ES2290010T3 - Sistema terapeutico percutaneo, con una matriz autoadhesiva que contiene sales organicas de adicion acida de alcaloides del tipo morfina o morfinano. - Google Patents

Abstract

Sistema terapéutico percutáneo (TTS), que comprende una capa de soporte impermeable al principio activo, una matriz autoadhesiva a base de un polímero de base catiónico, en este caso un poliamino metacrilato soluble en agua y una lámina de protección separable sobre la parte orientada hacia la piel, en el que la matriz contiene, como principio activo, sales orgánicas de adición ácida de alcaloides morfínicos a base de una sal de poliamino metacrilato, soluble en agua, que contiene ácido graso, caracterizado porque al polímero de base catiónico se le añade de 0,1 a 50% en peso, referido al peso total de la mezcla de polímeros, de un poliamino metacrilato, no soluble en agua o relativamente poco soluble en agua, que contiene hasta un 15% en peso de grupos ternarios de dimetil amino etilo, con cuaternación no completa que los grupos de dimetil amino etilo, tratándose en este caso de un copolímero a base de esteres del ácido acrílico y metacrílico, donde los polimetacrilatos se encuentran presentes como mezcla de sales de amonio cuaternario con grado de salinización y permeabilidad diferentes, y el TTS contiene de 0,1 a 15% en peso de ácido oleico y/o ésteres del ácido graso de polioxietileno sorbitan graso, por ejemplo Tween 20 o alcoholes de polioxietileno, por ejemplo productos de polimerización de hasta 10 moléculas de óxido etilénico con una molécula cada uno de octanol, decanol o dodecanol o mezclas de estos productos de polimerización como reforzador de penetración.

Description

Sistema terapéutico percutáneo, con una matriz autoadhesiva que contiene sales orgánicas de adición ácida de alcaloides del tipo morfina o morfinano.

La invención se refiere a un sistema terapéutico percutáneo (TTS), que comprende una capa de soporte impermeable al principio activo, una matriz autoadhesiva a base de un polímero de base catiónico, en este caso un poliamino metacrilato soluble en agua y una lámina de protección separable sobre la parte orientada hacia la piel, en el que la matriz contiene, como principio activo, sales orgánicas de adición ácida de alcaloides morfínicos a base de una sal de poliamino metacrilato, soluble en agua, que contiene ácido graso, caracterizado porque al polímero de base catiónico se le añade de 0,1 a 50% en peso, referido al peso total de la mezcla de polímeros, de un poliamino metacrilato, no soluble en agua o relativamente poco soluble en agua, que contiene hasta un 15% en peso de grupos ternarios de dimetil amino etilo, con cuaternación no completa que los grupos de dimetil amino etilo, tratándose en este caso de un copolímero a base de esteres del ácido acrílico y metacrílico, donde los polimetacrilatos se encuentran presentes como mezcla de sales de amonio cuaternario con grado de salinización y permeabilidad diferentes, y el TTS contiene de 0,1 a 15% en peso de ácido oleico y/o ésteres del ácido graso de polioxietileno sorbitan graso, por ejemplo Tween 20 o alcoholes de polioxietileno, por ejemplo productos de polimerización de hasta 10 moléculas de óxido etilénico con una molécula cada uno de octanol, decanol o dodecanol o mezclas de estos productos de polimerización como reforzador de penetración.

Los principios activos antes citados, que contienen sales orgánicas de adición ácida de alcaloides morfínicos se utilizan, como se sabe, para tratar dolores fuertes a fortísimos o para el tratamiento en caso de abuso de drogas, debiendo satisfacer el sistema terapéutico percutáneo requisitos elevados relativos al flujo cutáneo, fuerza adhesiva y resistencia al cizallamiento.

Comparados con las formas de administración habituales para la aplicación oral o parenteral, los sistemas terapéuticos percutáneos (TTS) ofrecen, como se sabe, entre otras cosas, la ventaja de poder controlar el nivel de plasma, en el ámbito terapéutico, evitando al mismo tiempo la posibilidad de dosis terapéuticas insuficientes o excesivas, lo cual podría tener efectos generadores de adicción, particularmente tratándose de narcóticos fuertes, como la morfina.

Otra de las ventajas de los TTS reside en que se evita el paso por el tracto gastrointestinal. Debido a ello, es posible renunciar a una elevada dosis de fármaco, como consecuencia del efecto First-pass, que es responsable de los picos de plasma, con fuertes efectos secundarios.

