ES2633919T3 - Composición tópica - Google Patents

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ES2633919T3
ES2633919T3 ES08844931.9T ES08844931T ES2633919T3 ES 2633919 T3 ES2633919 T3 ES 2633919T3 ES 08844931 T ES08844931 T ES 08844931T ES 2633919 T3 ES2633919 T3 ES 2633919T3
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alcohol
emulsion
group
gel
composition
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ES08844931.9T
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English (en)
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Fabienne Caillet-Bois
Isabelle Rault
Michel Steiger
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Haleon CH SARL
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Haleon CH SARL
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Abstract

Una composición farmacéutica tópica, que está en forma de una emulsión-gel opaca y que comprende (a) 1,2-4 % (p/p) de sal de dietilamonio de diclofenaco, (b) 0,5-2 % (p/p) de un alcohol graso C10-C18 saturado o insaturado seleccionado del grupo que consiste en alcohol estearílico, alcohol miristílico, alcohol laurílico y alcohol oleílico; (c) al menos 40 % (p/p) de agua, (d) 10-30 % (p/p) de al menos un alcanol C2-C4, (e) 3-15 % (p/p) de al menos un disolvente glicol seleccionado del grupo que consiste en 1,2-propanodiol y polietilenglicol (200-20.000), (f) 0,5-5 % (p/p) de al menos un agente de gelificación seleccionado del grupo que consiste en carbómeros, (g) 2-8 % (p/p) de al menos un lípido líquido que forma la fase oleosa de la emulsión-gel, (h) 1-3 % (p/p) de al menos un tensioactivo no iónico y (i) un agente básico para ajustar el pH de la composición total hasta 6-9.

Description

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DESCRIPCION
Composicion topica
La invencion se refiere a formulaciones topicas que comprenden el farmaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) bien conocido y de uso extendido, diclofenaco en forma de emulsion-gel. En la actualidad, el producto de este tipo mas exitoso comercialmente es Voltaren® Emulgel® que comprende 1,16 % de sal de dietilamina de diclofenaco (correspondiente a 1 % de diclofenaco sodico).
Fue un objeto de la presente invencion proporcionar una emulsion-gel con propiedades ventajosas similares a las de Voltaren® Emulgel® pero con eficacia incluso mejorada en estados como por ejemplo dolor de espalda, artrosis o lesiones musculares o de articulaciones y que permita aplicaciones menos frecuentes del producto por dfa.
EP1 457 202 (Yung Shin Pharm Ind Co. Ltd.) divulga una formulacion topica que contiene diclofenaco para tratar la piel de pacientes con dolor asociado con lesiones/ampollas alrededor del area del labio causadas por el virus del herpes. El “emulgel” del Ejemplo 6 no contiene ni un lfpido ni un tensioactivo.
El documento WO2004/030665 (Thalas Group Inc) se limita a la sal sodica del diclofenaco y ensena como obtener un gel transparente combinandolo con alcohol oleflico e isopropflico, proporcionando un efecto topico, local o sistemico.
El documento US4.917.886 (Ashe y Affolter), vease tambien a continuacion, divulga emulsiones-geles que comprenden AINE. Solamente la sal sodica del diclofenaco se divulga en los Ejemplos 1-4.
El documento WO00/51575 propone dispositivos transdermicos que comprenden AINE en los cuales el AINE se disuelve en una matriz autoadhesiva. No es el objeto de esta matriz ofrecer eficacia terapeutica.
Rapidamente fue obvio que dicho objeto no podfa conseguirse aumentando simplemente la concentracion de la sal de dietilamonio de diclofenaco. Cuando se hace asf, dos de las cuestiones principales observadas, entre otras, eran una disolucion incompleta de las cantidades superiores utilizadas de principio activo y una penetracion insuficiente a traves de la piel de las cantidades superiores de principio activo utilizadas. Se encontro que es crucial que el diclofenaco se disuelva completamente (sin cristales identificables del diclofenaco presentes en la formulacion) en lugar de estar suspendido parcialmente. Solo entonces se garantiza una permeacion reproducible, constante y elevada de diclofenaco a traves de la piel. Otra cuestion adicional, tal como resulto, era que dicha formulacion topica mejorada, como cualquier producto farmaceutico comercial, tema que ser estable a lo largo del tiempo, es decir tener una vida util suficiente larga.
