TWI527597B - 局部組成物 - Google Patents
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Description
本發明關於呈乳液-凝膠形式之包含知名且被廣泛使用的非類固醇抗發炎藥物(NSAID)二克氯吩(diclofenac)之局部調配物。目前市場上最成功的該種類產品為包含1.16%之二克氯吩二乙胺鹽(對應於1%之二克氯吩鈉)的VoltarenEmulgel。
本發明的目的係提供具有與VoltarenEmulgel類似的有利性質之乳液-凝膠，但是在像是例如背疼痛、骨關節炎或肌肉或關節傷害之症狀中具有甚至更改進的效力且允許每天較不頻繁的產品施予。
很快地證明該目的不可能藉由僅僅增加二克氯吩二乙銨鹽濃度而達到。當這樣做時，則發現兩個主要的問題，尤其是所使用之較大量的活性物質不完全溶解及所使用之較大量的活性物質未充分穿過皮膚。已發現二克氯吩的完全溶解(沒有任何可鑑識的二克氯吩晶體存在於調配物中)而非部分懸浮係至關重要。只有這樣才保證二克氯吩穿過皮膚的高度、固定且可再現之滲透作用。結果另一問題是，和任何市場上的醫藥產品一樣，該經改進之局部調配物必須經時穩定，亦即具有足夠長的保存期限。
本發明的發明者進行很多實驗測試各種二克氯吩濃度、各種二克氯吩鹽及各種額外的賦形劑，以解決這些及其他問題。作為中間的結果，獲得下列的調配物(參見表1)：
1)
DEA=二克氯吩二乙銨鹽
三種類似於VoltarenEmulgel，但是各包括2.32%之二克氯吩二乙銨鹽及另外2%之單月桂酸甘油酯、油酸或油醇的乳液-凝膠，結果包括呈完全溶解狀態之活性二克氯吩，且此外提供顯著增加的二克氯吩穿過皮膚的滲透作用，二者皆如所願。
然而，當進一步檢查該三種調配物時，則證明含有2%之單月桂酸甘油酯的調配物不合適，因為其未顯示足夠乳液經時穩定。關於含有2%之油酸的調配物，則是其不具有足夠的高黏度，甚至在使用最大可能量的膠凝劑(卡波姆(carbomer))時亦然。此外，當評估其顯微外觀時，證明形成乳液的小滴太大，其承擔不想要的乳液兩相分離(不混溶)的風險。所欲且所需的是在顯微鏡檢驗時有細微的小滴。
在完成研究之前要克服的另一障礙是局部皮膚耐受性。已知VoltarenEmulgel有非常好的局部皮膚耐受性，亦即在施予之後非常少有皮膚刺激的出現，且該產品亦具有非常低的全身性毒性。本發明的乳液-凝膠之目標是達到儘可能接近由VoltarenEmulgel所設立之安全性概況。
在包括許多次失敗的很多實驗之後，發明者成功獲得滿足所有上述需求之乳液-凝膠。因此，本發明關於一種局部醫藥組成物，其呈不透明的乳液-凝膠形式且包含1.2-4%(w/w)之二克氯吩二乙銨鹽：
(A)該組成物具有高皮膚滲透作用，
(B)該組成物僅顯示非常低的全身性吸收作用，
(C)該組成物在投予之後在人類皮膚上基本上不顯示刺激，
(D)在25℃及60%之相對濕度下貯存12個月時，該組成物係化學上及物理上穩定的。
因此，本發明的局部醫藥製劑展現各種有益的性質，如下進一步的概述。
(A)具有高皮膚滲透作用意謂例如在人類皮膚上24小時的體外累積滲透作用為如下定義之〝參考產品A〞的至少兩倍：〝參考產品A〞為美國專利4,917,886(Asche及Affolter)的實施例1中所揭示之醫藥調配物。
此外，高皮膚滲透作用可從本發明的局部製劑顯示在人類皮膚上24小時的體外累積滲透作用為市售產品VoltarenEmulgel的至少兩倍的事實看出，參見表2。
這種體外試驗能夠提供合適的相對值(與參考調配物比較)。但是其不提供可再現之絕對值，可從例如下列部分重複的上述實驗看出(參見表3)，其中VoltarenEmulgel及實施例1的調配物二者的絕對值證明比表2中更高。
