PT1355636E - Sistema terapêutico transdérmico para administrar agentes antiflogísticos não esteroidais que contêm grupos de carboxilo, e um método para a produção do mesmo - Google Patents

Sistema terapêutico transdérmico para administrar agentes antiflogísticos não esteroidais que contêm grupos de carboxilo, e um método para a produção do mesmo Download PDF

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Description

1
DESCRIÇÃO "SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO PARA ADMINISTRAR AGENTES ANTIFLOGÍSTICOS NÃO ESTEROIDAIS QUE CONTÊM GRUPOS DE CARBOXILO, E UM MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DO MESMO" A presente invenção diz respeito a sistemas terapêuticos transdérmicos {TTS) destinados à administração de antiflogísticos não esteroidais que contêm grupos de carboxilo. A invenção diz respeito mais especificamente a TTS do tipo mencionado acima que têm uma matriz baseada em adesivos sensíveis à pressão de poliacrilato que contêm o grupo de carboxilo. A presente invenção compreende adicionalmente processos para a produção de TTS do tipo mancionado acima.
As substâncias activas do grupo de antireumãticos ou antiflogísticos não esteroidais que contêm o grupo de carboxilo (NSAID) são amplamente utilizadas no tratamento de inflamações, artopatias inflamatórias, síndromas reumáticas, e das condições de dor assim causada.
As substâncias que pertencem a este grupo de substâncias activas são, por um lado, os membros do grupo dos derivados do ácido acético, tais como, por exemplo, indometacina, acemetacina, tolmetina, diclofenac e lonazolac, e, por outro lado, os membros do grupo dos derivados do ácido propiónico (profenos), tais como, por exemplo, ibuprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, naproxeno e tiaprofeno.
Uma vez que a ingestão oral das substâncias activas provoca frequentemente efeitos secundários, tais como distúrbios gástricos 2 e hemorragias na região gastrintestinal, a administração tópica ou transdérmica, em princípio, é preferível. Isto pode ser feito usando géis, cremes, pomadas ou emplastros que aderem na pele. Estes último têm a vantagem adicional de poderem permanecer no local de aplicação durante um período prolongado - ao contrário, por exemplo, das pomadas - e da sua aplicação ser mais fácil.
Os TTS que têm um conteúdo de NSAID são conhecidos por exemplo a partir do documento DE 198 3 0 649 AI. A presente publicação, bem como as declarações aí feitas relativas ao estado da técnica é expressamente incluída neste documento a título de referência. A partir do documento DE 198 30 649 AI depreende-se que a combinação de um NSAID, especialmente o cetoprofeno, o flurbiprofeno ou o ibuprofeno, com ácidos gordos como potenciadores de permeação e uma matriz adesiva que contém o grupo de carboxilo, é possível alcançar elevadas taxas de libertação.
No entanto, estudos adicionais resultaram agora na constatação de que as formulações de matriz de acordo com o exemplo 1, 2, e, em particular, no 3 no documento DE 198 30 649 AI tem uma consistência muito macia e propriedades coesivas altamente não satisfatórias, devido ao seu elevado conteúdo de substância activa e ácidos gordos plasticizantes. Adicipnalmente, no estado preparado recentemente, foram observados problemas, quando as películas de PET e os tecidos elásticos de PET foram usados, no que diz respeito à fixação da camada de matriz que contém a substância activa, em particular em tereftalato de polietileno (PET), o qual é usado como camada de suporte. Esta é uma desvantagem especialmente devido ao facto do PET ser o material mais altamente preferido para as camadas de suporte, uma vez que tem uma propriedade de barreira às substâncias activas, bem como devido à sua capacidade de suportar tensão 3 mecânica. Como uma consequência, a pobre fixação da matriz de substância activa sobre tais matérias de PET acarreta grandes limitações na utilização das formulações divulgadas no documento DE 198 30 649 AI para a produção de TTS que contêm o NSAID que contém o grupo de carboxilo.
Para melhorar a coesão da camada adesiva sensível à pressão e, ao mesmo tempo, a libertação da substância activa ibuprofeno, a adição de um hidróxido alcalino foi proposto no documento JP 4074119 A. A adição de um ácido gordo que aumenta a permeação não é, no entanto, prevista no presente documento.
