KR20130097067A - 의료용 점착제 조성물, 의료용 첩부제 및 그 조성물의 제조 방법 - Google Patents

의료용 점착제 조성물, 의료용 첩부제 및 그 조성물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아크릴계 공중합체, 카르복실기를 갖는 약물, 및 기제를 포함하는 의료용 점착제 조성물로서, 상기 아크릴계 공중합체는 단량체 A 로서 에틸렌성 불포화 카르복실산 단량체를 0.1∼2 질량%, 단량체 B 로서 탄소수 4∼12 의 알킬기를 갖는 (메트)아크릴산알킬에스테르를 58∼99.9 질량%, 단량체 C 로서 탄소수 1∼3 의 (메트)아크릴산알킬에스테르를 30 질량% 이하, 그리고 단량체 D 로서 상기 단량체 A∼C 와는 다른 에틸렌성 불포화기를 갖는 단량체를 30 질량% 이하 포함한 단량체 혼합물 [단, 단량체 A∼D 의 합계는 100 질량%] 을 공중합하여 얻어지는 것이고, 상기 아크릴계 공중합체 중의 황산 함유량이 700 질량 ppm 이하인 의료용 점착제 조성물에 관한 것이다. 이것에 의해, 우수한 피부 접착성을 가지면서, 박리시의 통증이 적고, 또한 점착제 조성물 중의 약물의 안정성도 우수한 의료용 점착제 조성물이 얻어진다.

Description

의료용 점착제 조성물, 의료용 첩부제 및 그 조성물의 제조 방법{ADHESIVE COMPOSITION FOR MEDICAL USE, ADHESIVE PATCH FOR MEDICAL USE, AND METHOD FOR PRODUCING THE COMPOSITION}
본 발명은 의료 분야에서 피부에 첩부하는 용도로 사용되는 의료용 점착제 조성물 및 이것을 사용한 의료용 첩부제에 관한 것이다.
최근, 약물의 경피 투여 수단으로서, 약물을 함유시킨 점착성 고분자를 부직포나 플라스틱 필름 등의 지지체 상에 전연 (展延) 한 플라스터제나 파프제 등의 의료용 첩부제가 널리 사용되고 있다. 플라스터제에는 합성 (또는 천연) 고무, 각종 엘라스토머, 오일, 점착 부여제 및 향료 등을 혼합한 유성 기제가 사용되고, 파프제에는, 아크릴산 공중합체의 부분 중화물을 알루미늄 화합물로 가교하고, 글리세린, 안료 및 향료 등을 혼합한 함수계 기제가 사용된다.
플라스터제나 파프제에는, 소염 진통 성분으로서 이부프로펜, 록소프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 페르비낙 및 디클로페낙 등이 배합되어 있다. 이들 약물은 분자 내에 카르복실기를 갖고 있고, 이 카르복실기가 다른 성분 또는 당해 약물의 분자 내의 관능기와 탈수 축합 반응함으로써, 의료용 첩부제 중의 약물의 함유량이 보존 기간 중에 감소하는 문제가 알려져 있다. 예를 들어, 특허문헌 1 에는, 의료용 첩부제 중에 폴리에틸렌글리콜을 배합함으로써, 카르복실산형 비스테로이드 소염 진통제와 l-멘톨의 에스테르화를 억제하는 것이 기재되어 있다. 특허문헌 2 에는, 첩부제의 포장 봉지 내부의 상대 습도를 일정한 범위로 함으로써, 디클로페낙나트륨의 분자내 탈수 고리화 반응을 억제하는 것이 기재되어 있다. 특허문헌 3 에는, 첩부제의 배합 원료에 글리세린을 사용하지 않음으로써 케토프로펜과 글리세린의 에스테르화를 억제하는 것이 기재되어 있다.
한편, 아크릴계 점착제는 플라스터제나 파프제의 점착제로서 의료용 첩부제에 널리 사용되고 있다. 의료용 점착제의 분야에서는, 피부에 대한 접착성, 피부 자극성 및 약물의 용해성 등에 주안을 두고 검토되고 있다. 예를 들어 특허문헌 4 에서는, 점착제를 고온에서 장시간 중합함으로써, 잔존하는 유기 과산화물계 개시제를 감소시키고, 점착 물성의 경시 변화를 억제하는 것이 기재되어 있다.
일본 공개특허공보 2004-83462호 일본 공개특허공보 2008-61862호 일본 공개특허공보 2009-227640호 일본 공개특허공보 평9-124467호
그러나, 특허문헌 1 에 개시되는 의료용 첩부제에서는 새로운 원료를 배합할 필요가 있고, 또한 특허문헌 2 에 개시되는 첩부제 제품은 포장 봉지 내의 엄밀한 습도 관리가 필요하므로, 이들은 간편한 방법은 아니었다. 또한, 특허문헌 3 에 개시되는 첩부제는 글리세린을 함유하지 않으므로 보습성이 불충분하고, 피부에 대한 저자극성이라는 관점에서 충분한 것은 아니었다. 한편, 특허문헌 4 에 개시되는 의료용 점착제에 있어서는, 아크릴계 점착제 중에서의 약물의 안정성에 관해서 검토되어 있지 않아, 의료용 점착제 조성물로서 문제가 있었다.
본 발명은 상기 문제점을 감안하여 이루어진 것으로서, 그 목적은 우수한 피부 접착성을 가지면서, 박리시의 통증이 적고, 또한 점착제 조성물 중의 약물의 안정성이 우수한 의료용 점착제 조성물을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 실시한 결과, 분자 내에 카르복실기를 갖는 약물의 안정성을 높이기 위해서는, 점착제 조성물 중에 있어서의 약물의 에스테르화의 진행을 늦추는 것이 필요하고, 그를 위해서는, 탈수 반응의 촉매가 되는 산성 물질의 양을 제어하는 것이 유효한 것을 알아냈다. 아크릴계 점착제에 포함되는 산성 물질로는, 접착성을 갖게 할 목적으로 공중합되는 아크릴산 및 메타크릴산 외에, 점착제를 제조할 때 사용되는 pH 조정제, 그리고 중합 개시제의 분해물 등을 들 수 있다.
즉, 본 발명은 이하에 나타내는 바와 같다.
1. 아크릴계 공중합체, 카르복실기를 갖는 약물, 및 기제를 포함하는 의료용 점착제 조성물로서, 상기 아크릴계 공중합체는 단량체 A 로서 에틸렌성 불포화 카르복실산 단량체를 0.1∼2 질량%, 단량체 B 로서 탄소수 4∼12 의 알킬기를 갖는 (메트)아크릴산알킬에스테르를 58∼99.9 질량%, 단량체 C 로서 탄소수 1∼3 의 (메트)아크릴산알킬에스테르를 30 질량% 이하, 그리고 단량체 D 로서 상기 단량체 A∼C 와는 다른 에틸렌성 불포화기를 갖는 단량체를 30 질량% 이하 포함한 단량체 혼합물 [단, 단량체 A∼D 의 합계는 100 질량%] 을 공중합하여 얻어지는 것이고, 상기 아크릴계 공중합체의 황산 함유량이 700 질량 ppm 이하인 것을 특징으로 하는 의료용 점착제 조성물.
2. 상기 아크릴계 공중합체가 유화 중합에 의해 제조된 것이고, 또한 겔 분율이 60 % 이상인 것을 특징으로 하는 상기 1. 에 기재된 의료용 점착제 조성물.
3. 상기 카르복실기를 갖는 약물이 소염 진통제인 것을 특징으로 하는 상기 1. 또는 2. 중 어느 하나에 기재된 의료용 점착제 조성물.
4. 상기 1. 내지 3. 중 어느 하나에 기재된 의료용 점착제 조성물이 지지체의 편면에 도포되어 있는 것을 특징으로 하는 점착 시트.
5. 아크릴계 공중합체, 카르복실기를 갖는 약물, 및 기제를 포함하는 의료용 점착제 조성물을 제조하는 방법으로서, 에틸렌성 불포화 카르복실산 단량체 및 탄소수 4∼12 의 알킬기를 갖는 (메트)아크릴산알킬에스테르를 포함하는 단량체 혼합물을, 과황산염계 중합 개시제를 사용하여 유화 중합함으로써, 황산 함유량이 700 질량 ppm 이하가 되도록 상기 아크릴계 공중합체를 얻는 것을 특징으로 하는 의료용 점착제 조성물의 제조 방법.