在類似的試驗系列中，以1-十二烷醇、1-十四烷醇及1-十八烷醇亦獲得類似於油醇的高皮膚穿透性(參見表4)。
(B)非常低的全身性吸收作用：雖然具有高皮膚滲透作用，但是本發明的局部製劑僅顯示非常低的全身性吸收作用，其意謂少於30毫微克x小時/毫升之AUC值(在從t=0至T=12小時之曲線下的面積)，較佳地少於25，更佳地少於20，且尤其少於15毫微克x小時/毫升，其係在一次將2公克製劑施予400平方公分之身體區域之後從〝二克氯吩濃度(在血液中)對時間〞之藥物動力學圖形衍生而來。
〝身體區域〞較佳地意謂膝部，但所指示之數值對於其他的身體區域，例如腳踝或手肘，同樣有效。
(C)在投予之後在人類皮膚上基本上不會有刺激：此外，其在意欲使用之人類中有非常好的皮膚耐受性。這展示在例如挑戰在兔子上的活體內試驗，兔子以每天接受4小時的產品投予歷經28天，僅觀察到非常輕微的刺激(亦參見試驗實施例3)。該試驗結果可以總結，本發明的組成物(C)在投予之後在人類皮膚上基本上不顯示刺激。
(D)化學上及物理上穩定：本發明的局部醫藥製劑係化學上及物理上穩定的，其意謂在25℃及在60%之相對濕度下貯存時具有至少12個月的保存期限，較佳地至少24個月。同樣地，在40℃及在75%之相對濕度下貯存時，則該製劑提供至少6個月的穩定。
化學上及物理上穩定進一步意謂(i)維持組成物的乳液-凝膠結構而無乳液的破壞，及(ii)在25℃及在60%之相對濕度下貯存時，組成物的原始顏色經至少12個月期間沒有可見的變化，例如經由黃化。
(E)二克氯吩二乙銨鹽的完全溶解：此外，使活性物質(二克氯吩二乙銨鹽)保持完全溶解(在組成物的乳液-凝膠結構中)，其意謂甚至在顯微鏡檢驗時也不可能於結構中觀察到任何二克氯吩二乙銨鹽晶體。
(F)更高的疼痛緩解：此外，本發明的局部醫藥製劑比其他市場上可取得的局部二克氯吩製劑，分別包含1.16%之二克氯吩二乙銨鹽或1.0%之二克氯吩鈉，諸如VoltarenEmulgel，或比如上述定義之參考產品A提供更高的疼痛緩解。這可展示在患有例如骨關節炎之病患上的例如比較性試驗中。鑒於該等已知的市場上可取得的局部二克氯吩製劑需要以每天施予至少四次，以控制疼痛，本發明提供一種控制患有骨關節炎之人類的疼痛之方法，該方法的特徵在於將申請專利範圍第1項之局部醫藥組成物每天僅投予該人類一次或兩次，較佳地每天兩次。
較佳地，在本發明組成物中的二克氯吩二乙銨鹽的量為1.7-4%，特別為2-4%。
飽和或不飽和C10
-C18
脂肪醇為例如油醇、硬脂醇、肉豆蔻醇或月桂醇。典型地，該醇係以從0.5到至高1.5%之總組成物的量存在，較佳地從0.5到至高1%，而特別地從0.7到至高1%。較佳的是油醇。
此外，本發明的局部醫藥製劑(例如，如申請專利範圍第1至5項中所定義者)可視需要進一步包含組份(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)及(i)，如下述各種具體實例所指明。
本發明的另一具體實例的特徵在於一種局部醫藥組成物，其呈不透明的乳液-凝膠形式，且其包含：
(a)1.2-4%(w/w)之二克氯吩二乙銨鹽，
(b)0.5-2%(w/w)之飽和或不飽和C10
-C18
脂肪醇，其係選自由硬脂醇、肉豆蔻醇、月桂醇及油醇所組成的群組，較佳地為油醇，
(c)至少40%(w/w)之水，
(d)10-30%(w/w)之至少一種C2
-C4
烷醇，
(e)3-15%(w/w)之至少一種二醇溶劑，其係選自由1,2-丙二醇及聚乙二醇(200-20000)所組成的群組，
(f)0.5-5%(w/w)之至少一種膠凝劑，其係選自由卡波姆所組成的群組，
(g)2-8%(w/w)之至少一種形成乳液-凝膠之油相的液體脂質，
(h)1-3%(w/w)之至少一種非離子界面活性劑，及