Foi, assim, o objectivo da presente invenção o de fornecer sistemas terapêuticos transdêrmicos que são adequados para a administração das substâncias activas acima mencionadas, e que se destacam pelas suas propriedades vantajosas descritas no documento DE 198 30 649 Al, mas que não têm os inconvenientes descritos acima.
Além disso, é exigido que deve ser possível preparar a matriz de polímero que contém o NSAID em um meio não aquoso, ou seja, em solventes orgânicos. Isto é de grande significado, porque a grande maioria dos adesivos sensíveis â pressão que contêm o grupo de carboxilo adequados para realizar a invenção podem somente ser processados em solução orgânica.
Este objectivo é alcançado em um TTS com as características do preâmbulo da reivindicação 1 pelo facto de que a matriz que contém a substância activa ser preparada com base em um adesivo de poliacrilato sensível à pressão que contém o grupo de carboxilo, e que tem um conteúdo de ácido oleico e de iões de potássio, sendo a quantidade constituinte dos iões de potássio na variação de 5 a 50%, em relação ao peso equivalente da soma de todos os componentes 4 de matriz que contêm o grupo de carboxilo.
Verificou-se, surpreendentemente, que só através da utilização de ácido oleico como ácido gordo promotor de permeação e de hidróxido de potássio como hidróxido alcalino é possível preparar a matriz de substância activa, em meio não aquoso, geralmente em acetato de etilo. A precipitação do sal de ácido gordo como precipitado insolúvel não ocorre no presente caso. 0 facto de tal precipitação não ocorrer é presumivelmente devido às propriedades específicas do sal de potássio de ácido oleico formado pela adição de ácido oleico e dos iões de potássio inventivos. Quando outros sais alcalinos de ácido gordo são usados na presença de um solvente orgânico, ocorre a precipitação (ver os exemplos 1 a 8, e a Tabela 1).
Devido a esta propriedade vantajosa, resultante da combinação de ácido oleico e de iões de potássio, em princípio, é possível usar quaisquer adesivos sensíveis à pressão que contêm o grupo de carboxilo que são utilizados em solução orgânica, por exemplo, os adesivos sensíveis à pressão vendidos sob a designação de "Durotak" pela empresa National Starch, para produzir as camadas de matriz de acordo com a invenção.
Uma vez que nos TTS de acordo com a invenção, a precipitação de ácido oleico na matriz pode ser eficazmente prevenida, estes TTS são caracterizados por uma camada de matriz muito homogénea; preferivelmente, esta camada de matriz consiste somente de uma única fase, ou seja, não ê uma emulsão ou suspensão ou uma mistura de polímero de multi-fase.
As camadas de matriz de acordo com a presente invenção, comparativamente ao documento DE 198 3 0 649 Al, além disso possuem uma acentuada melhoria de coesão à camada de matriz adesiva sensível à pressão e uma perfeita fixação às camadas de suporte de 5 materiais de PET. Comparativamente ao documento JP 4074119, isto resulta numa melhoria significativa na permeação na pele da substância activa devido à acção de aumento da permeação do ácido oleico contido.
Como adesivos de poliacrilato que contêm o grupo de carboxilo para a produção da matriz de substância activa de acordo com a invenção, os adesivos sensíveis â pressão que contêm o grupo de carboxilo vendidos sob o nome de "Durotak" pela empresa National Starch são usados com preferência, principalmente o adesivo sensível à pressão Durotak 387-2353. Para além destes, outros adesivos de poliacrilato que são produzidos por polimerização de radicais livres de ácido acrílico e/ou metacrílico e os seus derivados, por exemplo, acrilato de 2-etil-hexilo, são, em princípio, também adequados. Adicíonalmente, esses polímeros também podem conter comonõmeros adicionais, por exemplo, acetato de vinilo. Em cada caso individual, as misturas adequadas de diferentes adesivos sensíveis à pressão de poliacrilato que contêm o grupo de carboxilo podem também ser utilizados. O peso por área de unidade da camada de matriz está de preferência no intervalo de 30-120 g/m2, sendo particularmente preferido um peso por área de unidade no intervalo de 50-80 g/m2.
