ES2307737T3 - Sistema terapeutico percutaneo para la administracion de agentes antiflogisticos no esteroides, que contienen grupos carboxilicos, asi como metodo para su fabricacion. - Google Patents
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Abstract
Sistema terapéutico percutáneo (TTS) con un contenido de por lo menos un principio activo del grupo de los agentes antirreumáticos no esteroides que contienen grupos carboxílicos, que presenta una capa posterior (1), una capa-matriz (2) que contiene principio activo a base de un adhesivo de contacto de poliacrilato que contiene grupos carboxílicos así como una capa protectora separable (3), caracterizado porque la capa matriz (2) contiene ácido oleico y iones potásicos, siendo la proporción cuantitativa de iones potásicos del orden de 5-50%, referido al peso equivalente de la suma de todos los componentes de la matriz que contienen grupos carboxílicos.
Description
Sistema terapéutico percutáneo para la
administración de agentes antiflogísticos no esteroides, que
contienen grupos carboxílicos, así como método para su
fabricación.
La presente invención se refiere a sistemas
terapéuticos percutáneos (TTS), destinados a la administración de
agentes antiflogísticos no esteroides, que contienen grupos
carboxílicos. La invención se refiere en particular a TTS del tipo
mencionado, que presentan una matriz a base de adhesivos de contacto
de poliacrilato que contienen grupos carboxílicos. Además, la
presente invención se refiere también a un método para la
fabricación de TTS del tipo mencionado.
Los principios activos del grupo de los
antirreumáticos y/o antiflogísticos no esteroides (alemán:
"NSAR", inglés: "NSAID") que contienen grupos carboxílicos
se utilizan en gran medida en el tratamiento de inflamaciones,
artropatías inflamatorias, cuadros clínicos reumáticos y los
estados de dolor derivados de los mismos.
A este grupo de principios activos pertenecen,
de una parte, representantes de los derivados del ácido acético,
como por ejemplo Indometacina, Acemetacina, Tolmetina, Diclofenac y
Lonazolac, y de otra parte, representantes de los derivados del
ácido propiónico (Profene), como por ejemplo Ibuprofen, Flubiprofen,
Fenoprofen, Cetoprofen, Naxoproxen y Tiaprofen.
Debido a que la administración oral de estas
sustancias activas suele ser la causante de efectos secundarios,
como por ejemplo dolores de estómago y hemorragias en la zona
gastrointestinal, es de preferir, en principio, la administración
tópica o percutánea. Esto se puede realizar con la ayuda de geles,
cremas, pomadas o parches autoadhesivos sobre la piel. Estos últimos
presentan la ventaja adicional de que pueden permanecer mucho más
tiempo en el lugar de aplicación, a diferencia por ejemplo de las
pomadas, y su aplicación resulta más sencilla.
Por el documento DE 198 30 649 A1, se conocen
por ejemplo TTS que contienen NSAR. Se hace referencia expresa a
esta publicación, así como en lo que en la misma se dice sobre el
estado de la técnica.
Por el documento DE 198 30 649 A1 se puede ver
que con una combinación de NSAID, en particular Cetoprofen,
Flubiprof en o Ibuprofen, con ácidos grasos como aceleradores de la
permeación y una matriz adhesiva que contiene grupos carboxílicos,
se pueden conseguir velocidades de liberación elevadas.
Se ha comprobado en otros experimentos que las
formulaciones de la matriz según los ejemplos 1, 2 y en particular 3
del documento DE 198 30 649 A1, debido al elevado contenido de
principio activo y de ácidos grasos plastificantes, presentó una
consistencia muy blanda y unas propiedades de cohesión altamente
insatisfactorias. Además, cuando se acababan de realizar, se
observaron problemas relativos al anclaje de la capa matriz que
contiene principio activo, principalmente sobre el poli etilen
tereftalato (PET) que se utiliza como capa posterior, tanto si se
utilizan láminas de PET como tejidos elásticos a base de PET. Esto
supone precisamente una desventaja ya que el PET, debido a su
propiedad de barrera frente a los principios activos así como a su
resistencia mecánica, es el material preferido para las capas
posteriores. Por consiguiente, el pésimo anclaje de la matriz de
principio activo sobre materiales de este tipo a base de PET supone
una gran limitación a la hora de utilizar las formulaciones
publicadas en el documento DE 198 30 649 A1 para la fabricación de
TTS que contienen NSAR que contiene grupos carboxílicos.
