CN102933209B - 医疗用粘合剂组合物、医疗用贴剂和该组合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医疗用粘合剂组合物,其包含丙烯酸系共聚物、具有羧基的药物和基剂,前述丙烯酸系共聚物是将单体混合物共聚而得的、且前述丙烯酸系共聚物中的硫酸含量为700质量ppm以下,所述单体混合物包含作为单体A的乙烯性不饱和羧酸单体0.1~2质量%、作为单体B的具有碳数为4~12的烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯58~99.9质量%、作为单体C的碳数为1~3的(甲基)丙烯酸烷基酯30质量%以下、以及作为单体D的与前述单体A~C不同的具有乙烯性不饱和基的单体30质量%以下,其中单体A~D合计为100质量%。由此可得到具有优异的皮肤粘接性、剥离时的疼痛少及粘合剂组合物中的药物的稳定性也优异的医疗用粘合剂组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种在医疗领域中用于贴附于皮肤的用途的医疗用粘合剂组合物、以及使用了该医疗用粘合剂组合物的医疗用贴剂。
背景技术
近年来,作为药物的经皮给药方法,广泛使用的是在无纺布或塑胶膜等支承体上延展含有药物的粘合性高分子而得的硬膏剂或糊剂等医疗用贴剂。在硬膏剂中可使用混合有合成(或天然)橡胶、各种弹性体、油、增粘剂及香料等的油性基剂,在糊剂中可使用以铝化合物将丙烯酸共聚物的部分中和物交联,且混合有甘油、颜料及香料等的含水系基剂。
在硬膏剂或糊剂中,配合有作为消炎镇痛成分的伊布洛芬(Ibuprofen)、洛索洛芬(Loxoprofen)、酮洛芬(Ketoprofen)、氟比洛芬(Flufbiprofen)、联苯乙酸(Felbinac)及双氯芬酸(Diclofenac)等。已知存在以下问题:这些药物在分子内具有羧基,由于该羧基与其他成分或该药物分子内的官能团进行脱水缩合反应,所以医疗用贴剂中的药物的含量在保存期间中会减少。例如在专利文献1中记载有通过在医疗用贴剂中配合聚乙二醇,而可抑制羧酸型非甾体消炎镇痛剂与1一薄荷醇的酯化。在专利文献2中记载有通过使贴剂的包装袋内部的相对湿度达到一定的范围,而抑制双氯芬酸钠(diclofenac sodium)的分子内脱水环化反应。在专利文献3中记载有通过使贴剂的配合原料不使用甘油,而抑制酮洛芬与甘油的酯化。
另一方面,丙烯酸系粘合剂作为硬膏剂、糊剂的粘合剂而被广泛用于医疗用贴剂。在医疗用粘合剂的领域中,主要著重于对皮肤的粘接性、皮肤刺激性及药物的溶解性等进行研究。例如在专利文献4中记载有通过在高温下将粘合剂长时间聚合,而使残余的有机过氧化物系引发剂减少,抑制粘合物性的经时变化。
专利文献
专利文献1:日本特开2004-83462号公报
专利文献2:日本特开2008-61862号公报
专利文献3:日本特开2009-227640号公报
专利文献4:日本特开平9-124467号公报
发明内容
发明所要解决的课题
然而,专利文献1所公开的医疗用贴剂中需要配合新原料,另外,专利文献2所公开的贴剂产品需要严格管理包装袋中的湿度,由此可知它们并不是简便的方法。另外,专利文献3所公开的贴剂由于不合甘油,故保湿性不充分,从对皮肤的低刺激性这样的观点出发并不充分。另一方面,专利文献4所公开的医疗用粘合剂中,尚未对丙烯酸系粘合剂中的药物的稳定性进行研究,作为医疗用粘合剂组合物仍存在问题。
本发明是鉴于上述问题而完成的,其目的在于提供一种具有优异的皮肤粘接性、且剥离时的疼痛少、以及粘合剂组合物中的药物的稳定性优异的医疗用粘合剂组合物。
解决课题的手段
本发明人等为了解决上述课题而进行了深入的研究,结果发现:为了提高分子内具有羧基的药物的稳定性,而需要延缓在粘合剂组合物中的药物的酯化的进行,为此,控制作为脱水反应的催化剂的酸性物质的量是有效的。作为丙烯酸系粘合剂所含的酸性物质,除了以具有粘接性为目的而共聚的丙烯酸及甲基丙烯酸以外,还可列举出用于制备粘合剂时所使用的pH调整剂、以及聚合引发剂的分解物等。
即,本发明如下所示。
1.一种医疗用粘合剂组合物,其特征在于,包含丙烯酸系共聚物、具有羧基的药物及基剂,上述丙烯酸系共聚物是将单体混合物共聚而得的、且上述丙烯酸系共聚物中的硫酸含量为700质量ppm以下,所述单体混合物包含作为单体A的乙烯性不饱和羧酸单体0.1~2质量%、作为单体B的具有碳数为4~12的烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯58~99.9质量%、 作为单体C的碳数为1~3的(甲基)丙烯酸烷基酯30质量%以下、以及作为单体D的与上述单体A~C不同的具有乙烯性不饱和基的单体30质量%以下,其中单体A~D合计为100质量%。
2.如上述1所述的医疗用粘合剂组合物,其特征在于,上述丙烯酸系共聚物是通过乳液聚合而制备的,且凝胶分率为60%以上。
3.如上述1或2中任一项所述的医疗用粘合剂组合物,其特征在于,上述具有羧基的药物为消炎镇痛剂。
4.一种粘合片,其特征在于,在支承体的单面涂布有上述1~3中任一项所述的医疗用粘合剂组合物。
5.一种医疗用粘合剂组合物的制备方法,其特征在于,是制备包含丙烯酸系共聚物、具有羧基的药物及基剂的医疗用粘合剂组合物的方法,其中,通过使用过硫酸盐系聚合引发剂,将包含乙烯性不饱和羧酸单体及具有碳数为4~12的烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯的单体混合物乳液聚合,由此以使硫酸含量为700质量ppm以下的方式获得上述丙烯酸系共聚物。
发明的效果
本发明的医疗用粘合剂组合物由于皮肤粘接性高、剥离时的疼痛也少,因此作为医疗用粘合剂而具有优异的性能。另外,由于几乎不存在粘合剂组合物中的药物的变质,因此药效的稳定性亦优异。
进而,在本发明的丙烯酸系共聚物是通过乳液聚合而制备的且凝胶分率为60%以上的情况下,可获得粘合性及凝聚性优异的医疗用粘合剂组合物。
另外,由于本发明的医疗用粘合剂组合物的药效的稳定性优异,因此可延长医疗用贴剂的保存期间。
具体实施方式
