KR20030072609A - 카복실기 함유 비스테로이드성 소염제 투여용 경피 치료시스템, 및 그 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명에 의하면, 지지층(1), 활성성분 함유 매트릭스 층(2) 및 분리형 보호층(3)을 갖고, 카복실기 함유 비스테로이드성 항류마티스제 군 유래의 활성성분을 적어도 하나 함유하는 경피 치료 시스템(TTS)은, 매트릭스 층(2)이 카복실기 함유 폴리아크릴레이트 감압 접착제를 기재로 하고, 올레인산과 칼륨이온을 함유하고, 칼륨 이온 성분의 양이, 전제 카복실기 함유 매트릭스 성분들의 합계 당량에 대하여, 5∼50%임을 특징으로 한다.
Description
카복실기 함유 비스테로이드성 항류마티스제 또는 소염제 군(NSAID)의 활성 성분들은 염증, 염증성 관절이상, 류마티스 증후군, 및 그로 인해 발생하는 질병 통증의 치료에 널리 사용된다. 한편, 이러한 활성물질의 군에 속하는 물질들은, 예를 들면, 인도메타신, 아세메타신, 톨메틴, 디클로페낙 및 로나졸락 등의 아세트산 유도체 군의 구성원이고, 다른 한편, 예를 들면, 이부프로펜, 플루르바이프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 나프록센 및 티아프로펜 등의 프로피온산 유도체(프로펜) 군의 구성원이다. 경구 흡수는 간혹 위장 부위에서 위 장애나 출혈 등의부작용을 일으키기 때문에, 상기의 국부 또는 경피 투여가 원칙적으로 바람직하다. 이것은 피부에 부착하는 겔, 크림, 연고 또는 패치를 사용하여 행할 수 있다. 패치는 연고 등과는 달리 도포부위에서 오랜 기간동안 남아있을 수 있고 그 도포가 더 용이한 부가적인 이점이 있다.
NSAID를 함유하는 TTS는 예를 들어 DE 198 30 649 A1에 공지되어 있다. 이 공개 공보에는 참조로서 종래 기술에 관련된 설명도 물론, 명확하게 포함되어 있다.
DE 198 30 649 A1에는, NSAID, 특히 케토프로펜, 플루르바이프로펜 또는 이부프로펜과 투과 증강제인 지방산의 조합물 및 카복실기 함유 접착 매트릭스를 이용하여 높은 방출 속도를 성취할 수 있음을 나타내고 있다.
그러나, 근년 더 많은 연구 결과, DE 198 30 649 A1의 실시예 1, 2 및, 특히, 3에 따른 매트릭스 제형(formulation)은 활성성분과 가소성 지방산의 함량이 높기 때문에, 매우 소프트한 점도와 상당히 만족스럽지 못한 점착성을 가짐이 밝혀졌다. 또한, 갓 제조된 상태에서는, PET 필름 및 탄성 PET 직물이 사용된 경우 모두, 지지층(backing layer)으로서 사용된 특히 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET)로의 활성성분 함유 매트릭스층의 고정에 관해서, 문제가 관찰되었다. 이것은, 특히 PET가 활성성분에 대한 차단능을 가지므로 지지층으로서 가장 바람직한 재료라는 사실과, 기계적 응력에 견디는 그들의 능력 때문에 불리한 점으로 작용한다. 따라서, 상기 PET 재료에 대한 활성성분 매트릭스의 나쁜 고정성에 의해, 카복실기 함유 NSAID를 함유하는 TTS 제조용으로 DE 198 30 649 A1에 개시되어 있는 제형를 사용하는데 있어서 큰 한계에 봉착한다.
JP 4094119A에는, 감압 접착층의 점착성과, 동시에, 활성성분 이부프로펜의 방출을 향상시키기 위해, 알칼리 하이드록사이드의 첨가가 제안되어 있다. 그러나, 이 공보에는 투과-증강용 지방산의 첨가는 기재되어 있지 않다.
본 발명은 카복실기를 함유하고 있는 비스테로이드성 소염제를 투여하기 위한 경피 치료 시스템(TTS)에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 카복실기 함유 폴리아크릴레이트 감압(pressure-sensitive) 접착제를 기제로 하는 매트릭스를 갖는 상기 종류의 TTS에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 종류의 TTS를 제조하는 방법을 포함한다.
