ES2340971T3 - Sistema terapeutico transdermico com microrreservorios a base de pares de iones. - Google Patents
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Abstract
Sistema terapéutico transdérmico, que comprende una capa trasera impermeable para la sustancia activa, por lo menos una capa de matriz que se compone de polisiloxanos y/o derivados de polisiloxanos, que contiene unos microrreservorios, así como una capa protectora retirable, que es impermeable para la sustancia activa, caracterizado porque los microrreservorios forman dentro de la matriz una fase interna sólida, semisólida o líquida, que se compone de por lo menos un par de iones, en cada caso constituidos a base de una sustancia activa farmacológica y de una sustancia aditiva, presentándose la sustancia aditiva en una cantidad por lo menos equimolar y o bien siendo la sustancia activa un agente formador de cationes y la sustancia aditiva un agente formador de aniones, o siendo la sustancia activa un agente formador de aniones y la sustancia aditiva un agente formador de cationes.
Description
Sistema terapéutico transdérmico con
microrreservorios a base de pares de iones.
Se conocen sistemas terapéuticos transdérmicos
(TTS, acrónimo de Transdermale Therapeutische Systeme) desde una
serie de años. Tales sistemas se han introducido en la terapia p.ej.
para sustancias activas tales como estradiol, acetato de
noretisterona, nicotina, fentanil, tolubuterol, ácido
acetil-salicílico, buprenorfina y una serie de
otras sustancias activas. En este contexto, las sustancias activas
apropiadas farmacéuticamente se pueden subdividir en el conjunto de
las sustancias neutras (acetato de noretisterona, estradiol,
nitroglicerina, etc.), en el de las sustancias activas de carácter
ácido (ácido acetilsalicílico, ketoprofeno, ibuprofeno, etc.) y en
particular en el de las sustancias activas de carácter básico
(nicotina, fentanil, tolubuterol, buprenorfina, moxonidina,
selegilina, salbutamol y muchas
otras).
otras).
Como sustancias activas o respectivamente
compuestos "de carácter ácido" se deben de entender aquí
las(los) que son electrófilas(os) y por consiguiente
pueden reaccionar como aceptores de pares de electrones (formadores
de aniones); como sustancias activas o respectivamente compuestos
"de carácter básico" se han de entender las(los) que
son nucleófilas(los) y por consiguiente pueden reaccionar
como donantes de pares de electrones (formadores de cationes).
Ejemplos de las(los) mencionadas(os) en primer lugar
son sales neutras (p.ej. HCl), ácidos catiónicos (p.ej.
NH_{4}^{+}) o ácidos aniónicos (p.ej. HCO_{3}^{-}). Ejemplos
de las sustancias de carácter básico son bases neutras (p.ej.
NH_{3} y aminas orgánicas), bases catiónicas (p.ej.
NH_{2}-NH_{3}^{+}) y bases aniónicas (p.ej.
ClO_{4}^{-}).
La estructuración de los sistemas terapéuticos
transdérmicos es por regla general delgada y estratificada, de
manera tal con ayuda de la cara orientada directamente hacia la piel
(capa adhesiva) se establece una unión por lo menos
transitoriamente pegajosa para la piel, a través de la cual se
entrega la sustancia activa. Para el mejoramiento de la permeación
de la sustancia activa a través de la piel, junto a polímeros,
resinas y otras sustancias auxiliares farmacéuticas, se emplean
también unos componentes líquidos del sistema, que son conocidos en
su sentido más estrecho como agentes reforzadores de la permeación.