Los inventores de la presente invencion realizaron muchos experimentos para someter a prueba diversas concentraciones de diclofenaco, diversas sales de diclofenaco y diversos excipientes adicionales para solucionar estas y otras cuestiones. Como resultado provisional se obtuvieron las siguientes formulaciones (vease la Tabla 1):
Tabla 1: Permeacion acumulativa in vitro de 20 mg/cm2 de productos sobre la piel humana (en 1 pg/cm2)
Tiempo [h]
Voltaren® Emulgel® Emulsion-gel con 2,32 % de DEA1 y 2 % de monolaurato de glicerina Emulsion-gel con 2,32 % de DEA1 y 2 % de acido oleico Emulsion-gel con 2,32 % de DEA1 y 2 % de alcohol oleflico
media media aumento de n veces media aumento de n veces media aumento de n veces
0
0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
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0,30 0,53 1,77 0,35 1,16 0,36 1,22
4
0,83 1,26 1,51 0,75 0,90 1,18 1,42
8
1,73 3,80 2,19 3,49 2,02 3,82 2,21
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6,65 13,51 2,03 20,47 3,08 18,33 2,76
32
8,81 18,40 2,09 28,19 3,20 24,11 2,74
1 DEA= sal de dietilamonio de diclofenaco
Tres emulsiones-geles similares a Voltaren® Emulgel®, pero incluyendo cada una 2,32 % de sal de dietilamonio de diclofenaco y ademas 2 % de o bien monolaurato de glicerina, acido oleico o alcohol oleflico, inclrnan el principio activo diclofenaco en estado completamente disuelto y, ademas, proporcionaban una permeacion drasticamente aumentada del diclofenaco a traves de la piel, ambos casos tal como se desea.
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Sin embargo, cuando se examinaron mas minuciosamente dichas tres formulaciones, resulto que la formulacion que contema 2 % de monolaurato de glicerina no era adecuada, ya que no mostraba estabilidad suficiente de la emulsion a lo largo del tiempo. En cuanto a la formulacion que contema el 2 % de acido oleico, esta no tema una viscosidad lo suficientemente alta, incluso cuando se aplicaban las cantidades maximas posibles de agentes de gelificacion (carbomeros). Ademas, cuando se evaluaba su aspecto microscopico, resulto que las gotas que formaban la emulsion eran demasiado grandes, lo que tiene el riesgo de una separacion no deseada de las dos fases de la emulsion (no mezclado). Lo que se desea y necesita es tener gotas finas tras la inspeccion microscopica.
Otro obstaculo a superar antes de completar la invencion era la tolerancia local de la piel. Se sabe que la tolerancia local de la piel a Voltaren® Emulgel® es muy buena, es decir la aparicion de irritaciones en la piel tras la aplicacion es muy poco frecuente y tambien es muy baja la toxicidad sistemica de dicho producto. Un objetivo para la emulsion- gel de la presente invencion era conseguir un perfil de seguridad lo mas parecido posible al de Voltaren® Emulgel®.
Tras mucha experimentacion incluyendo muchos fallos, los inventores consiguieron obtener emulsiones-geles que cumplen todos los requisitos mencionados. Por tanto, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica topica, que esta en forma de una emulsion-gel opaca y comprende 1,2-4 % (p/p) de sal de dietilamonio de diclofenaco;
(A) teniendo dicha composicion una alta permeacion en la piel,
(B) mostrando dicha composicion solo una absorcion sistemica muy baja,
(C) no mostrando dicha composicion esencialmente ninguna irritacion sobre la piel humana tras la administracion, y
(D) siendo dicha composicion qmmica y ffsicamente estable cuando se conserva a 25 °C y a una humedad relativa del 60 % durante 12 meses.
Por lo tanto, las preparaciones farmaceuticas topicas de la presente invencion muestran diversas propiedades beneficiosas, tal como se explica adicionalmente a continuacion.
(A) Tener una alta permeacion en la piel significa por ejemplo una permeacion acumulativa in vitro sobre la piel humana que es en 24 h al menos dos veces la del “producto de referencia A” definido tal como sigue: el “producto de referencia A” es la formulacion farmaceutica divulgada en el Ejemplo 1 de la patente US-4.917.886 (Asche y Affolter).