따라서 본 발명의 목적은 상술한 활성성분의 투여에 적합하고, 또한 DE 198 30 649 A1에 기재된 그들의 유용한 특성을 나타내지만, 상술한 단점을 갖지 않는 경피 치료 시스템을 제공하는 것이다.
또한, 비수용성 매체, 즉, 유기 용제에서 NSAID 함유 중합체 매트릭스를 제조될 수 있어야 함이 요구된다. 이것은 본 발명의 실현에 적합한 대다수의 카복실기 함유 감압 접착제는 유기 용액에서만 제조할 수 있기 때문에 중요한 사항이다.
이러한 목적은 활성성분 함유 매트릭스가 카복실기 함유 폴리아크릴레이트 감압 접착제를 기제로 하여 제조되는 사실과, 전체 카복실기 함유 매트릭스 성분들의 합계 당량에 대해서, 칼륨 이온 성분량을 5∼50%의 범위로 하여, 칼륨 이온과 올레인산을 함유하는 사실에 의한 청구항 1의 도입부의 특성을 갖는 TTS에 의해 달성된다.
놀랍게도, 단지 투과-증강용 지방산으로서의 올레인산과 알칼리 수산화물로서의 수산화칼륨을 사용함으로써 비수용성 매체, 통상 에틸아세테이트 중의 활성성분 매트릭스를 제조할 수 있음을 알아내었다. 이 경우에는 불용성 침전물로서의 지방산염의 침전이 일어나지 않는다. 이러한 침전이 발생되지 않는다는 사실은 본발명의 올레인산과 칼륨이온의 첨가에 의해 형성된 올레인산-칼륨염의 특성 때문인 것으로 추측된다. 다른 알칼리 지방산염이 유기 용제의 존재하에서 사용되는 경우에는, 침전이 발생한다(실시예 1∼8, 및 표 1 참고).
올레인산과 칼륨염의 조합에 의한 이러한 유용한 특성 때문에, 본 발명에 의한 매트릭스 층을 제조하기 위해, 원칙적으로 유기 용액에서 이용될 수 있는 어떠한 카복실기 함유 감압 접착제(예, National Starch 사제의 Durotak(상표명))를 사용해도 좋다. 본 발명에 의한 TTS에서는 매트릭스에서의 올레인산의 침전을 확실히 방지할 수 있기 때문에, 이들 TTS는 매우 균일한 매트릭스 층에 의해 특징지어지고; 바람직하게는, 이 매트릭스 층은 단일상(single-phase)으로만 이루어지며, 즉, 에멀션 또는 현탁액 또는 다상(multi-phase) 중합체 혼합물은 아니다.
또한, 본 발명에 의한 매트릭스 층은 DE 198 30 649 A1에 비해, 감압 접착제층의 점착성이 현저하게 개선되었으며 PET 재료로 된 지지층에 대한 고정력이 현저히 개선되어있다. 또, JP 4074119에 비해서는, 함유된 올레인산의 투과-증강 작용에 의해 활성성분의 피부 투과성이 실질적으로 개선되어있다.
본 발명에 의한 활성성분 매트릭스 제조용의 카복실기 함유 폴리아크릴레이트 접착제로는, National Starch사제의 카복실기 함유 감압 접착제 "Durotak"(상표명), 특히, 감압 접착제 Durotak 387-2353가 바람직하게 사용된다. 이들 외에도, 아크릴산 및/또는 메타크릴산과 그들의 유도체, 예를 들면 2-에틸헥실아크릴레이트의 프리라디칼 중합에 의해 생성되는 다른 폴리아크릴레이트 접착제류도 물론 원칙적으로 적합하다. 부가적으로, 상기 중합체류는 비닐아세테이트 등의 공단량체를더 함유해도 좋다. 개개의 경우, 다른 카복실기 함유 폴리아크릴레이트 감압 접착제의 적합한 혼합물도 사용할 수 있다. 매트릭스 층의 단위 면적당 중량은 30∼120g/㎡의 범위가 바람직하고, 50∼80g/㎡의 범위가 특히 바람직하다.