Su meta es el mejoramiento del transporte de la sustancia activa a
través de la piel. En tal caso los agentes reforzadores de la
permeación pueden ejercer su efecto de una manera puramente física,
mediante el recurso de que ellos mejoran la difusión de la
sustancia activa dentro del sistema farmacéutico, o sino mediante el
recurso de que ellos son al mismo tiempo agentes mejoradores de la
disolución y después de una difusión en la piel provocan allí una
activación termodinámica (documento de patente europea EP 1 191 927
B) o sino (agentes intensificadores (en inglés "enhancer") en
el sentido más estrecho) mediante influencia directa sobre la
difusibilidad en la piel hacen posible una elevación de la
aportación de sustancias al cuerpo. Dentro de estos agentes
intensificadores hay que delimitar en el aspecto químico un
conjunto secundario, que se puede describir como "formadores de
pares de iones". Éstos son, en el caso de las sustancias activas
de carácter ácido, previamente mencionadas, unas sustancias
aditivas nucleófilas de carácter básico, fisiológicamente inocuas,
tales como p.ej. amoníaco, propilamina, trometamol, trietanolamina
y muchas otras sustancias conocidas a partir de la bibliografía. En
el caso de las sustancias activas de carácter básico empleadas con
mayor frecuencia, se emplean unas sustancias aditivas de carácter
ácido, es decir electrófilas, tales como p.ej. ácido oleico, ácido
láurico, ácido levulínico y otros ácidos grasos, pero también
ácidos aromáticos tales como ácido benzoico o también ácidos
sulfónicos, tales como p.ej. el ácido hexanosulfónico para la
formación de un par de iones. Los pares de iones son unas
asociaciones moleculares fisicoquímicas, que se componen de dos
moléculas cargadas eléctricamente, las cuales, mediante una
neutralización eficaz de las condiciones iónicas, forman una
asociación que aparece como casi neutra hacia el exterior y por
consiguiente es más lipófila. Por lo tanto, la sustancia activa, que
cada vez es una parte de esta asociación, es transformada en una
forma más lipófila, más difusible y por consiguiente mejor
apropiada para la permeación a través de la piel. Tales asociaciones
pueden constituir por este motivo también la combinación de dos
sustancias activas, tales como p.ej. morfina y diclofenaco.
Numerosas bibliografías de patentes y también algunos productos
comerciales hacen uso de este principio. A modo de ejemplo, se han
de mencionar los documentos EP 305 726 B y EP 792.145 B.
La publicación de solicitud de patente
internacional WO 02/41878 describe un sistema transdérmico y
terapéutico del tipo de matriz. Éste comprende una capa trasera
impermeable para la sustancia activa, una matriz que contiene la
sustancia activa, constituida sobre la base de copolímeros de
polisiloxano y polimetacrilato, y una capa adhesiva opcional. La
sustancia activa se puede seleccionar entre fentanil, salbutamol o
memantina así como diclofenaco. Como material de soporte y vehículo
o también como agente intensificador de la permeación pasan a
emplearse ácidos
grasos.
grasos.
La problemática de la utilización de tales pares
de iones dentro de sistemas transdérmicos, se encuentra en
particular en el hecho de que tanto las sustancias activas
farmacéuticas como también los agentes formadores de pares de
iones, que sirven como sustancias aditivas, disminuyen la cohesión
de los polímeros de base y por consiguiente pueden empeorar la
fuerza adhesiva. Un remedio es posible ciertamente mediante el
recurso de que se disminuyen tanto la concentración del agente
formador de pares de iones (sustancia aditiva) como también la de
la sustancia activa farmacéutica. Entonces disminuye sin embargo la
actividad termodinámica, que condiciona el flujo de sustancia
activa, pero no pasa a ser totalmente provechosa, y el flujo de
sustancia activa permanece bajo.
Un planteamiento del problema del presente
invento, que se deduce de este estado de la técnica, se encuentra,
por lo tanto, en la puesta a disposición de una matriz para sistemas
transdérmicos, que contenga pares de iones a base de sustancias
activas capaces de cargarse eléctricamente y de sustancias aditivas
formadoras de pares de iones cargadas eléctricamente con signo
opuesto, aceptables fisiológicamente, no presentando esta matriz
las desventajas de una insuficiente saturación de la sustancia
activa o respectivamente de una desventajosa plastificación del
substrato polimérico.
Independientemente de este planteamiento del
problema, se conocen desde hace algún tiempo siliconas y masas
adhesivas de siliconas como componentes fundamentales de matrices
transdérmicas, y se emplean en particular a causa de su buena
compatibilidad. Sin embargo, éstas presentan usualmente unas
pequeñas solubilidades para las sustancias activas junto con una
alta difusibilidad. A causa de su desfavorable comportamiento de
disolución, ellas se emplearon como medio dispersante para los
denominados microrreservorios, en los cuales están contenidos unos
disolventes "ambífilos" para la sustancia activa (documento EP
1 191 927 B). De acuerdo con esta publicación, estos disolventes
ambífilos disuelven a la sustancia activa durante el almacenamiento,
de manera tal que ésta no se separa por cristalización, abandonan,
después del pegamiento del sistema terapéutico transdérmico, la
matriz por migración dentro de la piel y dejan tras de sí a
continuación una sobresaturación con una actividad termodinámica
seguidamente elevada de la sustancia activa. Los pares de iones y
los agentes formadores de pares de iones no son objeto de esta
publicación.
