバーにより、皮膚透過性エンハンサーの必要性が減少し、またはある場合にはなくなる。さらには、高吸収性の薬物リザーバーを用いて、より小型の経皮用パッチ、すなわち、薬物放出および薬物流量の点で、少なくとも従来のパッチと同様の効果を有するが、大きさの点で有意に減少しているパッチを製造することもできる。図面の簡単な記載図１は、本発明に関連して用いることのできる固体マトリックス型の経皮的デリバリーシステムの一具体例を模式形態にて示す。図２は、本発明に関連して用いることのできる固体マトリックス型の経皮的デリバリーシステムの別の具体例を模式形態にて示す。図３は、本発明に関連して用いることのできる液状リザーバー型の経皮的デリバリーシステムを模式形態にて示す。図４は、ロピニロール塩酸塩をデリバリーするための種々の高吸収性の薬物リザーバーを用いて得られる流量結果を示すグラフである(実施例２にて評価)。図５は、超吸収性マトリックスの薬物リザーバーを有し、周辺状粘着体を有する、ロピニロールを投与するための経皮的デリバリーシステムの断面図である。図６は、超吸収性マトリックスの薬物リザーバーを含有し、インライン状粘着体を有する、ロピニロールを投与するための経皮的デリバリーシステムの断面図である。図７は、超吸収性マトリックスの薬物リザーバーを含有し、インライン状粘着体およびインライン状膜を有する、ロピニロールを投与するための経皮的デリバリーシステムの断面図である。発明の詳細な記載本発明を詳細に記載する前に、本発明は、特定の処方または経皮的システムに限定されるものでなく、もちろん、変化しうることが理解されよう。さらに、本明細書にて用いられる用語は特定の具体例を説明することだけを目的とし、限定することを意図とするものでないことも理解されよう。本明細書および添付した請求の範囲にて用いる場合、単数形であっても、特記しない限り、複数形を包含するものとする。すなわち、例えば、「透過性エンハンサー」なる語は２またはそれ以上の透過性エンハンサーの混合物を包含し、「担体」または「ビヒクル」なる語は担体またはビヒクルの混合物を包含し、「粘着層」は２またはそれ以上のかかる層に言及するものである。特に限定しない限り、本明細書にて用いる技術的および科学的用語はすべて、本発明の属する分野における当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。本明細書に記載の方法および材料と同様または均等なものも本発明を試験するための実施にて用いることができるが、好ましい材料および方法は本明細書に記載されている。本発明を記載またはクレームするにおいて、次の用語を後記する定義にしたがって用いる。「経皮的」デリバリーとは、経皮（または「皮膚を通して」）および経粘膜投与の両方、すなわち、皮膚または粘膜組織を介して血流に薬物をデリバリーすることを含むものである。「治療上有効な」量とは、化合物が所望の治療効果を得るのに非毒性であるが、十分な量、この場合、ロピニロールがパーキンソン症候群を緩和するのに効果的であろう用量を意味する。本明細書で用いる透過性エンハンサーの「有効な」量は、皮膚浸透性にて望ましい増加をもたらし、相応して所望の浸透深度、投与速度、およびデリバリーする薬物の量を増加させる量を意味する。「皮膚の所定領域」とは、無傷の壊れていない生存皮膚または粘膜組織の一定領域をいう。その領域は、通常、約５ｃｍ²から約１００ｃｍ²の範囲にあり、より一般的には約２０ｃｍ²から約６０ｃｍ²の範囲にある。しかし、薬物を投与する皮膚または粘膜組織の面積が、パッチ構成、用量などに応じて有意に変化しうることは経皮的薬物デリバリーの分野における当業者には明らかであろう。「インドロン誘導体」、「インドロン・アナログ」、「ロピニロール誘導体」および「ロピニロール・アナログ」は、式（Ｉ）の構造を有する化合物およびその医薬上許容される塩をいう。これらの化合物の経皮的デリバリーが本発明の基礎を形成するものである。一般に、本明細書にて「ロピニロール」その物の経皮投与が示されている場合、記載されている方法、処方またはシステムは、同様にロピニロール・アナログおよび塩にまで及ぶと解釈すべきである。本明細書にて用いる「浸透性強化」または「透過性強化」は、皮膚の薬理上活性な薬剤に対する透過性の増加、すなわち、薬物が皮膚を透過し、血流に入る速度を増加させるように、透過性を増加させることに関する。そのようなエンハンサーの使用により得られる透過性の強化は、以下の実施例に記載の拡散細胞装置を用い、薬物の動物またはヒトの皮膚を介する拡散速度を測定することにより観察することができる。本明細書にて用いる「担体」または「ビヒクル」は、経皮的薬物投与に適する担体材料をいい、当該分野にて公知の材料、例えば、非毒性であり、組成物の他の成分と身体に有害な形式にて相互作用しない、いずれの液体、ゲル、溶媒、液状希釈体、可溶化剤などを包含する。本明細書にて用いるのに適当な担体として、例えば、水、シリコーン、液糖、ワックス、ワセリン、種々の他の材料が挙げられる。本明細書にて用いる「担体」または「ビヒクル」はまた、安定化剤、結晶化阻害剤または経皮的薬物デリバリーを促進するのに有用な他の添加剤をいう。「ビヒクル」または「担体」と分類される化合物が、時には、透過性エンハンサーとして作用し、あるいはその逆であってもよく、したがって、これらの２種の化合物または組成物が、時には、重複する。本明細書で用いる「高吸収性」の薬物リザーバーは、典型的には、通常の製造方法または経皮的薬物デリバリー装置を用いて可能である量よりもより多くの量の薬物または薬物処方を含有するシステムまたはリザーバーを意味する；ロピニロールの経皮的デリバリーに関連して用いることのできる「高吸収性」ヒドロゲルの薬物リザーバーは、少なくとも３０重量％の薬物処方、好ましくは少なくとも約５０重量％の薬物処方、最も好ましくはほぼ７０重量％程度またはそれ以上の薬物処方を含有するように製造できる。「ヒドロゲル］なる語は、慣用的な意味にて、ポリマー分散相を連続的（cont inuous）水相と合し、粘性のコロイド状生成物を形成する、水−膨潤性高分子マトリックスをいうのに用いられる。本明細書で用いる「超吸収性材料」は、超吸収性材料１グラム当たりその中に１５グラム以上、好ましくは２５グラム以上、最も好ましくは５０グラム以上に相当する量の流体を吸収または吸着する能力を有する材料を意図する。その３００ないし１０００倍の重量の流体を吸収する能力を有する超吸収性材料も知られている。典型的には、超吸収性材料は架橋ポリマーである。かかる超吸収性材料は、吸収した流体に略不溶性のままであるが、流体を吸収するだけでなく、吸収された流体を保持することもできる。ロピニロールまたはそのアナログを経皮投与する本発明の方法は、変化させることができるが、必然的に、薬物の効果的な血中レベルを所望の期間付与するのに十分な期間、式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を皮膚または粘膜組織の所定領域に塗布することを包含する。該方法は、軟膏、ゲル、クリームなどのように組成物の直接塗布からなっていてもよく、または例えば、米国特許第４９１５９５０号、第４９０６４６３号、第５０９１１８６号または第５２４６７０５号に教示されているように、もしくは後記されるように薬物デリバリー装置を使用することからなっていてもよい。式（Ｉ）の構造式に含まれるロピニロールまたは別のインドロン誘導体は、塩基としてまたは医薬上許容される酸付加塩の形態にて投与してもよい。当該分野における当業者に明らかなように、塩基形の薬物は化学量論過剰量の選択された酸で処理することにより酸付加塩に変えることができる。そのような酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、珪皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸で形成できる。