Os iões de potássio contidos nas camadas de matriz da presente invenção são adicionados preferivelmnete como hidróxido de potássio. Uma vez que as formulações inventivas têm pelo menos três componentes que contêm, o grupo de carboxilo, nomeadamente a substância activa, o ácido oleico, bem como o adesivo sensível à pressão que contém o grupo de carboxilo, somente pode ser determinado com grande dificuldade com qual destes ocorre uma formação de sal dos componentes que contêm o grupo de carboxilo, e 6 em que proporção. Por este motivo, um estudo experimental sobre esta formação de sal foi dispensado. É em vez disso preferível indicar a quantidade do hidróxido de potássio contido em percentagem do peso equivalente da soma dos componentes que contêm o grupo de carboxilo da matriz (ver o Exemplo 9) . Uma quantidade de 100% de equivalentes de hidróxido de potássio corresponde então â neutralização de todos os componentes de matriz que contêm o grupo de carboxilo.
Tem-se observado que um aumento acentuado na coesão da película de matriz ocorre somente quando, pelo menos, uma quantidade de 5%, melhor, de 10%, de equivalentes de hidróxido de potássio é adicionado. Se, por outro lado, a quantidade acrescentada de KOH excede um valor de 50% de equivalentes de hidróxido de potássio, a camada de matriz ou a película de matriz sofre uma grande perda em aderência. Ao mesmo tempo, a hidrofilicidade da matriz aumenta fortemente a fim de que a película de matriz se tome vermelha devido à absorção de humidade, quando é colocado na pele e a sua aderência diminui.
Preferivelmente, o KOH é adicionado em uma quantidade de 10 a 40% de equivalentes de hidróxido de potássio, com melhores resultados a serem alcançados aproximadamente com 30% de equivalentes de hidróxido de potássio. O conteúdo de ácido oleicò pode atingir entre 5 e 25% em peso, relativamente à camada de matriz, prefeívelmente, o ácido oleico é acrescentado em uma quantiadde de 10-20% em peso.
Como substâncias activas a partir do grupo de NSAID que contém o grupo de carboxilo, preferivelmente o ibuprofeno, o flurbiprofeno, 7 o fenoprofeno, ο cetoprofeno, ο naproxeno, e o tiaprofeno são utilizados, com o ibuprofeno sendo particularmente preferido; outros representantes deste grupo de substâncias activas podem, no entanto, ser utilizados, como por exemplo as substâncias activas referidas no início. Com preferência, a substância activa está presente substancialmente como o enantiómero (S). A concentração de substância activa na matriz eleva-se preferivelmente de 5 a 25% em peso, com particular preferência de 10 a 20% em peso.
De acordo com uma forma de realização especial da invenção, é previsto que o adesivo sensível à pressão esteja presente transversalmente ligado por iões de alumínio. Como reagente de ligação transversal, de preferência ê utilizado o acetilacetonato de alumínio. Através de ligação transversal, a coesão da camada de adesivo ê adicionalmente melhorada. O acetilacetonato de alumínio é preferivelmente adicionado a partir de uma concentração de 0,01 a 0,2% em peso, sendo o intervalo de concentração de 0,05 a 0,1% em peso particularmente preferido. As percentagens mencionadas são calculadas como concentrações de iões de alumínio na matriz adesiva que contém a substância activa. A presente invenção compreende adicionalmente tais formas de realização em que entre a camada de matriz que contém a substância activa dos TTS e a sua camada de suporte está ligada uma camada intermediária de bloqueio ao vapor de água que tem um efeito oclusivo quando o sistema está colocado na pele (ver a FIG. 2) . Esta camada intermediária é preferivelmente composta de polímeros de hidrocarboneto, por exemplo, de poli-isobutileno, polibutadieno, poli-iisopreno ou copolímeros de bloqueio do estireno com o butadieno ou o isopreno. O peso por área de unidade da camada intermediária está na variação de 10 a 100 g/m2, preferivelmente na variação de 2 0 a 80 m2. 8
Fornecendo essa camada intermediária ê vantajodo especialmente naqueles casos em que acamada de suporte é feita de material permeável ao vapor de água.
Como o material para a camada de suporte do TTS inventivo, é utilizada de preferência pelicula de tereftalato de polietileno (PET), com particular preferência, no entanto, para o tecido de PET permeável ao vapor de água e ao ar, elástico e longitudinalmente transversal. Mas outras películas ou tecidos de poliéster conhecidos dos especialistas na técnica podem ser também utilizados, sendo preferidos os materiais que têm propriedades elásticas.