En caso de tratamiento por abuso de drogas, su indicación presenta otra ventaja, que es la de la seguridad respecto del uso indebido. La terapia se puede aplicar también a pacientes sin control o vigilancia directa, ya que no es posible una utilización indebida debido a la imposibilidad de extraer o aislar el principio activo de la matriz TTS sin medios y conocimientos técnicos.

Para alcanzar niveles de plasma terapéuticamente eficaces en el tratamiento de estados de dolor agudo, se requieren, en la terapia percutánea con alcaloides morfínicos, tasas de emisión y/o de permeación extremadamente elevadas, por ejemplo de 2,5 a 10 mg por día.

El escrito DE 197 42 296 relata de forma sorprendente como ciertas sales de adición ácida de alcaloides morfínicos presentan, respecto de las bases libres, una tasa de permeación muy elevada, que constituye un indicativo real de las buenas probabilidades de éxito, en el caso de la utilización práctica de estas sales con las tasas de permeación elevadas exigidas.

El escrito WO 98/09591 describe la estructura de un TTS a base de un adhesivo de acrilato y poliisobutileno para sales de diversas clases de acción, aunque ninguna de la clase de acción de los opiáceos.

El escrito EP 0 415 055 B1 describe poliamino metacrilatos hidrófilos, autoadhesivos que, debido a la presencia, como sales de polímero, en la cuaternación completa de los grupos dimetilaminoetilo por ácidos grasos, poseen una solubilidad en agua relativamente elevada.

Debido a la buena capacidad de absorción de agua, se hincha la matriz y se interrumpe de este modo la zona de contacto entre la piel y la matriz adhesiva, y se reduce también la resistencia al cizallamiento de este sistema, lo cual supone la existencia de problemas técnicos de fabricación así como de una adherencia demasiado reducida. Por consiguiente, los poliaminometacrilatos hidrófilos, autoadhesivos del tipo antes citado no resultan adecuados para su utilización práctica como matriz de TTS. Debido a la elevada afinidad con los principios activos hidrófilos, como por ejemplo las sales, se frena además la difusión pasiva, lo cual repercute negativamente en el flujo cutáneo. Esta desventaja se ve reforzada por la absorción de agua, ya que reduce esencialmente la actividad termodinámica del principio activo hidrófilo en la matriz hidrófila.

El escrito DE 197 42 296 describe sales de adición ácidas de alcaloides morfínicos en una formulación general TTS, pero no se menciona una composición especial de la matriz TTS. No se encuentra ninguna referencia a una matriz a base de una sal de poliamino metacrilato soluble en agua, que contiene ácido graso.

El documento EP-A-617972 describe un sistema terapéutico percutáneo a base de una mezcla de poli(met)-acrilato fundible.

El documento W0-A-9739742 describe un sistema de administración percutánea que contiene dextrometorfano en una mezcla de poli(met)-acrilato.

Del estado de la técnica antes citado, se deduce que la reacción galénica para este tipo de sales requiere, como principios activos en un sistema terapéutico percutáneo con matriz autoadhesiva, una selección especial de ciertas combinaciones de adhesivos de contacto de uso médico, con sustancias auxiliares adecuadas, que se distinguen claramente de los sistemas de depósito de medicamentos covalentes, sensibles a la presión y autoadhesivos; un sistema de matriz de este tipo debe cumplir ciertos requisitos a determinar respecto del flujo cutáneo, la fuerza adhesiva y la resistencia al cizallamiento.

Partiendo de ello, lo que se pretende con la presente invención es preparar el polímero de base catiónico, con una sustancia auxiliar adecuada, como generador de lámina, plastificante, copolímero, de modo que la matriz autoadhesiva presente las siguientes propiedades:

-

reducción de la absorción de agua o de la solubilidad en agua,

-

aumento de la resistencia al cizallamiento,

-

aumento del coeficiente de difusión del principio activo hidrófilo.

El problema se soluciona sorprendentemente con un TTS con las características de la reivindicación principal, que es una combinación del poliamino metacrilato soluble en agua, como polímero de base para la matriz, con un poliamino metacrilato que contiene hasta 15% en peso de grupos ternarios de dimetil aminoetilo, no soluble en agua o relativamente poco soluble en agua, para una matriz homogénea de una sola capa, donde los polimetacrilatos se presentan como mezcla de sales de amonio cuaternarias con distintos grados de salinización y permeabilidad.

