KR20120024582A - 경피 흡수 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 지지체와, 지지체 상에 적층된 점착제층을 구비하는 경피 흡수 제제로서, 점착제층은 4E 인돌론 및 생리 활성 화합물을 함유하는 경피 흡수 제제에 관한 것이다.

Description

경피 흡수 제제{TRANSDERMAL PREPARATION}
본 발명은 경피 흡수 제제에 관한 것이다.
로피니롤은 염산 부가염으로서 경구 제제가 제공되어, 파킨슨병의 치료에 이용되고 있다. 특허문헌 1, 2 에는 각각 로피니롤 원약이나 고순도의 염산로피니롤 원약의 제법에 관한 발명이 기재되어 있다. 또한, 로피니롤을 함유하는 경피 흡수 제제는 예를 들어 특허문헌 3, 4 에 개시되어 있다. 특허문헌 5 에는 경피 드러그 딜리버리 시스템에 있어서, 액체 또한 저분자량 약물의 염기형이 폴리머에 대해 과잉인 가소화 효과를 나타내는 것이 기재되어 있다.
한편, 하기 식의 분자 구조를 갖는 4-에틸렌-2(3H)-인돌론 (별칭：4-에티레닐-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온. 이하, 이 화합물을 「4E 인돌론」이라고 약기하는 경우가 있다) 은 CAS 번호 120427-93-2 가 부여되고, 로피니롤의 N 산화체의 분해물로서 알려져 있다.
[화학식 1]
Figure pct00001
WO2005/105741 일본 공개특허공보 소59-112964 일본 공표특허공보 평11-506462 일본 공표특허공보 2001-518058 일본 공개특허공보 2005-023088
경피 흡수 제제는 피부 등에 첩부하여 사용하기 때문에, 적당한 점착성이 요구됨과 함께, 생리 활성 화합물의 충분한 경피 흡수성을 갖는 것이 중요하다. 한편, 로피니롤의 분해 생성물에 상기의 분자 구조를 갖는 4E 인돌론이 있는데, 그 특별한 이용 방법은 알려져 있지 않다.
그래서, 본 발명의 목적은 4E 인돌론을 유효하게 이용함으로써, 적당한 점착성과 생리 활성 화합물의 충분한 경피 흡수성을 갖는 경피 흡수 제제를 제공하는 것에 있다.
그래서, 본 발명자들은 예의 연구를 실시하여, 경피 흡수 제제에 있어서 4E 인돌론을 점착제층 중에 함유시킨 결과, 경피 흡수 제제의 점착제층에 대해 우수한 가소화 작용을 갖는 것을 알아내었다. 또, 상기 점착제층이 로피니롤을 함유하는 경우에도 생리 활성 화합물의 충분한 경피 흡수성을 유지할 수 있는 것을 알아내었다. 이상에 의해 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 지지체와, 지지체 상에 적층된 점착제층을 구비하는 경피 흡수 제제로서, 점착제층은 4E 인돌론 및 생리 활성 화합물을 함유하는 경피 흡수 제제를 제공한다.
생리 활성 화합물로서는, 인돌 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산 부가염을 적용할 수 있다. 이 경우에 있어서, 인돌 유도체로서는 로피니롤이, 약학적으로 허용되는 산 부가염으로서는 염산로피니롤이 바람직하다.
경피 흡수 제제에 있어서, 4E 인돌론을 점착제층 중에 함유시킴으로써, 점착제층의 가소성 및 점착성을 향상시켜, 당해 점착제층이 로피니롤을 함유하는 경우에도 생리 활성 화합물의 충분한 경피 흡수성을 유지할 수 있는, 4E 인돌론 함유 경피 흡수 제제를 제공할 수 있다.
본 발명의 경피 흡수 제제는 지지체와, 그 지지체 상에 적층된 점착제층을 구비하는 경피 흡수 제제로서, 점착제층은 생리 활성 화합물, 4E 인돌론 및 점착 기제를 적어도 함유하는 경피 흡수 제제이다.