Para as películas de plástico de camada protectora descartável, são tomadas em consideração, as quais se- tornaram adesivas (por exemplo, através de siliconização), por exemplo, as películas de plástico de polietileno, tereftalato de polietileno (PET) ou de matérias semelhantes. A estrutura do TTS, de acordo com a invenção será explicada através do exemplo com referência às FIGS. 1 e 2. Estas são desenhos esquemáticos, simplificados mostrando cada um, um TTS em vista seccional. A FIG. 1 mostra um TTS, constituído por uma camada de suporte (1) e uma camada de matriz contendo substância activa homogénea (2) . O lado que enfrenta a pele da camada de matriz (2) é coberta por uma camada protectora destacável (3).
Esta estrutura preferida corresponde â estrutura descrita no Exemplo 9. A FIG. 2 mostra uma estrutura preferida adicional de um TTS, de 9 acordo com a presente invenção, cuja estrutura tem igualmente uma camada de suporte (1) , uma camada de matriz contendo substância activa, homogénea (2) e uma camada protectora destacável (3) . Adicionalmente, entre a camada de matriz (2) , e a camada de suporte (1) existe camada intermediária de bloqueio ao vapor de água (4).
Exemplos 1 a 8
Solubilidade dos sais de ácidos gordos alcalinos
Os testes foram realizados como se segue: 0 ácido gordo, indicado na Tabela 1 foi dissolvido em acetato de etilo a uma concentração de 10% em peso. Posteriormente, 2 gotas de uma solução do indicado hidróxido alcalino em metanol {10% em peso) foram adicionados à solução. Foi registado se um precipitado branco (N) ocorreu no local do gotejamento, ou se a solução se manteve clara (K) . Os resultados são apresentados na Tabela 1.
Tabela 1:
Ácido lãurico Ácido miristico Ácido esteárico Ácido oleico NaOH Exemplo 1 N Exemplo 2 N Exemplo 3 N Exemplo 4 N KOH Exemplo 5 N Exemplo 6 N Exemplo 7 N Exemplo 8 K
Entre os ácidos gordos mais frequentemente utilizados na produção de TTS, somente o sal de potássio do ácido oleico provou ser solúvel em acetato de etilo (Exemplo 8).
Exemplo 9
Preparação de um TTS que contém a substância activa ibuprofeno
Composição: 10 % em peso Peso equivalente de KOH (em mg de KOH/g de substância) Ibuprofeno 16, 63 270 Ácido oleico 15,63 199 Hidróxido de Potássio 3,16** - Alumínio* 0,1 - Durotak 387-2353 53,48 49 Soma: 100,00 As percentagens referem-se ao peso da matriz. * ligação transversalmente ligada ao polímero adesivo sensível à pressão
Preparação:
Para preparar o Exemplo 9, em primeiro lugar, o ácido oleico é agitado em solução adesiva sensível à pressão Durotak (Durotak 387-2353; da empresa National Starch). Posteriormente, o hidróxido de potássio, sob a forma de 10% (% em peso) de solução em metanol é adicionado lentamente, durante agitação. Por último, o ibuprofeno é dissolvido nesta preparação, e o acetilacetonato de alumínio reagente de ligação transversal pulverulento é adicionado e agitado aí até dissolução. Para ajustar uma viscosidade adequada para o revestimento, o acetato de etilo é adicionado â solução acabada acordo com as necessidades.
Esta solução adesiva é revestido com uma película de poliéster siliconizada (PET, 100 pm) . A espessura do revestimento ê ajustada de tal forma que, após 10 minutos de secagem a 60 °C em um forno a ar de drenagem, uma película tendo um peso por área de unidade de 60 a 80 g/m2 é obtida. A película seca de adesivo ê fornecida com um tecido de PET elástico longitudinalmente e transversalmente (pela empresa de KOB Karl Otto Braun) como a camada de suporte. Posteriormente, emplastros individuais de tamanho e forma adequadas, são perfurados de forma a sair deste laminado.
Lisboa, 13 de Agosto de 2008

Claims (13)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Sistema terapêutico transdérmico (TTS), com um conteúdo de, pelo menos, uma substância activa a partir do grupo de antireumãticos não esteroidais que contêm o grupo de carboxilo, que têm uma camada de suporte (1) , uma camada de matriz contendo uma substância activa (2) e uma camada protectora destacável (3), em que uma camada de matriz (2) é baseada em um adesivo sensível ã pressão de poliacrilato contendo o grupo de carboxilo, cuja camada de matriz (2) tem um conteúdo de ácido oleico e de iões de potássio, com a quantidade de constituintes de iões de potássio estando no intervalo de 5 a 5 0%, em relação ao peso equivalente da soma de todos os componentes da matriz contendo o grupo de carboxilo.