본 발명의 의료용 점착제 조성물은 피부 접착성이 높고, 박리시의 통증도 적기 때문에, 의료용 점착제로서 우수한 성능을 갖는다. 또한, 점착제 조성물 중의 약물의 변질이 거의 없기 때문에 약효의 안정성도 우수하다.
또한, 본 발명에 관련된 아크릴계 공중합체가 유화 중합에 의해 제조된 것이고, 또한 겔 분율이 60 % 이상인 경우에는, 점착성 및 응집성이 우수한 의료용 점착제 조성물을 얻을 수 있다.
또, 본 발명의 의료용 점착제 조성물은 약효의 안정성이 우수하므로, 의료용 첩부제의 보관 기간을 연장할 수 있다.
이하, 본 발명의 실시형태에 관해서 상세하게 설명한다. 본 발명의 의료용 점착제 조성물은 아크릴계 공중합체, 카르복실기를 갖는 약물, 및 기제를 포함하는 의료용 점착제 조성물로서, 상기 아크릴계 공중합체는 특정한 단량체를 공중합하여 얻어지는 것이고, 아크릴계 공중합체의 황산 함유량이 700 질량 ppm 이하인 것을 특징으로 한다.
또, 본 명세서에 있어서 「(메트)아크릴」이란 아크릴 또는 메타크릴을 의미하고, 「(메트)아크릴레이트」란 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트를 의미한다.
<아크릴계 공중합체>
본 발명의 아크릴계 공중합체는 단량체 A 로서 에틸렌성 불포화 카르복실산 단량체를 0.1∼2 질량%, 단량체 B 로서 탄소수 4∼12 의 알킬기를 갖는 (메트)아크릴산알킬에스테르를 58∼99.9 질량%, 단량체 C 로서 탄소수 1∼3 의 (메트)아크릴산알킬에스테르를 30 질량% 이하, 그리고 단량체 D 로서 상기 단량체 A∼C 와는 다른 에틸렌성 불포화기를 갖는 단량체를 30 질량% 이하 포함한 단량체 혼합물 [단, 단량체 A∼D 의 합계는 100 질량%] 을 공중합하여 얻어지는 것이다.
상기 에틸렌성 불포화 카르복실산 단량체 (단량체 A) 의 예로는, 예를 들어 아크릴산, 메타크릴산, 크로톤산, 비닐아세트산, 아크릴옥시프로피온산 등의 불포화 1 염기산, 말레산, 이타콘산, 푸마르산, 메사콘산, 시트라콘산, 시클로헥산디카르복실산 등의 불포화 2 염기산, 무수 말레산, 무수 이타콘산, 무수 시트라콘산, 무수 테트라하이드로프탈산 등의 불포화 산무수물 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 아크릴산 및 메타크릴산은 다른 각종 단량체와 공중합 반응을 일으키기 쉽고, 또한 저가인 점에서 바람직하다. 단량체 A 는 1 종류의 화합물 단독이어도 되고 2 종류 이상의 화합물의 조합이어도 된다.
단량체 혼합물 중의 에틸렌성 불포화 카르복실산 단량체 (단량체 A) 의 함유량은 0.1∼2.0 질량% 이고, 바람직하게는 0.2∼2.0 질량%, 보다 바람직하게는 0.5∼1.8 질량% 이다 [단, 단량체 A∼D 의 합계는 100 질량%]. 당해 함유량이 0.1 질량% 미만인 경우에는, 얻어지는 점착제 조성물의 점착력이 낮아지고, 첩부 기간 중에 벗겨지기 쉽고, 또한 박리시에도 접착 잔여물이 발생한다. 한편, 2.0 질량% 를 초과하는 경우에는, 얻어지는 점착제 조성물 중에서의 약물의 에스테르화의 진행이 빠르고, 유효한 약물량이 감소하므로 의료용 첩부제의 보관 기간이 짧아진다.
상기 탄소수 4∼12 의 알킬기를 갖는 (메트)아크릴산알킬에스테르 (단량체 B) 의 예로는, 예를 들어 (메트)아크릴산 n-부틸, (메트)아크릴산이소부틸, (메트)아크릴산 sec-부틸, (메트)아크릴산 tert-부틸, (메트)아크릴산 n-펜틸, (메트)아크릴산이소아밀, (메트)아크릴산 n-헥실, (메트)아크릴산 2-메틸펜틸, (메트)아크릴산 n-옥틸, (메트)아크릴산이소옥틸, (메트)아크릴산 2-에틸헥실, (메트)아크릴산 n-노닐, (메트)아크릴산이소노닐, (메트)아크릴산 2-메틸옥틸, (메트)아크릴산데실, (메트)아크릴산도데실, (메트)아크릴산트리데실, (메트)아크릴산라우릴 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 (메트)아크릴산 n-부틸, (메트)아크릴산 2-에틸헥실은 다른 각종 단량체와 공중합 반응을 일으키기 쉽고, 또한 저가인 점에서 바람직하다. 단량체 B 는 1 종류의 화합물 단독이어도 되고 또는 2 종류 이상의 화합물의 조합이어도 된다.
탄소수 4∼12 의 알킬기를 갖는 (메트)아크릴산알킬에스테르 (단량체 B) 의 함유량은 58∼99.9 질량% 이고, 바람직하게는 65∼99.8 질량%, 보다 바람직하게는 75∼99.5 질량% 이다 [단, 단량체 A∼D 의 합계는 100 질량%]. 당해 함유량이 58 질량% 미만인 경우에는, 얻어지는 점착제 조성물의 점착력이 낮아지고, 첩부 기간 중에 벗겨지기 쉽고, 박리시에도 접착 잔여물이 발생한다. 한편, 99.9 질량% 를 초과하는 경우에는, 얻어지는 점착제 조성물의 점착력이 지나치게 높아지고, 피부 자극성이 강해진다.
상기 탄소수 1∼3 의 (메트)아크릴산알킬에스테르 (단량체 C) 의 예로는, 예를 들어 (메트)아크릴산메틸, (메트)아크릴산에틸, (메트)아크릴산 n-프로필, (메트)아크릴산 i-프로필 등을 들 수 있다. 바람직하게는 (메트)아크릴산메틸, (메트)아크릴산에틸이다. 단량체 C 는 1 종류의 화합물 단독이어도 되고 또는 2 종류 이상의 화합물의 조합이어도 된다.
탄소수 1∼3 의 (메트)아크릴산알킬에스테르 (단량체 C) 의 함유량은 30 질량% 이하이고, 바람직하게는 5∼25 질량%, 보다 바람직하게는 10∼20 질량% 이다 [단, 단량체 A∼D 의 합계는 100 질량%]. 당해 함유량이 30 질량% 를 초과하는 경우에는, 얻어지는 점착제 조성물의 점착력이 낮아지고, 첩부 기간 중에 벗겨지기 쉽고, 박리시에도 접착 잔여물이 발생한다.
상기 단량체 A∼C 와는 다른 에틸렌성 불포화기를 갖는 단량체 (단량체 D) 의 예로는, 시아노기를 갖는 비닐 단량체, 하이드록실기를 갖는 비닐 단량체, 방향족 비닐 단량체, 지방족 고리계 비닐 단량체, 아미노기를 갖는 비닐 단량체, 아미드기를 갖는 비닐 단량체, 알콕실기를 갖는 비닐 단량체, 카르보닐기를 갖는 비닐 단량체, 공액디엔계 단량체, 말레이미드계 단량체, 비닐에스테르 단량체, 비닐에테르 단량체, 글리시딜기를 갖는 비닐 단량체, 불포화 디카르복실산의 모노 또는 디알킬에스테르, 불포화 알코올, 염소 함유 비닐 단량체, 다 (多) 비닐 단량체, 규소 함유기를 갖는 단량체 등을 들 수 있다. 단량체 D 는 1 종류의 화합물 단독이어도 되고 또는 2 종류 이상의 화합물의를 조합이어도 된다.