必ずというわけではないが、式（Ｉ）の化合物が塩の形態にて存在する場合、一般に、透過性ユーンハンサーと関連してこれらの化合物を投与することが好ましいであろう。一般に、該化合物が塩基の形態で配合される場合、エンハンサーは不要である。適当なエンハンサーは、限定されるものではないが、ジメチルスルホキシド( ＤＭＳＯ)、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)、デシルメチルスルホキシド(Ｃ₁₀ＭＳＯ)、ポリエチレングリコール・モノラウレート(ＰＥＧＭＬ)、プロピレングリコール(ＰＥ)，プロピレングリコール・モノラウレート(ＰＧＭＬ)、グリセロール・モノラウレート(ＧＭＬ)、レシチン、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、特に１−ｎ−ドデシルシクロアザシクロヘプタン−２−オン(Whitby Research Incorporated、Richmond、ＶＡより、登録商標Azoneで入手可能)、アルコールなどを包含する。透過性エンハンサーはまた、米国特許第５２２９１３０号（Sharma）に記載される植物油であってもよい。かかる油として、例えば、サフラワー油、綿実油およびトウモロコシ油が挙げられる。式（Ｉ）のインドロン化合物の経皮投与に関連して用いるのに特に好ましいエンハンサーは、式：[ＣＨ₃（ＣＨ₂）_mＣＯＯ]_nＲ(式中、ｍは８ないし１６の整数であり、ｎは１または２であり、Ｒは置換されていないか、または１または２個のヒドロキジル基で置換されている低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）残基である）で示されるエステルである。好ましい具体例において、エステル成分は低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）ラウレート（すなわち、ｍが１０で、ｎが１である）であり、特に好ましくは、「ＰＧＭＬ」の場合である。「ＰＧＭＬ」として市販されている材料が、典型的には、プロピレングリコール・モノラウレートその物、プロピレングリコール・ジラウレート、およびプロピレングリコール、メチルラウレートまたはその両方のいずれかの混合物であることは当業者に明らかであろう。したがって、本明細書で用いる「ＰＧＭＬ」または「プロピレングリコール・モノラウレート」なる語は、純粋な化合物ならびに典型的には商業上入手されるその混合物の両方を包含するものである。また、例えばオレイン酸などの類似する脂肪酸も好ましい。他に、前記したばかりのエステルを、ジエチレングリコール・モノエチルエーテルおよびジエヂレングリコール・モノメチルエーテルからなる群より選択されるエーテル成分と合したものも好ましいエンハンサー組成物である。かかるエンハンサー組成物は米国特許第５０５３２２７号および第５０５９４２６号（Chia ngら）に詳細に記載されている。さらに他の好ましいエンハンサー組成物は、前記したばかりのエステル、特にＰＧＭＬを、ベンジルアルコールおよびＣ₂−Ｃ₆アルカンジオールと組み合わせたものである。そのようなエンハンサー組成物は１９９５年２月２３日公開のＰＣＴ公開番号ＷＯ９５／０５１３７に詳細に記載されている。組成物中のエンハンサーの配合量は、同様に、多くのファクター、例えば、個々のエンハンサーの強度、皮膚透過性の望ましい増加量、投与速度およびデリバリーされる薬物の量に依存している。以下に示す薬物デリバリーシステムに組み込まれていないとして、好ましい組成物は、約０.０１重量％ないし１０重量％程度の薬物および約１.０重量％ないし２０.０重量％程度のエンハンサーを、前記した担体からなる組成物の残りの成分と一緒に有するのが一般的である。組成物のエンハンサー部は、単独のエンハンサーを有しでいてもよく、あるいはエンハンサーの混合物であってもよい。式（Ｉ）のインドロン化合物を経皮投与するための経皮的システムの１の型を図１に示す。全体として１０で表される複合体は、支持層１１と、そのリザーバー層中に分散させるか、粒状の親水性材料に吸着または吸収されているかのいずれかである薬物１２ａを含有するリザーバー層１２と、剥離ライナー１３とからなる。支持層１１は装置の一次構造エレメントとして機能し、装置に可撓性、ドレープおよび好ましくは閉塞性を与える。支持層に用いられる材料は不活性であり、薬物、エンハンサーおよび装置内に含まれる医薬組成物の他の成分の吸収能を有していてはならない。支持層は、薬物および／またはビヒクルが該装置の上面を透過して喪失することを妨げるべく、保護カバーとして供する可撓的な弾性材の１またはそれ以上のシートまたはフィルムで製造されていることが好ましく、塗布した場合に被覆された皮膚領域が水和されるように、該装置にある程度の閉塞性を与えることが好ましい。支持層に用いられる材料は装置が皮膚の輪郭に追従できるものでなければならず、通常、機械的変形に付される関節または他の屈曲点で、皮膚と装置の可撓性または弾性の違いにより、装置が皮膚から剥がれる可能性がほとんどまたは全くなく、皮膚領域に楽に付着するものでなければならない。支持層に有月な材料としては、例えば、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタンおよびポリエーテルアミドがある。その層は、好ましくは、厚みが約１５ミクロンないし約２５０ミクロンの範囲にあり、所望により着色、金属化または印刷に適する艶消し仕上げがなされていてもよい。図１のリザーバー層１２は、薬物を含有するための手段としての、使用の間に装置を皮膚に固定するための粘着体としての二役をこなす。すなわち、剥離ライナー１３は装置を皮膚に塗布する前に取り除かれるため、リザーバー層１２は皮膚に付着する装置の基底面として作用する。リザーバー層１２は長期間の皮膚接触に適する感圧粘着体からなっている。さらに、それは使用するインドロン・アナログならびに担体およびビヒクルと物理的または化学的に適合しなければならない。リザーバー層は、一般に、厚みが約１０ないし約１００ミクロンの範囲に、好ましくは約７５ミクロンである。この層に用いるのに適する材料として、例えば、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン、可塑化エチレンビニルアセテートコポリマー、低分子量ポリエーテルアミドブロックポリマー(例えば、PEBAX)、粘着性ラバー、例えば、ポリイソブチレン、ポリスチレン−イソプレンコポリマー、ポリスチレン−ブタジエンコポリマーおよびその混合物が挙げられる。現在のところ、リザーバー層１２として用いるのに好ましい粘着材料はアクリレート、シリコーンおよびポリウレタンである。剥離ライナー１３は該装置を塗布前に単に保護するだけに用いられる使い捨てエレメントである。典型的には、その剥離ライナーは、薬物、ビヒクルおよび粘着体に対して不透過的な材料より形成され、その接触粘着体より容易に取り去られる。剥離ライナーは、シリコーンまたはフルオロカーボンで処理されているのが一般的である。目下のところ、シリコーン被覆したポリエステルが好ましい。この具体例に対する変形において、リザーバー１２は、連続的疎水性ポリマー相と、水和無機シリケートおよびそれにより吸着または吸収された薬物の粒状相のマトリックスからなっている。かかるシステムは、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９４／０７４６８（発明の名称：徐放性薬物デリバリー装置用の２相マトリックス）に記載されている。