JP2004269528A - ヘルペスウイルス感染により引き起こされる疼痛又は炎症の緩和に有効な局所皮膚適用製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 ヘルペスウイルス感染による疼痛又は炎症治療用局所皮膚適用製剤の提供。
【解決手段】 本局所皮膚適用製剤はＮＳＡＩＤ、特にジクロフェナックを含有する。該局所皮膚適用製剤はＨＳＶ及びＶＺＶ感染による疼痛又は炎症に対する治療効果が高い。ジクロフェナックの代わりに他のＮＳＡＩＤ、例えばエトドラック、ケトロラック、ブロムフェナック、ジフルニサル、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、メクロフェナメート、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、インドメタシン、スリンダック、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、及びトルメチンも使用しても同様の効果を達成する。本局所皮膚適用製剤はヘルペスウイルス感染による痛み及び又は炎症を有する患者への局部経皮投与７日間以内に完全な回復効果を得られる。
【選択図】 図１

Description

本発明は非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、特にジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）を含む局所皮膚適用製剤に関する。ジクロフェナックの代わりに、他のＮＳＡＩＤ、以下に限定されるものではないが、エトドラック、ケトロラック、ブロムフェナック、ジフルニサル、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、メクロフェナメート、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、インドメタシン、スリンダック、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、及びトルメチンを使用できる。本発明の局所皮膚適用製剤は単純性ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）と水痘−帯状ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）感染の引き起こす疼痛及び又は炎症を緩和するのに有効である。

非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）はその抗炎症、止痛、抗発熱と抗血栓の治療性能により最も広く応用されている薬物の一つであり、それらは各種の疼痛、炎症、発熱症状を示す臨床疾病の治療に用いられると共に、粥状動脈硬化の治療と予防に用いられる。

これらの薬物は非常に有効で、多くのＮＳＡＩＤが経口投与されるが、大量に使用後に厳重な副作用、例えば胃腸の出血と潰瘍、肝臓と腎臓の損傷、及び中枢神経システムと皮膚の損傷を引き起こす。このため、経口投薬と関係する副作用を最小化するため、近年ではＮＳＡＩＤの非経口投与の方法が広く研究されている。

特に、経皮投薬は注目される選択であり、なぜならそれは肝臓による代謝を回避して経口投薬に関係する副作用を減らせ、及びその更に高い患者の服薬コンプライアンスに関係し、並びに状況によっては薬物の治療効果を増強するためである。

ＮＳＡＩＤｓの経皮デリバリーは特に関節の筋骨格組織における炎症による痛みと腫れた関節を特徴とするリウマチとそれに関係する症状の治療に有効である。しかし、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナック、ピロクシカム及びイブプロフェンのような特定のＮＳＡＩＤｓの局所投与は関節炎の症状がしばしば発生しやすい関節の局部筋骨格組織への薬のデリバリーに使用されているが、ＮＳＡＩＤｓの低い水溶性ゆえに、ＮＳＡＩＤｓの皮膚への局所投与の有効性はこれらの薬の皮膚への浸透しにくさに制限される。

ＮＳＡＩＤは弱酸である。ＮＳＡＩＤは大きく９類に分類され、それはサリチル酸誘導体（アセトサリチレート〔アスピリン〕等）、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン等）、アニリン誘導体（アミノフェノールアセトアミノフェン〔タイリノール〕等）、ピラゾール誘導体（フェニルブタゾン等）、Ｎ−アリルアントラニル酸（フェナメート等）誘導体（メクロフェナメート等）、インドール誘導体（インドメタシン等）、酢酸誘導体（ジクロフェナック等）、オキシカム誘導体（ピロキシカム等）、及び他のもの（セレコキシブ等）である。

ＮＳＡＩＤｓ中、ジクロフェナック（２−（２，６−ジクロロ−アニリノ）−フェニル−酢酸）はリウマチ処置のための抗リウマチ剤としての役割のために特に知られている。ジクロフェナックはＮＳＡＩＤの酢酸類に属する。水への溶解性の低さゆえ、ジクロフェナックの水性注射液を形成するのは難しい。

特許文献１には局所麻酔薬であるリドカインが加えられた時の、より良好な溶解度が得られる液体ジクロフェナックの製造方法が記載されている。この液体ジクロフェナックの製造方法は特に注射液への使用に適している。

ジクロフェナックに類似で酢酸類に属するその他のＮＳＡＩＤｓにケトロラックがある。ケトロラックは痛みの緩和に関してオピイドに比較されうる。例えば、３０ｍｇのケトロラックの総体的な鎮痛効果は６から１２ｍｇのモルヒネに等しい。