Para mejorar la cohesión de la capa autoadhesiva
así como la liberación del principio activo Ibuprofen, se proponía
en el documento JP 4074119 A la adición de un hidróxido alcalino.
Sin embargo, no se ha previsto la adición de un ácido graso que
potencie la permeación.
Lo que se pretendía por lo tanto con la presente
invención era ofrecer unos sistemas terapéuticos percutáneos, que
resultaran adecuados para la administración de los principios
activos mencionados, y que se caracterizaran por las propiedades
ventajosas descritas en el documento DE 198 30 659 A1, sin
presentar sin embargo las desventajas descritas anteriormente.
Se exige además que la fabricación de la matriz
polímera que contiene NSAR sea posible en medio no acuoso, es decir
en disolventes orgánicos. Esto tiene importancia ya que los
adhesivos de contacto que contienen grupos carboxílicos, que
resultan adecuados para la puesta en práctica de la invención por lo
general sólo se pueden elaborar en solución orgánica.
La solución consiste en que, en un TTS con las
características del término genérico de la reivindicación 1, la
matriz que contiene principio activo se fabrica a base de un
adhesivo de contacto de poliacrilato que contiene grupos
carboxílicos, y presenta un contenido de ácido oleico y de iones de
aluminio, del orden de 5 a 50%, en el caso de los iones potásicos,
referido al peso equivalente de la suma de todos los componentes de
la matriz que contienen grupos carboxílicos.
Se comprobó, sorprendentemente, que utilizando
simplemente ácido oleico como ácido potenciador de la permeación e
hidróxido potásico como hidróxido alcalino, resulta posible la
fabricación de la matriz de principio activo en medio no acuoso,
por lo general en etil acetato. La precipitación de la sal de ácido
graso en forma de precipitado insoluble no se produce en este caso.
El hecho de que no se produzca esta precipitación se debe por lo
visto a las propiedades específicas de la sal potásica-ácido graso,
que se forma al añadir, según la invención, ácido graso así como
iones potásicos. Si se utilizan otras sales de ácido
graso-alcalino se produce una precipitación en
presencia de un disolvente orgánico (véanse Ejemplos 1 a 8 y Cuadro
1).
Debido a esta propiedad ventajosa, derivada de
la combinación de ácido graso y iones potásicos, se pueden utilizar
para la fabricación de las capas-matriz según la
invención en principio todos los adhesivos de contacto que
contienen grupos carboxílicos, que se elaboran en solución
orgánica, por ejemplo los adhesivos de contacto distribuidos por la
Empresa National Starch con la marcha "Durotak".
Como en los TTS según la invención se puede
evitar, de forma fiable, la precipitación de ácido oleico en la
capa-matriz, estos TTS se caracterizan por una
capa-matriz muy homogénea; de preferencia esta
capa-matriz está constituida por una sola fase, es
decir que no constituye ninguna emulsión o suspensión o mezcla
polimérica de varias fases.
Las capas-matriz según la
invención presentan además, comparado con el documento DE 198 30
649 Al, una cohesión considerablemente mejorada de la
capa-matriz autoadhesiva y un excelente anclaje
sobre las capas posteriores a base de materiales PET. Comparado con
el documento JP 4074119, se observa una mejora considerable de la
permeación cutánea del principio activo debido al efecto
potenciador de la permeación del ácido oleico contenido.
Como adhesivos de contacto de poliacrilato que
contienen grupos carboxílicos para la fabricación de la matriz de
principio activo según la invención, se utilizan de preferencia
adhesivos de contacto que contienen grupos carboxílicos, que
distribuye la Firma National Starch con la marca "Durotak", en
particular el adhesivo de contacto Durotak
387-2353. Se pueden utilizar también en principio
otros adhesivos de poliacrilato fabricados por polimerización
radical de ácido acrílico y/o metacrílico y sus derivados (por
ejemplo 2-etil hexil acrilato). Además, estos
polímeros pueden contener también otros comonómeros, por ejemplo
vinil acetato. En algún caso individual se pueden utilizar también
mezclas adecuadas de diversos adhesivos de contacto de poliacrilato
que contienen grupos carboxílicos.
El peso por unidad de superficie de la
capa-matriz oscila entre 30 y 120 g/m^{2},
prefiriéndose particularmente un peso por unidad de superficie del
orden de 50-80 g/m^{2}.