この刊行物に説明されているように、連続的疎水性相として用いることのできるポリマーは、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、溶媒基材疎水性ポリアクリレート、ポリウレタン、可塑化エチレン−ビニルアセテートコポリマー、低分子量ポリエーテルブロックアミドコポリマー、スチレン− ブタジエンポリマー、およびビニルアセテート−基材粘着材であり、その疎水性ポリマーは、通常、マトリックスの約３０重量％ないし９５重量％、さらに典型的には４０重量％ないし６０重量％を構成する。分散した無機シリケートは、典型的には、０.００１ないし０.１ｍｍ、さらに一般的には、０.０１ないし０. ０５ｍｍの非コロイド状サイズの範囲にある粒径である。本発明の例において、マトリックスは、付加的に、粒状相を連続相に分散させ続ける助けとなる分散剤を含有することが好ましい。陽イオン、陰イオン、両性イオンまたは非イオン性分散剤を用いることができる。好ましくは、分散剤は、ポリエチレン−ポリオキシプロピレングリコールコポリマー（例えば、「Pluron ic」の登録商標で市販されているもの）またはポリオキシエチレンソルビタンエステル（例えば、「Tween」登録商標で市販されているもの）などの非イオン性界面活性剤である。分散剤は、通常、マトリックスの約０.５重量％ないし１０重量％、さらに一般的には、マトリックスの３重量％ないし６重量％から構成される。これらのマトリックスは、薬物を水（所望により、さらなる親水性極性溶媒を含んでいてもよい）に溶かし、親水性粒状材料を得られた溶液と接触させ、水溶液をその粒状材料により吸収させるようにする。その混合物は、典型的には、ペーストの質感を有する。マトリックスと分散剤の疎水性成分を、好ましくは混合物にて、激しく混合しながらそのペーストに加え、粘性の分散体を形成させる。この分散体を適当な形状にし、それから過剰量の溶媒を除去する。図２は、本明細書にて経皮的デリバリーシステムとして供する、異なる型の積層複合体を示す。このシステムは、支持層１５、薬物リザーバー１６、接触粘着層１７および剥離ライナー１８を有し、全体として１４で示されている。支持層および剥離ライナーは図１の構造に関して前記したとおりである。薬物リザーバー１６および接触粘着層１７に関して、適当な材料は前記したとおりであり、例えば、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン、可塑化エチレン−ビニルアセテートコポリマー、低分子量ポリエーテルアミドブロックポリマー、粘性ラバーおよびその混合物である。図３は、ロピニロールまたはそのアナログを経皮投与するための別の装置構造体を図示する。該装置は「液状リザーバー」の型であり、全体として１８で示される。それは、頂部にある不透過性支持層１９と、薬物および何らかの結合材料、例えば、エンハンサーなどを含有し、その端で上にある支持層で密封され、支持層とその下のモジュレーター層２１の間にパッチを形成する液状、ゲル状または泡沫状層２０、一般には、液状層と、および装置の基底面に供し、使用の間、該装置を皮膚に付着させる感圧粘着層２２とからなる。モジュレーター層は、一般には、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレンなどの高多孔性材料の薄い柔軟な層である。前記した具体例で、図３の装置は剥離ライナー（図示せず）を備えており、使用前に粘着層２２を保護する。このような装置は、例えば、米国特許第５１２４１５７号（Colleyら）に記載されている。図５は、本発明に係る積層状のロピニロールデリバリーシステムを、全体的に２３で示す。装置２３は薬物、ビヒクル、エンハンサーなどを含有するポリマーマトリックス２４の形態のリザーバーを有する。同じ材料でできており、図１ないし３について前記したと同じ目的に供する支持層を２５で表し；同様に、剥離ライナーを小型の装置で２７で表す。周辺粘着性リング２６は装置を使用の間皮膚に固定するためのものであり、図１の装置にて層１２で前記したような感圧皮膚接触粘着体からできている。好ましい粘着材料はアクリレート、シリコーンおよびポリウレタンである。図６は、全体的に２８で示される、本発明のさらなる具体例を示すものである。ポリマーリザーバー２９、支持層３０および剥離ライナー３２は図５に関する記載と同じであるが、この具体例における粘着体は３１で図示されるインライン状粘着層である。適当な粘着材料は前記したような感圧式皮膚接触粘着体である。図７は、全体的に３３で示される、本発明のさらなる具体例を示すものである。薬物リザーバー３４、支持層３５、インライン状粘着層３６および剥離ライナー３７は図６に関して前記したとおりであるが、この具体例においては、薬物リザーバーと皮膚接触粘着体の間に積層された、インライン状速度制限膜が３８で図示されている。全体的に、以下に示すように、かかる膜は薬物以外の成分がその薬物リザーバーから流出することを制限するが、薬物の流出を制限しないように選択された材料でできている。式（Ｉ）のインドロン誘導体の投与に関連して使用するための経皮的薬物デリバリーシステムは、当業者に公知の、および／または文献に記載されている通常の被覆および積層法および装置を用いて製造することができる。一般に、本発明の装置は、溶媒蒸発フィルムのキャスティング、薄フィルム積層操作、ダイカット技術などで製造される。式（Ｉ）のインドロン化合物またはその医薬上許容される塩を投与するための特に好ましい経皮的システムは、高吸収性ポリウレタンヒドロゲルの薬物リザーバーを有するシステム、ならびに「超吸収性」材料で製造された薬物リザーバーを有するシステムである。ヒドロゲル基材のシステム：ヒドロゲル基材の経皮的システムの薬物リザーバーは、典型的には、ポリウレタンヒドロゲルマトリックスからなる。これらのマトリックスは、水の存在下で、ポリウレタンを適当な架橋剤と混合することにより形成することができる。薬物処方は、ヒドロゲルを製造する間に、すなわちポリウレタンを架橋剤および水と混合する間にそのヒドロゲルに配合してもよく、または製造した後に、すなわち水を添加した後にヒドロゲルに配合してもよい。ヒドロゲルリザーバーを形成するのに有用である適当なポリウレタンは、当業者に知られている通常の方法または関連文献に記載されている方法を用いて、化学的に合成できる。ポリウレタンは、ポリマーの分野にて、Air ProductsよりAi rthane(登録商標)、Polathane(登録商標)、Ultracast(登録商標)およびCyanapre ne(登録商標)として、Conap,Inc.よりConathane（登録商標）として、Miles Inc .よりBayte C(登録商標)、Baymidur Vul Kollan(登録商標)、Baydur(登録商標) 、Bayflex（登録商標）またはBaygal（登録商標）として入手可能なポリウレタンエラストマーとすることができ；また、工業化学の分野にて、Miles,Inc.より入手可能である、Desmodur(登録商標)またはMondur（登録商標）樹脂などのポリウレタン樹脂を用いることもできる。有機化学の分野にて、W.R.Grace & Co.からHypol（登録商標）の商品名で入手可能な親水性ポリウレタンプレポリマーもまた用いることができ、それが特に好ましく；および本発明に関連して用いることができる特に効果的な市販されているポリウレタンは Hampshire Chemical Corporationより入手可能な、Hypol（登録商標）PreMAG-50 ポリマーである。ヒドロゲルを形成するために、架橋剤を水の存在下で該ポリウレタンに添加する。好ましい架橋剤は、脂肪族、シクロ脂肪族および芳香族ジイソシアネートを含む、ジイソシアネートである。適当なジイソシアネートは、限定されるものではないが、テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、トリメチレンジイソシアネート、トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、シクロヘキシル−１，２−ジイソシアネート、シクロヘキシレン−１，４−ジイソシアネート、２，４−トルエンジイソシアネートおよび２，６−トルエンジイソシアネートを包含する。