以下,对本发明的实施方式加以详细说明。本发明的医疗用粘合剂组合物包含丙烯酸系共聚物、具有羧基的药物及基剂,其中,上述丙烯酸系共聚物是将特定的单体共聚而得到的,且丙烯酸系共聚物的硫酸含量为700质量ppm以下。
需说明的是,在本说明书中,“(甲基)丙烯酸”是指丙烯酸或甲基丙 烯酸,“(甲基)丙烯酸酯”是指丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。
<丙烯酸系共聚物>
本发明的丙烯酸系共聚物是将单体混合物共聚而得的共聚物,所述单体混合物包含作为单体A的乙烯性不饱和羧酸单体0.1~2质量%、作为单体B的具有碳数为4~12的烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯58~99.9质量%、作为单体C的碳数为1~3的(甲基)丙烯酸烷基酯30质量%以下、以及单体D的与上述单体A~C不同的具有乙烯性不饱和基的单体30质量%以下,其中,单体A~D合计为100质量%。
作为上述乙烯性不饱和羧酸单体(单体A)的例子,例如可举出丙烯酸、甲基丙烯酸、丁烯酸、乙烯基乙酸、丙烯酰氧基丙酸等不饱和一元酸,马来酸、伊康酸、富马酸、中康酸、柠康酸、环己烷二甲酸等不饱和二元酸,马来酸酐、伊康酸酐、柠康酸酐、四氢邻苯二甲酸酐等不饱和酸酐等。其中,丙烯酸及甲基丙烯酸因为容易与其他各种单体发生共聚反应且廉价,因此优选。单体A可单独为一种化合物,亦可为两种以上的化合物的组合。
单体混合物中的乙烯性不饱和羧酸单体(单体A)的含量为0.1~2.0质量%,优选为0.2~2.0质量%、更优选为0.5~1.8质量%(其中,单体A~D合计为100质量%)。在该含量不足0.1质量%的情况下,所得到的粘合剂组合物的粘合力变低,在贴附期间中容易剥离,而且在剥离时还产生糊残留。另一方面,在超过2.0质量%的情况下,所得到的粘合剂组合物中的药物的酯化的进行迅速,有效的药物量减少,因此医疗用贴剂的保存期间变短。
作为上述具有碳数为4~12的烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯(单体B)的例子,例如可举出(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸异丁酯、(甲基)丙烯酸仲丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸正戊酯、(甲基)丙烯酸异戊酯、(甲基)丙烯酸正己酯、(甲基)丙烯酸-2-甲基戊酯、(甲基)丙烯酸正辛酯、(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸正壬酯、(甲基)丙烯酸异壬酯、(甲基)丙烯酸-2-甲基辛酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸十二烷基酯、(甲基)丙烯酸十三烷基酯、(甲基)丙烯酸月桂酯等。其中,(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯由于容易与其他各种单体发生共聚反应且廉价,因而优选。单体B可单独为一种化合物,或也可为两种以上的化合物的组合。
具有碳数为4~12的烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯(单体B)的含量为58~99.9质量%,优选为65~99.8质量%,更优选为75~99.5质量%(其中,单体A~D合计为100质量%)。在该含量不足58质量%的情况下,所获得的粘合剂组合物的粘合力变低,贴附期间中容易剥离,剥离时还产生糊残留。另一方面,在超过99.9质量%的情况下,所获得的粘合剂组合物的粘合力变得过高,皮肤刺激性变强。
作为上述碳数为1~3的(甲基)丙烯酸烷基酯(单体C)的例子,例如可举出(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丙酯、(甲基)丙烯酸异丙酯等。优选为(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯。单体C可为单独一种化合物,或也可为两种以上的化合物的组合。
碳数为1~3的(甲基)丙烯酸烷基酯(单体C)的含量为30质量%以下,优选为5~25质量%,更优选为10~20质量%(其中,单体A~D合计为100质量%)。在该含量超过30质量%的情况下,所获得的粘合剂组合物的粘合力变低,贴附期间中容易剥离,剥离时还产生糊残留。
作为与上述单体A~C不同的具有乙烯性不饱和基的单体(单体D)的例子,可举出具有氰基的乙烯基单体、具有羟基的乙烯基单体、芳香族乙烯基单体、脂肪族环系乙烯基单体、具有氨基的乙烯基单体、具有酰胺基的乙烯基单体、具有烷氧基的乙烯基单体、具有羰基的乙烯基单体、共轭二烯系单体、顺丁烯二酰亚胺系单体、乙烯基酯单体、乙烯基醚单体、具有缩水甘油基的乙烯基单体、不饱和二羧酸的单烷基酯或二烷基酯、不饱和醇、含有氯的乙烯基单体、多乙烯基单体、具有含硅的基团的单体等。单体D可为单独一种化合物,或也可为两种以上的化合物的组合。
作为上述具有氰基的乙烯基单体的例子,例如可举出丙烯腈、甲基丙烯腈、α-乙基丙烯腈、α-异丙基丙烯腈、α-氯丙烯腈、α-氟丙烯腈等。上述化合物可单独使用一种,也可将两种以上组合而使用。
作为上述具有羟基的乙烯基单体的例子,可举出(甲基)丙烯酸-2- 羟基乙酯、(甲基)丙烯酸-2-羟基丙酯、(甲基)丙烯酸-3-羟基丙酯、(甲基)丙烯酸-2-羟基丁酯、(甲基)丙烯酸-3-羟基丁酯、(甲基)丙烯酸-4-羟基丁酯、(甲基)丙烯酸-6-羟基己酯、(甲基)丙烯酸-8-羟基辛酯、(甲基)丙烯酸-12-羟基月桂酯、丙烯酸-2-羟基-3-苯氧基丙酯、丙烯酸-2-羟基-3-对甲基苯氧基丙酯、丙烯酸-2-羟基-3-2-乙基己氧基丙酯;聚乙二醇、聚丙二醇等聚二醇的单(甲基)丙烯酸酯;及对羟基苯乙烯、间羟基苯乙烯、邻羟基苯乙烯、对异丙烯基苯酚、间异丙烯基苯酚、邻异丙烯基苯酚等。这些化合物可单独使用一种,或可将两种以上组合使用。