Los iones de potasio contenidos en las
capas-matriz según la invención se añaden de
preferencia en forma de hidróxido potásico. Debido a que las
formulaciones según la invención presentan por lo menos tres
componentes que contienen grupos carboxílicos, es decir el principio
activo el ácido oleico así como el adhesivo de contacto que
contiene grupos carboxílicos, resulta muy difícil averiguar con
cuál de estos componentes que contienen grupos carboxílicos se
produce la formación de una sal, y en qué proporción. Por este
motivo, se renunció a realizar un estudio experimental de esta
formación de sal.
Se prefiere en cambio indicar la cantidad de
hidróxido potásico contenido en porcentaje del peso equivalente de
la suma de los componentes que contienen grupos carboxílicos de la
matriz (véase Ejemplo 9). Una cantidad de 100% de equivalente de
hidróxido potásico corresponde a la neutralización de todos los
componentes de la matriz que contienen grupos carboxílicos.
Se observó que un aumento notable de la cohesión
de la lámina-matriz sólo se produce cuando se ha
añadido por ejemplo una cantidad de 5%, mejor 10% de equivalentes de
hidróxido potásico. Por otra parte, si la cantidad de KOH añadida
supera el valor de 50% de equivalente de hidróxido potásico, la
capa-matriz o la lámina-matriz
pierde mucho de su adherencia. Al mismo tiempo aumenta el carácter
hidrófilo de la matriz, por lo que al llevar sobre la piel la
lámina de la matriz se pone blanca debido a la absorción de la
humedad de la piel y pierde algo de su adhe-
rencia.
rencia.
De preferencia, se añade KOH en proporciones de
10 a 40% de equivalente de hidróxido potásico, obteniéndose
resultados óptimos con un 30% aproximadamente de equivalentes de
hidróxido potásico.
El contenido de ácido oleico puede oscilar entre
5 y 25% en peso, referido a la capa-matriz; de
preferencia se añade ácido oleico en una proporción de
10-20% en peso.
Los principios activos preferidos dentro del
grupo de NSAR que contienen grupos carboxílicos son: Ibuprofen,
Flubiprofen, Fenoprofen, Cetoprofen, Naxoproxen y Tiaprofen,
prefiriéndose particularmente el Ibuprofen; no obstante se pueden
utilizar también otros representantes de este grupo de principios,
por ejemplo los principios activos mencionados al comienzo. De
preferencia, el principio activo se encuentra esencialmente en
forma de enantiómero (S). La concentración de principio activo en
la matriz es, preferentemente, de 5 a 25% en peso, y todavía mejor
de 10 a 20% en peso.
Según una forma de realización particular de la
invención, se ha previsto que el adhesivo de contacto se encuentre
reticulado transversalmente por iones de aluminio. Como reactivo de
la reticulación se utiliza de preferencia acetil acetonato de
aluminio. Debido a la reticulación, mejora además la cohesión de la
capa adhesiva. El acetil acetonato de aluminio se utiliza de
preferencia en una concentración de 0,01 a 0,2% en peso,
prefiriéndose en particular una concentración de 0,05 a 0,1% en
peso. Los porcentajes mencionados se calculan como concentración de
iones de aluminio en la matriz adhesiva que contiene principio
activo.
\newpage
La presente invención comprende además aquellas
formas de realización en las cuales, entre la
capa-matriz que contiene principio activo del TTS y
su capa posterior se ha dispuesto una capa intermedia que
constituye una barrera para el vapor de agua, y que tiene efectos
oclusivos al llevarla sobre la piel (véase Fig. 2). Esta capa
intermedia está constituida de preferencia por polímeros de
hidrocarburos como por ejemplo Poliisobutileno, Polibutadieno,
Poliisopreno o copolímeros en bloque del Estirol con Butadieno o
Isopreno. El peso por unidad de superficie de la capa intermedia
oscila entre 10 y 200 g/m^{2}, de preferencia entre 20 y 80
g/m^{2}.
La colocación de una capa intermedia de este
tipo presenta particularmente ventajas cuando la capa posterior está
constituida por material permeable al vapor de agua.