用いる架橋剤の量は、所望のヒドロゲルを製造するのに効果的である量であるが、材料が消費されない結果となるような量でないことが好ましい。しかしながら、ヒドロゲルを形成した後に、過剰量の架橋剤があったとしても、簡単な洗浄工程を用いて除去することができる。ポリウレタンヒドロゲルを形成するための反応混合物は、通常、約５重量％ないし２５重量％のイソシアネート架橋剤および約０.０１重量％ないし１５重量％の水、その組成物の残りの成分であるポリウレタンを、製造の間に配合するならば、薬物処方と一緒に有する。しかし、リザーバーの種々の成分を、例えば、所望とする粘着度（より多くの水を必要とする）または最終製品の他の所望の特性に応じて変える必要があることは当業者に明らかであろう。薬物処方はヒドロゲル形成の間にまたはその後にヒドロゲルに配合することができる。一般に、多量の薬物をヒドロゲルに配合する場合、後者の操作が好ましい；すなわち、ビドロゲルを製造した後、薬物をヒドロゲルに配合することにより、６５重量％ないし７０重量％のような高いまたはそれ以上の薬物の負荷を得ることができる。別の具体例において、最初に光硬化性ポリウレタンを用いてヒドロゲルを形成させる。その場合、架橋剤よりもむしろ、適当な波長を照射することで硬化を起こさせる。光硬化は、ある場合には、ジイソシアネート型架橋剤を用いて硬化するよりも、純粋な状態で、より迅速に行うことができる。光硬化を行うには、典型的には、光開始剤の存在下で硬化工程を実施する必要がある。適当な光開始剤は当業者に周知のラジカル光開始剤である。そのような光開始剤として、α−アルコキシデオキシベンゾイン、α,α−ジアルコキシデオキシベンゾイン、α,α −ジアルコキシアセトフェノン、２−ヒドロキシ−２,２−ジアルキルアセトフェノン、ベンゾフェノン、チオキサントン、ベンジル、およびH.J.Hagemanら、「 Photoinitiators and Photocatalysis for Various Polymerisation and Crossl inking Processes」、Radiation Curing of Polymers II、D.R.Randell編（The R oyal Society of Chemistry、１９９１）の４６−５３頁で同定されている他の化合物が挙げられる。リザーバー層は、絶対というわけではないが、一般に、約１ないし約１００ミルの範囲、好ましくは約２５ないし６０ミルの範囲の厚みを有する。しかし、リザーバーの厚みは、リザーバーに配合する薬物の量、望ましいパッチの大きさなどを含め、種々の事項に依存することは明らかである。ヒドロゲルリザーバーを製造し、その中に薬物を配合した後、経皮的システムの残りを製造する。一般に、絶対というわけではないが、リザーバーを製造した後に、支持層をヒドロゲルリザーバーに積層させる。支持層に適する材料は、図１のシステムに関して前記されているとおりである。ヒドロゲルリザーバーの下に、すなわち、その皮膚側に、薬物をデリバリーする間、装置を皮膚に付着させるための医薬上許容される接触粘着体がある。その粘着体は、図１に示すシステムに関して前記したように、長期間の皮膚接触に適する感圧性粘着体である。また、貯蔵の間および使用直前まで該装置の基底面を保護するために、剥離ライナーで、曝されているヒドロゲルまたは粘着面をカバーする。その剥離ライナーは、前に説明したように、使い捨て部材である。超吸収性システム：「超吸収性」薬物リザーバーは超吸収住材料と薬物処方を含む。超吸収性材料の特性は臨界的な特性ではない。典型的には、ポリ(アクリレート)、ポリ(無水マレイン酸)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリサッカリドなどの、Chenら、Synth etic and Natural Polymer、Chatteriee（編）Absorbency、第VI章、１９７−２１６頁（１９８５）(Elsevier、Amsterdam)に記載されるような、架橋ポリマーおよび／またはコポリマーの組成物が好ましい。超吸収性材料として、例えば、限定されるものではないが、所望によりグリセロールなどの多価アルコールを有していてもよい、加水分解した澱粉ポリアクリロニトリルグラフト共重合体の高温および高圧での反応生成物(米国特許第４４６７０１２号および第４４１２０３６号（Pedersenら）を参照のこと)、イソシアネート末端のポリ（オキシアルキレン）ポリオールとカルバモイル、置換カルバモイルおよびカルボキシからなる群より選択される官能基を有する実質的に線状の付加ポリマーとから調製される架橋ポリウレタンのポリマー網状体、そのアルカリ金属塩およびアンモニウム塩(その化学構造および調製は米国特許第４７３１３９１号（Garvey）に記載されている)、米国特許第４９８５４６７号（Kellyら）に記載されているカルボキシメチルセルロース、澱粉グラフト重合のポリアクリル酸ナトリウムおよびポリアクリル酸ナトリウムなどの超吸収性材料を含有する泡沫状の多孔性ポリマー、好ましくはポリウレタンの骨格網状体、または例えば、米国特許第５２１６０９８号（Ahmedら）に開示されている、アンモニウムカチオンである３− メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムと、スルホネート、２−メチルアクリロイルオキシエタンスルホネート、ビニルスルホネート、スチレンスルホネートなどのスルホネートアニオンなどの超吸収性架橋両性電解質性イオン対コポリマーが挙げられる。他のこのような超吸収性材料は当業者に周知である。好ましくは、超吸収性材料はオレフィン／アルキルカルボキシレートであり、より好ましい超吸収性材料は無水マレイン酸−イソブチレンコポリマー（Camelot Superabsorbents Incorporated,Charlotte,NCよりFiberdri（登録商標）超吸収性繊維として入手可能）である。このようなコポリマーからなる超吸収性フィルムは、Concert Industries Limited（Thurso,Quebec,Canada）より入手可能である。皮膚透過性エンハンサーは、超吸収性リザーバー中に入れてあってもよく；エンハンサーが配合されているとすれば、一般に、薬物処方のおよそ約１重量％ないし２５重量％で配合されるであろう。適当なエンハンサーとして、限定されるものではないが、前記したエンハンサー、例えば、DMF、DMA、DMSOなどが挙げられる。好ましい薬物処方、すなわち、薬物リザーバー中に充填される薬物含有の組成物は、典型的には、およそ約０.１重量％ないし２０重量％、好ましくは１重量％ないし１０重量％の薬物と、エンハンサー、ビヒクルなどの他の成分を意味する処方の残りを含む。超吸収性リザーバーは、薬物を水または他の適当な溶媒に溶かし、超吸収性材料をその得られた溶液と接触させ、その溶液を超吸収性材料に吸収されることにより調製する。溶液は、慣用的手段、例えば、浸すか、被覆するか、スプレーするか、またはプリントすることにより超吸収性材料に塗布することができる。米国特許第４９１５９５０号（Mirandaら）に開示されている方法を用いて、薬物処方を超吸収性材料にプリントすることにより塗布することが好ましい。次に、この材料を、経皮的薬物デリバリー装置に組み込むための積層複合体を調製するのに用いられる適当な形状にしてもよい。超吸収性薬物リザーバーを有する経皮的システムは、以下のように調製することができる。粘着体を剥離ライナー上にキャストする。そこから溶媒を蒸発させ、ついで粘着体を超吸収性薬物リザーバー上に積層させ、それを順次、支持フィルム上にトランスファー−積層させる。