상기 시아노기를 갖는 비닐 단량체의 예로는, 예를 들어 아크릴로니트릴, 메타크릴로니트릴, α-에틸아크릴로니트릴, α-이소프로필아크릴로니트릴, α-클로로아크릴로니트릴, α-플루오로아크릴로니트릴 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 1 종류를 단독으로 사용해도 되고 2 종류 이상을 조합하여 사용해도 된다.
상기 하이드록실기를 갖는 비닐 단량체의 예로는, 2-하이드록시에틸(메트)아크릴레이트, 2-하이드록시프로필(메트)아크릴레이트, 3-하이드록시프로필(메트)아크릴레이트, 2-하이드록시부틸(메트)아크릴레이트, 3-하이드록시부틸(메트)아크릴레이트, 4-하이드록시부틸(메트)아크릴레이트, 6-하이드록시헥실(메트)아크릴레이트, 8-하이드록시옥틸(메트)아크릴레이트, 12-하이드록시라우릴(메트)아크릴레이트, 2-하이드록시-3-페녹시프로필아크릴레이트, 2-하이드록시-3-p-메틸페녹시프로필아크릴레이트, 2-하이드록시-3-2-에틸헥실옥시프로필아크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 등의 폴리알킬렌글리콜의 모노(메트)아크릴산에스테르, 및 p-하이드록시스티렌, m-하이드록시스티렌, o-하이드록시스티렌, p-이소프로페닐페놀, m-이소프로페닐페놀, o-이소프로페닐페놀 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 1 종류를 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
상기 방향족 비닐 단량체의 예로는, 스티렌, 2-메틸스티렌, 3-메틸스티렌, 4-메틸스티렌, α-메틸스티렌, 2,4-디메틸스티렌, 2,4-디이소프로필스티렌, 4-tert-부틸스티렌, tert-부톡시스티렌, 비닐톨루엔, 디비닐톨루엔, 벤질(메트)아크릴레이트, 비닐나프탈렌, 모노클로로스티렌, 디클로로스티렌, 모노브로모스티렌, 디브로모스티렌, 트리브로모스티렌, 플루오로스티렌, 스티렌술폰산 및 그 염, α-메틸스티렌술폰산 및 그 염 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 1 종류를 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
상기 지방족 고리계 비닐 단량체의 예로는, 시클로헥실(메트)아크릴레이트, 메틸시클로헥실(메트)아크릴레이트, t-부틸시클로헥실(메트)아크릴레이트, 시클로도데실(메트)아크릴레이트, 이소보르닐(메트)아크릴레이트 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 1 종류를 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
상기 아미노기를 갖는 비닐 단량체의 예로는, 아미노에틸(메트)아크릴레이트, 디메틸아미노메틸(메트)아크릴레이트, 디에틸아미노메틸(메트)아크릴레이트, 2-디메틸아미노에틸(메트)아크릴레이트, 2-디에틸아미노에틸(메트)아크릴레이트, 2-(디-n-프로필아미노)에틸(메트)아크릴레이트, 2-디메틸아미노프로필(메트)아크릴레이트, 2-디에틸아미노프로필(메트)아크릴레이트, 2-(디-n-프로필아미노)프로필(메트)아크릴레이트, 3-디메틸아미노프로필(메트)아크릴레이트, 3-디에틸아미노프로필(메트)아크릴레이트, 3-(디-n-프로필아미노)프로필(메트)아크릴레이트 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 1 종류를 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
상기 아미드기를 갖는 비닐 단량체의 예로는, (메트)아크릴아미드, N-메틸(메트)아크릴아미드, N,N-디메틸(메트)아크릴아미드, N,N-디메틸아미노프로필(메트)아크릴아미드, N,N-부톡시메틸(메트)아크릴아미드, N-메틸올(메트)아크릴아미드, N-알콕시메틸(메트)아크릴아미드 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 1 종류를 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
상기 알콕실기를 갖는 비닐 단량체의 예로는, 2-메톡시에틸(메트)아크릴레이트, 2-에톡시에틸(메트)아크릴레이트, 2-(n-프로폭시)에틸(메트)아크릴레이트, 2-(n-부톡시)에틸(메트)아크릴레이트, 3-메톡시프로필(메트)아크릴레이트, 3-에톡시프로필(메트)아크릴레이트, 2-(n-프로폭시)프로필(메트)아크릴레이트, 2-(n-부톡시)프로필(메트)아크릴레이트 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 1 종류를 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
상기 카르보닐기를 갖는 비닐 단량체의 예로는, (메트)아크롤레인, 디아세톤(메트)아크릴아미드, 포르미스티롤, (메트)아크릴옥시알킬프로파날, 디아세톤(메트)비아크릴레이트, 아세토닐(메트)아크릴레이트, 아세토아세톡시에틸(메트)아크릴레이트, 아세토아세톡시알릴에스테르, 2-하이드록시프로필(메트)아크릴레이트-아세틸아세테이트, 부탄디올-1,4-아크릴레이트-아세틸아크릴레이트, 비닐메틸케톤, 비닐에틸케톤, 비닐이소부틸케톤 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 1 종류를 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
상기 공액디엔계 단량체의 예로는, 1,3-부타디엔, 이소프렌(2-메틸-1,3-부타디엔), 2,3-디메틸-1,3부타디엔, 클로로프렌(2-클로로-1,3-부타디엔) 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 1 종류를 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
상기 말레이미드계 단량체의 예로는, 말레이미드, N-메틸말레이미드, N-이소프로필말레이미드, N-부틸말레이미드, N-도데실말레이미드, N-페닐말레이미드, N-(2-메틸페닐)말레이미드, N-(4-메틸페닐)말레이미드, N-(2,6-디메틸페닐)말레이미드, N-(2,6-디에틸페닐)말레이미드, N-(2-메톡시페닐)말레이미드, N-벤질말레이미드, N-(4-하이드록시페닐)말레이미드, N-나프틸말레이미드, N-시클로헥실말레이미드 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 1 종류를 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
상기 비닐에스테르 단량체의 예로는, 메틸렌 지방족 모노카르복실산에스테르, 아세트산비닐, 프로피온산비닐, 피발산비닐, 부티르산비닐, 벤조산비닐, 포름산비닐, 계피산비닐, 버사트산비닐 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 1 종류를 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
상기 비닐에테르 단량체의 예로는, 비닐메틸에테르, 비닐에틸에테르, 비닐-n-부틸에테르, 비닐이소부틸에테르, 비닐페닐에테르, 비닐시클로헥실에테르 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 1 종류를 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
상기 글리시딜기를 갖는 비닐 단량체의 예로는, (메트)아크릴산글리시딜, (메트)알릴글리시딜테테르, (메트)아크릴산 β-메틸글리시딜, 4-하이드록시부틸(메트)아크릴산글리시딜, 3,4-에폭시시클로헥실메틸(메트)아크릴레이트, 3,4-에폭시시클로헥실에틸(메트)아크릴레이트, 3,4-에폭시시클로헥실프로필(메트)아크릴레이트 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 1 종류를 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
상기 불포화 디카르복실산의 모노알킬에스테르의 예로는, 말레산, 푸마르산, 이타콘산, 시트라콘산, 메사콘산, 무수 말레산, 무수 이타콘산, 무수 시트라콘산, 무수 테트라하이드로프탈산 등의 모노알킬에스테르를 들 수 있다. 이들 화합물은 1 종류를 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