作为上述芳香族乙烯基单体的例子,可举出苯乙烯、2-甲基苯乙烯、3-甲基苯乙烯、4-甲基苯乙烯、α-甲基苯乙烯、2,4-二甲基苯乙烯、2,4-二异丙基苯乙烯、4-叔丁基苯乙烯、叔丁氧基苯乙烯、乙烯基甲苯、二乙烯基甲苯、(甲基)丙烯酸苄酯、乙烯基萘、单氯苯乙烯、二氯苯乙烯、单溴苯乙烯、二溴苯乙烯、三溴苯乙烯、氟苯乙烯、苯乙烯磺酸及其盐、α-甲基苯乙烯磺酸及其盐等。这些化合物可单独使用一种或将两种以上组合使用。
作为上述脂肪族环系乙烯基单体的例子,可举出(甲基)丙烯酸环己酯、(甲基)丙烯酸甲基环己酯、(甲基)丙烯酸叔丁基环己酯、(甲基)丙烯酸环十二烷基酯、(甲基)丙烯酸异冰片基酯等。这些化合物可单独使用一种或将两种以上组合使用。
作为上述具有氨基的乙烯基单体的例子,可举出(甲基)丙烯酸氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲氨基甲酯、(甲基)丙烯酸二乙氨基甲酯、(甲基)丙烯酸-2-二甲氨基乙酯、(甲基)丙烯酸-2-二乙氨基乙酯、(甲基)丙烯酸-2-(二正丙氨基)乙酯、(甲基)丙烯酸-2-二甲氨基丙酯、(甲基)丙烯酸-2-二乙氨基丙酯、(甲基)丙烯酸-2-(二正丙氨基)丙酯、(甲基)丙烯酸-3-二甲氨基丙酯、(甲基)丙烯酸-3-二乙氨基丙酯、(甲基)丙烯酸-3-(二正丙氨基)丙酯等。这些化合物可单独使用一种或将两种以上组合使用。
作为上述具有酰胺基的乙烯基单体的例子,可举出(甲基)丙烯酰胺、 N-甲基(甲基)丙烯酰胺、N,N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N,N-二甲氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、N,N-丁氧基甲基(甲基)丙烯酰胺、N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺、N-烷氧基甲基(甲基)丙烯酰胺等。这些化合物可单独使用一种或将两种以上组合使用。
作为上述具有烷氧基的乙烯基单体的例子,可举出(甲基)丙烯酸-2-甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸-2-乙氧基乙酯、(甲基)丙烯酸2-(正丙氧基)乙酯、(甲基)丙烯酸-2-(正丁氧基)乙酯、(甲基)丙烯酸-3-甲氧基丙酯、(甲基)丙烯酸-3-乙氧基丙酯、(甲基)丙烯酸-2-(正丙氧基)丙酯、(甲基)丙烯酸-2-(正丁氧基)丙酯等。这些化合物可单独使用一种或将两种以上组合使用。
作为上述具有羰基的乙烯基单体的例子,可举出(甲基)丙烯醛、二丙酮(甲基)丙烯酰胺、甲酰基苯乙烯(日文为ホルミスチロ一ル)、(甲基)丙烯酰氧基烷基丙醛、二丙酮(甲基)双丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸丙酮酯、(甲基)丙烯酸乙酰乙酰氧基乙酯、乙酰乙酰氧基烯丙酯、(甲基)丙烯酸-2-羟基丙酯-乙酰乙酸酯、丁二醇-1,4-丙烯酸酯-乙酰丙烯酸酯、乙烯基甲基酮、乙烯基乙基酮、乙烯基异丁基酮等。这些化合物可单独使用一种或将两种以上组合使用。
作为上述共轭二烯系单体的例子,可举出1,3-丁二烯、异戊二烯(2-甲基-1,3-丁二烯)、2,3-二甲基-1,3-丁二烯、氯丁二烯(2-氯-1,3-丁二烯)等。这些化合物可单独使用一种或将两种以上组合使用。
作为上述顺丁烯二酰亚胺系单体的例子,例如可举出顺丁烯二酰亚胺、N-甲基顺丁烯二酰亚胺、N-异丙基顺丁烯二酰亚胺、N-丁基顺丁烯二酰亚胺、N-十二烷基顺丁烯二酰亚胺、N-苯基顺丁烯二酰亚胺、N-(2-甲基苯基)顺丁烯二酰亚胺、N-(4-甲基苯基)顺丁烯二酰亚胺、N-(2,6-二甲基苯基)顺丁烯二酰亚胺、N-(2,6-二乙基苯基)顺丁烯二酰亚胺、N-(2-甲氧基苯基)顺丁烯二酰亚胺、N-苄基顺丁烯二酰亚胺、N-(4-羟基苯基)顺丁烯二酰亚胺、N-萘基顺丁烯二酰亚胺、N-环己基顺丁烯二酰亚胺等。这些化合物可单独使用一种或将两种以上组合使用。
作为上述乙烯基酯单体的例子,可举出亚甲基脂肪族单羧酸酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、戊酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、苯甲酸乙烯酯、甲酸乙烯酯、肉桂酸乙烯酯、特十碳酸乙烯酯(Vinyl Ester of Versatic Acid)等。这些化合物可单独使用一种或将两种以上组合使用。
作为上述乙烯基醚单体的例子,可举出乙烯基甲基醚、乙烯基乙基醚、乙烯基正丁基醚、乙烯基异丁基醚、乙烯基苯基醚、乙烯基环己基醚等。这些化合物可单独使用一种或将两种以上组合使用。
作为上述具有缩水甘油基的乙烯基单体的例子,可举出(甲基)丙烯酸缩水甘油酯、(甲基)烯丙基缩水甘油醚、(甲基)丙烯酸-β-甲基缩水甘油酯、4-羟基丁基(甲基)丙烯酸缩水甘油酯、(甲基)丙烯酸-3,4-环氧环己基甲酯、(甲基)丙烯酸-3,4-环氧环己基乙酯、(甲基)丙烯酸-3,4-环氧环己基丙酯等。这些化合物可单独使用一种或将两种以上组合使用。
作为上述不饱和二羧酸的单烷基酯的例子,可举出马来酸、富马酸、伊康酸、柠康酸、中康酸、马来酸酐、伊康酸酐、柠康酸酐、四氢邻苯二甲酸酐等的单烷基酯。这些化合物可单独使用一种或将两种以上组合使用。
作为上述不饱和二羧酸的二烷基酯的例子,可举出马来酸、富马酸、伊康酸、柠康酸、中康酸、马来酸酐、伊康酸酐、柠康酸酐、四氢邻苯二甲酸酐等的二烷基酯。这些化合物可单独使用一种或将两种以上组合使用。
作为上述不饱和醇的例子,可举出烯丙醇、甲基烯丙醇、3-甲基-3-丁烯-1-醇、3一甲基-2-丁烯-1-醇、2-甲基-3-丁烯-2-醇等。这些化合物可单独使用一种或将两种以上组合使用。
作为上述含有氯的乙烯基单体的例子,可举出氯乙烯、偏二氯乙烯等。这些化合物可单独使用一种或将两种以上组合使用。