別法として、超吸収性薬物リザーバーをまず支持層に積層させ、その後でプレキャストした粘着層に積層させる。これら種々の層に関する適当な材料は、本明細書にて前記したシステムについて例示されている。例えば、図６に関して、超吸収性材料の薬物リザーバーを含有するように製造する場合、超吸収性マトリックスを調製し、そのマトリックスに薬物、ビヒクル、エンハンサーおよびリザーバーに組み込ませる他の成分を浸し、その調製したマトリックスを剥離ライナーにキャストすることによりその装置を製造することができる。ついで、マトリックス層をダイカットし、余白部を除去し、剥離ライナーにマトリックス片の間の余白スペースを設ける。ついで粘着層を調製し、支持材料のシート上にキャストし、ライナー材料の余分なシートで覆う。ついで、余分な剥離ライナー層を除去し、粘着体の露出面をマトリックスの露出面および支持層の余白部と接触させることにより、ダイカットしたマトリックスおよび支持積層体を粘着体および剥離ライナー積層体に積層させる。これらの経皮的システムのいずれにおいても、薬物リザーバーと接触粘着層の間に、あるとすれば、速度調節膜を含めることが望ましい。かかる膜を形成するのに用いられる材料は、薬物以外の成分、すなわち、エンハンサー、ビヒクルなどの薬物リザーバーからの流出を制限するが、薬物の流出を制限しないように選択される。速度調節膜を形成するのに有用な代表的な材料として、ポリエチレン、ポリアミド、ポリエステル、エチレン−エタクリレートコポリマー、エチレン −酢酸ビニルコポリマー、エチレン−メチル酢酸ビニルコポリマー、エチレン− エチル酢酸ビニルコポリマー、エチレン−プロピル酢酸ビニルコポリマー、ポリイソプレン、ポリアクリロニトリル、エチレン−プロピレンコポリマーなどのポリオレフィンが挙げられる。速度調節膜を形成するのに有用な特に好ましい材料はエチレン−酢酸ビニルコポリマーである。本発明はその好ましい特定の具体例に関して記載されているが、前記した発明の記載および以下に示す実施例も本発明の範囲を説明するもので、その範囲を限定するものではない。本発明の範囲内にある他の態様、利点および修飾は、本発明の関連する分野の当業者に明らかであろう。次の実施例において、用いた数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を保証するための努力は行っているが、ある実験誤差および逸脱は考慮すべきである。特記しない限り、温度は摂氏度で、圧力は大気圧またはその付近である。本明細書に示されるすべての特許、特許出願および刊行物（前掲および以下に示す）は、出典明示により本明細書の一部とする。実施例材料：ロピニロール遊離塩基および塩は、スミスクライン・ビーチャムから提供された。すべての化学薬品は、試薬用であった。溶解度決定：室温でのロピニロールの様々なビヒクル中における溶解度を測定した。ロピニロールの過剰量をビヒクルに添加し、室温で一晩攪拌した。ロピニロールの飽和溶液を過剰のロピニロールを濾過して得た。試料をＨＰＣＬアッセイ用に希釈した。アッセイ方法論：２種のアッセイ法、すなわち、一つは皮膚流出試料の解析のためのアッセイ方法、および、他は安定性を測定するためのアッセイ方法の２種のアッセイ方法を開発した。皮膚流出アッセイ用には、試料を２５０ｎｍでＵＶ−検出を用い、ＨＰＣＬにより解析した。適当なクロマトグラフィーの分解能がZorbax RX-C８カラムを用いて得られた。移動相は４５％リン酸緩衝液（ｐＨ３．５）および５５％アセトニトリルの混合物であった。保持時間は、約３．０分であった。用いた安定性測定方法は、ＳＢ方法と同じであった。試料を２５０ｎｍでＵＶ −検出を用い、ＨＰＬＣにより解析した。クロマシル５μｍＣ８（Kromasil fiv eμｍ C8）カラムを用いた。移動相は、８４％酢酸緩衝液および１６％（７０％アセトニトリルおよび３０％メタノール）であった。流出１ｍｌ／ｍｉｎで保持時間は、１８分であった。プロトタイプシステムの調製：単一マトリックスシステム：ロピニロールをビヒクル中に分散または溶解し、ついで、感圧粘着剤と混合し、均一な粘着混合物を形成させた。この混合物をガードナーナイフ（Gardner knife）で剥離ライナー上にキャストした。ついで、キャストフィルムを３０分間７０℃で乾燥させた。ポリエステルフィルムを支持層としてキャストフィルムに積層させた。二相マトリックスシステム：ロピニロールを珪酸カルシウム（マイクロ−セルの親水性混合物を形成させた。界面活性剤、ビヒクルおよび粘着剤を親水性混合物に添加し、細かく分散した混合物を形成させた。ついで、この混合物を遊離フィルム上にキャストし、溶媒を蒸発させた。ついでポリエステルフィルムをキャストフィルム上に重ねた。ロピニロールのインビトロ皮膚透過性：皮膚調製物：ヒト死体皮膚を透過性実験に用いた。冷凍皮膚を解凍し、表皮層( 角質層および生存可能な表皮)を２分間６０℃で水に浸し、完全な厚さの皮膚から分離した。この表皮をすぐに流出実験にもちいるか、または後の実験のために -２０℃で保存した。ビヒクルからの皮膚透過性：修飾フランツ（Franz）拡散セルをロピニロールデリバリーに対するビヒクルの作用を評価するために用いた。受け取り室(recie ver compartment)をｐＨ７の緩衝液７．５ｍｌで満たした。ついで、ロピニロールで飽和した２００μｌの選択されたビヒクルを供与室（donor compartment）に置き、皮膚流出実験を開始した。拡散セル内容物の温度を３２±１℃に保った。所定の時間で、１ｍｌの受け取り側の内容物を取り出し、新鮮な緩衝液に移した。試料をＨＰＬＣでアッセイした。プロトタイプからの皮膚透過性：修飾フランツセルをロピニロールデリバリーに対するプロトタイプシステムを評価するために用いた。プロトタイプシステムからポリエステル剥離ライナーをはがし、薬物粘着層が角質層に向くように表皮の上に置いた。穏やかな圧力を加え、薬物粘着層と角質層が完全に接触するようにした。ついで、ロピニロールプロトタイプシステムを有する皮膚膜を注意深く受け取り及び供与室の間に固定した。受け取り室をｐＨ７の緩衝液で満たし、温度を実験の期間中３２±１℃に保った。１ｍｌの受け取り側の内容物を取り出し、新鮮な緩衝液に移した。試料をＨＰＬＣでアッセイした。流出決定：皮膚流出（μg/cm²/hr）を時間に対する皮膚透過ロピニロールの累積量をプロットした定常状態勾配から決定した。定常状態が得られた後、プロットの直線部分を用い、勾配から流出を計算した。各処方について実験を３回行い、値を三回の平均および標準偏差で示す。皮膚刺激実験：ウサギにおける皮膚刺激実験を修飾Draize刺激プロトコルを用いて行った。処理として、１）ロピニロール塩の最高流出を与える選択されたビヒクル中のロピニロールの異なる活性。２）２種の選択されたビヒクル中のロピニロール。皮膚流出研究で独占的に用いられているビヒクルを対照として試験した。鉱油を実験の負の対照として用いた。各処理の平均一次刺激評点を計算した。３）３種のプロトタイプシステム中のロピニロールおよび塩基（３６０４８Ｃ、３６０７８Ｇおよび３６０４０Ｆ；下記の実施例３、表４を参照）が挙げられる。実施例１インビトロ流出実験ロピニロール塩基およびロピニロールＨＣｌのインビトロ流出実験を上記したように行った。種々のビヒクルを用いた。結果を表１に示す。表２において、２種のプロトタイプのロピニロール流出の相互比較を示す。 ¹３６０４８Ｃは４％ロピニロール塩、１５％緩衝液、１０％ＰＧ、４％Ｍ−Ｅ、３％ツウィーン８０、シリコーン４２０２を含んだ。² ３６０４７Ｇは４％ロピニロール塩基、シリコーン４２０２を含んだ。³ 溶液３６０３８Ｄはロピニロール塩で飽和したＰＧＭＬであった。表１および２より推定されるように、本発明の処方およびシステムは、治療上有用な速度でインビトロでヒト皮膚を介してロピニロールを放出することができる。