상기 불포화 디카르복실산의 디알킬에스테르의 예 등으로는, 말레산, 푸마르산, 이타콘산, 시트라콘산, 메사콘산, 무수 말레산, 무수 이타콘산, 무수 시트라콘산, 무수 테트라하이드로프탈산 등의 디알킬에스테르를 들 수 있다. 이들 화합물은 1 종류를 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
상기 불포화 알코올의 예로는, 알릴알코올, 메탈릴알코올, 3-메틸-3-부텐-1-올, 3-메틸-2-부텐-1-올, 2-메틸-3-부텐-2-올 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 1 종류를 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
상기 염소 함유 비닐 단량체의 예로는, 염화비닐, 염화비닐리덴 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 1 종류를 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
상기 다비닐 단량체의 예로는, 알릴(메트)아크릴레이트, 에틸렌글리콜디(메트)아크릴레이트, 트리에틸렌글리콜디(메트)아크릴레이트, 테트라에틸렌글리콜디(메트)아크릴레이트, 1,3-부틸렌글리콜디(메트)아크릴레이트, 트리메틸올프로판트리(메트)아크릴레이트, 1,4-부탄디올디(메트)아크릴레이트, 네오펜틸글리콜디(메트)아크릴레이트, 1,6-헥산디올디(메트)아크릴레이트, 펜타에리트리톨디(메트)아크릴레이트, 펜타에리트리톨테트라(메트)아크릴레이트, 글리세롤디(메트)아크릴레이트, 1,1,1-트리스하이드록시메틸에탄디(메트)아크릴레이트, 1,1,1-트리스하이드록시메틸에탄트리(메트)아크릴레이트, 1,1,1-트리스하이드록시메틸프로판트리(메트)아크릴레이트, 트리알릴이소시아누레이트, 디알릴테레프탈레이트, 디비닐벤젠 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 1 종류를 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
상기 규소 함유기를 갖는 단량체의 예로는, 비닐트리클로로실란, 비닐트리브로모실란, 비닐트리메톡시실란, 비닐트리에톡시실란, 비닐트리-n-프로폭시실란, 비닐트리-i-프로폭시실란, 비닐트리-n-부톡시실란, 비닐트리스(2-하이드록시메톡시에톡시)실란, 비닐트리아세톡시실란, 비닐디에톡시실란올, 비닐에톡시실라디올, 비닐메틸디에톡시실란, 비닐디메틸에톡시실란, 비닐메틸디아세톡시실란, 알릴트리메톡시실란, 알릴트리에톡시실란, 3-메타크릴옥시프로필트리메톡시실란, 3-아크릴옥시프로필트리에톡시실란, 3-메타크릴옥시프로필트리스(2-메톡시에톡시)실란, 3-메타크릴옥시프로필메틸디에톡시실란, 3-메타크릴옥시프로필디메틸에톡시실란, 3-아크릴옥시프로필디메톡시실란, 2-아크릴아미드에틸트리에톡시실란 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 1 종류를 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
상기 에틸렌성 불포화기를 갖는 단량체 (단량체 D) 중, 바람직하게는 시아노기를 갖는 비닐 단량체, 방향족 비닐 단량체 및 비닐에스테르 단량체이다. 이들 단량체를 사용함으로써, 점착성 및 응집성이 우수한 아크릴계 공중합체를 저가로 제조할 수 있다.
에틸렌성 불포화기를 갖는 단량체 (단량체 D) 의 함유량은 30 질량% 이하이고, 바람직하게는 15 %질량 이하, 보다 바람직하게는 5 질량% 이하이다.
<아크릴계 공중합체의 제조 방법>
아크릴계 공중합체의 제조는 유화 중합, 용액 중합, 현탁 중합 등의 공지된 어느 방법을 채용하는 것도 가능한데, 중합 시간이 짧은 점이나 제조 공정이 간편한 점에서 유화 중합 또는 용액 중합이 바람직하다.
○ 유화 중합
유화 중합 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 (1) 미리 중합 장치에 단량체와 수성 매체를 넣고, 소정의 온도로 설정 후, 중합 개시제를 첨가하는 방법, (2) 미리 중합 장치에 수성 매체만을 넣고, 소정의 온도로 설정 후, 단량체와 중합 개시제를 첨가하는 방법, (3) 미리 중합 장치에 수성 매체와 일부의 단량체를 넣고, 소정의 온도로 설정 후, 나머지의 단량체와 중합 개시제를 첨가하는 방법 등을 채용할 수 있다.
유화 중합시의 수성 매체의 사용량은 단량체의 총량 100 질량부에 대하여 10∼1000 질량부인 것이 바람직하고, 50∼200 질량부가 보다 바람직하다. 수성 매체의 예로는, 물 단독이나, 물과 알코올 등의 혼합물을 들 수 있는데, 위험물이 아닌 점에서 물을 단독으로 사용하는 것이 바람직하다.
유화 중합시에 사용되는 중합 개시제는 예를 들어 과산화물 및 아조 화합물 등의 라디칼 중합 개시제이다. 또는, 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 에리소르브산나트륨, 타르타르산, 시트르산, 포름알데히드술폭실레이트의 금속염, 티오황산나트륨, 아황산나트륨, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 염화제 2 철 등의 환원제를 과산화물과 병용한 레독스 중합 개시제를 사용할 수도 있다.
상기 과산화물의 예로는, 과산화수소 ; 과황산나트륨, 과황산암모늄, 과황산칼륨 등의 과황산염 등의 무기 과산화물을 들 수 있다. 쿠멘하이드로퍼옥사이드, 파라멘탄하이드로퍼옥사이드, tert-부틸하이드로퍼옥사이드 등의 하이드로퍼옥사이드 ; tert-부틸쿠밀퍼옥사이드, 디쿠밀퍼옥사이드 등의 디알킬퍼옥사이드 ; 디아실퍼옥사이드 ; tert-부틸퍼옥시라우레이트, tert-부틸퍼옥시벤조에이트 등의 퍼옥시에스테르 ; 과산화벤조일, 과산화라우로일, 과아세트산, 과숙신산 등의 유기 과산화물도 사용 가능하다. 이들 과산화물은 1 종류를 단독으로만 사용해도 되고, 2 종류 이상을 조합하여 사용해도 된다.
상기 아조 화합물의 예로는, 2,2'-아조비스이소부티로니트릴, 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴), 2,2'-아조비스(2-메틸부티로니트릴), 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸발레로니트릴), 2,2'-아조비스(2-아미디노프로판)디하이드로클로라이드, 2,2'-아조비스[N-(2-카르복시에틸)-2-메틸프로피온디아민] 4 수화염 등을 들 수 있다. 이들 아조 화합물은 1 종류를 단독으로 사용해도 되고, 2 종류 이상을 조합하여 사용해도 된다.
유화 중합시의 중합 개시제의 사용량은 중합 개시제의 종류나 중합 조건 등에 따라 적절히 선택되는데, 단량체 혼합물 100 질량부에 대하여, 통상 0.001∼10 질량부인 것이 바람직하다.
유화 중합시에는 유화제를 사용해도 된다.
통상의 유화 중합시에 사용되는 공지된 유화제, 예를 들어 아니온성 유화제, 노니온성 유화제, 카티온성 유화제, 양쪽성 이온성 유화제 등의 각종 유화제를 사용할 수 있다. 아니온성 유화제의 예로는, 디알킬술포숙신산염, 알킬벤젠술폰산염, 알킬황산염, 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르황산염, 폴리옥시에틸렌알킬디페닐에테르황산염, 폴리옥시에틸렌알킬에테르황산염, 알킬디페닐에테르디술폰산염, 고분자 유화제 등을 들 수 있다. 노니온성 유화제의 예로는, 폴리옥시에틸렌 고급 알코올에테르, 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르, 폴리옥시에틸렌알킬디페닐에테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 아세틸렌디올계 유화제, 소르비탄 고급 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌소르비탄 고급 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 고급 지방산 에스테르류, 글리세린 고급 지방산 에스테르류, 폴리카르복실산계 고분자 유화제, 폴리비닐알코올 등을 들 수 있다. 카티온성 유화제의 예로는, 알킬 (아미드) 베타인, 알킬디미틸아민옥사이드, 특수 유화제로서 불소계 유화제나 실리콘계 유화제 등을 들 수 있다. 이들 유화제는 1 종류를 단독으로 사용해도 되고, 2 종류 이상을 조합하여 사용해도 된다.