(i)鹼性劑，以調整總組成物之pH至6-9。
較佳地，二克氯吩二乙銨鹽(a)為存在於組成物中唯一的醫藥活性物質。
如果沒有另外指示，所提供的所有百分比為以重量計之百分比(w/w)。
較佳的是那些包含下列者之組成物：
(a)1.5-3.5%之二克氯吩二乙銨鹽，
(b)0.5-2%，較佳地為0.5-1.5%之油醇，
(c)45-75%之水，
(d)10-30%之乙醇、異丙醇或其混合物，
(e)3-12%之1,2-丙二醇，
(f)0.7-3%之至少一種膠凝劑，其係選自由卡波姆所組成的群組，
(g)3-7%之至少一種形成乳液-凝膠之油相的液體脂質，
(h)1-3%之至少一種非離子界面活性劑，及
(i)0.5-2%之二乙胺，以調整總組成物之pH至6.5-8.5。
較佳地，二克氯吩二乙銨鹽(a)係以從1.3到至高3.5%之總組成物的量存在，更佳地從1.5到至高3.5%，尤其從1.7到至高3%，而特別地從2到至高2.5%，或以從1.7到至高4%之總組成物的量存在，特別從2至高達4%。
較佳地，選自由硬脂醇、肉豆蔻醇、月桂醇及油醇所組成的群組之飽和或不飽和C10
-C18
脂肪醇(b)係以從0.5到至高1.5%之總組成物的量存在，較佳地從0.5到至高1%，而特別地從0.7到至高1%。較佳的是油醇。
水(c)較佳地以從45到至高75%之總組成物的量存在，較佳地從50到至高75%，尤其從55到至高75%，而特別地從60到至高70%。
較佳作為C2
-C4
烷醇(d)者是乙醇、異丙醇或其混合物，而特別為異丙醇。典型地，(d)係以從10到至高30%之總組成物的量存在，較佳地從10到至高25%，尤其從12到至高23%，而特別地從15到至高20%。
較佳地，二醇溶劑(e)為1,2-丙二醇。另一選擇地，聚乙二醇(200-20000)，例如聚乙二醇(200-1000)，亦可用作(e)。二醇溶劑(e)較佳地以從3到至高12%之總組成物的量存在，更佳地從3到至高10%，尤其從3到至高8%，更尤其從3到至高7%，而特別地從3.5到至高6%。
在本發明的上下文中，卡波姆(f)被定義成例如與新戊四醇的烯丙醚(烯丙基新戊四醇)或蔗糖的烯丙醚(烯丙基蔗糖)交聯的丙烯酸之均或共聚物。共聚物係例如以少量的丙烯酸長鏈烷酯共單體所形成。以均聚物較佳。尤其較佳的是卡波姆980、940、981、941、974、934及910。特別地，較佳的是由美國俄亥俄州Cleveland的Neveon,Inc.(先前的B F Goodrich)所提供的下列產品：Carbopol980及Carbopol974，尤其為Carbopol980，及來自其他供應商之類似的卡波姆產品。較佳地，(f)係以從0.7到至高3%之總組成物的量存在，更佳地從0.8到至高2%，尤其從0.9到至高1.8%，而特別地從0.9當至高1.6%。
液體脂質(g)形成本發明的乳液-凝膠之油相。其可為植物或動物性，或部分或完全合成者。在此考慮沒有酯鍵聯的脂質，例如烴類，及具有酯鍵聯的脂質，例如甘油酯類(即甘油的脂肪酸酯)，尤其為三酸甘油酯，或脂肪酸之酯類，例如脂肪酸與C1
-C36
-烷醇者，尤其與C8
-C36
-烷醇者。烴類為例如石蠟或石油膠。甘油酯類為例如橄欖油、蓖麻油、芝麻油，所有該等油亦有可能被氫化；辛酸/癸酸三酸甘油酯或與棕櫚酸及/或硬脂酸的甘油單-、二-及三酯。C1
-C36
-烷醇與脂肪酸之酯類為例如蜂蠟、棕櫚蠟、棕櫚酸鯨蠟酯、羊毛脂、肉豆蔻酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、油酸癸酯、油酸乙酯，或飽和脂肪醇(尤其為C12
-C18
飽和脂肪醇)與C6
-C12
-烷酸酯者(尤其為辛酸/癸酸酯)。較佳地，液體脂質(g)包含C6
-C12
-烷酸C12
-C18