実施例２高吸収性リザーバーを用いる薬物デリバリー（ａ）ロピニロールＨＣｌを様々な処方（表３に示す）中に混合し、飽和させ、高吸収マレイン酸無水物−イソブチレンコポリマーフィルム（コンサート・インダストリーズ・リミテッド、Thurso、Quebec、カナダから入手）に吸収させた。システムを１．２５cm²円形に切り取り、上記に説明したように皮膚上に塗布した。プロトタイプを表３中の番号１、４および７と定め、流出の結果を図４にグラフで示した。（ｂ）ロピニロールＨＣｌを種々の処方中に混合し、飽和させ、水とともにハイに添加した(水：ポリマー：ビヒクルの比は、約１：２：２であった)。混合物を不織布（Reemay 2250ポリエステル、Tyconより入手）上にキャストし、室温で乾燥させ、上述のように皮膚に塗布した。プロトタイプを、表３の番号２および５と定め、流出の結果を、図４にグラフで示す。Chemical Corporation)を水と混合して形成した(水：ポリマーの比は、約１：２であった)。混合物を不織布（Reemay 2250ポリエステル、Tyconから得た）にキャストし、室温で乾燥させた。乾燥ヒドロゲルを直径約５／８インチの円盤状に切取り；これらの円盤状物を一晩ロピニロールＨＣｌで飽和させた様々な処方（表３参照）中に浸した。プロトタイプを表３の番号３，６および８と定め、流出の結果を図４にグラフで示す。（ｄ）比較の目的で、単にロピニロールＨＣｌおよびシリコーン４２０２だけを含むシステム（プロトライプ１０）と、表３に示した様々な処方中にロピニロールＨＣｌを含む、単一２層マトリックスシステム（プロトタイプ９）を調製した。流出の結果を、図４に上述したシステムから得られた結果とともにグラフで示す。図４に示す結果から考えられるように、高吸収性ヒドロゲルリザーバーまたは「超吸収性」リザーバーを用いて製造された経皮的システムは、治療上有用な速度でインビトロでヒト皮膚を介してロピニロールを放出させるのに本当に効果的である。実施例３刺激実験様々なロピニロール処方物を調製し、上述したように刺激実験を行った。結果を表４に示す。表４に示した結果から、ロピニロールの経皮吸収により生じる刺激は小さいと結論できるであろう。技術分野における一般的教示が、ロピニロールのｐＫａが皮膚刺激と潜在的に有意な度合いで関連すると示唆する限りにおいて、このことは、重要な結果であった(B．Brnerら,"Relationship of pKa and Acute Skin Ir ritaiton in Humans,"J.Toxicol.--cut.& Ocular Toxicol.8(4):481-492(1989-1 990),and B．Brenerら,"The Relationship between pKa and Skin Irritiation for a Series of Basicpenetrants in Man,"Funfamental and Applied Toxicolo gy 15:760-766(1990)参照)。実施例４ロピニロール遊離塩基経皮的システムロピニロール遊離塩基の溶液を以下の処方に従って調製した（すべてのパーセンテージは、最終処方のｗ／ｗである。）ロピニロール遊離塩基４％プロピレングリコールモノラウレート１０％ダウ−コーニング＃４２０２シリコーン粘着剤８６％ロピニロール遊離塩基はスミスクライン−ビーチャム・コーポレーションから得るか、または、出典明示によりその内容を本明細書に含める、米国特許第４，４５２，８０８(Gallager,Jr.，ら、１９８４年６月５日発行)；４，９１２，１２６（Owen、１９９０年３月２７日発行）の教示に従って、実質的に調製することができる。ダウ−コーニング＃４２０２シリコーン粘着剤は、ダウ・ケミカル(M idland，MI)から市販されている。プロピレングリコールモノラウレートは、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ(Elmsford,NY)から市販されている。上記の成分を回転容器中で約２５℃で１ないし３時間、混合する。上記の薬物／粘着剤混合物の厚さ１００ミクロンの実質的に均一な層を当業者に周知の方法により、１５ｍｉｌのガードナーナイフ装置を用い、０．００３インチの St.Paul、MNから市販されている)に塗布する。溶媒を約３０分間７０℃に加熱して除去する。上記で調製したシリコーン粘着性薬物マトリックス／剥離ライナーを横断面のポレーション)に合わせ、飽和ロピニロール薬物マトリックスが剥離ライナーと支持ライナーの間に組み込まれており、連続した多層フィルムを形成するような、連続した多層フィルム組成物を得た。ついで連続した多層フィルムをその後の投与法および治療される個体の必要に応じ、各表面域が約５−４０ｃｍ²である個々の単位にダイカットした。実施例５ロピニロール塩単一層マトリックス経皮的システム溶液を以下の処方に従って調製した(すべてのパーセンテージは、最終処方のｗ／ｗに基づいでいる) ロピニロールHCl ４％ PGML １０％オレイン酸２％ダウ・コーニング＃４２０２シリコーン粘着剤８４％ロピニロールＨＣｌはスミスクライン−ビーチャム・コーポレーションから得るか、または、米国特許第４，４５２，８０８および４，９１２，１２６の教示に従って、調製することができる。上記の成分を回転容器中で約２５℃で１ないし３時間、混合する。上記の薬物／粘着剤混合物の厚さ２５０ミクロンの実質的に均一な層を当業者に周知の方法により、１５ｍｉｌのガードナーナイフ装置を用い、０．００３インチの St.Paul、MNから市販されている)に塗布する。溶媒を約３０分間７０℃に加熱して除去する。上記で調製したシリコーン粘着剤薬剤マトリックス／剥離ライナーを横断面のポレーション)に合わせ、飽和ロピニロール薬物マトリックスが剥離ライナーと支持ライナーの間に組み込まれており、連続した多層フィルムを形成するような、連続した多層フィルム組成物を得た。ついで連続した多層フィルムをその後の投与法および治療される個体個々の必要に応じ、各表面域が約５−４０ｃｍ²である個々の単位にダイカットした。実施例６ロピニロール塩２層マトリックス経皮的システムロピニロール塩２層薬物分散物を以下の処方に従って調製した(すべてのパーセンテージは、最終処方のｗ／ｗに基づいている) ロピニロールHCl ４％リン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７１０％ダウ・コーニング＃４２０２シリコーン粘着剤８１％されている。合し、粘性の親水性混合物を形成させた。界面活性剤、ビヒクルおよび接着剤を親水性混合物に添加し、細かく分散した混合物を形成させた。上記の薬物／粘着剤混合物の厚さ１００ミクロンの実質的に均一な層を当業者に周知の方法により、１５ｍｉｌのガードナーナイフ装置を用い、２５ミクロンポリエステルフィルム(Mehnex 329,ICIから市販されている)にキャストする。溶媒を約３０分間７０℃に加熱して除去する。上記で調製したシリコーン粘着剤薬剤マトリックス／剥離ライナーを75ミクョン)に合わせ、飽和ロピニロール薬物マトリックスが剥離ライナーと支持ライナーの間に組み込まれており、連続した多層フィルムを形成するような、連続した多層フィルム組成物を得た。ついで連続した多層フィルムをその後の投与法および治療される個体の必要に応じ、各表面域が約５−４０ｃｍ²である個々の単位にダイカットした。実施例７ロピニロール塩超吸収体経皮的システムＩダウ・コーニング＃２６７５シリコーン粘着剤を当業者によく知られた方法に＃１０２２ポリエステル剥離ライナー(３Ｍコーポレーション)に均一に塗布し、剥離ライナー上に約０．００２インチの厚さの２６７５シリコーン接着剤の実質的に均一な層を形成した。溶媒を約３０分間７０℃に加熱して除去した。コンセルト１００１３６＃９５０６８超吸収性フィルム(Concert Industries Ltd.