또한, 상기에서 예시한 비반응성 유화제 이외에도 반응성 유화제를 사용할 수도 있다. 반응성 유화제란, 에틸렌성 불포화기 등의 중합성 관능기를 갖는 유화제이다. 사용되는 반응성 유화제는 반응성기를 갖는 유화제이면 특별히 한정되지 않지만, 그 예로서, 예를 들어 하기 일반식 (1)∼(12) 로 나타내는 유화제를 들 수 있다. 이들은 1 종류를 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
[화학식 1]
Figure pct00001
[화학식 2]
Figure pct00002
[화학식 3]
Figure pct00003
[화학식 4]
Figure pct00004
[화학식 5]
Figure pct00005
[화학식 6]
Figure pct00006
[화학식 7]
Figure pct00007
[화학식 8]
Figure pct00008
[화학식 9]
Figure pct00009
[화학식 10]
Figure pct00010
[화학식 11]
Figure pct00011
[화학식 12]
Figure pct00012
상기 일반식 (1)∼(12) 에 있어서, R1 은 알킬기이고, R2 는 수소 원자 또는 메틸기이고, R3 은 알킬렌기이고, n 및 m 은 1 이상의 정수이고, l 및 k 는 1 이상의 정수 (l + k = 3) 이고, X 는 수소 원자, SO3NH4 또는 SO3Na 이고, Y 는 SO3NH4 또는 SO3Na 이다.
유화제의 사용량은 유화제의 종류나 중합 조건 등에 따라 적절히 선택되는데, 단량체 혼합물 100 질량부에 대하여, 통상 0.1∼50 질량부인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.3∼30 질량부, 특히 바람직하게는 0.5∼20 질량부이다.
유화 중합시에는 연쇄 이동제 (분자량 조정제) 등을 사용해도 된다.
연쇄 이동제의 예로는, 메르캅토기 함유 화합물 (에탄티올, 부탄티올, 도데칸티올, 벤젠티올, 톨루엔티올, α-톨루엔티올, 페네틸메르캅탄, 메르캅토에탄올, 3-메르캅토프로판올, 티오글리세린, 티오글리콜산, 2-메르캅토프로피온산, 3-메르캅토프로피온산, α-메르캅토이소부티르산, 메르캅토프로피온산메틸, 메르캅토프로피온산에틸, 티오아세트산, 티오말산, 티오살리실산, 옥틸메르캅탄, n-도데실메르캅탄, tert-도데실메르캅탄, n-헥사데실메르캅탄, n-테트라데실메르캅탄, tert-테트라데실메르캅탄 등), 크산토겐디술파이드 화합물 (디메틸크산토겐디술파이드, 디에틸크산토겐디술파이드, 디이소프로필크산토겐디술파이드 등), 티우람디술파이드 화합물 (테트라메틸티우람디술파이드, 테트라에틸티우람디술파이드, 테트라부틸티우람디술파이드 등), 할로겐화탄화수소 (4 염화탄소, 브롬화에틸렌 등), 방향족 탄화수소 (펜타페닐에탄, α-메틸스티렌 다이머 등) 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 1 종류를 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
연쇄 이동제의 사용량은 연쇄 이동제의 종류나 중합 조건 등에 따라 적절히 선택되는데, 단량체 혼합물 100 질량부에 대하여, 통상 0.001∼1 질량부인 것이 바람직하다.
유화 중합시의 중합 온도는 단량체의 종류나 라디칼 중합 개시제의 종류 등에 따라 적절히 선택되는데, 통상 10∼100 ℃ 인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 30∼98 ℃, 특히 바람직하게는 50∼95 ℃ 이다.
유화 중합에 의해 얻어지는 아크릴계 공중합체는 산성 또는 염기성 물질의 첨가에 의해 pH 의 조정을 받아도 된다.
상기 산성 물질의 예로는, 염산, 황산, 질산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 인산, 아세트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 벤조산 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 1 종류를 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 이들 화합물은 그대로 아크릴계 공중합체에 첨가해도 되고, 또는 물에 용해시켜 수용액의 형태로 사용해도 된다.
상기 염기성 물질의 예로는, 알칼리 금속 화합물 (수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 알칼리 토류 금속 화합물 (수산화칼슘, 탄산칼슘 등), 암모니아, 유기 아민 화합물 (모노메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 모노에틸아민, 디에틸아민, 메틸에틸아민, 트리에틸아민, 모노프로필아민, 디메틸프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 디에틸렌트리아민 등) 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 1 종류를 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 이들 화합물은 그대로 아크릴계 공중합체에 첨가해도 되고, 또는 물에 용해시켜 수용액의 형태로 사용해도 된다.
유화 중합에 의해 아크릴계 공중합체를 얻는 경우, 겔 분율은 60 % 이상인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 65 % 이상이다. 겔 분율을 이와 같이 설정한 경우, 점착성, 응집성이 우수한 아크릴계 공중합체가 얻어진다.
겔 분율은 고속 용매 추출 장치를 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 아크릴계 공중합체로부터 얻어지는 건조막을 소정량 정밀칭량하여 시험체를 제조하고, 그 건조막으로 이루어지는 시험체에 오타와 모래를 섞은 시료를 조정한다. 얻어진 시료를 고속 용매 추출 장치에 세트하고, 시료를 아세트산에틸에 의한 추출에 제공한다. 시료로부터 추출된 액체를 건조시켜 아세트산에틸을 제거하고, 아세트산에틸 추출물을 얻는다.
겔 분율은, 얻어진 아세트산에틸 추출물의 질량 및 시험체의 질량으로부터, 하기 식에 의해 산출된다.
겔 분율 (질량%) = {시험체의 질량 (g) - 아세트산에틸 추출물의 질량 (g)}/시험체의 질량 (g)×100
○ 용액 중합
용액 중합은, 일반적으로, 중합조 내에 소정의 유기 용매, 단량체 및 중합 개시제를, 필요에 따라 연쇄 이동제와 함께 넣고, 질소 기류 중 또는 유기 용매의 환류 온도에서, 교반하면서 수 시간 가열 반응시킴으로써 실시된다. 이 경우, 유기 용매, 단량체, 중합 개시제 및/또는 연쇄 이동제의 적어도 일부를 축차 첨가해도 된다.
용액 중합시에 사용되는 유기 용매의 예로는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠, n-프로필벤젠, t-부틸벤젠, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌, 테트랄린, 데칼린, 방향족 나프타 등의 방향족 탄화수소류 ; n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, i-옥탄, n-데칸, 디펜텐, 석유 스피리트, 석유 나프타, 테레핀유 등의 지방계 또는 지환족계 탄화수소류 ; 아세트산에틸, 아세트산 n-부틸, 아세트산 n-아밀, 아세트산 2-하이드록시에틸, 아세트산 2-부톡시에틸, 아세트산 3-메톡시부틸, 벤조산메틸 등의 에스테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸-i-부틸케톤, 이소포론, 시클로헥사논, 메틸시클로헥사논 등의 케톤류 ; 에틸렌글리콜모노메틸에테르, 에틸렌글리콜모노에틸에테르, 에틸렌글리콜모노부틸에테르, 디에틸렌글리콜모노메틸에테르, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 디에틸렌글리콜모노부틸에테르 등의 글리콜에테르류 ; 메틸알코올, 에틸알코올, n-프로필알코올, i-프로필알코올, n-부틸알코올, i-부틸알코올, s-부틸알코올, t-부틸알코올 등의 알코올류 등을 들 수 있다. 이들 유기 용매는 1 종류를 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
용액 중합시에 사용되는 중합 개시제로는, 유화 중합시에 사용되는 중합 개시제의 예로서 먼저 서술한 화합물을 사용할 수 있다. 용액 중합시에 사용되는 연쇄 이동제도, 유화 중합시에 사용되는 연쇄 이동제의 예로서 먼저 서술한 화합물을 사용할 수 있다.
용액 중합시의 중합 온도는 단량체의 종류나 라디칼 중합 개시제의 종류 등에 따라 적절히 선택되는데, 통상 10∼180 ℃ 인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 30∼150 ℃, 더욱 바람직하게는 50∼120 ℃ 이다.
또, 용액 중합법 등으로 얻어진 아크릴계 공중합물 중에 미반응 단량체가 포함되는 경우에는, 이 미반응 단량체를 제거하기 위해, 메탄올 등에 의한 재침전법으로 정제하는 것도 가능하다.
용액 중합에 의해 아크릴계 공중합체를 얻는 경우, 겔 분율은 20 % 이하인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 15 % 이하이다. 겔 분율을 이와 같이 설정한 경우, 점착성 및 응집성이 우수한 아크릴계 공중합체가 얻어진다.