ケトロラックは（±）−５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−カルボキシル酸である。それはピロリジンカルボキシル酸の誘導体であり構造的にトルメチンとゾメピラック（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ）に関係する。ジクロフェナックのように、遊離塩基形態のケトロラックは水溶性が非常に低い。ケトロラックの最も一般的に使用される塩形態はケトロラックトロメタミンであり、それは遊離塩基形態のケトロラックよりもずっとよく水に溶ける。

ＮＳＡＩＤは広く抗炎症剤及び鎮痛剤として使用されるが、ＮＳＡＩＤをヘルペスウイルス感染による症状の緩和に使用することはあまり研究されていない。ヘルペス感染は高い伝染性の皮膚発疹或いは損傷であり、その特徴は小疱の集合或いは水様小疱にある。損傷は急性ウイルス感染により引き起こされる。このウイルスはヘルペスウイルス属から来る。

ヘルペスウイルスは２本鎖ＤＮＡウイルスのラージファミリーを含む。このヘルペスウイルスファミリーは、宿主範囲、指向性（ｔｒｏｐｉｚｍ）、ウイルスライフサイクル、ウイルスの耐性及び潜伏のような多くの生物特性に基づき三つの亜科に分けられる（即ち、α、β及びγ）。すでに８種類のヘルペスウイルス、即ち、単純性ヘルペスウイルス１型及び２型（ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２）、水痘−帯状ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）、ヒトサイトメガトロウイルス（ＨＣＭＶ）、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス（ＥＢＶ）、ヒトヘルペスウイルス６、７及び８（ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−７、ＨＨＶ−８）が人類に感染することが示されている。

ヘルペスウイルス中、一般に知られた二種類のウイルスは単純性ヘルペスウイルス１型及び２型（ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２）、及び水痘−帯状ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）である。ＨＳＶ−１は一般には口角炎（ｆｅｖｅｒ ｂｌｉｓｔｅｒ／ｃｏｌｄ ｓｏｒｅ）として知られる口面損傷を引き起こす。このような損傷は一般に唇に最もよく出現するが、顔にも出現し、口腔の粘膜内層、目と鼻中、まれに手にも出現する。口部の感染は口唇ヘルペスと称されるほか、口角炎と称される。顔の他の部分の感染は、顔面単純ヘルペスと称される。感染自体は身体のその他の部分にも出現しうる。アメリカの人口の約３０％がＨＳＶ−１の周期性感染疾病を患う。ＨＳＶ−２はＨＳＶ−１より珍しいが、生殖器損傷をもたらす。約３０％の生殖器損傷はＨＳＶ−１によりもたらされる。

水痘−帯状ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）は、一般に水疱瘡として知られる水痘、及び帯状疱疹をもたらす。帯状疱疹は皮膚と神経に感染し、小疱群と特定の神経節にそった損傷に表徴される。損傷は背部に最もよく見られ、並びに感染部位にまず鈍い痛みが示される。

個体が一旦ヘルペスウイルスに感染すると、ウイルスは身体に潜伏する。潜伏期内に、ウイルスは神経節の神経細胞中に寄生する。具体的刺激、例えばインフルエンザ感染、他の呼吸疾患、胃腸感染、ストレス、疲労、月経、妊娠、変態反応、日照、或いは発熱により、潜伏期のウイルスが活性化して明確な神経経路に沿って神経中より皮膚表面に転移し、そこで繁殖し症状を表す。

現在に至るまでヘルペスウイルスを殺す方法はない。最も有効な処置は損傷と関係症状の治癒の促進であるが、ヘルペスウイルス感染過程における治療に有効ではない。

現在ヘルペスウイルス感染に対して最も良く知られている治療は、Ｚｏｖｉｒａｘ．ＲＴＭ軟膏（Ｇｌａｘｏ Ｗｌｌｃｏｍｅ）であろう。それは活性成分アシクロビルを含む。アシクロビル（Ａｃｙｃｌｏｖｉｒ；９−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ））はウイルスでエンコードされたＤＮＡポリメラーゼをターゲットとするプリンヌクレオチドアナログ製剤である。市販されているヘルペス感染治療用の他のプリンヌクレオチドアナログ製剤には、ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）（Ｒｏｃｈｅ）及びフォスカルネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）（Ａｓｔｒａ）がある。効果はあるものの、これらのプリンヌクレオチドアナログ製剤は水に溶けにくく、生体利用性が低い。このため回復に長い時間が必要となる（通常２週間以上かかる）ほか、高い薬代がかかり、このためこのような薬剤は消費者を引きつけない。