烷酯。特別地，較佳的是液體石蠟與C6
-C12
-烷酸C12
-C18
烷酯之混合物，尤其為C12
-C18
飽和脂肪醇的辛酸/癸酸酯(椰子辛酸酯/癸酸酯，例如CetiolLC)。液體脂質(g)較佳地以從3到至高7%之總組成物的總量存在，尤其從4到至高6%。如果使用石蠟與椰子辛酸酯/癸酸酯之混合物時，則石蠟的量較佳地為1.5-3%之總組成物，尤其為2-2.8%，而椰子辛酸酯/癸酸酯的量較佳地為1.5-3%之總組成物，尤其為2-2.8%。
(h)非離子界面活性劑為例如單羥基或較佳地多羥基化合物，例如乙二醇、甘油、去水山梨醇或新戊四醇的脂肪酸之酯，尤其為C8
-C18
脂肪酸之酯。另一重要的非離子界面活性劑群組係以聚(氧乙基化)界面活性劑為代表，其意謂具有至少一個活性氫之化合物，例如脂肪醇(尤其為C8
-C18
脂肪醇)、脂肪酸(尤其為C8
-C18
脂肪酸)、山梨醇酐脂肪酸酯、C1
-C18
-烷酚或C8
-C18
-烷胺，且全部皆經聚(氧乙基化)，較佳地具有從2到至高40個乙二醇或環氧乙烷單元。
上述非離子界面活性劑的實例為部分甘油脂肪酸酯，諸如單硬脂酸甘油酯；山梨醇酐或聚氧乙烯山梨醇酐的部分脂肪酸酯，諸如山梨醇酐單月桂酸酯或聚乙二醇(5至20個)山梨醇酐單硬脂酸酯或單油酸酯；聚氧乙烯(3至40個)脂肪醇醚，諸如聚氧乙烯(3至12個)月桂醚或聚氧乙烯(5至40個)鯨蠟硬脂醚；聚氧乙烯脂肪酸酯，諸如聚氧乙烯(8至100個)硬脂酸酯；聚氧乙烯C4
-C12
-烷苯醚，例如聚氧乙烯(壬基或辛基)苯醚；或聚氧乙烯C8
-C18
-烷胺，例如聚氧乙烯油胺。較佳的是聚氧乙烯(10至30個)脂肪醇醚，特別為聚氧乙烯(20個)鯨蠟硬脂醚(例如，Cetomacrogol 1000)。典型地，非離子界面活性劑(g)係以從1到至高3%之總組成物的量存在，較佳地從1.5到至高2.5%。
用於調整總組成物的pH至6-9(尤其為6.5-8)的鹼性劑(i)較佳地為二乙胺。在使用二乙胺的情況中，其以例如0.5-2%之總組成物的量存在，尤其為0.7-1.6%。通常，(i)可以例如從0.1到至高10%之總組成物的量存在。
本發明的組成物可視需要包括更多在本技藝中已知的慣例賦形劑，例如香氣/香料、抗氧化劑(例如，丁羥基甲苯)、抗微生物保存劑(例如，苯甲醇、氯化烷基二甲基苯甲銨或對羥基苯甲酸酯(=4-羥基苯甲酸的C1
-C7
-烷酯，例如4-羥基苯甲酸甲酯))及著色劑。
根據本發明的局部醫藥組成物以本身已知的方式投予。例如，將組成物以例如每天一或兩次施予皮膚的受感染部位。
本發明進一步關於一種治療發炎性疾病(包括疼痛)之方法，其包含將本上下文所指明之局部醫藥組成物中之一以治療有效量局部投予需要該治療的哺乳類。
局部醫藥製劑的製造係以本身已知的方式完成，例如如以下的實施例中所敘述。
下列的實施例意欲說明本發明。
實施例l
：包含2.32%之二克氯吩二乙銨鹽的乳液凝膠
製造：將(a)溶解在(d)、(e)及一部分(c)中。將該溶液加入剩餘的(c)與(f)之混合物中，其以加入(i)而中和。將所有剩餘組份((g’)、(g”)及(h)、(b)、BHT和香料)加熱及緩慢加入先前的混合物中。在一經混合時，則獲得均勻的乳液-凝膠。
實施例1a
：實施例1的成分係藉由使用0.5%之油醇及64.51%之水(取代0.75%之油醇及64.26%之水)而略微修改。藉此獲得包含2.32%之二克氯吩二乙銨鹽及0.5%之油醇的乳液凝膠。
實施例1b
：實施例1的成分係藉由使用1.0%之油醇及64.01%之水(取代0.75%之油醇及64.26%之水)而略微修改。藉此獲得包含2.32%之二克氯吩二乙銨鹽及0.5%之油醇的乳液凝膠。
實施例2
：包含3.48%之二克氯吩二乙銨鹽的乳液凝膠
製造：如實施例1中所敘述。
實施例3