유화 중합, 용액 중합, 또는 그 밖의 중합 방법으로 얻어지는 아크릴계 공중합체 중의 황산 함유량은 700 질량 ppm 이하인 것이 필요하고, 보다 바람직하게는 300 질량 ppm 이하이다. 아크릴계 공중합체 중의 황산은 아크릴계 공중합체의 제조시에 사용되는 중합 개시제나 pH 조정제에서 유래되는 것이다. 아크릴계 공중합체 중의 황산 함유량이 700 질량 ppm 을 초과하는 경우에는, 약물의 에스테르화 반응의 진행이 빠르고, 유효한 약물이 감소되므로, 결과적으로 의료용 첩부제의 보관 기간이 짧아진다.
또, 본 명세서 중에 기재된 아크릴계 공중합체 중의 황산 함유량은 후술하는 이온 크로마토그래피에 의해 황산 이온 농도를 측정하고, 그 값을 전부 황산으로서 환산한 값이다.
<카르복실기를 갖는 약물>
본 발명의 의료용 점착제 조성물에는, 카르복실기를 갖는 약물이 포함된다. 본 발명에서 사용되는 약물은 카르복실기를 갖는 화합물 및 그 화합물의 약학적으로 허용할 수 있는 염이면 한정되지 않지만, 예를 들어 소염 진통제, 항생 물질 등을 들 수 있다. 상기 약물의 약학적으로 허용할 수 있는 염의 예로는, 알칼리 금속, 알칼리 토류 금속, 암모늄 화합물 등을 들 수 있고, 구체적으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모니아, 디메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 테트라메틸암모늄, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등이 함유된다. 구체적인 약물을 예시하면 이하와 같다.
(a) 소염 진통제 : 살리실산, 술린닥, 나프록센, 펜부펜, 인도메타신, 케토프로펜, 메페남산, 플루페남산, 이부페낙, 록소프로펜, 티아프로펜, 프라노프로펜, 디클로페낙, 알클로페낙, 이부프로펜, 페르비낙, 베르모프로펜, 나프록센, 플루르비프로펜 등.
(b) 항생 물질 : 페니실린, 벤질페니실린, 메티실린, 옥사실린, 크록사실린, 암피실린, 아목시실린, 바캄피실린, 탈람피실린, 티카르실린, 아조실린, 메즈로실린, 피페라실린, 카르베니실린 등.
<기제>
본 발명의 의료용 점착제 조성물에는 기제가 포함된다. 기제는 피부에 대한 점착성이나, 첩부시의 보형성, 및 약물을 지속적으로 피부에 공급하는 기능을 담당하는 것이다. 기제로는, 이하에 설명하는 비수계 기제와 함수계 기제가 있다.
○ 비수계 기제
비수계 기제를 구성하는 성분의 예로는, 고무계 고분자, 점착 부여제, 가소제 등을 들 수 있다.
상기 고무계 고분자의 예로는, 스티렌-이소프렌계 공중합체, 스티렌-부타디엔계 공중합체, 폴리이소부틸렌, 폴리이소프렌, 폴리부텐, 실리콘 고무계 공중합체, 생고무 등을 들 수 있다. 이들 고무계 고분자는 1 종류를 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
상기 점착 부여제의 예로는, 예를 들어 쿠마론·인덴 수지, 테르펜 수지, 테르펜·페놀 수지, 로진 수지, p-t-부틸페놀·아세틸렌 수지, 페놀·포름알데히드 수지, 자일렌·포름알데히드 수지, 석유계 탄화수소 수지, 수소 첨가 탄화수소 수지, 테레핀계 수지 등을 들 수 있다. 이들 점착 부여제는 1 종류를 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
상기 가소제의 예로는, 석유계 오일 (예를 들어, 파라핀계 프로세스 오일, 나프텐계 프로세스 오일, 방향족계 프로세스 오일 등), 스쿠알란, 스쿠알렌, 식물계 오일 (예를 들어, 올리브유, 동백유, 피마자유, 톨유, 낙화생유), 실리콘 오일, 2 염기산에스테르 (예를 들어, 디부틸프탈레이트, 디옥틸프탈레이트 등), 액상 고무 (예를 들어, 폴리부텐, 액상 이소프렌 고무), 액상 지방산 에스테르류 (미리스트산이소프로필, 라우르산헥실, 세바크산디에틸, 세바크산디이소프로필), 디에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 살리실산글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 트리아세틴, 시트르산트리에틸, 크로타미톤 등을 들 수 있다. 이들 가소제는 1 종류를 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
○ 함수계 기제
함수계 기제를 구성하는 성분의 예로는, 수용성 고분자, 가교제, 다가 알코올, 물 등을 들 수 있다.
상기 수용성 고분자의 예로는, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산염, 폴리아크릴산의 부분 중화물, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌이민, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시비닐폴리머, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 하이드록시에틸셀룰로오스, 아크릴산 전분, 에틸아세트산비닐, 젤라틴, 전분, 유드라짓, 알긴산, 알긴산나트륨, 트라가칸트 등을 들 수 있다. 이들 수용성 고분자는 1 종류를 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
상기 가교제로는, 예를 들어 물 등에 용해한 경우에 2 가 또는 3 가의 금속 이온을 생성하는 염류를 사용할 수 있고, 구체적으로는 수산화알루미늄, 수산화알루미늄마그네슘과 같은 수산화물, 또는 염화알루미늄, 황산알루미늄, 디하이드록시알루미늄아미노아세테이트, 카올린, 스테아르산알루미늄, 수산화마그네슘, 염화마그네슘, 황산마그네슘과 같은 무기산 또는 유기산의 염, 또는 그들의 염기성염, 알루미늄 명반과 같은 복염, 또한 알루민산나트륨과 같은 알루민산염, 무기성 알루미늄 착염 및 유기성 알루미늄킬레이트 화합물, 합성 하이드로탈사이트, 메타규산알루민산마그네슘, 규산알루민산마그네슘, 질산알루미늄, 황산알루미늄, EDTA-알루미늄, 알루미늄알란토이네이트, 아세트산알루미늄, 알루미늄글리시날 등을 들 수 있다. 이들 가교제는 1 종류를 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
가교제로서 사용되는 2 가 또는 3 가의 금속 이온을 생성하는 염류는 물에 이용성 (易溶性) 인 것이어도 되고, 물에 난용성인 것이어도 된다. 가교제로서 물에 난용성 알루미늄 화합물을 사용한 경우에는, 겔화를 실시해야 할 반응계 중에 반응 속도 조정제를 첨가할 수 있고, 특히 산을 첨가함으로써 겔화의 반응 속도를 빠르게 하는 것이 가능하다. 특히 수산기를 포함하는 유기산 또는 그 염류를 첨가함으로써 겔화 반응은 현저히 빨라진다. 반응 속도 조절제의 예는 시트르산, 락트산, 타르타르산, 글루콘산, 글리콜산, 말산, 푸마르산, 메타술폰산, 말레산, 아세트산, EDTA-2 나트륨, 우레아, 트리에틸아민, 암모니아 등의 금속 이온에 대하여 킬레이트 형성능 또는 배위능을 갖는 유기산, 유기산염, 유기 염기 등, 및 염산, 인산, 황산, 질산, 브롬화수소산 등의 무기산이다.
상기 다가 알코올의 예로는, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 트리메틸렌글리콜, 1,3-부탄디올, 에틸렌글리콜모노부틸에테르, 트리에틸렌글리콜, 1,4-부탄디올, 글리세린, 트리옥시이소부탄, 에리트리트, 펜타에리트리트, 자일리트, 아도니트, 아로줄시트, 소르비톨, 소르비트액, 만니톨, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다.
이상과 같이, 본 발명의 의료용 점착제 조성물에는 아크릴계 공중합체, 카르복실기를 갖는 약물 및 기제가 포함되는데, 각 성분의 함유량은 다음과 같다. 플라스터제에 사용하는 경우에는, 상기 성분의 합계 질량에 대하여, 아크릴계 공중합체 1∼50 질량%, 카르복실기를 갖는 약물 0.01∼10 질량% 및 비수계 기제 50∼99 질량% 인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 아크릴계 공중합체 3∼30 질량%, 카르복실기를 갖는 약물 0.1∼5 질량% 및 비수계 기제 70∼96 질량% 이다.