2. TTS de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto da quantidade de constituintes de iões de potássio estar no intervalo de 10 a 40%, em relação ao peso equivalente da soma de todos os componentes da matriz contendo o grupo de carboxilo.
3. TTS de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto do conteúdo de ácido oleico na camada de matriz ser de 5 a 25% em peso,
4. TTS de acordo com a reivindicação 1 a 3, caracterizado pelo facto de conter pelo menos uma substância activa do grupo de derivados de ácido propiónico, com a(s) substância(s) activa(s) sendo preferivelmente seleccionadas a partir do grupo que compreende ibuprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, 2 cetoprofeno, naproxeno e tiaprofeno, e com o ibuprofeno sendo particularmente preferido.
5. TTS de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de conter pelo menos uma substância activa do grupo de derivados de ácido acético, com a(s) substância(s) activa(s) sendo preferivelmente seleccionadas a partir do grupo que compreende indometacina, acemetacina, tolmetina, diclofenac e lonazolac.
6. TTS de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo facto da substância activa estar presente substancialmente como o enantiõmero (S).
7. TTS de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto da concentração de substância activa na matriz que contém substância activa ser de 5 a 25% em peso, preferivelmente de 10 a 20% em peso.
8. TTS de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto da matriz de polímero de adesivo sensível à pressão contendo o grupo de carboxilo estar presente ligada transversalmente por iões de alumínio.
9. TTS de acordo com uma ou mais das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto da camada de matriz ser de uma estrutura homogénea e consistir somente de uma única fase.
10. TTS de acordo com uma ou mais das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto da camada de suporte consistir de película de poliêster, preferivelmente de película de tereftalato de polietileno, com particular preferência de tecido de poliêster elástico. 3
11. TTS de acordo com uma ou mais das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de entre a camada de matriz contendo a substância activa e a camada de suporte estar disposta uma camada intermediária de bloqueio ao vapor de água a qual é preferivelmente feita de polímeros de hidrocarboneto, com o peso por área de unidade da camada intermediária sendo de 10 a 100 g/m2, com particular preferência de 20 a 80 g/m2,
12. Processo para a produção de um sistema terapêutico transdérmico (TTS) tendo um conteúdo de, pelo menos, uma substância activa do grupo de antireumáticos não esteroidais contendo o grupo de carboxilo, cujo sistema tem uma camada de suporte, uma camada de matriz contendo uma substância activa baseada em um adesivo sensível à pressão de poliacrilato contendo o grupo de carboxilo, e uma camada protectora destacável, compreendendo as seguintes etapas: a) fornecer o adesivo sensível â pressão de poliacrilato contendo o grupo de carboxilo, em solução orgânica; b) adicionar de 5 a 25% em peso de ácido oleico, por agitação; c) adicionar KOH em 10% de solução (% em peso) da solução metanólica sob agitação, com a quantidade de KOH estando no intervalo de 5 a 5 0%, em relação ao peso equivalente da soma de todos os componentes de matriz contendo o grupo de carboxilo; d) adicionar a substância activa a partir do grupo de antireumáticos não esteroidais contendo o grupo de carboxilo, cuja substância activa é dissolvida na preparação adesiva sensível à pressão por agitação; e) adicionar acetilacetonato de alumínio em forma pulverulenta e agitar até que ocorra a solução completa, com a concentração do acetilacetonato de alumínio sendo de 0,01 a 0,2% em peso 4 calculado como iões de alumínio na matriz adesiva contendo a substância activa; f) revestir a solução adesiva sensível à pressão de uma película de poliéster siliconizada, e secagem, a fim de eliminar os solventes; •j) cobrir a camada seca com uma película de poliéster elástica ou um tecido de poliéster elástico como a camada de suporte; e h) puncionar o TTS individual.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de a seguir ao passo f) , a camada seca de adesivo sensível à pressão estar coberta com uma camada intermediária de polímeros de hidrocarboneto aos quais posteriormente a camada de suporte é aplicada (passo g) , com os polímeros de hidrocarboneto sendo preferivelmente seleccionados a partir do grupo de poli-isobutileno, polibutadieno, poli-isopreno ou copolímeros de bloqueio de estireno com butadieno ou isopreno. Lisboa, 13 de Agosto de 2008
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