본 발명의 매트릭스 층에 함유된 칼륨 이온은 바람직하게는 수산화칼륨으로서 첨가된다. 본 발명의 제형은 적어도 3개의 카복실기 함유 성분, 즉, 활성성분, 올레인산, 및 카복실기 함유 감압 접착제를 가지므로, 이들 카복실기 함유 성분들 중의 하나에 의해 염이 형성됨은 어떤 비율로도 거의 확인하기 어렵다. 이 때문에, 이러한 염 형성에 관한 실험 연구는 필요없게 된다.
함유된 수산화칼륨의 양은 오히려 매트릭스의 카복실기 함유 성분들의 합계 당량%로 나타내는 것이 바람직하다(실시예 9 참고). 그러므로, 100당량%의 수산화칼륨의 양은 모든 카복실기 함유 매트릭스 성분의 중화에 상당한다. 적어도 5당량%, 보다 바람직하게는 10당량%의 수산화칼륨을 첨가하는 경우에만, 매트릭스 필름의 점착성이 현저하게 증가함을 확인하였다. 다른 한편, 첨가된 KOH의 양이 수산화칼륨 50당량%의 값을 넘는 경우에는, 매트릭스 층 또는 매트릭스 필름의 점착성이 매우 저하한다. 동시에, 매트릭스의 친수성이 매우 증가하기 때문에, 피부에 부착했을 때 수분 흡수로 인해 그 매트릭스 필름은 붉어지고 그 점착성이 감소한다.
바람직하게는, KOH는 10∼40당량%의 수산화칼륨의 양으로 첨가되고, 최적 결과는 30당량%의 수산화칼륨에 의해 달성된다.
올레인산의 함량은 매트릭스 층에 대해, 5∼25중량%이며; 바람직하게는10∼20중량%으로 양으로 첨가된다.
카복실기 함유 NSAID의 군 유래의 활성성분으로서, 이부프로펜, 플루르바이프로펜, 펜프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 및 티아프로펜이 바람직하게 사용되며, 이부프로펜이 특히 바람직지만; 이 활성성분 군 중의 다른 성분들, 예를 들면 처음에 언급한 활성성분들도 물론 사용할 수 있다. 바람직하게는, 상기 활성성분은 실질적으로 (S)-이성체(enantiomer)로서 존재한다. 매트릭스 중의 활성성분의 농도는 5∼25중량%가 바람직하고, 10∼20중량%가 특히 바람직하다.
본 발명의 특정 구체예에 의하여, 알루미늄 이온에 의해 가교되어 존재하는 감압 접착제를 제공한다. 가교제로는, 알루미늄 아세틸아세토네이트가 바람직하게 사용된다. 가교에 의해, 접착제층의 점착력이 부가적으로 개선된다. 알루미늄 아세틸아세토네이트는 바람직하게는 0.01∼0.2중량%, 특히 바람직하게는 0.05~0.1중량%의 농도로 첨가된다. 상기 퍼센트는 활성성분 함유 접착 매트릭스 중의 알루미늄 이온 농도로서 계산된다.
또한 본 발명은, TTS의 활성성분 함유 매트릭스 층과 그 지지층 사이에, 그 시스템을 피부에 부착했을 때 폐색효과를 나타내는 수증기 차단 중간층이 부착되는 태양을 포함한다(도2 참고). 이 중간층은 바람직하게는 탄화수소 중합체, 예를 들면 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리이소프렌, 또는 스티렌과 부타디엔 또는 이소프렌의 블록 공중합체로 구성된다. 이 중간층의 단위면적당 중량은 10∼100g/㎡의 범위; 바람직하게는 20∼80g/㎡의 범위이다. 이러한 중간층의 제공은 지지층이 수증기 투과 물질로 이루어진 경우에 특히 유용하다.
본 발명의 TTS의 지지층용 재료로는 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET)가 바람직하게 사용되나, 세로방향 및 가로방향으로 탄성이 있는 공기 및 수증기 투과성 PET 직물이 특히 바람직하다. 그러나 당업자에게 공지되어 있는 다른 폴리에스테르 필름 또는 직물도 물론 사용해도 좋으며, 탄성이 있는 재료가 바람직하다.
분리형(detachable) 보호층 플라스틱 필름은 (예를 들면 실리콘 증착에 의해) 점착력이 없는 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 또는 유사 재료들의 플라스틱 필름으로 만드는 것을 생각할 수 있다.
본 발명에 의한 TTS의 구조는 도1 및 도2를 참조하여 실시예에 의해 설명한다. 이들은 각각 TTS의 단면을 나타내는 개략도이다.