Ademas, la alta permeacion en la piel puede observarse a partir del hecho de que las preparaciones topicas de la invencion muestran una permeacion acumulativa in vitro sobre la piel humana en 24 h que es al menos dos veces la del producto comercial Voltaren® Emulgel®, vease la Tabla 2:
Tabla 2: Permeacion acumulativa in vitro de 20 mg/cm2 de productos sobre la piel humana (en 1 pg/cm2)
Tiempo [h]
Voltaren® Emulgel® Emulsion-gel con 2,32 % de DEA1 y 0,5 % de alcohol oleflico (= Ejemplo 1a) Emulsion-gel con 2,32 % de DEA1 y 0,75 % de alcohol oleflico (= Ejemplo 1) Emulsion-gel con 2,32 % de DEA1 y 1,0 % de alcohol oleflico (= Ejemplo 1b)
media media aumento de n veces media aumento de n veces media aumento de n veces
0
0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
2
0,04 0,04 0,9 0,08 1,7 0,04 0,8
4
0,20 0,35 1,8 0,26 1,3 0,23 1,2
8
0,43 0,56 1,3 0,78 1,8 0,74 1,7
24
2,07 4,92 2,4 6,11 3,0 5,95 2,9
1 DEA= sal de dietilamonio de diclofenaco
Esta prueba in vitro puede proporcionar valores relativos adecuados (en comparacion con una formulacion de referencia). Pero que no proporciona valores absolutos reproducibles puede observarse por ejemplo a partir de la siguiente repeticion parcial de los experimentos anteriores (vease la Tabla 3), en los que los valores absolutos tanto de Voltaren® Emulgel® como de la formulacion del ejemplo 1 resultaron ser superiores a los de la Tabla 2.
Tabla 3: Permeacion acumulativa in vitro de 20 mg/cm2 de productos sobre la piel humana (en 1 pg/cm2)
Tiempo [h]
Voltaren® Emulgel® Emulsion-gel con 2,32 % de DEA1 y 0,75 % de alcohol oleflico (= Ejemplo 1)
media media aumento de n veces
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(continuacion)
Tiempo [h]
Voltaren® Emulgel® Emulsion-gel con 2,32 % de DEA1 y 0,75 % de alcohol oleflico (= Ejemplo 1)
0
0,00 0,00 0,0
2
0,06 0,27 4,5
4
0,37 1,20 3,2
8
1,72 5,63 3,3
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9,27 23,70 2,6
En una serie de pruebas analogas tambien se obtuvo alta penetracion en la piel, similar a la del alcohol oleflico, con 1-dodecanol, 1-tetradecanol y 1-octadecanol (vease la tabla 4).
Tabla 4: Permeacion acumulativa in vitro de 20 mg/cm2 de productos sobre la piel humana (en 1 |jg/cm2)
Tiempo [h]
Emulsion-gel con 2,32 % de DEA1 y 0,75 % de alcohol oleflico (= Ejemplo 1) Emulsion-gel con 2,32 % de DEA1 y 0,75% de 1- octadecanol (= Ejemplo 4) Emulsion-gel con 2,32 % de DEA1 y 0,75% de 1- tetradecanol (= Ejemplo 5) Emulsion-gel con 2,32 % de DEA1 y 0,75% de 1- dodecanol (= Ejemplo 3)
media media relacion frente al Ejemplo 1 media relacion frente al Ejemplo 1 media relacion frente al Ejemplo 1
0
0,00 0,00 0,0 0,00 0,0 0,00 0,0
2
2,18 1,56 0,7 1,98 0,9 3,59 1,6
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6,09 5,62 0,9 6,23 1,0 9,58 1,6
8
16,38 13,98 0,9 17,59 1,1 26,43 1,6
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53,02 43,44 0,8 57,60 1,1 72,93 1,4
(B) Absorcion sistemica muy baja: A pesar de tener una alta permeacion en la piel, las preparaciones topicas de la invencion muestran solo una absorcion sistemica muy baja, lo que significa un valor AUC (area bajo la curva desde t= 0 hasta T= 12 h) de menos de 30 ng x hora/ml, preferentemente menos de 25, mas preferentemente menos de 20 y especialmente menos de 15 ng x hora/ml, derivado de una grafica de farmacocinetica de “concentracion de diclofenaco (en sangre) frente al tiempo” tras una aplicacion de 2 g del mismo a un area corporal de 400 cm2. “Area “corporal" preferentemente significa la rodilla, pero los valores numericos indicados son validos tambien para otras areas corporales, por ejemplo el tobillo o el codo.
(C) Esencialmente no se produce ninguna irritacion sobre la piel humana tras la administracion: Ademas, su tolerancia cutanea tras el uso deseado en seres humanos es muy buena. Esto se demostro por ejemplo en una prueba de exposicion in vivo en conejos que recibieron una administracion de 4 h al dfa del producto durante 28 dfas, en los que solo se observo irritacion muy ligera (vease tambien el Ejemplo de prueba 3). Los resultados de dichas pruebas pueden resumirse de modo que las composiciones de la invencion (C) no muestran esencialmente ninguna irritacion sobre la piel humana tras la administracion.