作为上述多乙烯基单体的例子,可举出(甲基)丙烯酸烯丙酯、(甲基)丙烯酸乙二醇二酯、二(甲基)丙烯酸三乙二醇酯、二(甲基)丙烯酸四乙二醇酯、二(甲基)丙烯酸1,3-丁二醇酯、三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、 二(甲基)丙烯酸1,4-丁二醇酯、二(甲基)丙烯酸新戊二醇酯、二(甲基)丙烯酸1,6-已二醇酯、二(甲基)丙烯酸季戊四醇酯、四(甲基)丙烯酸季戊四醇酯、二(甲基)丙烯酸丙三醇酯、1,1,1-三羟甲基乙烷二(甲基)丙烯酸酯、1,1,1-三羟甲基乙烷三(甲基)丙烯酸酯、1,1,1-三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、三聚异氰酸三烯丙酯、对苯二甲酸二烯丙酯、二乙烯基苯等。这些化合物可单独使用一种或将两种以上组合使用。
作为上述具有含硅的基团的单体的例子,可举出乙烯基三氯硅烷、乙烯基三溴硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷、乙烯基三正丙氧基硅烷、乙烯基三异丙氧基硅烷、乙烯基三正丁氧基硅烷、乙烯基三(2-羟基甲氧基乙氧基)硅烷、乙烯基三乙酰氧基硅烷、乙烯基二乙氧基硅烷醇、乙烯基乙氧基硅烷二醇、乙烯基甲基二乙氧基硅烷、乙烯基二甲基乙氧基硅烷、乙烯基甲基二乙酰氧基硅烷、烯丙基三甲氧基硅烷、烯丙基三乙氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、3-丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基三(2-甲氧基乙氧基)硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基甲基二乙氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基二甲基乙氧基硅烷、3-丙烯酰氧基丙基二甲氧基硅烷、2-丙烯酰胺乙基三乙氧基硅烷等。这些化合物可单独使用一种或将两种以上组合使用。
在上述具有乙烯性不饱和基的单体(单体D)中,优选为具有氰基的乙烯基单体、芳香族乙烯基单体及乙烯基酯单体。通过使用这些单体,可廉价地制备粘合性及凝聚性优异的丙烯酸系共聚物。
具有乙烯性不饱和基的单体(单体D)的含量为30质量%以下,优选为15质量%以下,更优选为5质量%以下。
<丙烯酸系共聚物的制备方法>
丙烯酸系共聚物的制备还可采用乳液聚合、溶液聚合、悬浊聚合等公知的任意方法,从聚合时间短、制备步骤的简便的方面出发,优选为乳液聚合或溶液聚合。
○乳液聚合
乳液聚合的方法并无特别限定,例如可采用以下方法:(1)预先在聚 合装置中放入单体和水性介质,设定为规定的温度后,添加聚合引发剂的方法;(2)预先在聚合装置中仅放入水性介质,设定为规定的温度后,添加单体和聚合引发剂的方法:(3)预先在聚合装置中放入水性介质和一部分单体,设定为规定的温度后,添加剩余的单体和聚合引发剂的方法等。
相对于单体总量100质量份,乳液聚合时的水性介质的使用量优选为10~1000质量份,更优选为50~200质量份。作为水性介质的例子,可举出单独的水、水与醇等的混合物,然而在非危险品的方面优选为单独使用水。
乳液聚合时所使用的聚合引发剂例如为过氧化物及偶氮化合物等自由基聚合引发剂。或者,还可使用将还原剂与过氧化物并用的氧化还原聚合引发剂,所述还原剂为抗坏血酸、抗坏血酸钠、异抗坏血酸钠、酒石酸、柠檬酸、甲醛次硫酸(formaldehyde Sulfoxylate)的金属盐、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、氯化铁等。
作为上述过氧化物的例子,可举出过氧化氢;过硫酸钠、过硫酸铵、过硫酸钾等过硫酸盐等无机过氧化物。还可使用氢过氧化枯烯、氢过氧化对薄荷烷、叔丁基过氧化氢等氢过氧化物;叔丁基枯基过氧化物、二枯基过氧化物等二烷基过氧化物;二酰基过氧化物;过氧化月桂酸叔丁酯、过氧化苯甲酸叔丁酯等过氧化酯;过氧化苯甲酰、过氧化月桂酰、过乙酸、过琥珀酸等有机过氧化物。这些过氧化物可单独使用一种,也可将两种以上组合使用。
作为上述偶氮化合物的例子,可举出2,2’-偶氮双异丁晴、2,2’-偶氮双(2,4-二甲基戊腈)、2,2’-偶氮双(2-甲基丁腈)、2,2’-偶氮双(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈)、2,2’-偶氮双(2-脒基丙烷)二盐酸盐、2,2’-偶氮双[N-(2-羧基乙基)-2-甲基丙二胺]四水合盐等。这些偶氮化合物可单独使用一种,也可将两种以上组合使用。
乳液聚合时的聚合引发剂的使用量根据聚合引发剂的种类、聚合条件等来适当地选择,相对于单体混合物100质量份,通常优选为0.001~10质量份。
乳液聚合时也可使用乳化剂。
通常的乳液聚合时所使用的公知的乳化剂例如可使用阴离子性乳化剂、非离子性乳化剂、阳离子性乳化剂、两性离子性乳化剂等各种乳化剂。作为阴离子性乳化剂的例子,可举出二烷基磺基琥珀酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基硫酸盐、聚氧乙烯烷基苯基醚硫酸盐、聚氧乙烯烷基二苯基醚硫酸盐、聚氧乙烯烷基醚硫酸盐、烷基二苯基醚二磺酸盐、高分子乳化剂等。作为非离子性乳化剂的例子,可举出聚氧乙烯高级醇醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯烷基二苯基醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、乙炔二醇系乳化剂、脱水山梨醇高级脂肪酸酯类、聚氧乙烯脱水山梨醇高级脂肪酸酯类、聚氧乙烯高级脂肪酸酯类、甘油高级脂肪酸酯类、聚羧酸系高分子乳化剂、聚乙烯醇等。作为阳离子性乳化剂的例子,可举出烷基(酰胺)甜菜碱、烷基二甲基氧化胺(アルキルジミチルアミンオキシド)、作为特殊乳化剂的氟系乳化剂或硅酮系乳化剂等。这些乳化剂可单独使用一种,也可将两种以上组合使用。