Una publicación comparable (documento de
solicitud de patente alemana DE 101 41 651 A1) se refiere a unos
sistemas para la entrega por vía transdérmica de fentanil y de
derivados de fentanil, que comprenden unas matrices del tipo de
siliconas con unos microrreservorios que se encuentran dentro de
ellas, en los que están contenidos unos disolventes como sustancias
neutras fácilmente difusibles, tales como p.ej.
di(propilenglicol) o 1,3-butanodiol. En la
descripción general de sistemas terapéuticos transdérmicos, que se
producen con estas matrices, se encuentran unas menciones al hecho
de que se pueden usar unos agentes reforzadores de la permeación
como otras sustancias ingredientes. En esta enumeración, junto a los
ésteres de glicerol, los alcoholes grasos y los ésteres de ácidos
grasos, se encuentran también unos ácidos grasos, sin ninguna
mención de dónde y en qué forma de estado deben de ser colocados
éstos dentro de los sistemas terapéuticos transdérmicos.
La utilización de agentes formadores de pares de
iones activos catiónicamente y de agentes formadores de pares de
iones activos aniónicamente, siendo una de estas sustancias
mencionadas una sustancia activa farmacéutica y siendo la otra una
sustancia aditiva, en microemulsiones acuosas para una aplicación
por vía nasal, rectal y/o transdérmica, se describe en el documento
de patente alemana DE 39 08 047 C2.
El estado de la técnica precedentemente
mencionado no resuelve, sin embargo, el problema planteado por la
misión conforme al invento, de poner a disposición unos pares de
iones que se compongan de sustancias activas y de sustancias
aditivas cargadas eléctricamente de una manera complementaria, con
una alta actividad termodinámica y una influencia lo más pequeña
que sea posible sobre la textura polimérica en sistemas
transdérmicos, que contengan por lo menos una matriz
polimérica.
La solución del problema planteado por esta
misión conforme al invento consiste en la puesta a disposición de
un sistema terapéutico transdérmico, que comprende, como por lo
menos un componente del sistema, una matriz, que se compone de un
material de base polimérico, constituido por un polisiloxano, que
contiene unos microrreservorios, caracterizado porque en los
mencionados microrreservorios la sustancia activa está presente en
la forma de un par de iones, que se compone de una sustancia activa
capaz de cargarse eléctricamente y de una sustancia aditiva
fisiológicamente inocua, capaz de cargarse eléctricamente con signo
opuesto, sin la presencia de disolventes, estando presente esta
sustancia aditiva, capacitada para la formación de pares de iones,
en una cantidad por lo menos equimolar.
El invento se describe a continuación con mayor
detalle. Unos apropiados pares de iones con una sustancia activa
pueden consistir fundamentalmente en el emparejamiento de una parte
de sustancia activa que en primer lugar está presente con carácter
básico, es decir que reacciona nucleófilamente, con una sustancia
aditiva que reacciona de un modo más ácido, es decir
electrófilamente, añadida por lo menos en una cantidad
equimolar.
Unas sustancias activas apropiadas para esto son
p.ej. nicotina, moxonidina, clonidina, escopolamina, atropina,
buprenorfina, fentanil, salbutamol, memantina y muchas otras
sustancias altivas altamente eficaces, en particular amínicas. Se
prefieren especialmente unas sustancias activas, cuya dosis diaria
no sobrepasa los 30 mg, puesto que en este caso se establecen unas
ventajas especiales a causa de la limitada permeación a través de la
piel. Unas apropiadas sustancias aditivas electrófilas para la
formación de un par de iones, son ácidos grasos saturados e
insaturados, que están ramificados o sin ramificar, no modificados o
hidroxilados (ácido ricinoleico, ácido levulínico) o también están
derivatizados de otra manera distinta. Son absolutamente apropiados
sin embargo también unos compuestos aromáticos, siempre y cuando
que ellos presenten también la capacidad de constituir unos
compuestos complejos de pares de iones catiónicos con sustancias
activas. A modo de ejemplo, se han de mencionar aquí todavía ácido
benzoico, ácido heptanosulfónico, pero también ácido cítrico, ácido
tartárico e incluso ácidos inorgánicos, tales como ácido fosfórico
o ácido clorhídrico. Puesto que la eficiencia de la formación de
pares de iones para el favorecimiento de la resorción transdérmica
se ha de conseguir de manera especial mediante ácidos liófilos
(¿lipófilos?) se prefieren unas sustancias aditivas de carácter
ácido que contienen una mezcla de octanol y un tampón (con un
coeficiente de reparto de más que 1 a un pH de 5,5).