(D) Estabilidad qmmica y ffsica: Son qmmica y ffsicamente estables, lo que significa que tienen una vida util de al menos 12 meses, preferentemente al menos de 24 meses, cuando se conservan a 25 °C y a una humedad relativa del 60 %. De la misma manera, demostraron ser estables durante al menos 6 meses cuando se conservan a 40 °C y a una humedad relativa del 75 %.
Estabilidad qmmica y ffsica significa ademas que (i), la estructura de emulsion-gel de la composicion se mantuvo sin romper la emulsion y que (ii) el color original de la composicion no cambio visiblemente, por ejemplo por amarilleo, durante un periodo de al menos 12 meses cuando, se conservan a 25 °C y a una humedad relativa del 60 %.
(E) Disolucion completa de la sal de dietilamonio de diclofenaco: Ademas, el principio activo, sal de dietilamonio de diclofenaco, se mantiene completamente disuelto (en la estructura de emulsion-gel de la composicion), lo que significa que incluso tras el examen microscopico no pudieron observarse cristales de la sal de dietilamonio de diclofenaco en la misma.
(F) Mayor alivio del dolor: Ademas, las composiciones farmaceuticas topicas de la presente invencion proporcionan mayor alivio del dolor que otras preparaciones de diclofenaco topicas disponibles comercialmente que comprenden 1,16 % de sal de dietilamonio de diclofenaco o 1,0 % de diclofenaco sodico, respectivamente, tal como Voltaren® Emulgel®, o que el producto de referencia A tal como se definio anteriormente en el presente documento. Esto puede demostrarse, por ejemplo, en pruebas comparativas en pacientes que padecen, por ejemplo, artrosis.
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Mientras que dichas preparaciones de diclofenaco topicas disponibles comercialmente requieren al menos cuatro aplicaciones por dfa para controlar el dolor, la presente invencion proporciona un procedimiento de control del dolor en un ser humano que padece artrosis, procedimiento que se caracteriza por que una composicion farmaceutica topica de acuerdo con la reivindicacion 1 se administra a dicho ser humano solo una o dos veces al dfa, preferentemente dos veces al dfa.
Preferentemente, la cantidad de sal de dietilamonio de diclofenaco en las composiciones de la invencion es del 1,7-4 %, en particular del 2-4 %.
Un alcohol graso C10-C18 saturado o insaturado es, por ejemplo, alcohol oleflico, alcohol esteanlico, alcohol miristilico o alcohol launlico. Normalmente, esta presente en una cantidad de desde 0,5 hasta 1,5 %, preferentemente de desde 0,5 hasta 1 % y en particular de desde 0,7 hasta 1 %, de la composicion total. Se prefiere alcohol oleflico.
Las preparaciones farmaceuticas topicas de la presente invencion comprenden los componentes (c), (d), (e), (f), (g), (h) y (i) tal como se espedfica para las diversas realizaciones a continuacion.
Una realizacion de la invencion se caracteriza por una composicion farmaceutica topica, que esta en forma de una emulsion-gel opaca, y que comprende
(a) 1,2-4 % (p/p) de sal de dietilamonio de diclofenaco,
(b) 0,5-2 % (p/p) de un alcohol graso C10-C18 saturado o insaturado seleccionado del grupo que consiste en alcohol esteanlico, alcohol miristilico, alcohol launlico y alcohol oleflico;
(c) al menos 40 % (p/p) de agua,
(d) 10-30 % (p/p) de al menos un alcanol C2-C4,
(e) 3-15 % (p/p) de al menos un disolvente glicol seleccionado del grupo que consiste en 1,2-propanodiol y polietilenglicol (200-20000),
(f) 0,5-5 % (p/p) de al menos un agente de gelificacion seleccionado del grupo que consiste en carbomeros,
(g) 2-8 % (p/p) de al menos un lfpido lfquido que forma la fase oleosa de la emulsion-gel,
(h) 1-3 % (p/p) de al menos un tensioactivo no ionico y
(i) un agente basico para ajustar el pH de la composicion total hasta 6-9.
Preferentemente, la sal de dietilamonio de diclofenaco (a) es el unico principio farmaceuticamente activo que esta presente en la composicion.
Todos los porcentajes son porcentajes en peso (p/p), si no se indica lo contrario.