ヘルペスウイルス治療用の他の一般的な抗ウイルス薬剤にはフォスカルネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）（特許文献２）、亜錫塩例えばフッ化亜錫（特許文献３）、及び硫酸化多糖、例えば硫酸デキストラン及びペントサンポリサルフェートがある。最近、特許文献４に神経損傷痛を局所麻酔剤であるリドカインを使用して治療する方法が記載された。

ＮＳＡＩＤはウイルス、特にヘルペスウイルスの治療薬としてあまり広く知られていない。特許文献５及び６にはＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２感染を、フルルビプロフェン（３−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｐｈｅｎｙｌｈｙｄｒａｔｒｏｐｉｃ ａｃｉｄ）或いはその塩或いはエステルをシステム投与或いは局所投与して治療する手順が記載されている。特許文献７には抗ウイルス薬、例えばフォスカルネット、スラミン、ポリ硫酸化多糖、ポリ硫酸化高分子、プリンヌクレオチドアナログ製剤をＮＳＡＩＤとされうる増強剤と組み合わせたヘルペスウイルス感染治療のための局所皮膚適用製剤が記載されている。特許文献８には亜錫塩をＮＳＡＩＤのような他の治療剤と組み合わせたヘルペス感染治療方法が記載されている。

米国特許第４，７１１，９０６号明細書 米国特許第４，２１５，１１３号明細書 米国特許第５，０９８，７１６号明細書 米国特許第ＲＥ３７，７２７号明細書 米国特許第４，４７３，５８４号明細書 米国特許第４，４７７，４６８号明細書 米国特許第５，５１４，６６７号明細書 米国特許第５，７４７，０７０号明細書

本発明はＮＳＡＩＤ、好ましくはジクロフェナックを含有する局所皮膚適用製剤を提供し、それは、ＨＳＶ及びＶＺＶ感染による症状の緩和のための速く及び効果的な治療を提供する。この症状はＨＳＶ及びＶＺＶ感染による炎症及び又は痛みを含む。アシクロビルによる局所治療と較べて、本発明の製剤を適用すると、回復時間を、アシクロビルを適用した場合の約２週間から約１週間に減らすことができる。