Como material para la capa posterior del TTS
según la invención se utiliza de preferencia láminas de poli etilen
tereftalato (PET), y todavía mejor tejidos de PET permeables al
vapor de agua y al aire, que presentan elasticidad longitudinal y
transversal. También se pueden utilizar otras láminas o tejidos de
poliéster conocidos por el experto en la materia, aunque se
prefieren los materiales con propiedades elásticas.
Para la capa de protección separable se pueden
utilizar láminas de plástico que disminuyen la adhesión (debido por
ejemplo a siliconización) como por ejemplo a base de polietileno,
poli etilen tereftarato (PET) o materiales simi-
lares.
lares.
La estructura del TTS según la invención se
explicará sobre la base de un ejemplo y tomando como referencia las
Figs. 1 y 2. Se trata aquí de unos dibujos esquemáticos,
simplificados que muestran un TTS en sección.
La Fig. 1 muestra un TTS, que consta de una capa
posterior (1) y una capa-matriz (2) homogénea, que
contiene principio activo. El lado de la
capa-matriz (2) que da a la piel se recubre con una
capa protectora que se puede separar (3).
Esta estructura preferida corresponde a la del
ejemplo 9.
La Fig. 2 muestra otra estructura preferida de
un TTS según la invención, que presenta asimismo una capa posterior
(1), una capa-matriz (2) homogénea, que contiene
principio activo y una capa protectora (3) que se puede separar.
Además, entre la capa-matriz (2) y la capa posterior
(1) se encuentra una capa intermedia que bloquea el paso del vapor
de agua (4).
Ejemplos 1 a
8
Los ensayos se realizaron del siguiente modo: El
ácido graso designado en el Cuadro 1 se disolvió en etil acetato
en una concentración del 10% en peso. Seguidamente se añadió a esta
solución 2 gotas de una solución del hidróxido alcalino indicado en
Metanol (10% en peso). Se comprobó si en la zona de incidencia de
la gota se producía una precipitación blanca (N) o si la solución
seguía siendo clara (K). Los resultados se presentan en el Cuadro
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los ácidos grasos usuales en la
fabricación de TTS únicamente la sal potásica del ácido oleico era
soluble en etilacetato (Ejemplo 8).
\newpage
Ejemplo
9
Para la fabricación del Ejemplo 9 se introduce
primero, agitando, el ácido oleico en la solución de adhesivo de
contacto-Durotak (Durotak 387-2353;
Firma National Starch). Seguidamente se añade lentamente y
agitando, el hidróxido potásico en forma de una solución al 10% (%
en peso) en Metanol. Finalmente se diluye Ibuprofen en esta
preparación y se añade el reactivo de reticulación en forma de
polvo, acetil acetonato de aluminio y se agita hasta que se
disuelve. Para ajustar una viscosidad adecuada para el
recubrimiento se añade, si es preciso, Etil acetato a la solución
terminada.
Se recubre una lámina de poliéster siliconizada
(PET, 100 \mum) con esta solución adhesiva. El grosor del
recubrimiento se ajusta de modo que, después de secar durante 10
minutos a 60ºC en un horno de aire se obtiene una lámina con un
peso por unidad de superficie de 60-80 g/m^{2}. La
lámina adhesiva seca recibe como capa posterior un tejido de PET de
elasticidad longitudinal y transversal (Firma KOB Karl Otto Braun).
Seguidamente se recorta en este laminado unos parches de forma y
tamaño adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citada por el
solicitante, es únicamente para conveniencia del lector. No forma
parte del documento de la patente europea. Aunque se ha puesto
mucho cuidado en recopilar las referencias, no se pueden excluir
errores u omisiones y la EPO declina toda responsabilidad al
respecto.
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- \bullet JP 4074119 A [0004]
- \quad
- \bullet JP 4074119 B [0009]
Claims (13)
1. Sistema terapéutico percutáneo (TTS) con un
contenido de por lo menos un principio activo del grupo de los
agentes antirreumáticos no esteroides que contienen grupos
carboxílicos, que presenta una capa posterior (1), una
capa-matriz (2) que contiene principio activo a base
de un adhesivo de contacto de poliacrilato que contiene grupos
carboxílicos así como una capa protectora separable (3),
caracterizado porque la capa matriz (2) contiene ácido oleico
y iones potásicos, siendo la proporción cuantitativa de iones
potásicos del orden de 5-50%, referido al peso
equivalente de la suma de todos los componentes de la matriz que
contienen grupos carboxílicos.