Se prefieren aquellas composiciones que comprenden
(a) 1,5-3,5 % de sal de dietilamonio de diclofenaco,
(b) 0,5-2 %, preferentemente 0,5-1,5- %, de alcohol oleflico,
(c) 45-75 % de agua,
(d) 10-30 % de etanol, isopropanol o mezclas de los mismos,
(e) 3-12 % de 1,2-propanodiol,
(f) 0,7-3 % de al menos un agente de gelificacion seleccionado del grupo que consiste en carbomeros,
(g) 3-7 % de al menos un lfpido lfquido que forma la fase oleosa de la emulsion-gel,
(h) 1-3 % de al menos un tensioactivo no ionico, y
(i) 0,5-2 % de dietilamina para ajustar el pH de la composicion total hasta 6,5-8,5.
Preferentemente, la sal de dietilamonio de diclofenaco (a) esta presente en una cantidad de desde 1,3 hasta 3,5 %, mas preferentemente de desde 1,5 hasta 3,5 %, especialmente de desde 1,7 hasta 3 % y en particular de desde 2 hasta 2,5 %, de la composicion total, o en una cantidad de desde 1,7 hasta 4 %, en particular de desde 2 hasta 4 %, de la composicion total.
Preferentemente, el alcohol graso C10-C18 saturado o insaturado seleccionado del grupo que consiste en alcohol esteanlico, alcohol miristilico, alcohol launlico y alcohol oleflico, (b), esta presente en una cantidad de desde, 0,5 hasta 1,5 % (preferentemente de desde 0,5 hasta 1 % y en particular de desde 0,7 hasta 1 %) de la composicion total. Se prefiere el alcohol oleflico.
Preferentemente el agua (c) esta presente en una cantidad de desde 45 hasta 75 %, preferentemente de desde 50 hasta 75 %, especialmente de desde 55 hasta 75 % y en particular de desde 60 hasta 70 %, de la composicion total.
Como alcanoles C2-C4 (d) se prefieren etanol, isopropanol o mezclas de los mismos y en particular isopropanol. Normalmente, (d) esta presente en una cantidad de desde hasta 30 %, preferentemente de desde 10 hasta 25 %, especialmente de desde 12 hasta 23 % y en particular de desde 15 hasta 20 %, de la composicion total.
Preferentemente, el disolvente glicol (e) es 1,2-propanodiol. Como alternativa, tambien puede usarse (e) polietilenglicol (200-20.000), por ejemplo, polietilenglicol (200-1000). El disolvente glicol (e) esta, presente
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preferentemente en una cantidad de desde 3 hasta 12 %, mas preferentemente de desde 3 hasta 10 %, especialmente de desde 3 hasta 8 %, mas especialmente de desde 3 hasta 7 %, y en particular de desde 3,5 hasta 6 % de la composicion total.
Los carbomeros (f), en el contexto de la presente invencion, se definen como homo o copoUmeros de acido acnlico que estan reticulados, por ejemplo con un alil eter de pentaeritritol (alil pentaeritritol) o un alil eter de sacarosa (alil sacarosa). Los copolfmeros se forman, por ejemplo, con niveles menores de comonomeros de acrilato de alquilo de cadena larga. Se prefieren los homopolfmeros.
Se prefieren especialmente los carbomeros 980, 940, 981, 941, 974, 934 y 910. En particular se prefieren los siguientes productos proporcionados por Noveon, Inc, Cleveland, Ohio, EE.UU. (antes BF Goodrich): Carbopol® 980 y Carbopol® 974, especialmente Carbopol® 980 y productos de carbomero analogos de otros proveedores. Preferentemente, (f) esta presente en una cantidad de desde 0,7 hasta 3 %, mas preferentemente de desde 0,8 hasta 2 %, especialmente de desde 0,9 hasta 1,8 % y en particular de desde 0,9 hasta 1,6 % de la composicion total.
El lfpido lfquido (g) forma la fase oleosa de las emulsiones-geles de la invencion. Puede ser de naturaleza vegetal o animal o parcial o completamente sintetico. Se consideran los lfpidos sin enlaces ester, por ejemplo hidrocarburos y los lfpidos que tienen enlaces ester, por ejemplo gliceridos, es decir esteres de acido graso de glicerol, especialmente trigliceridos, o esteres de acidos grasos, por ejemplo con alcanoles C1-C36, especialmente alcanoles C8-C36. Los hidrocarburos son por ejemplo parafina o la jalea de petroleo. Los gliceridos son, por ejemplo, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de sesamo, siendo posible que todos dichos aceites esten hidrogenados; triglicerido de acido capnlico/caprico o mono, di y triesteres de glicerol con acido palmttico y/o estearico. Esteres de acidos grasos con alcanoles C1-C36 son, por ejemplo, cera de abejas, cera carnauba, palmitato de cetilo, lanolina, miristato de isopropilo, estearato de isopropilo, ester dedlico de acido oleico, oleato de etilo o esteres de acido alcanoico C6- C12, especialmente esteres de acido capnlico/caprico, con alcoholes grasos saturados, especialmente alcoholes grasos saturados C12-C18.