另外,除了上述所列举的非反应性的乳化剂以外,还可使用反应性的乳化剂。所谓反应性的乳化剂,是指具有乙烯性不饱和基等聚合性官能团的乳化剂。所使用的反应性的乳化剂只要是具有反应性基的乳化剂,则并无特别限定,作为它的例子,例如可举出下述通式(1)~(12)所表示的乳化剂。它们可单独使用一种或将两种以上组合使用。
在上述通式(1)~(12)中,R1为烷基,R2为氢原子或甲基,R3为亚烷基,n及m为1以上的整数,1及k为1以上的整数(1+k=3),X为氢原子、SO3NH4或SO3Na,Y为SO3NH4或SO3Na。
乳化剂的使用量可根据乳化剂的种类、聚合条件等适当地选择,相对于单体混合物100质量份,通常优选为0.1~50质量份,更优选为0.3~30质量份,特别优选为0.5~20质量份。
乳液聚合时可使用链转移剂(分子量调整剂)。
作为链转移剂的例子,可举出含有巯基的化合物(乙硫醇、丁硫醇、十二烷硫醇、苯硫醇、甲苯硫醇、α-甲苯硫醇、乙氧苯基硫醇、疏基乙醇、3-疏基丙醇、硫代甘油、硫代乙醇酸、2-巯基丙酸、3-巯基丙酸、α-巯基异丁酸、巯基丙酸甲酯、巯基丙酸乙酯、硫代乙酸、硫代苹果酸、硫代水杨酸、辛硫醇、正十二烷基硫醇、叔十二烷基硫醇、正十六烷基硫醇、正十四烷基硫醇、叔十四烷基硫醇等)、二硫化黄原酸酯化合物(二硫化二甲基黄原酸酯、二硫化二乙基黄原酸酯、二硫化二异丙基黄原酸酯等)、二硫化秋兰姆化合物(二硫化四甲基秋兰姆、二硫化四乙基秋兰姆、二硫化四丁基秋兰姆等)、卤化烃(四氯化碳、溴化乙烯等)、芳香族烃(五苯基乙烷、α一甲基苯乙烯二聚物等)等。这些化合物可单独使用一种或将两种以上组合使用。
链转移剂的使用量可根据链转移剂的种类或聚合条件等而适当选择,相对于单体混合物100质量份,通常优选为0.001~1质量份。
乳液聚合时的聚合温度可根据单体的种类、自由基聚合引发剂的种类等而适当选择,通常优选为10~100℃,更优选为30~98℃,特别优选为50~95℃。
通过乳液聚合而获得的丙烯酸系共聚物可通过酸性或碱性物质的添加来调整pH值。
作为上述酸性物质的例子,可举出盐酸、硫酸、硝酸、甲烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、磷酸、乙酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、苯甲酸等。这些化合物可单独使用一种或将两种以上组合使用。另外,这些化合物可直接添加至丙烯酸系共聚物,或者可溶解于水中而以水溶液的形态使用。
作为上述碱性物质的例子,可举出碱金属化合物(氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱土金属化合物(氢氧化钙、碳酸钙等)、氨、有机胺化合物(单甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、单乙基胺、二乙基胺、甲基乙基胺、三乙基胺、单丙基胺、二甲基丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、二亚乙基三胺等)等。这些化合物可单独使用一种或将两种以上组合使用。另外,这些化合物可直接添加至丙烯酸系共聚物中,或者可溶解于水中而 以水溶液的形态使用。
在通过乳液聚合而获得丙烯酸系共聚物的情况下,凝胶分率优选为60%以上,更优选为65%以上。在如此设定凝胶分率的情况下,可获得粘合性、凝聚性优异的丙烯酸系共聚物。
凝胶分率可使用高速溶剂萃取装置来测定。例如,精确称量规定量的由丙烯酸系共聚物所得到的干燥膜,制成试验体,调制在由该干燥膜所构成的试验体中混合有渥太华砂而得的试样。将所得到的试样放置于高速溶剂萃取装置中,将试样供于利用乙酸乙酯的萃取。使由试样萃取而得的液体干燥,去除乙酸乙酯,得到乙酸乙酯萃取物。
凝胶分率是利用所得的乙酸乙酯萃取物的质量和试验体的质量,通过下式而算出的。
凝胶分率(质量%)={试验体的质量(g)-乙酸乙酯萃取物的质量(g)}/试验体的质量(g)×100
○溶液聚合
溶液聚合一般通过以下方式进行:将规定的有机溶剂、单体及聚合引发剂根据需要还与链转移剂一并放入至聚合槽内,在氮气流中或有机溶剂的回流温度下,一边搅拌一边加热反应数小时。在该情况下,可以逐次添加有机溶剂、单体、聚合引发剂和/或链转移剂中的至少一部分。
作为溶液聚合时所使用的有机溶剂的例子,例如可举出苯、甲苯、乙基苯、正丙基苯、叔丁基苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、1,2,3,4-四氢化萘、十氢化萘、芳香族石脑油等芳香族烃类;正己烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷、正癸烷、二戊烯、矿物油精、石脑油、松节油等脂肪系或脂环族系烃类;乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸正戊酯、乙酸-2-羟基乙酯、乙酸-2-丁氧基乙酯、乙酸-3-甲氧基丁酯、苯甲酸甲酯等酯类;丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮、环己酮、甲基环己酮等酮类;乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、二乙二醇单丁醚等二醇醚类;甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇等醇类等。这些有机溶剂可单独使 用一种或将两种以上组合使用。
作为溶液聚合时所使用的聚合引发剂,可使用前面乳液聚合时所使用的作为聚合引发剂的例子中所述的化合物。溶液聚合时所使用的链转移剂还可使用前面乳液聚合时所使用的作为链转移剂的例子中所述的化合物。
溶液聚合时的聚合温度可根据单体的种类、自由基聚合引发剂的种类等适当地选择,通常优选为10~180℃,更优选为30~150℃,进一步更优选为50~120℃。
需说明的是,在以溶液聚合法等而得到的丙烯酸系共聚物中含有未反应的单体的情况下,为了去除该未反应的单体,还可使用利用甲醇等的再沉淀法进行精制。
在通过溶液聚合而得到丙烯酸系共聚物的情况下,凝胶分率优选为20%以下,更优选为15%以下。在如此般设定凝胶分率的情况下,可获得粘合性及凝聚性优异的丙烯酸系共聚物。