또한, 파프제에 사용하는 경우에는, 상기 성분의 합계 질량에 대하여, 아크릴계 공중합체 1∼20 질량%, 카르복실기를 갖는 약물 0.01∼10 질량% 및 함수계 기제 80∼99 질량% 인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 아크릴계 공중합체 3∼15 질량%, 카르복실기를 갖는 약물 0.1∼5 질량% 및 함수계 기제 85∼97 질량% 이다.
본 발명의 의료용 점착제 조성물은, 본 발명의 목적이 달성되는 한, 추가로 다른 첨가제를 함유할 수 있다. 이 첨가제의 예로는, 경피 흡수 촉진제, 점착 부여제, 연화제, 산화 방지제, 노화 방지제, 보존제, 착향제, pH 조정제, 유화제, 분산제, 안정제, 부형제, 용해제 등을 들 수 있다.
<의료용 첩부제>
본 발명의 의료용 점착제 조성물은 지지체에 직접 도포하여 의료용 첩부제로 할 수 있다. 또한, 의료용 점착제 조성물을 일단 박리지에 도포한 후, 지지체에 전사할 수도 있다.
지지체의 예로는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/아세트산비닐 공중합체, 폴리스티렌, 폴리에스테르, 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴, 폴리우레탄 및 폴리아미드 등의 각종 플라스틱 필름을 들 수 있다. 또한, 직포, 편포 (編布), 부직포, 종이, 금속박, 또는 이들을 적층한 것 등도 사용할 수 있다.
지지체의 바람직한 두께는 지지체의 종류에 따라서도 상이한데, 일반적으로 500 ㎛ 이하인 것이 바람직하고, 40∼200 ㎛ 인 것이 보다 바람직하다. 또한, 의료용 점착제 조성물의 두께는 특별히 한정되지 않지만, 통상 20∼1000 ㎛ 의 범위이다.
실시예
이하, 본 발명에 관해서, 실시예를 들어 구체적으로 설명한다. 단, 본 발명은 이들 실시예에 조금도 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하의 설명 중의 「부」및 「%」는 특별히 언급하지 않는 한 질량 기준이다.
1. 아크릴계 공중합체의 제조
<제조예 1>
교반기, 환류 냉각기, 적하조, 질소 도입관 및 온도계를 장착한 반응 용기에 물 29 부를 투입하고, 70 ℃ 에서 유지하였다. 적하조에는, 물 25 부, 폴리옥시에틸렌노닐페닐에테르 (EO 부가 30 몰) 2 부, 아크릴산 1 부, 아크릴산메틸 14 부 및 아크릴산 2-에틸헥실 85 부를 투입하고, 교반하여 유화액을 제조하였다.
이 유화액을 반응 용기에 7 시간에 걸쳐 연속적으로 적하함과 동시에, 중합 개시제로서 과황산암모늄 1 % 수용액 0.1 부를, 7.5 시간에 걸쳐 적하하여 유화 중합시켰다. 또한, 1 시간 숙성한 후, t-부틸하이드로퍼옥사이드 및 엘리소르브산나트륨을 첨가하고, 미반응 모노머를 저감시켜 아크릴계 공중합체를 얻었다. 얻어진 아크릴계 공중합체의 고형분, 점도, pH, 겔 분율, 황산 농도를 하기 조건에서 분석하였다.
a. 고형분
샘플 1 g 을 알루미늄 컵에 계량하고, 155 ℃ 의 건조기에서 30 분간 건조시킨 후의 중량을 측정하고, 고형분을 계산하였다.
b. 점도
BM 형 점도계를 사용하고, 12 rpm, 25 ℃ 의 조건에서 측정하였다.
c. pH
pH 계를 사용하여 25 ℃ 의 조건에서 측정하였다.
d. 겔 분율
(i) 시료의 조제
이형지로 제조한 상자 (세로 15 ㎝×가로 7.5 ㎝×높이 3 ㎝) 속에, 건조 후에 얻어지는 건조막의 두께가 1 ㎜ 가 되도록, 아크릴계 공중합체를 흘려 넣고, 실온 (약 18 ℃) 에서 1 주간 건조시켜 건조막을 얻었다.
(ii) 아세트산에틸에 의한 추출
상기에 의해 얻어진 건조막에 대한 아세트산에틸에 의한 추출 조작은 고속 용매 추출 장치 ASE-200 (닛폰 다이오넥스사 제조) 을 사용하여 실시하였다. 구체적으로는, 상기에 의해 얻어진 건조막의 약 0.3 g 을 정밀칭량하고, 이것을 시험체로 하였다. 시험체를 오타와 모래에 섞은 후, 11 ㎖ 의 추출 셀에 충전하였다. 이어서, 시험체와 오타와 모래가 충전된 추출 셀을, 상기 고속 용매 추출 장치에 세트하여, 하기 조건에 의한 추출을 2 회 반복하였다. 그 후, 추출 셀로부터 추출된 액체를 100 ℃ 에서 16 시간 건조시켜 아세트산에틸을 제거하고, 아세트산에틸 추출물을 얻었다.
[추출 조건]
PREHEAT : 0 min, HEAT : 6 min, STATIC : 10 min, FLUSH% : 100 vol, PURGE : 90 sec, CYCLES : 3, PRESSURE : 1500 psi, TEMPERATURE : 120 ℃
겔 분율은 이하의 식에 의해 산출하였다.
겔 분율 (질량%) = [시험체의 질량 (g) - 아세트산에틸 추출물의 질량 (g)]/시험체의 질량 (g)×100
e. 아크릴계 공중합체 고형분 중의 황산 함유량
얻어진 아크릴계 공중합체 0.5 g 을 전기 저항 18.2 ㏁·m 이상의 초순수로 10 배로 희석 후, 아드반텍사 제조의 USY-1 을 사용하여 한외 여과하였다. 여과액 중의 황산 이온 농도를 이온 크로마토그래피로 분석하였다. 여과액 중의 황산 이온 농도의 분석값으로부터, 아크릴계 공중합체의 고형분 중에 포함되는 황산 함유량을 산출하였다 (검출 한계 10 wtppm).
장치 : 다이오넥스 ICS 1000 형
칼럼 : 닛폰 다이오넥스사 제조의 AS9-HC
칼럼 온도 : 35 ℃
검출기 : 전기 전도도 검출기
이동상 : 0.009 mol/ℓ 의 탄산나트륨
<제조예 2∼14>
사용하는 단량체 및 중합 개시제의 종류 및 양, 그리고 얻어진 공중합체의 pH 조정 방법을 변경한 것 이외에는, 제조예 1 과 동일하게 하여, 아크릴계 공중합체를 얻었다. 표 1 에 결과를 나타낸다. 표 1 중에서 사용되고 있는 중합 개시제의 약칭은 각각 다음의 화합물을 나타낸다.
APS : 과황산암모늄
KPS : 과황산칼륨
AIBN : 아조비스이소부티로니트릴
<제조예 15>
교반기, 환류 냉각기, 적하조, 질소 도입관 및 온도계를 장착한 반응 용기에 아세트산에틸 50 부 및 톨루엔 30 부를 넣은 후, 질소 기류하에서 계 내 온도가 약 75 ℃ 가 될 때까지 승온시켰다. 이어서, 미리 아크릴산 1 부, 아크릴산메틸 14 부 및 아크릴산 2-에틸헥실 85 부를 혼합한 모노머 용액과, 아조비스이소부티로니트릴 1.0 부 및 아세트산에틸 10 부를 혼합한 중합 개시제 용액을, 3 시간에 걸쳐 계 내에 적하하고, 추가로 5 시간 동일한 온도로 유지하여 중합 반응을 완결시켰다. 아세트산에틸을 추가하여 고형분을 약 40 % 로 조정하고, 아크릴계 공중합체를 얻었다. 얻어진 아크릴계 공중합체의 고형분, 점도, pH 및 겔 분율의 측정은 제조예 1 과 동일하게 실시하였다. 황산 함유량의 측정은 다음 방법으로 실시하였다.