Preferentemente, el lfpido lfquido (g) comprende esteres alqmlicos C12-C18 de acido alcanoico C6-C12. En particular se prefiere una mezcla de parafina lfquida y esteres alqmlicos C12-C18 de acido alcanoico C6-C12, especialmente esteres de acido capnlico/caprico con alcoholes grasos saturados C12-C18 (caprato/caprilato de coco, por ejemplo Cetiol® LC). El o los lfpidos lfquidos (g) estan presentes preferentemente en una cantidad total de desde 3 hasta 7 %, especialmente de desde 4 hasta 6 %, de la composicion total. Si se usa una mezcla de parafina y caprato/caprilato de coco, la cantidad de parafina es preferentemente de 1,5-3 %, especialmente de 2-2,8 % y la cantidad de caprato/caprilato de coco es preferentemente de 1,5-3 %, especialmente de 2-2,8 % de la composicion total.
(h) Un tensioactivo no ionico es, por ejemplo, un ester de un acido graso, especialmente un acido graso C8-C18, con compuestos monohidroxilo o, preferentemente, polihidroxilo, por ejemplo, etilenglicol, glicerol, anhidrosorbitol o pentaeritritol. Otro grupo importante de tensioactivos no ionicos esta representado por los tensioactivos poli(oxietilados), lo que significa compuestos que tienen al menos un hidrogeno activo, por ejemplo, alcoholes grasos, especialmente un alcohol graso C8-C18, acidos grasos, especialmente un acido graso C8-C18, esteres de acido graso de sorbitan, alquil(C1-C18)fenoles o alquil(C8-C18)aminas y que todos estan poli(oxietilados), preferentemente con desde 2 hasta 40 unidades de etilenglicol u oxido de etileno.
Ejemplos de los tensioactivos no ionicos mencionados anteriormente son esteres parciales de acido graso de glicerina, tales como monoestearato de glicerina; esteres parciales de acido graso de sorbitan o polioxietilen- sorbitan, tal como monolaurato de sorbitan o monooleato o monoestearato de polietilenglicol (5 a 20) sorbitan; eteres de alcohol graso de polioxietileno (3 a 40), tal como eteres launlicos de polioxietileno (3 a 12) o eteres cetoesteanlicos de polioxietileno (5 a 40); esteres de acido graso de polioxietileno, tal como estearato de polioxietileno (8 a 100); eteres alquil(C4-C12)femlicos de polioxietileno, por ejemplo eteres (nonil u octil)femlicos de polioxietileno; o alquil(G8-C18)aminas de polioxietileno, por ejemplo oleilamina de polioxietileno. Se prefieren eteres de alcohol graso de polioxietileno (10 a 30), en particular eter cetoesteanlico de polioxietileno (20) (por ejemplo Cetomacrogol 1000). Normalmente, el tensioactivo no ionico (g) esta presente en una cantidad de desde 1 hasta 3 %, preferentemente de desde 1,5 hasta 2,5 % de la composicion total.
El agente basico (i) para ajustar el pH de la composicion total hasta 6-9, especialmente 6,5-8, es preferentemente dietilamina. En el caso en el que se use dietilamina, esta esta presente por ejemplo en una cantidad de 0,5-2 %, especialmente de 0,7-1,6 %, de la composicion total. En general, (i) puede estar presente por ejemplo en una cantidad de desde 0,1 hasta 10 % de la composicion total.
Ademas, las composiciones de la invencion pueden incluir opcionalmente excipientes rutinarios conocidos en la tecnica, por ejemplo, fragancias/perfumes, antioxidantes, por ejemplo butilhidroxitolueno, conservantes antimicrobianos, por ejemplo, alcohol bendlico, cloruro de benzalconio o parabenos (= esteres alqmlicos C1-C7 del acido 4-hidroxibenzoico, por ejemplo 4-hidroxibenzoato de metilo) y agentes colorantes.
Las composiciones farmaceuticas topicas segun la invencion se administran de manera conocida en sf. Por ejemplo,
se aplican por ejemplo una o dos veces al dfa a las partes afectadas de la piel.