Una solución preferida del problema consiste por lo tanto en mezclar al polímero de base catiónico un copolímero soluble en agua, dentro de ciertos límites, a base de ésteres del ácido acrílico y metacrílico, con un contenido relativamente reducido de grupos de amonio cuaternario, que forman una sal con ácidos inorgánicos.

El principio activo se encuentra disuelto en una matriz autoadhesiva, de una capa, que resulta asimismo adecuada para el contacto intenso con la piel y la adherencia sobre la misma.

En una configuración del TTS según la reivindicación 1, se prevé, según la invención, que el polímero de base contenga de 0,1 a 50% en peso del copolímero añadido con cuaternación no completa de los grupos de dimetilaminoetilo.

Una configuración preferida del TTS prevé que el polímero base contenga de preferencia de 3 a 30% en peso del copolímero añadido, con cuaternación incompleta de los grupos de dimetilaminoetilo; finalmente, se ha comprobado que resulta particularmente preferible que el polímero de base de la matriz contenga de 10 a 25% en peso del copolímero añadido con cuaternación incompleta de los grupos de dimetilaminoetilo.

Si el TTS contiene de 0,1 a 15% en peso de reforzador de la penetración se obtienen, según la invención, mejoras esenciales en la tasa de permeación deseada para lograr un nivel de plasma terapéuticamente eficaz en el tratamiento de estados de dolor agudo, debido a la intensificación del flujo cutáneo del principio activo a través de la piel para penetrar en el organismo. Estos reforzadores pueden estar incorporados, disueltos, en la matriz de polímero. Los reforzadores de penetración que se pueden utilizar son de preferencia: ésteres de ácido graso de polietilen sorbitan, como por ejemplo Tween 20 o alcoholes de polioxietileno como por ejemplo productos de polimerización de hasta 10 moléculas de óxido de etileno con una molécula cada una de octanol, decanol o dodecanol o mezclas de estos productos de polimerización así como ácido oleico.

La concentración del principio activo en el TTS depende por lo menos parcialmente del tamaño de la superficie de contacto del depósito. La concentración puede tener entre 0,1 y 50% en peso de sal orgánica de alcaloide morfínico como principio activo. Ha dado resultados particularmente buenos, de preferencia, un contenido comprendido entre 3 y 25% en peso, especialmente una concentración de principio activo comprendida entre 10 y 20% en peso de la sal orgánica de alcaloide morfínico para la mayor parte de las indicaciones médicas.

Otra configuración del TTS según la invención prevé además que el alcaloide del tipo morfina o morfinano sea: morfina, codeína, diamorfina, etilmorfina, Levorthanol (tipo morfinano), hidromorfona, oxicodona, oximorfona, hidrocodona, dihidrocodeína, Pholcodín, Nalbuphin o buprenorfina.

En una forma de realización ventajosa de la invención, la formación de la sal orgánica de alcaloide morfínico puede realizarse en la matriz autoadhesiva, en proporción estequiométrica, mediante la aportación de base alcaloide y del ácido carboxílico correspondiente.

\newpage

El TTS según la invención puede estar provisto de un parche autoadhesivo que lo recubre, de preferencia a base de un tejido textil, con vistas a la fijación adicional sobre la piel, formando el parche y la matriz un compuesto sólido con la lámina de soporte y de protección.

Finalmente, se utiliza el TTS según la invención para combatir estados de dolor agudos y extremadamente agudos o en el tratamiento en caso de abuso de drogas.

El TTS corresponde por lo demás, en su estructura, a las configuraciones conocidas de los sistemas terapéuticos percutáneos, y forma por ejemplo un compuesto sólido constituido por una matriz con una capa posterior como lámina de soporte y una capa de protección que se puede separar antes de la aplicación; esta capa posterior debe ser impermeable al vapor de agua y particularmente al principio activo y puede estar constituida habitualmente por poliéster, polipropileno, papel recubierto o lámina de aluminio. En una forma de realización preferida, la capa de soporte está constituida por polietilentereftalato (PET) con un espesor de capa de 15 \mum, pudiendo ser el PET transparente, opaco o estampado. Además, el TTS puede poseer la configuración habitual, con una capa de protección separable, con un espesor de capa de por ejemplo 40 a 100 \mum. Esta capa de protección separable, que está en contacto con la capa de depósito y se tiene que quitar antes de utilizar el TTS, puede estar constituida, por ejemplo, por los mismos materiales que se utilizan para fabricar la capa posterior o la lámina de soporte.