請求項１の発明は、ジクロフェナックを含む局所皮膚適用製剤であり、該局所皮膚適用製剤はヘルペスウイルス感染による痛み及び又は炎症の治療に使用され、該局所皮膚適用製剤は抗ウイルス剤を含有しないことを特徴とする、局所皮膚適用製剤としている。
請求項２の発明は、請求項１記載の局所皮膚適用製剤において、ジクロフェナックはジクロフェナックアシド、ジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、ジクロフェナックジエチルアミン、ジクロフェナックトリエタノールアミン、及びジクロフェナックトロメタミンからなる群より選択された少なくとも一種類であることを特徴とする、局所皮膚適用製剤としている。
請求項３の発明は、請求項１記載の局所皮膚適用製剤において、該局所皮膚適用製剤は局所麻酔薬を含まないことを特徴とする、局所皮膚適用製剤としている。
請求項４の発明は、請求項１記載の局所皮膚適用製剤において、該局所皮膚適用製剤は溶液、懸濁液、ゲル、エムゲル（ｅｍｕｇｅｌ）、クリーム、軟膏、ローション、或いは経皮パッチのいずれかの形態とされることを特徴とする、局所皮膚適用製剤としている。
請求項５の発明は、請求項１記載の局所皮膚適用製剤において、ヘルペスウイルスが単純性ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）或いは水痘−帯状ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）であることを特徴とする、局所皮膚適用製剤としている。
請求項６の発明は、請求項１記載の局所皮膚適用製剤において、ジクロフェナックが全局所皮膚適用製剤の重量或いは体積に対して０．１−１０％（ｗ／ｗ或いはｗ／ｖ）であることを特徴とする、局所皮膚適用製剤としている。
請求項７の発明は、請求項１記載の局所皮膚適用製剤において、ジクロフェナックの代わりに非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が使用され、該非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、エトドラック、ケトロラック、ブロムフェナック、ジフルニサル、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、メクロフェナメート、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、インドメタシン、スリンダック、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、及びトルメチンからなる群より少なくとも一種類が選択されることを特徴とする、局所皮膚適用製剤としている。
請求項８の発明は、請求項１記載の局所皮膚適用製剤において、ジクロフェナックの代わりにケトロラックが使用されたことを特徴とする、局所皮膚適用製剤としている。
請求項９の発明は、請求項８記載の局所皮膚適用製剤において、ケトロラックがケトロラック或いはケトロラックトロメタミンの酸形態とされたことを特徴とする、局所皮膚適用製剤としている。
請求項１０の発明は、請求項８記載の局所皮膚適用製剤において、局所皮膚適用製剤が７日以内にヘルペスウイルス感染による皮膚の小疱又は損傷を治すことを特徴とする、局所皮膚適用製剤としている。
請求項１１の発明は、請求項１記載の局所皮膚適用製剤をヘルペスウイルス感染による痛み及び又は炎症を有する患者に対し、有効量、局所経皮投与することを特徴とする、局所皮膚適用製剤の投与方法としている。
請求項１２の発明は、請求項１１記載の局所皮膚適用製剤の投与方法において、局所皮膚適用製剤は、溶液、懸濁液、ゲル、エムゲル（ｅｍｕｇｅｌ）、クリーム、軟膏、ローション、或いは経皮パッチのいずれかの形態とされることを特徴とする、局所皮膚適用製剤の投与方法としている。
請求項１３の発明は、請求項１１記載の局所皮膚適用製剤の投与方法において、局所皮膚適用製剤に含有されるジクロフェナックは、ジクロフェナックアシド、ジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、ジクロフェナックジエチルアミン、ジクロフェナックトリエタノールアミン、及びジクロフェナックトロメタミンからなる群より選択された少なくとも一種類であることを特徴とする、局所皮膚適用製剤の投与方法としている。
請求項１４の発明は、請求項１１記載の局所皮膚適用製剤の投与方法において、ジクロフェナックが全局所皮膚適用製剤の重量或いは体積に対して０．１−１０％（ｗ／ｗ或いはｗ／ｖ）であることを特徴とする、局所皮膚適用製剤の投与方法としている。
請求項１５の発明は、請求項１１記載の局所皮膚適用製剤の投与方法において、ヘルペスウイルスが単純性ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）或いは水痘−帯状ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）であることを特徴とする、局所皮膚適用製剤の投与方法としている。
請求項１６の発明は、請求項１１記載の局所皮膚適用製剤の投与方法において、該局所皮膚適用製剤は局所麻酔薬を含まないことを特徴とする、局所皮膚適用製剤の投与方法としている。
請求項１７の発明は、請求項１１記載の局所皮膚適用製剤の投与方法において、ジクロフェナックの代わりに非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が使用され、該非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、エトドラック、ケトロラック、ブロムフェナック、ジフルニサル、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、メクロフェナメート、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、インドメタシン、スリンダック、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、及びトルメチンからなる群より少なくとも一種類が選択されることを特徴とする、局所皮膚適用製剤の投与方法としている。
請求項１８の発明は、請求項１１記載の局所皮膚適用製剤の投与方法において、ジクロフェナックの代わりにケトロラックが使用されたことを特徴とする、局所皮膚適用製剤の投与方法としている。
請求項１９の発明は、請求項１８記載の局所皮膚適用製剤の投与方法において、ケトロラックがケトロラック或いはケトロラックトロメタミンの酸形態とされたことを特徴とする、局所皮膚適用製剤の投与方法としている。
請求項２０の発明は、請求項１１記載の局所皮膚適用製剤の投与方法において、局所皮膚適用製剤が７日以内にヘルペスウイルス感染による皮膚の小疱又は損傷を治すことを特徴とする、局所皮膚適用製剤の投与方法としている。

本発明による局所皮膚適用製剤はＮＳＡＩＤ、特にジクロフェナックを含有する。該局所皮膚適用製剤はＨＳＶ及びＶＺＶ感染による疼痛又は炎症に対する治療効果が高い。ジクロフェナックの代わりに他のＮＳＡＩＤ、例えばエトドラック、ケトロラック、ブロムフェナック、ジフルニサル、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、メクロフェナメート、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、インドメタシン、スリンダック、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、及びトルメチンも使用しても同様の効果を達成する。本発明による局所皮膚適用製剤はヘルペスウイルス感染による痛み及び又は炎症を有する患者への局部経皮投与７日間以内に完全な回復効果を得られる。

本発明は、ジクロフェナックを含有する局所皮膚適用製剤を提供し、該ジクロフェナックは、以下に限定される訳ではないが、ジクロフェナックアシド（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ ａｃｉｄ）、ジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、ジクロフェナックジエチルアミン、ジクロフェナックトリエタノールアミン、ジクロフェナックトロメタミンを含む。この局所皮膚適用製剤は特にヘルペスウイルスにより引き起こされた感染に関係する痛み及び炎症の治療に使用され、このヘルペスウイルスは、以下に限定される訳ではないが、ＨＳＶ及びＶＺＶを含む。また、この局所皮膚適用製剤は抗ウイルス剤を含まない。さらに、該局所皮膚適用製剤は局所麻酔剤を含むか或いは含まない。抗ウイルス剤の例は、プリンヌクレオチドアナログ製剤（例えばアシクロビル、バラシクロビル、及びガンシクロビル）、フォスカルネット、フッ化亜錫のような亜錫塩、硫酸デキストラン及びポリ硫酸ペントサンのような硫酸化多糖を含む。