，Th urso,Quebec,Canadaから市販されている)を剥離ライナーで被覆されたシリコーン接着剤に均一に適用した。ステルフィルム支持層(３Ｍコーポレーション)をガードナーナイフを用い、＃２６７５シリコーン接着剤の約０．００２インチ層で均一に被覆し、上記のように溶媒を除去した。オレイン酸：ポリエチレングリコールを３：９７の比（ｗ／ｗ）で含むビヒクルの溶液を調製する。ビヒクルのこの溶液に、ロピニロール塩(スミスクライン・ビーチャム・コーポレーション)の過剰量を添加し、約12時間放置し、ビヒクル溶液中のロピニロール塩の飽和溶液を得た。ついで、飽和ビヒクル溶液を、飽和溶液が超吸収層に約１０：１の比(飽和ビヒクル溶液：超吸収体；ｗ／ｗ)で適用される、ミランダらの米国特許第４，９１５，９５０に実質的に従う「プリンティング」により超吸収層に塗布した。ついで、剥離ライナー／粘着剤／超吸収層をシリコーン粘着剤／支持層にあわせ、飽和ロピニロール処方が超吸収マトリックスに吸収される、連続した多層フィルム組成物を得る。ついで連続した多層フィルムをその後の投与法および治療される個体の必要に応じ、各表面域が約５−４０ｃｍ²である個々の単位にダイカットした。実施例８ロピニロール塩超吸収体経皮的システムII ロピニロールの飽和溶液を含む超吸収体層を有する多層フィルム組成物を実質的に上記の実施例７の方法に従って、調製した。しかしながら、ビヒクルの別の溶液をプリントされる飽和ロピニロール処方中に含ませた。この例では、ビヒクルの溶液をポリエチレングリコールモノラウレート：ポリエチレングリコールを１０：９０の比(ｗ／ｗ)で含むように調製する。このビヒクル溶液に過剰量のロピニロールを添加し、12時間室温で放置し、ビヒクル溶液中のロピニロール塩の飽和溶液を得た。ついで、飽和ビヒクル溶液を超吸収体層上にプリントし、支持層で被覆されたシリコーン接着剤に合わせ、実質的に実施例７の手法にしたがって、所望の大きさにダイカットした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者チアン，チア−ミンアメリカ合衆国94404カリフォルニア州フォスター・シティ、シャッド・コート 380番

Claims

【特許請求の範囲】１．パーキンソン病を患っている個体の治療法であって、式(Ｉ)：［式中、Ｒはアミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、アリルアミノ、ジアリルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−アリルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、フェネチルアミノ、ジフェネチルアミノ、４−ヒドロキシフェネチルアミノまたはジ−（４−ヒドロキシフェネチルアミノ）であり、Ｒ¹ 、Ｒ²およびＲ³は、各々、水素または低級アルキルであり、ｎは１−３を意味する］で示される構造を有するインドロン誘導体またはその医薬上許容される塩を有してなる薬物を治療上有効量、該疾患の徴候を軽減するのに効果的な期間および投与速度で無傷の皮膚または粘膜組織の所定の領域を介して該個体に投与することからなる方法。２．薬物がロピニロール塩基である請求項１記載の方法。３．薬物が医薬上許容されるロピニロール塩である請求項１記載の方法。４．医薬上許容されるロピニロール塩がロピニロール塩酸塩である請求項３記載の方法。５．薬物を皮膚透過性エンハンサーと一緒に投与する請求項３記載の方法。６．皮膚透過性エンハンサーが、式：［ＣＨ₃（ＣＨ₂）_mＣＯＯ］_nＲ（式中、ｍは８ないし１６の整数であり、ｎは１または２であり、Ｒは置換されていないか、または１または２個のヒドロキシル基で置換されている低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）残基を意味する）で示されるエステルおよびその混合物からなる群より選択される請求項５記載の方法。７．皮膚透過性エンハンサーが、さらに、ジエチレングリコール・モノエチルエーテルおよびジエチレングリコール・モノメチルエーテルからなる群より選択されるエーテル成分を含んでなる請求項６記載の方法。８．皮膚透過性エンハンサーが、さらに、ベンジルアルコールおよびＣ₂− Ｃ₆アルカンジオールを含んでなる請求項６記載の方法。９．皮膚透過性エンハンサーが、プロピレングリコール、プロピレングリコール・モノラウレートおよびその組み合わせからなる群より選択される請求項５記載の方法。１０．薬物を経皮的薬物デリバリー装置を用いて投与する請求項１記載の方法。１１．経皮的薬物デリバリー装置が、薬物源と、システムが皮膚または粘膜組織に関連して薬物を透過し続ける手段とからなる請求項１０記載の方法。１２．経皮的薬物デリバリー装置が、薬物が実質的に不透過性である支持層と、その中に薬物を分散させたリザーバー層との積層複合体を有してなる請求項１０記載の方法。１３．リザーバー層が医薬上許容される接触粘着体を有してなる請求項１０記載の方法。１４．リザーバー層が高吸収性ポリウレタンヒドロゲルを有してなる請求項１０記載の方法。１５．リザーバー層が超吸収性架橋ポリマー材料を有してなる請求項１０記載の方法。１６．経皮的薬物デリバリー装置が、薬物が実質的に不透過性である支持層と、皮膚または粘膜組織に付着する該装置の基底面を特定する接触粘着層と、その間に含まれる、薬物を含有するポリマーマトリックスとの積層複合体を有してなる請求項１０記載の方法。１７．経皮的薬物デリバリー装置が、薬物が実質的に不透過性である支持層と、可撓性であり、多孔性のモジュレーター層と、皮膚または粘膜組織に付着する装置の基底面を特定する、該モジュレーター層に隣接する接触粘着層と、支持層とモジュレーター層の間に薬物を含有する液状またはゲル状リザーバーを有してなる請求項１０記載の方法。１８．式(Ｉ)：［式中、Ｒはアミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、アリルアミノ、ジアリルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−アリルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、フェネチルアミノ、ジフェネチルアミノ、４−ヒドロキシフェネチルアミノまたはジ−（４−ヒドロキシフェネチルアミノ）であり、Ｒ¹ 、Ｒ²およびＲ³は、各々、水素または低級アルキルであり、ｎは１−３を意味する］で示される構造を有するインドロン誘導体またはその医薬上許容される塩からなる薬物、および経皮的薬物デリバリーに適する担体および／または添加剤を有してなる医薬処方。１９．薬物がロピニロール塩基である請求項１８記載の処方。２０．薬物が医薬上許容されるロピニロール塩である請求項１８記載の処方。２１．さらに、薬物が治療上効果的な速度で皮膚を透過することを容易にする量の皮膚透過性エンハンサーを含む請求項２０記載の処方。２２．皮膚透過性エンハンサーが、式：［ＣＨ₃（ＣＨ₂）_mＣＯＯ］_nＲ（式中、ｍは８ないし１６の整数であり、ｎは１または２であり、Ｒは置換されていないか、または１または２個のヒドロキシル基で置換されている低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）残基を意味する）で示されるエステルおよびその混合物からなる群より選択される請求項２１記載の処方。２３．皮膚透過性エンハンサーが、さらに、ジエチレングリコール・モノエチルエーテルおよびジエチレングリコール・モノメチルエーテルからなる群より選択されるエーテル成分を含んでなる請求項２２記載の処方。２４．皮膚透過性エンハンサーが、さらに、ベンジルアルコールおよびＣ₂ −Ｃ₆アルカンジオールを含んでなる請求項２２記載の処方。