La separabilidad se consigue por ejemplo tratando con silicona las superficies de la lámina. Además del tratamiento con silicona, también puede metalizarse la capa de protección, por ejemplo aluminizándola. La capa de protección puede llevar además auxiliares de aplicación, que permiten quitar más fácilmente el TTS. En una forma de realización preferida, la capa de protección está constituida por polietilentereftalato (PET), con un espesor de capa de 100 \mum, donde el PET puede ser asimismo transparente, opaco o estampado.

El ejemplo siguiente describe la fabricación de un TTS según la invención:

Se preparan 6,017 gramos de una solución al 52,5% (% en peso) de la sal de polímero, por ejemplo E 35 H de la firma Rhöm, Darmstadt, en etanol, junto con 1.661 gramos de una solución al 30,1% (% en peso) del formador de lámina RL 100 de la firma Rhöm, Darmstadt, en un recipiente de agitación cerrado. En esta solución de adhesivo de contacto, se introducen agitando a temperatura ambiente, en porciones, 0,500 gramos de ácido oleico y seguidamente 0,841 gramos de nicotinato morfínico. Al terminar la adición de principio activo y de Enhancer, se siguió agitando durante 30 minutos a temperatura ambiente, hasta la completa disolución. La solución obtenida se trató con ultrasonido durante 30 minutos más, a 45ºC para eliminar las burbujas de aire. La preparación de la masa de TTS, clara y homogénea, se aplicó seguidamente con un instrumento, por ejemplo una espátula, sobre una lámina de poliéster separable debido al tratamiento de siliconización, de 100 \mum de espesor, por ejemplo Hostaphan RN 100 de la firma Hoechst, Frankfurt, en un espesor de capa (espesor de capa húmeda) de 300 \mum.

Después de eliminar los disolventes de la solución adhesiva secándola durante 25 minutos en el armario de secado a 50ºC, se procedió a recubrir, por revestimiento, la lámina autoadhesiva con una lámina de poliéster de 15 \mum de espesor, por ejemplo Hostaphan RN 15 de la firma Hoechst, Frankfurt.

El peso por unidad de superficie de la matriz resultante era de 273 g/m^{2}, presentando los componentes de la matriz los siguientes porcentajes en peso:

63,18% E 35 H - sal de poliamino metacrilato soluble en agua

10,00% RL 100 (copolímero soluble en agua, dentro de ciertos límites, a base de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un contenido reducido de grupos amonio cuaternarios, salinizados con ácidos inorgánicos; descrito en USP/ NF como "Copolímero de metacrilato de amonio, tipo A")

16,82% de principio activo

10,00% de ácido oleico

Con herramientas de corte, se recortaron de los laminados sistemas terapéuticos percutáneos de 20 cm^{2} y se envasaron en bolsas de sellado cuadradas, a base de lámina compuesta de aluminio/polietileno.

En la siguiente descripción de un ejemplo de realización representado esquemáticamente en las figuras, se dan más detalles, características y ventajas de la invención:

La figura 1 muestra la estructura esquemática del sistema de matriz.

La figura 2 muestra el diagrama del comportamiento de permeación de formulaciones según la invención en condiciones in vitro a 37ºC en el modelo de piel Piel Humana.

El TTS según la invención, representado en la figura 1, está constituido por una capa de soporte 1, impermeable al principio activo, una matriz autoadhesiva de polimetacrilato con principio activo 2, así como una lámina de protección separable 3.

La figura 2 muestra comparaciones de la permeación cutánea en la piel humana completa con diversos TTS de nicotinato morfínico sobre base de polimetacrilato y un conténdo de principio activo de 12,5% en peso de equivalente-base de morfina.

Como comparación de base, se utiliza un TTS de poliacrilato sin Enhancer, y en cambio la tasa de permeación máxima se consigue con 10% en peso de RL 100 y 10% en peso de ácido oleico. Se obtiene por ejemplo un aumento de la permeabilidad en la proporción de 1:4,66.