De una manera análoga, es objeto de este invento
un sistema terapéutico transdérmico, el cual está caracterizado por
el hecho de que en los microrreservorios están presentes unos pares
de iones a base de unas sustancias activas de carácter ácido, es
decir electrófilas, con la capacitación para cargarse eléctricamente
de manera aniónica, y unas sustancias aditivas de carácter básico,
es decir que reaccionan nucleófilamente, con la capacitación para
cargarse eléctricamente de manera catiónica, las cuales están
presentes en una cantidad por lo menos equimolar. Ejemplos de
sustancias activas de carácter ácido, es decir que reaccionan
electrófilamente, son diclofenaco, ketoprofeno, ibuprofeno, ácido
acetilsalicílico, ácido salicílico y muchas otras sustancias
activas, con preferencia para las que tienen una dosis sistémica
diaria de menos que 30 mg. Unas sustancias aditivas apropiadas para
tales pares de iones son todas las aminas, de manera preferida
dietanolamina, trietanolamina, dimetilaminoetanol, trometamol y
cualquier otra sustancia fisiológicamente compatible que, como base,
esté en situación de formar pares de iones con sustancias activas
aniónicas.
Los pares de iones conformes al invento se
empotran o embeben dentro de la matriz en una fase física discreta
como fase interna semisólida/sólida o líquida, que se compone
esencialmente de polisiloxanos. La matriz y también la fase interna
con el par de iones, pueden contener otras sustancias adicionales,
tales como p.ej. agentes intensificadores, plastificantes,
polímeros hidrófilos o lipófilos, etc. Se prefieren especialmente,
sin embargo, unas matrices conformes al invento, cuya fase interna
se componga exclusivamente del par de iones ("mezcla
física/química" de la sustancia activa y de por lo menos un
agente formador de pares de iones, añadido en una cantidad
equimolar).
De esta manera, se puede conseguir el efecto
conforme al invento, a saber la disminución de la repercusión sobre
la cohesión de la matriz de silicona circundante y, por el otro
lado, la máxima elevación de la saturación (actividad
termodinámica) de la sustancia activa (par de iones con una
sustancia activa).
La matriz conforme al invento puede estar
provista, en el caso más sencillo, de una capa trasera, impermeable
por regla general para la sustancia activa, que evita el pegamiento
con materiales textiles, para la cual son apropiados en particular
unos materiales del tipo de poliésteres. La matriz, cuando los
polímeros de siliconas que se utilizan son unas masas adhesivas de
siliconas, puede estar constituida como sistema de pegamiento
directo sobre la piel. Otras soluciones del problema consisten en
una combinación con membranas controladoras, otras capas adhesivas
adicionales u otras capas con reservorios, tal como son conocidas
para un experto en la especialidad.
La producción del sistema conforme al invento
puede efectuarse de una manera diferente, basándose también en
numerosos procedimientos, conocidos para un experto en la
especialidad, de la producción de fases internas en sistemas de
matrices. A modo de ejemplo y de manera preferida, se aplican, para
las recetas conformes al invento previamente presentadas, los
siguientes procesos.
El polisiloxano o el derivado de polisiloxano,
que está previsto para la fase externa de la matriz, es mezclado,
para la consecución de la capacidad para fluir, con un disolvente
volátil a la temperatura ambiente, que por regla general no es
miscible con agua, y se puede obtener de esta manera una masa
extendible. Se añaden "agentes formadores de aniones" y
"agentes formadores de cationes", y mediando cizalladura y
agitación intensas se consigue una fusión de las partículas
individuales que siempre están dispersadas de manera más fina, para
formar gotitas individuales, la cual se ha de atribuir a una
reacción de ambos aditivos. La masa es a continuación aplicada como
revestimiento en un espesor de capa conveniente para el sistema
terapéutico transdérmico sobre una apropiada lámina aprestada de
manera antiadhesiva, y es secada mediando aplicación de calor, de
manera tal que se elimine totalmente, exceptuando unas trazas, el
disolvente escogido en la mayor parte de los casos con carácter
lipófilo.