La invencion se refiere ademas a un procedimiento de tratamiento de enfermedades inflamatorias incluyendo el dolor que comprende administrar por v^a topica a un mairnfero que necesita tal tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz de una de las composiciones farmaceuticas topicas tal como se ha especificado 5 anteriormente y a continuacion en el presente documento.
10
15
20
La fabricacion de las preparaciones farmaceuticas topicas se lleva a cabo de manera conocida en si, por ejemplo tal como se describe en los ejemplos siguientes.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invencion.
Ejemplo 1: Una emulsion-gel que comprende 2,32 % de sal de dietilamonio de diclofenaco
Componentes
Cantidad (kg/100 kg)
(a) Sal de dietilamonio de diclofenaco
2,32
(b) Alcohol oleflico
0,75
(c) Agua purificada
64,26
(d) Isopropanol
17,50
(e) 1,2-propanodiol (= propilenglicol)
5,00
(f) Carbomero 980
1,70
(g') Parafina, lfquida
2,50
(g'') Caprato/caprilato de coco
2,50
(h) Eter cetoesteanlico de polioxietileno 20
2,00
(i) Dietilamina
1,35
Butilhidroxitolueno (BHT)
0,02
Perfumes
0,10
100
Fabricacion: (a) se disuelve en (d), (e) y parte de (c). Se anade dicha disolucion a un mezcla del resto de (c) y (f) que se neutraliza anadiendo (i). Se calientan todos los componentes restantes, (g'), (g'') y (h), (b), BHT y perfumes y se anaden lentamente a la mezcla anterior. Tras mezclar se obtiene una emulsion-gel homogenea.
Ejemplo 1a: Los componentes del Ejemplo 1 se modifican ligeramente usando 0,5 % de alcohol oleflico y el 64,51 % de agua (en lugar de 0,75 % de alcohol oleflico y de 64,26 % de agua). De ese modo se obtiene una emulsion-gel que comprende 2,32 % de sal de dietilamonio de diclofenaco y 0,5 % de alcohol oleflico.
Ejemplo 1b: Los componentes del Ejemplo 1 se modifican ligeramente usando 1,0 % de alcohol oleflico y 64,01 % de agua (en lugar de 0,75 % de alcohol oleflico y 64,26 % de agua). De ese modo se obtiene una emulsion-gel que comprende 2,32 % de sal de dietilamonio de diclofenaco y 0,5 % de alcohol oleflico.
Ejemplo 2: Una emulsion-gel que comprende 3,48 % de sal de dietilamonio de diclofenaco
Componentes
Cantidad (kg/100 kg)
(a) Sal de dietilamonio de diclofenaco
3,48
(b) Alcohol oleflico
1,00
(c) Agua purificada
49,35
(d) Isopropanol
25,00
(e) 1,2-Propanodiol
10,00
(f) Carbomero 980 (g') Parafina, lfquida
2,00
(g'') Caprato/caprilato de coco
2,50
(h) Eter cetoesteanlico de polioxietileno 20
2,50
(i) Dietilamina
1,55
Butilhidroxitolueno (BHT)
0,02
Perfumes
0,10
100,0
5
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20
25
Fabricacion: Como se ha descrito en el Ejemplo 1.
Ejemplo 3: Una emulsion-gel que comprende 2,32 % de sal de dietilamonio de diclofenaco: La composicion y la fabricacion son las mismas que en el Ejemplo 1, con la excepcion de que se usaron 0,75 kg/100 kg de alcohol launlico (1-dodecanol) (b) en lugar de 0,75 kg/100 kg de alcohol oleflico.
Ejemplo 4: Una emulsion-gel que comprende 2,32 % de sal de dietilamonio de diclofenaco: La composicion y la fabricacion son las mismas que en el Ejemplo 1, con la excepcion de que se usaron 0,75 kg/100 kg de alcohol esteanlico (1-octadecanol) (b) en lugar de 0,75 kg/100 kg de alcohol oleflico.
Ejemplo 5: Una emulsion-gel que comprende 2,32 % de sal de dietilamonio de diclofenaco: La composicion y la fabricacion son las mismas que en el Ejemplo 1, con la excepcion de que se usaron 0,75 kg/100 kg de alcohol miristilico (1-tetradecanol) (b) en lugar de 0,75 kg/100 kg de alcohol oleflico.