以乳液聚合、溶液聚合、或其他聚合方法而得到的丙烯酸系共聚物中的硫酸含量必须为700质量ppm以下,更优选为300质量ppm以下。丙烯酸系共聚物中的硫酸来源于丙烯酸系共聚物的制备时所使用的聚合引发剂或pH调整剂。在丙烯酸系共聚物中的硫酸含量超过700质量ppm的情况下,药物的酯化反应的进行迅速,有效的药物减少,结果导致医疗用贴剂的保存期间变短。
需说明的是,本说明书中所记载的丙烯酸系共聚物中的硫酸含量通过下述的离子色谱法测定硫酸离子浓度,将该值完全换算成硫酸而得的值。
<具有羧基的药物>
在本发明的医疗用粘合剂组合物中含有具有羧基的药物。本发明所使用的药物只要为具有羧基的化合物以及该化合物的药学上可容许的盐,就没有限定,例如可列举出消炎镇痛剂、抗生素等。作为上述药物的药学上可容许的盐的例子,可举出碱金属、碱土金属、铵化合物等,具体而言,包括钠、钾、钙、镁、氨、二甲基胺、二乙基胺、三甲基胺、四甲基铵、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。如例示具体的药物,则如下所述。
(a)消炎镇痛剂:水杨酸、舒林酸(Sulindac)、萘普生(Naproxen)、芬布芬(Fenbufen)、吲哚美辛(Indomethacin)、酮洛芬、甲芬那酸(Mefenamic acid)、氟芬那酸(Flufenamic Acid)、异丁芬酸(Ibufenac)、洛索洛芬、噻洛芬(Tiaprofen)、普拉洛芬(Pranoprofen)、双氯芬酸、阿氯芬酸(Alclofenac)、伊布洛芬、联苯乙酸(febinac)、柏莫洛芬(Bermoprofen)、萘普生、氟比洛芬等。
(b)抗生素:青霉素(Penicillin)、苄基青霉素、甲氧西林(Methicllin)、苯唑西林(Oxacillin)、氯唑西林(Cloxacillin)、氨苄西林(Ampicillin)、阿莫西林(Amoxicillin)、巴氨西林(Bacampicillin)、酞氨西林(Talampicillin)、替卡西林(Ticarcillin)、阿洛西林(Azlocillin)、美洛西林(Mezlocillin)、哌拉西林(Piperacillin)、羧苄西林(Carbenicillin)等。
<基剂>
本发明的医疗用粘合剂组合物含有基剂。基剂是担负对皮肤的粘合性、贴附时的保型性、及将药物持续地供给至皮肤的功能。作为基剂,有以下所说明的非水系基剂与含水系基剂。
○非水系基剂
作为构成非水系基剂的成分的例子,可举出橡胶系高分子、增粘剂、增塑剂等。
作为上述橡胶系高分子的例子,可举出苯乙烯一异戊二烯系共聚物、苯乙烯-丁二烯系共聚物、聚异丁烯、聚异戊二烯、聚丁烯、硅橡胶系共聚物、生橡胶等。这些橡胶系高分子可单独使用一种或将两种以上组合使用。
作为上述增粘剂的例子,例如可举出苯并呋喃·茚树脂、萜烯树脂、萜烯·酚树脂、松香树脂、对叔丁基苯酚·乙炔树脂、酚·甲醛树脂、二甲苯·甲醛树脂、石油系烃树脂、氢化烃树脂、松节油系树脂等。这些增粘剂可单独使用一种或将两种以上组合使用。
作为上述增塑剂的例子,可举出石油系油(例如石蜡系加工处理油、环烷系加工处理油、芳香族系加工处理油等)、角鲨烷、角鲨烯、植物系 油(例如橄榄油、茶籽油、蓖麻油、妥尔油、花生油)、硅油、二元酸酯(例如邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯等)、液态橡胶(例如聚丁烯、液态异戊二烯橡胶)、液态脂肪酸酯类(十四烷酸异丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯)、二乙二醇、聚乙二醇、水杨酸二醇酯、丙二醇、二丙二醇、三醋精、柠檬酸三乙酯、克罗米通(Crotamiton)等。这些增塑剂可单独使用一种或将两种以上组合使用。
○含水系基剂
作为构成含水系基剂的成分的例子,可举出水溶性高分子、交联剂、多元醇、水等。
作为上述水溶性高分子的例子,可举出聚丙烯酸、聚丙烯酸盐、聚丙烯酸的部分中和物、聚丙烯酰胺、聚乙烯亚胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、丙烯酸淀粉、乙基乙酸乙烯酯、明胶、淀粉、Eudragit(商品名)、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶等。这些水溶性高分子可单独使用一种或将两种以上组合使用。
作为上述交联剂,例如可使用在溶解于水等的情况下生成二价或三价的金属离子的盐类,具体可举出氢氧化铝、氢氧化铝镁之类的氢氧化物,或氯化铝、硫酸铝、二羟基铝氨基乙酸盐、高岭土、硬脂酸铝、氢氧化镁、氯化镁、硫酸镁之类的无机酸或有机酸的盐或者它们的碱性盐,铝矾之类的复盐、以及铝酸钠之类的铝酸盐、无机性铝络盐和有机性铝螯形化合物、合成水滑石、偏硅酸铝酸镁(日文为メタケイ酸アルミン酸マグネシウム)、硅酸铝酸镁、硝酸铝、硫酸铝、EDTA-铝、尿囊素铝(日文为アルミニウムアラントイネ一ト)、乙酸铝、甘羟铝(日文为アルミニウムグリシナ一ル)等。这些等交联剂可单独使用一种或将两种以上组合使用。
作为交联剂所使用的生成二价或三价的金属离子的盐类可以是在水中易溶的盐类,也可以是在水中难溶的盐类。在使用在水中难溶的铝化合物作为交联剂的情况下,可在应进行凝胶化的反应体系中添加反应速度调整剂,尤其是通过添加酸,而能够使凝胶化的反应速度变快。尤其是通过添加含羟基的有机酸或其盐类,而使凝胶化反应明显变快。反应速度调节 剂的例子有柠檬酸、乳酸、酒石酸、葡萄糖酸、乙醇酸、苹果酸、富马酸、甲磺酸、马来酸、乙酸、EDTA-2钠、尿素、三乙胺、氨等对金属离子具有螯合物形成能力或配位能力的有机酸、有机酸盐、有基碱等,及盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、氢溴酸等无机酸。
作为上述多元醇的例子,可举出乙二醇、丙二醇、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇、乙二醇单丁醚、三乙二醇、1,4-丁二醇、丙三醇、三氧基异丁烷、赤藓醇、季戊四醇、木糖醇、侧金盏花醇、蒜糖醇、山梨醇、山梨醇液、甘露醇、聚乙二醇等。