도 1은 지지층(1)과 균질 활성성분 함유 매트릭스 층(2)으로 이루어진 TTS를 나타낸다. 매트릭스층(2)의 피부 접촉면은 분리형 보호층(3)으로 덮혀있다. 이러한 바람직한 구조는 실시예 9에 기재된 구조에 상당한다.
도2는 지지층(1)과, 균질 활성성분 함유 매트릭스 층(2) 및 분리형 보호층(3)을 갖는 본 발명에 의한 TTS의 다른 바람직한 구조를 나타낸다. 부가적으로 매트릭스 층(2)과 지지층(1) 사이에 수증기 차단 중간층(4)이 있다.
실시예 1∼8
알칼리 지방산염의 용해성
테스트는 다음과 같이 수행하였다: 표 1에 나타낸 지방산을 10중량% 농도로 에틸아세테이트에 용해시켰다. 이어서, 얻어진 용액에 지정된 알칼리 수산화물의메탄올(10중량%) 용액 2방울을 첨가하였다. 적하 부위에 흰색 침전물(N)이 생기는지, 또는 용액이 맑게(K) 남아있는지를 표시하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
[표 1]
| 라우린산 | 미리스틴산 | 스테아린산 | 올레인산 | |||||
| NaOH | 실시예 1 | N | 실시예 2 | N | 실시예 3 | N | 실시예 4 | N |
| KOH | 실시예 5 | N | 실시예 6 | N | 실시예 7 | N | 실시예 8 | K |
TTS의 제조에 자주 사용되는 대부분의 지방산들 중에서, 올레인산의 칼륨염이 에틸아세테이트에 용해되는 것으로 판명되었다(실시예 8).
실시예 9
활성성분 이부프로펜을 함유하는 TTS의 제조
조성:
| 중량% | KOH의 당량(mg KOH/g 성분) | |
| 이부프로펜 | 16.63 | 270 |
| 올레인산 | 16.63 | 199 |
| 수산화칼륨 | 3.16** | - |
| 알루미늄* | 0.1 | - |
| Durotak 387-2353 | 63.48 | 49 |
| 합계 | 100.00 |
퍼센트는 매트릭스 중량에 대한 것임.
*는 감압 접착 중합체에 가교결합된 것임.
** 이는 모든 카복실기 함유 성분들의 합계의 29당량%에 상당함.
제조:
실시예 9를 제조하기 위해서, 우선, Durotak 감압 접착 용액에 올레인산을교반해 넣는다. 그 후, 10%의 수산화칼륨의 메탄올 용액을 교반하면서 천천히 첨가한다. 마지막으로, 이 제조액에 이부프로펜을 용해시킨 후, 분말상의 가교제 알루미늄 아세틸아세토네이트를 첨가하여 용해될 때까지 교반한다. 코팅에 적합한 점도로 조정하기 위해서, 필요에 따라 최종 용액에 에틸아세테이트를 첨가한다.
이 접착 용액을 실리콘증착된 폴리에스테르 필름(PET, 100㎛)에 코팅한다. 코팅 두께는 드로잉-오프(drawing-off) 공기 오븐에서 60℃로 10분간 건조시켜, 단위 면적당 중량이 60∼80g/㎡ 인 필름이 얻어지도록 조정한다. 건조된 접착 필름을 지지층으로 사용되는 세로방향과 가로방향으로 탄성이 있는 PET 직물에 제공한다. 그 후, 이 적층체로부터 적합한 사이즈와 모양을 가진 개개의 패치를 펀칭해낸다.
Claims (13)
- 지지층(1), 활성성분 함유 매트릭스 층(2) 및 분리형 보호층(3)을 갖고, 카복실기 함유 비스테로드성 항류마티스제 군 유래의 적어도 하나의 활성물질을 함유하는 경피 치료 시스템(TTS)으로서, 카복실기 함유 폴리아크릴레이트 감압 접착제를 기제로 하는 매트릭스층(2)은 전체 카복실기 함유 매트릭스 성분들의 합계 당량에 대하여 칼륨이온 성분의 양을 5∼50%범위로 하여, 올레인산과 칼륨이온을 함유함을 특징으로 하는 경피 치료 시스템(TTS).