2. TTS según la reivindicación 1,
caracterizado porque la proporción cuantitativa de los iones
potásicos es del orden de 10 a 40%, referido al peso equivalente de
la suma de los componentes de la matriz que contienen grupos
carboxílicos.
3. TTS según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque el contenido de ácido oleico en la
capa-matriz es de 5 a 25% en peso, de preferencia
de 10 a 20% en peso.
4. TTS según una de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado porque contiene por lo menos un principio
activo del grupo de los derivados del ácido propiónico, donde
el/los principio(e) activo(s) se elige(n) de
preferencia dentro del grupo formado por Ibuprofen, Flubiprofen,
Fenoprof en, Cetoprofen, Naxoproxen y Tiaprofen, prefiriéndose muy
particularmente el Ibuprofen.
5. TTS según una de las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado porque contiene por lo menos un principio
activo del grupo de los derivados del ácido acético, donde el o los
principios activos se eligen de preferencia del grupo formado por
Indometacina, Acemetacina, Tolmetina, Diclofenac y Lonazolac.
6. TTS según la reivindicación 4 ó 5,
caracterizado porque el principio activo se encuentra
principalmente en forma de enantiómero(s).
7. TTS según una de las reivindicaciones 1 a 6,
caracterizado porque la concentración de principio activo en
la matriz que contiene el principio activo es de 5 a 25% en peso,
de preferencia de 10 a 20% en peso.
8. TTS según una de las reivindicaciones 1 a 7,
caracterizado porque la matriz polímera autoadhesiva que
contiene grupos carboxílicos está reticulada transversalmente por
iones de aluminio.
9. TTS según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque la
capa-matriz tiene una estructura homogénea y está
constituida por una sola fase.
10. TTS según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque la capa posterior es una
lámina de poliéster, de preferencia una lámina de poli etilen
tereftalato, todavía mejor de tejido elástico de poliéster.
11. TTS según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque entre la capa matriz que
contiene principio activo y la capa posterior se ha dispuesto una
capa intermedia que bloquea el vapor de agua, de preferencia a base
de polímeros de hidrocarburos, donde el peso por unidad de
superficie de la capa intermedia es de 10 a 100 g/m^{2}, de
preferencia de 20 a 80 g/m^{2}.
12. Método para la fabricación de un sistema
terapéutico percutáneo (TTS) con un contenido de por lo menos un
principio activo del grupo de los antirreumáticos no esteroides que
contienen grupos carboxílicos, que presenta una capa posterior, una
capa matriz que contiene principio activo a base de un adhesivo de
contacto de poliacrilato que contiene grupos carboxílicos y una capa
protectora separable, caracterizado por las siguientes
etapas:
- a)
- Preparación del adhesivo de contacto de poliacrilato que contiene grupos carboxílicos en solución orgánica;
- b)
- Adición de 5 a 25% en peso de ácido oleico, agitando;
- c)
- Adición de KOH en solución de Metanol al 10% (% en peso), agitando, donde la cantidad de KOH es del orden de 35 a 50%, referido al peso equivalente de la suma de todos los componentes de la matriz que contienen grupos carboxílicos;
- d)
- Adición del principio activo del grupo de los antirreumáticos no esteroides que contienen grupos carboxílicos, que se disuelve agitando en la preparación de adhesivo de contacto;
- e)
- Añadir acetil acetonato de aluminio en forma de polvo y agitar hasta la disolución completa, siendo la concentración del acetil acetonato de aluminio del orden de 0,01 a 0,2% en peso, de preferencia 0,05 a 0,1% en peso, calculado como iones de aluminio en la matriz adhesiva que contiene el principio activo;
- f)
- Revestir una lámina de poliéster siliconizada con esta solución de adhesivo de contacto y secar para eliminar los disolventes;
- g)
- Recubrir la capa seca con una lámina de poliéster elástico o un tejido de poliéster elástico como capa posterior;
- h)
- Recortar los TTS individuales.
13. Método según la reivindicación 12,
caracterizado porque después de la etapa f) se recubre la
capa seca de adhesivo de contacto con una capa intermedia de
polímeros de hidrocarburos, sobre la que se aplica posteriormente
la capa posterior (etapa g), donde los polímeros de hidrocarburos se
eligen de preferencia dentro del grupo de Poliisobutileno,
Polibutadieno, Poliisopropeno, o copolímeros del Estirol con
Butadieno o Isopreno.
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