Ejemplo de prueba 1: Se sometio a prueba la estabilidad de la emulsion-gel del Ejemplo 1 mediante un ensayo de la sal de dietilamonio de diclofenaco. Para realizarla de ese modo, la formulacion se conservo en varias condiciones (temperatura/humedad relativa) y para varios tiempos de conservacion y al final se determino la cantidad de sal de dimetilamonio de diclofenaco que todavfa esta presente. Los resultados fueron los siguientes:
Tiempo de conservacion/condicion
25 °C/h.r 60 % 30°C/h.r 75 % 40 °C/h.r 75 %
Tubos de 20 g: inicio
100,1 % n.a. n.a.
Tubos de 20 g: 3 meses
100,2 % 100,4 % 100,6 %
Tubos de 20 g: 6 meses
99,7 % 99,4 % 100,6 %
Tubos de 20 g: 12 meses
99,5 % 99,8 % no probado
Tubos de 100 g: inicio
100,6 % n.a. n.a.
Tubos de 100 g: 3 meses
100,8 % 100,5 % 100,9 %
Tubos de 100 g: 6 meses
100,6 % 100,4 % 100,4 %
Tubos de 100 g: 12 meses
99,7 % 99,8 % no probado
(no probado = no aplicable)
Se demostro que el principio activo es completamente estable incluso en condiciones de almacenamiento estrictas durante largos periodos de tiempo.
Ejemplo de prueba 2 (examen microscopico): La emulsion-gel del Ejemplo 1 se examino con un aumento 100 x y se inspecciono para determinar la presencia de cualquier cristal de sal de dietilamonio de diclofenaco. No se observo absolutamente ningun cristal, ni siquiera pequeno, de sal de dietilamonio de diclofenaco. Solo se ven las gotas muy finas de la emulsion.
Ejemplo de prueba 3 [prueba de tolerancia cutanea local in vivo (en conejos, n = 6)]: Tras la aplicacion diaria durante 4 horas durante 28 dfas consecutivos, la tolerancia cutanea de la emulsion-gel del Ejemplo 1 demostro ser muy buena.

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica topica, que esta en forma de una emulsion-gel opaca y que comprende
    (a) 1,2-4 % (p/p) de sal de dietilamonio de diclofenaco,
    (b) 0,5-2 % (p/p) de un alcohol graso C10-C18 saturado o insaturado seleccionado del grupo que consiste en alcohol esteanlico, alcohol miristilico, alcohol launlico y alcohol oleflico;
    (c) al menos 40 % (p/p) de agua,
    (d) 10-30 % (p/p) de al menos un alcanol C2-C4,
    (e) 3-15 % (p/p) de al menos un disolvente glicol seleccionado del grupo que consiste en 1,2-propanodiol y polietilenglicol (200-20.000),
    (f) 0,5-5 % (p/p) de al menos un agente de gelificacion seleccionado del grupo que consiste en carbomeros,
    (g) 2-8 % (p/p) de al menos un lfpido lfquido que forma la fase oleosa de la emulsion-gel,
    (h) 1-3 % (p/p) de al menos un tensioactivo no ionico y
    (i) un agente basico para ajustar el pH de la composicion total hasta 6-9.
  2. 2. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el alcohol graso C10-C18 saturado o insaturado (b) es alcohol oleflico.
  3. 3. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, que comprende
    (a) 1,5-3,5 % de sal de dietilamonio de diclofenaco,
    (b) 0,5-2 % de alcohol oleflico,
    (c) 45-75 % de agua,
    (d) 10-30 % de etanol, isopropanol o mezclas de los mismos,
    (e) 3-12 % de 1,2-propanodiol,
    (f) 0,7-3 % de al menos un agente de gelificacion seleccionado del grupo que consiste en carbomeros,
    (g) 3-7 % de al menos un lfpido lfquido que forma la fase oleosa de la emulsion-gel,
    (h) 1-3 % de al menos un tensioactivo no ionico, y
    (i) 0,5-2 % de dietilamina para ajustar el pH de la composicion total hasta 6,5-8,5.
  4. 4. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 3, en la que el alcohol oleflico (b) esta presente en una cantidad de 0,6 hasta 1,2 % de la composicion total.
  5. 5. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el componente (d) es isopropanol.
  6. 6. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el lfpido lfquido (g) se selecciona del grupo que consiste en hidrocarburos, gliceridos, esteres de acidos grasos y cualquier mezcla de los mismos.
  7. 7. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el tensioactivo no ionico (h) se selecciona del grupo que consiste en esteres de acidos grasos con compuestos monohidroxi o polihidroxflicos y tensioactivos poli(oxietilados) y cualquier mezcla de los mismos.
  8. 8. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en el control del dolor en un ser humano que sufre artrosis, en la que dicha composicion se administra a dicho ser humano solo una o dos veces al dfa.
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