- 제1항에 있어서,칼륨이온 성분의 양이, 전체 카복실기 함유 매트릭스의 합계 당량에 대하여, 10∼40%의 범위임을 특징으로 하는 TTS.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,매트릭스층 중의 올레인산의 함량이 5∼25중량%, 바람직하게는 10∼20중량%임을 특징으로 하는 TTS.
- 제1항 내지 제3항에 있어서,프로피온산 유도체 군 유래의 활성성분, 바람직하게는 이부프로펜, 프루르비프로펜, 페노프로펜, 케노프로펜, 나프로센, 및 티아프로펜을 포함하는 군에서 선택되는 활성성분 중의 적어도 하나, 특히 바람직하게는 이부프로펜을 함유함을 특징으로 하는 TTS.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,아세트산 유도체 군의 활성성분, 바람직하게는 인도메타신, 아세메타신, 톨메틴, 디클로페낙 및 로나졸락을 포함하는 군에서 선택되는 활성성분을 적어도 하나 함유함을 특징으로 하는 TTS.
- 제4항 또는 제5항에 있어서,활성성분이 실질적으로 (S)-이성체로 존재함을 특징으로 하는 TTS.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,활성성분 함유 매트릭스 중의 활성성분의 농도가 5∼25중량%, 바람직하게는 10∼20중량% 임을 특징으로 하는 TTS.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,카복실기 함유 감압 접착성 중합체 매트릭스가 알루미늄 이온에 의해 가교되어 존재함을 특징으로 하는 TTS.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,매트릭스 층이 균질 구조이며 단일 상으로만 구성됨을 특징으로 하는 TTS.
- 제1항 내지 제9항 중 어는 한 항에 있어서,지지층이 폴리에스테르 필름, 바람직하게는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름, 특히 바람직하게는 탄성 폴리에스테르 직물로 구성됨을 특징으로 하는 TTS.
- 제1항 내재 제10항 중 어느 한 항에 있어서,활성성분 함유 매트릭스 층과 지지층 사이에, 바람직하게는 탄화수소 중합체로 이루어진 수증기 차단 중간층이 배치되어 있고, 이 수증기 차단 중간층의 단위 면적당 중량이 10∼100g/㎡, 바람직하게는 20∼80g/㎡임을 특징으로 하는 TTS.
- 하기 공정으로 됨을 특징으로 하는,지지층, 카복실기 함유 폴리아크릴레이트 감압 접착제를 기제로 하는 활성성분 함유 매트릭스층, 및 분리형 보호층을 갖고, 카복실기 함유 비스테로이드성 항류마티스제 군 유래의 활성성분을 적어도 하나 함유하는 경피 치료 시스템의 제조 방법:a) 카복실기 함유 폴리아크릴레이트 감압 접착제의 유기 용액을 준비하는 공정;b) 5∼25중량%의 올레인산을 교반하면서 첨가하는 공정;c) 10중량%의 KOH 메탄올 용액을, 전체 카복실기 함유 매트릭스 성분들의 합계 당량에 대하여, KOH의 양이 5∼50%으로 범위로 되도록 교반하면서 첨가하는 공정;d) 카복실기 함유 비스테로이드성 항류마티스제의 군 유래의 활성성분을, 감압 접착성 제제에 용해되도록 교반하면서 첨가하는 공정;e) 활성성분 함유 접착성 매트릭스에, 분말상의 알루미늄 아세틸아세토네이트를, 알루미늄 이온으로 환산하여, 0.01∼0.2중량%, 바람직하게는 0.05∼0.1중량%의 농도로 첨가하여 완전히 용액으로 될 때까지 교반하는 공정;f) 실리콘 증착된 폴리에스테르 필름에 상기 감압 접착 용액을 코팅하고, 용제가 제거되도록 건조시켜는 공정;g) 상기 건조 층에, 지지층으로서 탄성 폴리에스테르 필름 또는 탄성 폴리에스테르 직물을 덮는 공정;h) 개개의 TTS로 펀칭하는 공정.
- 제12항에 있어서,공정 f) 다음에, 건조된 감압 접착 층에 탄화수소 중합체로 된 중간층을 덮고, 그 후에 지지층을 도포하며(공정 g), 상기 탄화수소 중합체는 바람직하게는 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리이소프렌 또는 스티렌과 부타디엔 또는 이소프렌의 블록 공중합체로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 경피 치료 시스템의 제조 방법.
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