지지체는 점착제층을 적층할 수 있는 것이면 되고, 신축성 또는 비신축성인 것을 사용할 수 있다. 지지체로서는, 점착제층의 성분에 의해 팽윤되지 않는 재질인 것이 바람직하다. 구체적으로는, 폴리에스테르 (폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌나프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트 등), 폴리올레핀 (폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등), 고무 (폴리이소프렌, 폴리부타디엔, SIS 등), 에틸렌아세트산비닐 중합체, 폴리염화비닐, 폴리아크릴로니트릴, 나일론, 폴리우레탄, 셀룰로오스 유도체, 금속 박 (알루미늄 등) 등의 재질로 형성된, 필름, 다공질막, 발포 시트, 천 등을 바람직하게 사용할 수 있다.
생리 활성 화합물은, 본 발명의 경피 흡수 제제를 사람에게 적용했을 때, 경피 흡수되어 생리 활성을 나타냄으로써 치료 등의 효과를 가져오는 화합물이다. 생리 활성 화합물로서는, 인돌 구조를 갖는 생리 활성 화합물이 바람직하다.
인돌 구조를 갖는 생리 활성 화합물은 인도메타신, 에토돌락, 스마트립탄, 리자트립탄, 로피니롤,［3-［(2R)-［(2R)-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸］아미노］프로필］-1H-인돌-7-일옥시］아세트산, 3-(2-아미노프로필)인돌, 핀돌롤, 라모세트론 등의 인돌 유도체, 및 그 약학적으로 허용되는 산 부가염을 들 수 있다.
인돌 유도체의 약학적으로 허용되는 산 부가염으로서는, 인돌 유도체와 염산, 시트르산, 아세트산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 황산, 타르타르산, 메실산 등의 산 부가염을 들 수 있는데, 특별히 한정되지 않는다.
인돌 유도체의 약학적으로 허용되는 산 부가염은 4E 인돌론과 분자 구조 및 물리 화학 특성이 유사한 염산로피니롤이 특히 바람직하다.
4E 인돌론은 생리 활성 화합물의 치료 효과 등에 악영향을 주지 않는 양을 함유시키고, 바람직하게는 점착제층의 성분 전체 질량의 0.001 ? 4 질량％ 로 한다.
4E 인돌론은 4E 인돌론과, 염산, 시트르산, 아세트산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 황산, 타르타르산, 메실산 등의 산 부가염이어도 된다.
점착 기제는 점착성이 우수하고, 약물의 방출성이 우수한 점착 기제이면 특별히 한정되지 않지만, 아크릴계 점착 기제, 고무계 기제, 실리콘계 점착 기제 등이 바람직하게 사용된다. 이들 중에서도 특히 (메트)아크릴산에스테르를 모노머 단위로서 함유하는 중합체인 (메트)아크릴산에스테르계 공중합체, 스티렌 블록을 하드 세그먼트로 하는 스티렌계 블록 공중합체, 또는 전술한 (메트)아크릴산에스테르계 점착 기제와 상기 블록 공중합체를 함유하는 점착 기제를 바람직하게 사용할 수 있다.
아크릴계 점착 기제는 모노머로서 아크릴산, 아크릴산-2-에틸헥실, 아크릴산메틸, 아크릴산부틸, 아크릴산하이드록시에틸 또는 메타크릴산-2-에틸헥실 등의 (메트)아크릴산(에스테르)를 적어도 1 종 함유시켜 중합시킨 것이면 특별히 한정되지 않지만, 아크릴산-2-에틸헥실?아세트산비닐 공중합체, 아크릴산-2-에틸헥실?아세트산비닐?아크릴산 공중합체, 아크릴산-2-에틸헥실?아세트산비닐?아크릴산하이드록시에틸 공중합체, 아크릴산-2-에틸헥실?아세트산비닐?아크릴산하이드록시에틸?아크릴산 공중합체, 아크릴산-2-에틸헥실?메타크릴산-2-에틸헥실?메타크릴산도데실 공중합체 등을 들 수 있고, 특히 아크릴산-2-에틸헥실?아세트산비닐 공중합체, 아크릴산-2-에틸헥실?아세트산비닐?아크릴산 공중합체가 바람직하다.