Una variante de esta técnica se basa en mezclar
el polisiloxano o derivado de polisiloxano, que ya se encuentra en
la forma de una solución, con una solución preliminar a base de otro
disolvente adicional, la sustancia activa y una cierta cantidad del
agente formador de iones de signo contrario, que se ha añadido en
una cantidad por lo menos equimolar, después de una precedente
disolución completa. A continuación, se agita intensamente, de
manera tal que la fase interna posteriormente añadida está
distribuida de una manera homogénea.
La producción de los sistemas terapéuticos
transdérmicos conformes al invento es explicada con mayor detalle
mediante los siguientes Ejemplos:
Ejemplo
1
2 g de moxonidina y 10 g de ácido láurico se
disuelven totalmente en 50 g de etanol absoluto mediando ligero
calentamiento. Esta solución es añadida a una solución previamente
preparada de 200 g de un polisiloxano sólido en 200 g de
n-heptano, y es agitada intensamente durante 10 min.
con un agitador de paletas de agitación. La solución bifásica es
aplicada, mediando agitación, como revestimiento con un espesor de
capa de aproximadamente 50 \mum sobre una capa de PET tratada
superficialmente con un polímero fluorado, y es secada durante tres
minutos a la temperatura ambiente. El producto constituye una matriz
conforme al invento, que es apropiada para la elaboración ulterior
para dar sistemas terapéuticos transdérmicos.
Ejemplo
2
La masa producida de acuerdo con el Ejemplo 1 es
mezclada con 50 g de una
poli(vinil-pirrolidona) reducida a tamaño de
micrómetros y reticulada, y es agitada adicionalmente todavía
durante aproximadamente cinco minutos. En estas circunstancias se
forma un tamaño de los microrreservorios de la fase interna,
determinado desde el punto de vista del tamaño de granos por las
partículas hinchables añadidas de la
poli(vinil-pirrolidona), el cual se conserva
también después de los procesos de revestimiento y desecación, que
se efectúan de una manera análoga a la del Ejemplo 1.
Claims (11)
1. Sistema terapéutico transdérmico, que
comprende una capa trasera impermeable para la sustancia activa,
por lo menos una capa de matriz que se compone de polisiloxanos y/o
derivados de polisiloxanos, que contiene unos microrreservorios,
así como una capa protectora retirable, que es impermeable para la
sustancia activa, caracterizado porque los microrreservorios
forman dentro de la matriz una fase interna sólida, semisólida o
líquida, que se compone de por lo menos un par de iones, en cada
caso constituidos a base de una sustancia activa farmacológica y de
una sustancia aditiva, presentándose la sustancia aditiva en una
cantidad por lo menos equimolar y o bien siendo la sustancia activa
un agente formador de cationes y la sustancia aditiva un agente
formador de aniones, o siendo la sustancia activa un agente formador
de aniones y la sustancia aditiva un agente formador de
cationes.
2. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con la reivindicación 1, caracterizado porque el par de iones
se presenta en forma de una asociación molecular fisicoquímica.
3. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con la reivindicación 1, caracterizado porque la fase interna
constituye por lo menos un 0,2% en peso de la matriz.
4. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con la reivindicación 1, caracterizado porque contiene por
lo menos una capa de membrana.
5. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con la reivindicación 1, caracterizado porque contiene una
capa adhesiva adicional.
6. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con las reivindicaciones 1-5, caracterizado
porque como sustancias activas formadoras de cationes se utilizan
nicotina, moxonidina, clonidina, escopolamina, atropina,
buprenorfina, fentanil así como sus derivados, salbutamol o
memantina.
7. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con las reivindicaciones 1-5, caracterizado
porque como sustancias formadoras de aniones se utilizan
diclofenaco, ketoprofeno, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico o ácido
salicílico.
8. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con por lo menos una de las precedentes reivindicaciones,
caracterizado porque como sustancias aditivas que forman
aniones se utilizan ácidos grasos saturados o insaturados o sus
derivados.
9. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con por lo menos una de las precedentes reivindicaciones,
caracterizado porque como sustancias aditivas que forman
cationes se utilizan aminas.
10. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con la reivindicación 9, caracterizado porque se utilizan
dietanolamina, trietanolamina, dimetilaminoetanol y/o
trometamol.
11. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con por lo menos una de las precedentes reivindicaciones,
caracterizado porque la capa de matriz contiene agentes
intensificadores de la permeación, plastificantes y/o polímeros
hidrófilos o lipófilos.
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