２５．皮膚透過性エンハンサーが、プロピレングリコール、プロピレングリコール・モノラウレートおよびその組み合わせからなる群より選択される請求項２０記載の処方。２６．医薬上許容されるロピニロール塩がロピニロール塩酸塩である請求項２１記載の処方。２７．式(Ｉ)：［式中、Ｒはアミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、アリルアミノ、ジアリルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−アリルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、フェネチルアミノ、ジフェネチルアミノ、４−ヒドロキシフェネチルアミノまたはジ−（４−ヒドロキシフェネチルアミノ）であり、Ｒ¹ 、Ｒ²およびＲ³は、各々、水素または低級アルキルであり、ｎは１−３を意味する］で示される構造を有するインドロン誘導体またはその医薬上許容される塩からなる薬物を経皮投与するためのシステムであって、薬物が実質的に不透過性である支持層と；薬物を含有するリザーバー層とからなる経皮投与用システム。２８．薬物がロピニロール塩基である請求項２７記載のシステム。２９．薬物が医薬上許容されるロピニロール塩である請求項２７記載のシステム。３０．リザーバー層が、付加的に、薬物が治療上効果的な速度で皮膚を透過することを容易にする量の皮膚透過性エンハンサーを含む請求項２９記載のシステム。３１．皮膚透過性エンハンサーが、式：［ＣＨ₃（ＣＨ₂）_mＣＯＯ］_nＲ（式中、ｍは８ないし１６の整数であり、ｎは１または２であり、Ｒは置換されていないか、または１または２個のヒドロキシル基で置換されている低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）残基を意味する）で示されるエステルおよびその混合物からなる群より選択される請求項３０記載のシステム。３２．皮膚透過性エンハンサーが、さらに、ジエチレングリコール・モノエチルエーテルおよびジエチレングリコール・モノメチルエーテルからなる群より選択されるエーテル成分を含んでなる請求項３１記載のシステム。３３．皮膚透過性エンハンサーが、さらに、ベンジルアルコールおよびＣ₂ −Ｃ₆アルカンジオールを含んでなる請求項３１記載のシステム。３４．皮膚透過性エンハンサーが、プロピレングリコール、プロピレングリコール・モノラウレートおよびその組み合わせからなる群より選択される請求項３０記載のシステム。３５．薬物がリザーバー中の粒状材料に吸着されているかまたは吸収されている請求項２７記載のシステム。３６．リザーバー層が医薬上許容される接触粘着体を有してなる請求項２７記載のシステム。３７．リザーバー層が高吸収性ポリウレタンヒドロゲルを有してなる請求項２７記載のシステム。３８．リザーバー層が超吸収性架橋ポリマー材料を有してなる請求項２７記載のシステム。３９．式(Ｉ)：［式中、Ｒはアミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、アリルアミノ、ジアリルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−アリルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、フェネチルアミノ、ジフェネチルアミノ、４−ヒドロキシフェネチルアミノまたはジ−（４−ヒドロキシフェネチルアミノ）であり、Ｒ¹ 、Ｒ²およびＲ³は、各々、水素または低級アルキルであり、ｎは１−３を意味する］で示されるインドロン誘導体またはその医薬上許容される塩からなる薬物を経皮投与するためのシステムであって、薬物が実質的に不透過性である支持層と；皮膚または粘膜組織に付着する装置の基底面を特定する接触粘着層と；その間に含まれる、薬物を含有するポリマーマトリックスの積層複合体からなる経皮投与用システム。４０．薬物がロピニロール塩基である請求項３９記載のシステム。４１．薬物が医薬上許容されるロピニロール塩である請求項３９記載のシステム。４２．ポリマーマトリックスが、付加的に、薬物が治療上効果的な速度で皮膚を透過することを容易にする量の皮膚透過性エンハンサーを含む請求項４１記載のシステム。４３．皮膚透過性エンハンサーが、式：［ＣＨ₃（ＣＨ₂）_mＣＯＯ］_nＲ（式中、ｍは８ないし１６の整数であり、ｎは１または２であり、Ｒは置換されていないか、または１または２個のヒドロキシル基で置換されている低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）残基を意味する）で示されるエステルおよびその混合物からなる群より選択される請求項４２記載のシステム。４４．皮膚透過性エンハンサーが、さらに、ジエチレングリコール・モノエチルエーテルおよびジエチレングリコール・モノメチルエーテルからなる群より選択されるエーテル成分を含んでなる請求項４３記載のシステム。４５．皮膚透過性エンハンサーが、さらに、ベンジルアルコールおよびＣ₂ −Ｃ₆アルカンジオールを含んでなる請求項４３記載のシステム。４６．皮膚透過性エンハンサーが、プロピレングリコール、プロピレングリコール・モノラウレートおよびその組み合わせからなる群より選択される請求項４２記載のシステム。４７．式(Ｉ)：［式中、Ｒはアミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、アリルアミノ、ジアリルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−アリルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、フェネチルアミノ、ジフェネチルアミノ、４−ヒドロキシフェネチルアミノまたはジ−（４−ヒドロキシフェネチルアミノ）であり、Ｒ¹ 、Ｒ²およびＲ³は、各々、水素または低級アルキルであり、ｎは１−３を意味する］で示されるインドロン誘導体またはその医薬上許容される塩からなる薬物を経皮投与するためのシステムであって、薬物が実質的に不透過性である支持層と；可撓性であり、多孔性の材料からなるモジュレーター層と；皮膚または粘膜組織に付着する装置の基底面を特定する、該モジュレーター層に隣接する接触粘着層と；該支持層とモジュレーター層の間に、薬物を含有する液状、ゲル状または泡沫状のリザーバーとからなる経皮投与用システム。４８．薬物がロピニロール塩基である請求項４７記載のシステム。４９．薬物が医薬上許容されるロピニロール塩である請求項４７９記載のシステム。５０．リザーバー層が、付加的に、薬物が治療上効果的な速度で皮膚を透過することを容易にする量の皮膚透過性エンハンサーを含む請求項４９記載のシステム。５１．皮膚透過性エンハンサーが、式：［ＣＨ₃（ＣＨ₂）_mＣＯＯ］_nＲ（式中、ｍは８ないし１６の整数であり、ｎは１または２であり、Ｒは置換されていないか、または１または２個のヒドロキシル基で置換されている低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）残基を意味する）で示されるエステルおよびその混合物からなる群より選択される請求項５０記載のシステム。５２．皮膚透過性エンハンサーが、さらに、ジエチレングリコール・モノエチルエーテルおよびジエチレングリコール・モノメチルエーテルからなる群より選択されるエーテル成分を含んでなる請求項５１記載のシステム。５３．皮膚透過性エンハンサーが、さらに、ベンジルアルコールおよびＣ₂ −Ｃ₆アルカンジオールを含んでなる請求項５２記載のシステム。５４．皮膚透過性エンハンサーが、プロピレングリコール、プロピレングリコール・モノラウレートおよびその組み合わせからなる群より選択される請求項５０記載のシステム。