고무계 기제는 스티렌계 블록 공중합체, 폴리이소프렌, 폴리부타디엔, 폴리아세트산비닐, 에틸렌?아세트산비닐 공중합체, 천연 고무 등을 들 수 있고, 특히 스티렌계 블록 공중합체를 바람직하게 사용할 수 있다.
스티렌계 블록 공중합체는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 코폴리머 (SIS), 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 코폴리머 (SBS), 스티렌-에틸렌?부틸렌-스티렌 블록 코폴리머 (SEBS), 스티렌-에틸렌?프로필렌-스티렌 블록 코폴리머 (SEPS) 등을 들 수 있으며, 특히 SIS 가 바람직하다.
아크릴산-2-에틸헥실?아세트산비닐?아크릴산 공중합체 등의 아크릴계 점착 기제와 SIS 등의 스티렌계 블록 공중합체를 혼합한 점착 기제도 사용할 수 있다.
실리콘계 점착 기제는 폴리디메틸실록산 등의 폴리오르가노실록산을 주성분으로 하고, MQ 레진 등의 점착 부여제를 함유하는 것을 사용할 수 있다.
점착제층은 탈염제, 연화제, 점착 부여제, 흡수 촉진제 또는 가용화제, 안정화제, 충전제 등의 다른 성분을 필요에 따라 배합할 수 있다.
탈염제는 산 부가염형의 생리 활성 화합물로부터 염을 제거하고 유리형의 생리 활성 화합물을 발생시킨 것으로, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘 등을 사용할 수 있고, 특히 수산화나트륨이 바람직하게 사용된다.
탈염제의 배합율은 생리 활성 화합물에 부가하는 산의 몰수의 0.2 ? 3 배의 범위가 바람직하고, 등몰로 하는 것이 보다 바람직하다.
연화제는 유동 파라핀, 식물유 (아몬드유, 올리브유, 동백유, 피마자유, 톨유, 락카세이유 등), 동물유 (스쿠알란, 스쿠알렌 등), 지방산, 지방산 에스테르(미리스트산이소프로필, 라우르산헥실, 세바크산디에틸 또는 세바크산이소프로필 등), 액상 고무 (액상의 폴리부텐, 액상의 폴리이소프렌 등), 지방족 알코올, 글리콜류 (디에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜), 트리아세틴, 시트르산트리에틸, 크로타미톤 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 특히 유동 파라핀, 미리스트산이소프로필 및 세바크산디에틸은 피부에 대한 적당한 부착성을 부여할 수 있는 점에서 바람직하다. 이들 연화제는 1 종류를 단독으로 사용해도 되고 2 종류 이상을 조합하여 사용해도 된다.
점착 부여제로서는, 지환족 포화 탄화 수소 수지, 로진 유도체 (로진, 로진의 글리세린에스테르, 수소첨가 로진, 수소첨가 로진글리세린에스테르, 로진펜타에리트리톨에스테르, 수소첨가 로진펜타에리트리톨에스테르 등), 테르펜 수지, 석유 수지 또는 말레산 수지 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 특히 지환족 포화 탄화 수소 수지, 수소첨가 로진 글리세린에스테르가 바람직하다. 이들 점착 부여제는 1 종류를 단독으로 사용해도 되고 2 종류 이상을 조합하여 사용해도 된다.
흡수 촉진제 또는 가용화제는 지방족 알코올 (옥틸도데칸올, 이소스테아릴알코올 등), 지방산 (올레산, 카프르산 등), 지방산 유도체 (미리스트산이소프로필, 팔미트산이소프로필, 라우르산프로필렌글리콜, 라우르산디에탄올아미드 등), 글리콜류 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등), N-알킬피롤리돈, 아세트산 등을 들 수 있다.
또, 약물 결정의 석출을 억제하기 위해, 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈, 아미노알킬메타아크릴레이트 코폴리머 E, 아미노알킬메타아크릴레이트 코폴리머 RS, 메타아크릴산 코폴리머 L, 메타아크릴산 코폴리머 S, 메타아크릴산 코폴리머 LD, 폴로비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 등도 사용할 수 있다.