如上所述,本发明的医疗用粘合剂组合物包含丙烯酸系共聚物、具有羧基的药物及基剂,各成分的含量如下。在用于硬膏剂的情况下,相对于上述成分的合计质量,优选为丙烯酸系共聚物为1~50质量%,具有羧基的药物为0.01~10质量%及非水系基剂为50~99质量%。更优选为丙烯酸系共聚物为3~30质量%,具有羧基的药物为0.1~5质量%及非水系基剂为70~96质量%。
另外,在用于糊剂的情况下,相对于上述成分的合计质量,优选为丙烯酸系共聚物为1~20质量%,具有羧基的药物为0.01~10质量%及含水系基剂为80~99质量%。更优选为丙烯酸系共聚物为3~15质量%,具有羧基的药物为0.1~5质量%及含水系基剂为85~97质量%。
本发明的医疗用粘合剂组合物只要可实现本发明的目的,就可还含有其他添加剂。作为该添加剂的例子,可举出经皮吸收促进剂、增粘剂、软化剂、抗氧化剂、抗老化剂、防腐剂、调香剂、pH调整剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、赋形剂、溶解剂等。
<医疗用贴剂>
本发明的医疗用粘合剂组合物可直接涂布于支承体而制成医疗用贴剂。另外,也可将医疗用粘合剂组合物暂时涂布于剥离纸,然后转印至支承体。
作为支承体的例子,可举出聚乙烯、聚丙烯、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚苯乙烯、聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚氨酯及聚酰胺等各种 塑料膜。另外,还可使用织布、编织布、无纺布、纸、金属箔、或将它们层叠而成的支承体等。
支承体的优选厚度根据支承体的种类而不同,一般优选为500μm以下,更优选为40~200μm。另外,医疗用粘合剂组合物的厚度并无特别限定,通常为20~1000μm的范围。
[实施例]
以下,列举实施例对本发明加以具体说明。然而,本发明并不限定于这些实施例。需说明的是,以下说明中的“份”和“%”只要没有特别说明,就为质量基准。
1.丙烯酸系共聚物的制备
<制备例1>
在安装有搅拌机、回流冷凝器、滴加槽、氮导入管和温度计的反应容器中投入水29份,维持于70℃。在滴加槽中投入水25份、聚氧乙烯壬基苯基醚(EO加成30摩尔)2份、丙烯酸1份、丙烯酸甲酯14份及丙烯酸2-乙基己酯85份,搅拌而制成乳化液。
将该乳化液用7小时连续滴加至反应容器中,同时用7.5小时滴加作为聚合引发剂的过硫酸铵1%水溶液0.1份,进行乳液聚合。进而,熟化1小时后,添加叔丁基过氧化氢和异抗坏血酸钠,减少未反应单体而获得丙烯酸系共聚物。在下述条件下分析所得的丙烯酸系共聚物的固体成分、粘度、pH值、凝胶分率、硫酸浓度。
a.固体成分
在铝杯中称量样品1g,测定利用155℃的干燥机干燥了30分钟后的重量,计算固体成分。
b.粘度
使用BM型粘度计,在12rpm、25℃的条件下进行测定。
c.pH值
使用pH计,在25℃的条件下进行测定。
d.凝胶分率
(i)试样的制备
以使干燥后所得的干燥膜的厚度成为1mm的方式,将丙烯酸系共聚物流入到利用脱模纸制成的箱(纵15cm×横7.5cm×高3cm)中,在室温(约18℃)下干燥1周,得到干燥膜。
(ii)利用乙酸乙酯的萃取
对于通过上述所得的干燥膜的利用乙酸乙酯的萃取操作使用高速溶剂萃取装置ASE-200(日本Dionex公司制)来进行。具体而言,精确称量通过上述所得的干燥膜约0.3g,将其作为试验体。将试验体与渥太华砂混合后,填充至11ml的萃取池中。接着,将填充有试验体与渥太华砂的萃取池安装于上述高速溶剂萃取装置,将下述条件的萃取重复2次。其后,在100℃下使从萃取池所萃取的液体干燥16小时,去除乙酸乙酯,获得乙酸乙酯萃取物。
[萃取条件]
预热(PREHEAT):0分钟、加热(HEAT):6分钟、静置(STATIC):10分钟、冲洗(FLUSH)%:100vol、清洗(PURGE):90秒、重复(CYCLES):3次、压强(PRESSURE):1500psi、温度(TEMPERATURE):120℃
凝胶分率是通过以下的式子算出的。
凝胶分率(质量%)=[试验体的质量(g)-乙酸乙酯萃取物的质量(g)]/试验体的质量(g)×100
e.丙烯酸系共聚物固体成分中的硫酸含量
利用电阻为18.2MΩ·m以上的超纯水将所得的丙烯酸系共聚物0.5g稀释至10倍后,使用Advantec公司制备的USY-1进行超滤。利用离子色谱法分析滤液中的硫酸离子浓度。根据滤液中的硫酸离子浓度的分析值,算出丙烯酸系共聚物的固体成分中所含的硫酸含量(检测界限为10wtppm)。
装置:Dionex ICS 1000型
柱:日本Dionex公司制的AS9-HC
柱温:35℃
检测器:导电度检测器
流动相:0.009mol/L的碳酸钠
<制备例2~14>
改变所使用的单体和聚合引发剂的种类和量、以及所得的共聚物的pH调整方法,除此以外,与制备例1同样地制得丙烯酸系共聚物。将结果示于表1。表1所使用的聚合引发剂的简称分别表示以下化合物。
APS:过硫酸铵
KPS:过硫酸钾
AIBN:偶氮双异丁腈
<制备例15>
在安装有搅拌机、回流冷凝器、滴加槽、氮导入管及温度计的反应容器中放入乙酸乙酯50份和甲苯30份后,在氮气流下升温直至体系内温度达到约75℃为止。接着,将预先混合丙烯酸1份、丙烯酸甲酯14份和丙烯酸-2-乙基已酯85份而成的单体溶液与混合偶氮双异丁腈1.0份和乙酸乙酯10份而成的聚合引发剂溶液用3小时滴加至体系内,进而保持于相同的温度5小时,完成聚合反应。追加乙酸乙酯,将固体成分调整为约40%,得到丙烯酸系共聚物。所得的丙烯酸系共聚物的固体成分、粘度、pH值及凝胶分率的测定与与制备例1同样地进行。硫酸含量的测定利用以下方法进行。
(丙烯酸系共聚物固体成分中的硫酸含量)
利用乙酸乙酯20mL将所得的丙烯酸系共聚物1.0g稀释,利用电阻为18.2MΩ·m以上的超纯水10mL进行萃取操作,然后通过离子色谱法分析水相中的硫酸离子浓度。根据水相中的硫酸离子浓度的分析值,算出丙烯酸系共聚物的固体成分中所含有的硫酸浓度。