：包含2.32%之二克氯吩二乙銨鹽的乳液凝膠：組成物及製造與實施例1中相同，除了使用0.75公斤/100公斤之月桂醇(1-十二烷醇)(b)代替0.75公斤/100公斤之油醇之外。
實施例4
：包含2.32%之二克氯吩二乙銨鹽的乳液凝膠：組成物及製造與實施例1中相同，除了使用0.75公斤/100公斤之硬脂醇(1-十八烷醇)(b)代替0.75公斤/100公斤之油醇之外。
實施例5
：包含2.32%之二克氯吩二乙銨鹽的乳液凝膠：組成物及製造與實施例1中相同，除了使用0.75公斤/100公斤之肉豆蔻醇(1-十四烷醇)(b)代替0.75公斤/100公斤之油醇之外。
試驗實施例1
：實施例1的乳液凝膠之穩定係經由二克氯吩二乙銨鹽的分析法測試。在進行測試時，將調配物貯存在各種條件下(溫度/相對濕度)且經各種貯存時間，並在結束時測定仍存在的二克氯吩二乙銨鹽量。結果如下：
(n.a.=不適用)
經證實，活性物質完全穩定，甚至在高要求的長時間貯存條件下。
試驗實施例2(顯微鏡檢驗)：將實施例1的乳液凝膠在100倍放大下檢驗且詳細察看任何二克氯吩二乙銨鹽晶體的存在。完全沒有觀察到任何二克氯吩二乙銨鹽晶體，甚至連極細微的晶體都沒有。僅看見非常細微的乳液小滴。
試驗實施例3[活體內的局部皮膚耐受性試驗(在兔子中，n=6)]：在連續28天期間每天施予4小時之後，經證實實施例1的乳液凝膠有非常好的皮膚耐受性。
Claims (8)
- 一種局部醫藥組成物，其係呈不透明的乳液凝膠形式且包含：(a)2-4%(w/w)之二克氯吩二乙銨鹽，(b)0.5-2%(w/w)之飽和或不飽和C10-C18脂肪醇，其係選自由硬脂醇、肉豆蔻醇、月桂醇及油醇所組成的群組，(c)至少40%(w/w)之水，(d)10-30%(w/w)之至少一種C2-C4烷醇，(e)3-15%(w/w)之至少一種二醇溶劑，其係選自由1,2-丙二醇及聚乙二醇(200-20000)所組成的群組，(f)0.5-5%(w/w)之至少一種膠凝劑，其係選自由卡波姆(carbomer)所組成的群組，(g)2-8%(w/w)之至少一種形成乳液-凝膠之油相的液體脂質，(h)1-3%(w/w)之至少一種非離子界面活性劑，及(i)鹼性劑，以調整總組成物之pH至6-9。
- 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中飽和或不飽和C10-C18脂肪醇(b)為油醇。
- 根據申請專利範圍第1或2項之組成物，其包含(a)2-4%之二克氯吩二乙銨鹽，(b)0.5-2%之油醇，(c)45-75%之水，(d)10-30%之乙醇、異丙醇或其混合物，(e)3-12%之1,2-丙二醇， (f)0.7-3%之至少一種膠凝劑，其係選自由卡波姆所組成的群組，(g)3-7%(w/w)之至少一種形成乳液-凝膠之油相的液體脂質，(h)1-3%(w/w)之至少一種非離子界面活性劑，及(i)0.5-2%之二乙胺，以調整總組成物之pH至6.5-8.5。
- 根據申請專利範圍第3項之組成物，其中油醇(b)係以從0.6到至高1.2%之總組成物的量存在。
- 根據申請專利範圍第1或2項之組成物，其中組份(d)為異丙醇。
- 根據申請專利範圍第1或2項之組成物，其中液體脂質(g)係選自由烴類、甘油酯類、脂肪酸之酯類和其任何混合物所組成的群組。
- 根據申請專利範圍第1或2項之組成物，其中非離子界面活性劑(h)係選自由單羥基或多羥基化合物與脂肪酸之酯類及聚(氧乙基化)界面活性劑和其任何混合物所組成的群組。
- 根據申請專利範圍第1或2項之組成物，其用於在患有骨關節炎的人類中控制疼痛，其中該組成物被投予至該人類每天僅一次或兩次。
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