(아크릴계 공중합체 고형분 중의 황산 함유량)
얻어진 아크릴계 공중합체 1.0 g 을 아세트산에틸 20 ㎖ 로 희석하고, 전기 저항 18.2 ㏁·m 이상의 초순수 10 ㎖ 로 추출 조작을 한 후, 수상 중의 황산 이온 농도를 이온 크로마토그래피로 분석하였다. 수상 중의 황산 이온 농도의 분석값으로부터, 아크릴계 공중합체의 고형분 중에 포함되는 황산 농도를 산출하였다.
<비교 제조예 1∼7>
사용하는 단량체 및 중합 개시제 종류 및 양, 및 얻어진 공중합체의 pH 조정 방법을 변경한 것 이외에는, 제조예 1 과 동일하게 하여 공중합체를 얻었다. 표 2 에 결과를 나타낸다.
2. 의료용 점착제 조성물 (파프제용) 의 제조
<실시예 1>
2 g 의 록소프로펜나트륨·2 수화물, 270.5 g 의 물, 및 1 g 의 타르타르산의 혼합액과, 40 g 의 폴리아크릴산나트륨 중합체와 150 g 의 글리세린의 분산액을 혼합하고, 추가로 제조예 1 에서 얻어진 아크릴계 공중합체 35 g 및 수산화알루미늄 겔 1.5 g 을 첨가하고, 균일해질 때까지 혼합하여 의료용 점착제 조성물을 얻었다.
<실시예 2∼14>
제조예 1 에서 얻어진 아크릴계 공중합체 대신에 제조예 2∼14 에서 얻어진 아크릴계 공중합체를 사용한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여, 의료용 점착제 조성물을 얻었다.
3. 파프제의 제조
상기에서 얻어진 실시예 1∼14 의 각 점착제 조성물을 폴리에스테르제의 부직포에 1000 g/㎡ 의 도포량으로 도포 전연한 후, 도포면에 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 첩합 (貼合) 하여 파프제를 얻었다. 얻어진 바프제를 소정의 크기로 재단하여 하기에 나타내는 피부 첩부성 시험 및 약물의 안정성 시험에 제공하였다.
4. 의료용 점착제 조성물 (플라스터제용) 의 제조
<실시예 15>
31 g 의 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체에, 36 g 의 유동 파라핀, 35 g 의 제조예 15 에서 얻어진 아크릴계 공중합체, 40 g 의 지환족 포화 탄화수소 수지, 3 g 의 부틸하이드록시톨루엔, 5 g 의 록소프로펜 및 250 g 의 톨루엔을 첨가하여 교반하고, 균일하게 혼합시켜 고체 (膏體) 용액을 제조하고, 의료용 점착제 조성물 (플라스터제용) 을 얻었다.
5. 플라스터제의 제조
실시예 15 에서 얻어진 의료용 점착제 조성물을, 건조 후의 중량이 30 g/㎡ 가 되도록 박리지 상에 도포하고, 건조 후에 폴리에스테르 필름에 전착 (轉着) 하여 의료용 첩부제를 얻었다. 얻어진 첩부제를 소정의 크기로 재단하여 하기에 나타내는 피부 첩부성 시험 및 약물의 안정성 시험에 제공하였다.
<실시예 16∼18, 20∼22>
사용하는 아크릴계 공중합체의 종류 및 약물의 종류를 변경한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여, 의료용 점착제 조성물 (파프제용) 을 얻었다.
<실시예 19, 23>
사용하는 약물의 종류를 변경한 것 이외에는 실시예 15 와 동일하게 하여, 의료용 점착제 조성물 (플라스터제용) 을 얻었다.
<비교예 1∼9>
사용하는 아크릴계 공중합체의 종류 및 약물의 종류를 변경한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여, 의료용 점착제 조성물 (파프제용) 을 얻었다.
실시예 1∼23 및 비교예 1∼9 에서 사용되는 아크릴계 공중합체의 종류 및 약물의 종류를 표 3∼표 6 중의 "아크릴계 공중합체" 란 및 "약물" 란에 나타낸다. 또, 표 3∼표 6 중의 "약물" 란에서, "a" 는 록소프로펜나트륨·2 수화물을 나타내고, "b" 는 케토프로펜을 나타내고, "c" 는 이부프로펜을 나타낸다.
6. 점착제 조성물의 시험 방법
(1) 피부 첩부성
시료의 의료용 첩부제 (파프제 또는 플라스터제) 를 인간의 피부에 24 시간 첩부하고, 첩부 중의 상태 및 박리감을 다음 기준에 따라서 평가하였다. 표 3∼표 6 중의 "피부 접착성" 란 및 "박리시의 통증" 란에 각 의료용 첩부제의 피부 접착성 및 박리시의 통증을 나타낸다.
(a) 피부 접착성
○ : 강하게 접착한다
△ : 약간 약하지만 문제 없다
× : 접착이 약하다
(b) 박리시의 통증
○ : 통증이 없다.
△ : 약간 통증이 있지만 문제 없다
× : 통증이 있다
(2) 약물의 안정성 시험
상기 의료용 첩부제를 60 ℃ 에서 1 개월간 보존하고, 보존 후의 각 의료용 첩부제 중에 있어서의 약물의 함유량을, 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 측정하였다. 표 3∼표 6 중의 "약물 잔존율" 란에 각 의료용 첩부제 중의 약물 함유량의 초기값에 대한 1 개월간의 보존 후의 잔존율 (%) 을 나타낸다.
[HPLC 조건]
장치 : 시마즈 제작소사 제조의 LC-10A
칼럼 : 도소사 제조의 ODS-80TM
칼럼 온도 : 40 ℃
검출 파장 : UV 225 ㎚
이동상 : 아세토니트릴/물/인산 = 40:60:0.02
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
산업상 이용가능성
이상과 같이, 본 발명의 의료용 점착제 조성물은 특정한 아크릴계 공중합체, 카르복실기를 갖는 약물, 및 기제를 함유하고 있기 때문에, 우수한 피부 접착성을 가지면서, 박리시의 통증이 적다. 또한, 약물의 안정성도 우수하다. 따라서, 본 발명의 의료용 점착제 조성물을 사용한 의료용 첩부제는 염좌, 어깨 결림, 요통, 관절통, 신경통 등의 치료에 유효하게 사용할 수 있는 것이다.

Claims (5)

  1. 아크릴계 공중합체, 카르복실기를 갖는 약물, 및 기제를 포함하는 의료용 점착제 조성물로서, 상기 아크릴계 공중합체는 단량체 A 로서 에틸렌성 불포화 카르복실산 단량체를 0.1∼2 질량%, 단량체 B 로서 탄소수 4∼12 의 알킬기를 갖는 (메트)아크릴산알킬에스테르를 58∼99.9 질량%, 단량체 C 로서 탄소수 1∼3 의 (메트)아크릴산알킬에스테르를 30 질량% 이하, 그리고 단량체 D 로서 상기 단량체 A∼C 와는 다른 에틸렌성 불포화기를 갖는 단량체를 30 질량% 이하 포함한 단량체 혼합물 [단, 단량체 A∼D 의 합계는 100 질량%] 을 공중합하여 얻어지는 것이고, 상기 아크릴계 공중합체 중의 황산 함유량이 700 질량 ppm 이하인 것을 특징으로 하는 의료용 점착제 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 아크릴계 공중합체가 유화 중합에 의해 제조된 것이고, 또한 겔 분율이 60 % 이상인 것을 특징으로 하는 의료용 점착제 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 카르복실기를 갖는 약물이 소염 진통제인 것을 특징으로 하는 의료용 점착제 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 의료용 점착제 조성물이 지지체의 편면에 도포되어 있는 것을 특징으로 하는 의료용 첩부제.
  5. 아크릴계 공중합체, 카르복실기를 갖는 약물, 및 기제를 포함하는 의료용 점착제 조성물을 제조하는 방법으로서, 에틸렌성 불포화 카르복실산 단량체 및 탄소수 4∼12 의 알킬기를 갖는 (메트)아크릴산알킬에스테르를 포함하는 단량체 혼합물을, 과황산염계 중합 개시제를 사용하여 유화 중합함으로써, 황산 함유량이 700 질량 ppm 이하가 되도록 상기 아크릴계 공중합체를 얻는 것을 특징으로 하는 의료용 점착제 조성물의 제조 방법.
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