이들 흡수 촉진제 또는 가용화제는 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
흡수 촉진제의 배합율은, 제제로서의 조직에 대한 유효 성분의 충분한 투과성 및 국소 자극성 등을 고려하여, 점착제층의 성분 전체 질량의 1 ? 50 질량％ 인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 3 ? 15 질량％ 이다.
안정화제는 산화 방지제 (토코페롤 유도체, 아스코르브산 유도체, 에리소르브산 유도체, 노르디하이드로구아야레트산, 갈산 유도체, 디부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔, 피로아황산나트륨, 아황산나트륨 등), 자외선 흡수제 (이미다졸 유도체, 벤조트리아졸 유도체, p-아미노벤조산 유도체, 엔트라닐산 유도체, 살리실산 유도체, 계피산 유도체, 벤조페논 유도체, 쿠마린산 유도체, 캄파 유도체 등) 등을 들 수 있다.
충전제는 금속 산화물 (산화아연, 산화티탄 등), 금속염 (탄산칼슘, 탄산마그네슘, 스테아르산아연 등), 규산 화합물 (카올린, 탤크, 벤토나이트, 아에로질, 함수 실리카, 규산알루미늄, 규산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘 등), 금속 수산화물 (수산화알루미늄 등) 등을 들 수 있다.
본 발명의 경피 흡수 제제는 점착제층을 피복하여 보호하기 위한 박리 필름을 구비할 수 있다.
박리 필름은 폴리에스테르 (폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌나프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트 등), 폴리올레핀 (폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등) 등의 필름, 종이 등을 사용할 수 있고, 점착제층에 맞닿는 면을 실리콘, 테플론 (등록상표) 등을 코팅하여 이형 처리를 실시한 것이 바람직하고, 특히 실리콘 처리한 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름이 바람직하게 사용된다.
본 발명의 경피 흡수 제제의 제조 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 생리 활성 화합물, 4E 인돌론, 점착 기제 등의 점착제층의 각 성분을 가열하여 용융시키고, 박리 필름 또는 지지체 상에 도포하여 점착제층을 형성한 후, 박리 필름 또는 지지체와 첩합 (貼合) 하여 경피 흡수 제제를 얻을 수 있다.
또, 생리 활성 화합물, 4E 인돌론, 점착 기제 등의 점착제층의 조성물의 각 성분을 유기 용제 (톨루엔, 헥산, 헵탄, 아세트산에틸 등) 등에 용해시켜 용액으로 하고, 이것을 박리 필름 상에 도포한 후, 그 용제분을 건조 제거하여 점착제층을 형성하고, 점착제층 상에 지지체를 첩합하여 경피 흡수 제제를 얻을 수 있다.
본 발명의 경피 흡수 제제의 포장 방법은 특별히 한정되지 않지만, 실란트층이 폴리아크릴로니트릴로 이루어지는 다층 필름 적층체로 이루어지는 알루미늄 라미네이트백에 포장하는 것이 바람직하다.
실시예
(실시예 및 비교예)
표 1 의 조성에 따라, 하기의 순서로 경피 흡수 제제를 조제하였다.
염산로피니롤, 4E 인돌론, 수산화나트륨, 유동 파라핀 및 톨루엔 (용제) 의 혼합 용액과, 별도로 준비한 SIS, 지환족 탄화수소 수지 및 톨루엔 (용제) 의 혼합 용액을 균일하게 혼합하여 도포액으로 하였다.
이 도포액을 이형 처리한 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 위에 전연 (展延) 하고, 온풍을 쐬어 용제분을 제거하여 점착제층을 형성한 후, 그 점착제층 위에 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름으로 이루어지는 지지체를 피복하여 적층체로 하고, 적절히 재단하여 경피 흡수 제제를 얻고, 알루미늄 라미네이트 포장재로 포장하였다.
성분 (질량％) 비교예 실시예 1 실시예 2
염화로피니롤 5.00 4.99 4.98
4E 인돌론 - 0.01 0.02
수산화나트룸 0.5 0.5 0.5
유동 파라핀 21.6 21.6 21.6
SIS 27.0 27.0 27.0
지환족 포화 탄화 수소 수지 45.9 45.9 45.9
(평가 시험)
실시예 및 비교예의 각 경피 흡수 제제에 대하여, 관능 시험, 및 프로브택 시험에 의해 각각 가소성, 점착성을 평가함과 함께, 피부 투과 시험에 의해, 생리 활성 화합물의 경피 흡수성에 대하여 평가를 실시하였다.