<比较制备例1~7>
改变所使用的单体以及聚合引发剂的种类和量、以及所得的共聚物的pH调整方法,除此以外,与制备例1同样地制得共聚物。将结果示于表2。
2.医疗用粘合剂组合物(糊剂用)的制备
<实施例1>
将2g氯索洛芬钠二水合物、270.5g水、及1g酒石酸的混合液,与40g聚丙烯酸钠聚合物和150g甘油的分散液混合,进而添加制备例1中所得的丙烯酸系共聚物35g及氢氧化铝凝胶1.5g,混合至均匀为止,得到医疗用粘合剂组合物。
<实施例2~14>
使用制备例2~14中所得的丙烯酸系共聚物来代替制备例1中所得的丙烯酸系共聚物,除此以外,与实施例1同样地制得医疗用粘合剂组合物。
3.糊剂的制备
将通过上述所得的实施例1~14各粘合剂组合物以1000g/m2的涂布量涂布延展于聚酯制的无纺布,然后在涂布面贴合聚对苯二甲酸乙二醇酯膜,得到糊剂。将所得的糊剂裁成规定的大小,供于如下所示的皮肤贴附性测试以及药物的稳定性测试。
4.医疗用粘合剂组合物(硬膏剂用)的制备
<实施例15>
在31g苯乙烯·异戊二烯·苯乙烯嵌段共聚物中添加36g液体石蜡、35g制备例15中所得的丙烯酸系共聚物、40g脂环族族饱和烃树脂、3g丁基羟基甲苯、5g氯索洛芬及250g甲苯并进行搅拌,均匀混合而制作膏体溶液,制得医疗用粘合剂组合物(硬膏剂用)。
5.硬膏剂的制备
将实施例15中所得的医疗用粘合剂组合物以干燥后的重量成为30g/m2的方式涂布于剥离纸上,干燥后转印至聚酯膜而得到医疗用贴剂。将所得的贴剂裁成规定的大小,供于下述所示的皮肤贴附性测试及药物的 稳定性测试。
<实施例16~18、20~22>
改变所使用的丙烯酸系共聚物的种类及药物的种类,除此以外,与实施例1同样地制得医疗用粘合剂组合物(糊剂用)。
<实施例19、23>
改变所使用的药物的种类,除此以外,与实施例15同样地制得医疗用粘合剂组合物(硬膏剂用)。
<比较例1~9>
改变所使用的丙烯酸系共聚物的种类及药物的种类,除此以外,与实施例1同样地获得医疗用粘合剂组合物(糊剂用)。
将实施例1~23及比较例1~9中所使用的丙烯酸系共聚物的种类以及药物的种类示于表3~表6中的“丙烯酸系共聚物”一栏及“药物”异栏。需说明的是,在表3~表6中的“药物”一栏中,“a”表示氯索洛芬钠二水合物,“b”表示酮洛芬,“c”表示伊布洛芬。
6.粘合剂组合物的试验方法
(1)皮肤贴附性
将试样的医疗用贴剂(糊剂或硬膏剂)贴附于人的皮肤24小时,根据以下基准评价贴附中的状态及剥离感。在表3~表6中的“皮肤粘接性”一栏及“剥离时的疼痛”一栏中示出各医疗用贴剂的皮肤粘接性及剥离时的疼痛。
(a)皮肤粘接性
○:较强地粘接
△:稍弱但没有问题
×:粘接弱
(b)剥离时的疼痛
○:无疼痛
△:稍有疼痛但没有问题
×:出现疼痛
(2)药物的稳定性测试
将上述医疗用贴剂在60℃下保存1个月,通过高效液相色谱法(HPLC)测定保存后的各医疗用贴剂中的药物的含量。在表3~表6中的“药物残存率”一栏中示出相对于各医疗用贴剂中的药物含量的初始值的保存1个月后的残存率(%)。
[HPLC条件]
装置:岛津制作所公司制的IC-10A
柱:Tosoh公司制的ODS-80TM··.
柱温:40℃
检测波长:UV225nm
流动相:乙腈/水/磷酸=40∶60∶0.02
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
产业上的可利用性
如上所述,本发明的医疗用粘合剂组合物含有特定的丙烯酸系共聚物、具有羧基的药物及基剂,因此具有优异的皮肤粘接性、且剥离时的疼痛少。另外,药物的稳定性也优异。因而,使用了本发明的医疗用粘合剂组合物的医疗用贴剂可有效地用于扭伤、肩酸、腰痛、关节痛、神经痛等的治疗。
Claims (5)
1.一种医疗用粘合剂组合物,其特征在于,是包含丙烯酸系共聚物、具有羧基的药物和基剂的医疗用粘合剂组合物,其中,所述丙烯酸系共聚物是将单体混合物共聚而得的共聚物、且所述丙烯酸系共聚物中的硫酸含量为700质量ppm以下,所述单体混合物包含作为单体A的乙烯性不饱和羧酸单体0.1~2质量%、作为单体B的具有碳数为4~12的烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯58~99.9质量%、作为单体C的碳数为1~3的(甲基)丙烯酸烷基酯30质量%以下、以及作为单体D的与所述单体A~C不同的具有乙烯性不饱和基的单体30质量%以下,其中,单体A~D合计为100质量%,所述基剂包含橡胶系高分子或水溶性高分子,
所述单体D为从具有氰基的乙烯基单体、具有羟基的乙烯基单体、芳香族乙烯基单体、脂肪族环系乙烯基单体、具有氨基的乙烯基单体、具有酰胺基的乙烯基单体、具有烷氧基的乙烯基单体、具有羰基的乙烯基单体、共轭二烯系单体、顺丁烯二酰亚胺系单体、乙烯基酯单体、乙烯基醚单体、具有缩水甘油基的乙烯基单体、不饱和二羧酸的单烷基酯或二烷基酯、不饱和醇、含有氯的乙烯基单体、多乙烯基单体、具有含硅的基团的单体中选择的一种以上的化合物。
2.如权利要求1所述的医疗用粘合剂组合物,其特征在于,所述丙烯酸系共聚物是通过乳液聚合制备而得的,并且凝胶分率为60%以上。
3.如权利要求1或2所述的医疗用粘合剂组合物,其特征在于,所述具有羧基的药物为消炎镇痛剂。
4.一种医疗用贴剂,其特征在于,支承体的单面涂布有权利要求1~3中任一项所述的医疗用粘合剂组合物。
5.一种医疗用粘合剂组合物的制备方法,其特征在于,是制备包含丙烯酸系共聚物、具有羧基的药物和基剂的医疗用粘合剂组合物的方法,其中,通过使用过硫酸盐系聚合引发剂,将包含乙烯性不饱和羧酸单体和具有碳数为4~12的烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯的单体混合物乳液聚合,从而以使硫酸含量成为700质量ppm以下的方式得到所述丙烯酸系共聚物,所述基剂包含橡胶系高分子或水溶性高分子。
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