Para comparar, se recortaron TTS con una superficie de permeación de 1,54 cm^{2}, se adhirieron sobre la superficie cutánea de muestras de piel humana completa preparada y se analizó su tasa de permeación en celdas de difusión Franz modificadas,mediante HPLC, en virtud de la dependencia de la concentración de principio activo que ha penetrado, respecto del tiempo. Como aceptor, se utilizó una solución de cloruro sódico al 0,9% con adición de 0,1% de ázida sódica.

El sistema de matriz según la invención es relativamente lipófilo, muy poco soluble en agua y cumple los requisitos mencionados en la presentación del problema, sin que disminuya la capacidad de carga de las sales orgánicas de tipo morfínico. El sistema de matriz no se considera completamente soluble en agua, en el sentido de la invención si, en agua pura a 20ºC, como solución al 1%, no da ya una solución clara y homogénea.

La invención constituye, respecto del estado de la técnica, un progreso y un enriquecimiento en el ámbito terapéutico del tratamiento del dolor, en caso de dolor agudo y muy agudo, así como en el tratamiento de abuso de drogas y soluciona de forma óptima el problema mencionado al principio.

Claims (8)

1. Sistema terapéutico percutáneo (TTS), que comprende una capa de soporte impermeable al principio activo, una matriz autoadhesiva a base de un polímero de base catiónico, en este caso un poliamino metacrilato soluble en agua y una lámina de protección separable sobre la parte orientada' hacia la piel, en el que la matriz contiene, como principio activo, sales orgánicas de adición ácida de alcaloides morfínicos a base de una sal de poliamino metacrilato, soluble en agua, que contiene ácido graso, caracterizado porque al polímero de base catiónico se le añade de 0,1 a 50% en peso, referido al peso total de la mezcla de polímeros, de un poliamino metacrilato, no soluble en agua o relativamente poco soluble en agua, que contiene hasta un 15% en peso de grupos ternarios de dimetil amino etilo, con cuaternación no completa que los grupos de dimetil amino etilo, tratándose en este caso de un copolímero a base de esteres del ácido acrílico y metacrílico, donde los polimetacrilatos se encuentran presentes como mezcla de sales de amonio cuaternario con grado de salinización y permeabilidad diferentes, y el TTS contiene de 0,1 a 15% en peso de ácido oleico y/o ésteres del ácido graso de polioxietileno sorbitan graso, por ejemplo Tween 20 o alcoholes de polioxietileno, por ejemplo productos de polimerización de hasta 10 moléculas de óxido etilénico con una molécula cada uno de octanol, decanol o dodecanol o mezclas de estos productos de polimerización como reforzador de penetración.

2. TTS según la reivindicación 1, caracterizado porque al polímero de base se le añade de 3 a 30% en peso, de preferencia de 10 a 25% en peso, referido al peso total de la mezcla de polímeros, del copolímero de esteres del ácido acrílico y metacrílico con cuaternación no completa de los grupos de dimetil amino etilo.

3. TTS según la reivindicación 1, caracterizado porque contiene de 5 a 15% en peso, de preferencia 10% en peso de ácido oleico como reforzador de penetración.

4. TTS según la reivindicación 1, caracterizado porque contiene de 5 a 15% en peso, particularmente 10% en peso de esteres del ácido graso de polioxietilen sorbitan, por ejemplo Tween 20 o alcoholes polioxietilénicos, por ejemplo productos de polimerización de hasta 10 moléculas de óxido de etileno con una molécula cada una de octanol, decanol o dodecanol o mezclas de estos productos de polimerización como reforzador de penetración.

5. TTS según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque contiene de 0,1 a 50% en peso, de preferencia 3 a 25% en peso y todavía mejor de 10 a 20% en peso de sal orgánica de alcaloide morfínico como principio activo.

6. TTS según la reivindicación 5, caracterizado porque la formación de la sal orgánica del alcaloide morfínico se realiza, en proporción estequiométrica en la matriz autoadhesiva, mediante la aportación de base alcaloide y el ácido carboxílico correspondiente.

7. TTS según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el alcaloide es de tipo morfina o morfinano: morfina, codeína, diamorfina, etilmorfina, hidromorfona, Levorphanol (tipo morfinano), Pholcodin, dihidrocodeina, Hydrocodon, Oxycodon, Oxymorphon, Nalbuphin o Buprenorfina.

8. TTS según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque lleva un parche autoadhesivo de recubrimiento, de preferencia de tipo textil, para fijar adicionalmente sobre la piel, constituyendo el parche de recubrimiento y la matriz un conjunto sólido con la lámina de soporte y la de protección.