<관능 시험 방법>
가소성의 평가 : 점착제층의 가소성에 대해서는, 점착제의 물성을 지표 (손가락 택) 로서 평가하였다.
<프로브택 시험 방법>
점착성의 평가 : 점착제층의 점착성에 대해서는, 각 제제를 가로세로 1 ㎝ 로 재단하여 검체로 하고, 프로브택 시험기 (이학 공업사 제조) 를 이용하여 ASTM D 2979 에 규정되는 프로브택 시험법에 준하여, 접착 속도 1 ㎜/sec, 접착 시간 1 초, 하중 20 g, 5 ㎜φ 베이크라이트제 프로브, 박리 속도 1 ㎜/sec 의 조건에서 점착력값 (gf) 을 측정하였다.
<피부 투과 시험 방법>
경피 흡수성의 평가 : 생리 활성 화합물의 경피 흡수성은 헤어레스 마우스 피부를 사용한 피부 투과 시험에 의해 in ｖitro 에 의해 평가하였다.
시험은 먼저 헤어레스 마우스 등부의 피부를 박리하여, 그 진피측을 리셉터층측으로 하고, 32 ℃ 의 온수를 외주부에 순환시킨 5 평방 ㎝ 의 프란츠형 플로우 드로우 셀에 장착하였다. 상기 피부의 각질층측에 검체를 첩부하고, 리셉터층에는 pH 7.4 의 인산 완충 용액 (PBS) 을 플로우하여, 2 시간마다 24 시간까지 리셉터층의 용액을 채취하였다.
채취된 각 용액 중의 생리 활성 화합물의 농도를 고속 액체 크로마토그래피로 정량하고, 각 시간에 피부를 투과한 생리 활성 화합물의 양을 구하여, 생리 활성 화합물의 최대 투과 속도 (㎍/㎠/hr) 를 얻었다.
또, 24 시간까지 피부를 투과한 생리 활성 화합물의 누적량을 산출하여, 5 평방 ㎝ 의 경피 흡수 제제에 배합한 생리 활성 화합물의 양으로 나눔으로써, 이용률 (％) 을 얻었다.
<평가 결과>
관능 시험의 결과, 점착제층이 4E 인돌론을 함유하는 실시예에서는, 양호한 가소성을 나타낸 것에 반해, 4E 인돌론을 함유하지 않는 비교예에서는 바람직한 가소성을 나타내지 않았다.
다음으로, 점착성 및 경피 흡수성에 대한 평가 결과를 표 2 에 나타낸다. 프로브택 시험에 의하면, 점착제층이 4E 인돌론을 함유하는 실시예에서는, 양호한 점착성을 나타낸 것에 반해, 4E 인돌론을 함유하지 않는 비교예에서는 바람직한 점착성을 나타내지 않았다.
그 결과, 점착제의 물성으로서는, 실시예 1, 2 가 비교예보다 우수하였다.
또, 피부 투과 시험에 의하면, 점착제층이 4E 인돌론을 함유한 경우에도 생리 활성 화합물의 충분한 경피 흡수성, 즉 최대 투과 속도, 및 이용률은 유지되는 것을 알 수 있었다.

 점착성 경피 흡수성
점착력
(gf)		 최대 투과 속도
(㎍/㎠/hr)		 이용률
(％)
비교예 190 50.3 67.8
실시예 1 201 51.4 68.4
실시예 2 214 47.1 65.3

Claims (3)

  1. 지지체와, 그 지지체 상에 적층된 점착제층을 구비하는 경피 흡수 제제로서,
    상기 점착제층은 4-에틸렌-2(3H)-인돌론 및 생리 활성 화합물을 함유하는 경피 흡수 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 생리 활성 화합물은 인돌 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 산 부가염인 경피 흡수 제제.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 인돌 유도체가 로피니롤이고, 약학적으로 허용되는 상기 산 부가염이 염산로피니롤인 경피 흡수 제제.
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