本発明の局所皮膚適用製剤は好ましくは液体或いは半液体局所皮膚適用製剤とされる。局所皮膚適用製剤の実施例は、以下に限定されるわけではないが、ローション、懸濁液、ゲル、エムゲル（ｅｍｕｇｅｌ）、クリーム、軟膏、ローション及び経皮パッチとされる。

本発明の局所皮膚適用製剤に使用されるジクロフェナックの好ましい使用量は、局所皮膚適用製剤の重量（ｗ／ｗ）或いは体積（ｗ／ｖ）の０．１から１０％である。

本発明の局所皮膚適用製剤はさらに、ヘルペスウイルス感染による皮膚の小疱或いは損傷に対する速い治療効果（７日を越えない）に特徴を有する。

さらに、局所皮膚適用製剤中のジクロフェナックは、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に置換でき、それは、以下に限定されるものではないが、エトドラック、ケトロラック、ブロムフェナック、ジフルニサル、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、メクロフェナメート、メフェナム酸、ピロキシカム、インドメタシン、スリンダック、フェニルブタゾーン、オキシフェンブタゾーン、及びトルメチンを含む。好ましいＮＳＡＩＤは自由酸形態のケトロラック或いはケトロラックトロメタミンのようなケトロラックである。

本発明はまたＨＳＶ及び又はＶＺＶのようなヘルペスウイルス感染に関わる痛み及び又は炎症の治療方法を提供する。この方法は、有効量のジクロフェナックの局所投与を含み、該ジクロフェナックは以下に限定するものではないが、ジクロフェナックアシド、ジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、ジクロフェナックジエチルアミン、ジクロフェナックトリエタノールアミン、及びジクロフェナックトロメタミンを含む。局所皮膚適用製剤は抗ウイルス剤を含まない。さらに、該局所皮膚適用製剤は局所麻酔剤を含むか或いは含まない。ジクロフェナックの有効量は全局所皮膚適用製剤の重量或いは体積に対して約０．１〜１０％（ｗ／ｗ）或いは（ｗ／ｖ）とされる。本発明の局所皮膚適用製剤はヘルペスウイルス感染による皮膚の小疱或いは損傷を有する患者に適用すると、皮膚の回復を７日以内に速める。

また、ジクロフェナックは非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に置換可能で、該ＮＳＡＩＤはエトドラック、ケトロラック、ブロムフェナック、ジフルニサル、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、メクロフェナメート、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、インドメタシン、スリンダック、フェニルブタゾーン、オキシフェンブタゾーン、及びトルメチンを含む。好ましいＮＳＡＩＤはケトロラックの自由酸或いはケトロラックトロメタミンのようなケトロラックとされる。

本発明の局所皮膚適用製剤は以下の器具を用いて品質が確認された。

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）： 本発明の局所皮膚適用製剤はＨＰＬＣにより特徴づけられると共に純化される。或いは、ＨＰＬＣにより局所皮膚適用製剤の成分或いは純度が確定される。与えられたカラム充填物、溶剤システム、及び流量（ｆｌｏｗ ｒａｔｅ）に対して、化合物は分析的或いは準備のＨＰＬＣカラムよりある程度まで溶出（ｅｌｕｔｅ）する傾向にある。

紫外可視分光高度計（ＵＶ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）： 紫外可視分光高度計は局所皮膚適用製剤の品質分析に用いられ得る。

経皮吸収試験： 局所皮膚適用製剤の経皮吸収は経皮拡散測定機器により決定されうる。例えば、３Ｍ９７２８膜を用いて累積した経皮吸収を確定できる。

ｐＨ確定： 局所皮膚適用製剤のｐＨはｐＨ計により確定される。本発明中に使用される局所皮膚適用製剤は局所治療に適している。局所投与に適した剤型は、液体或いは半液体が、皮膚を透過して治療が必要な部位に届けるのに適している。液体或いは半液体製剤の例は、以下に限定するものではないが、ローション、塗布剤、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、エムゲル（ｅｍｕｇｅｌ）、及び経皮パッチとされる。この技術の分野における通常の知識を有する者が一般に使用する成分、また、局所皮膚適用製剤の成分として認める成分も使用されうる。

本発明の局所皮膚適用製剤溶液は、水溶液或いは油性溶液、或いは懸濁液を含む。それらは抗菌剤、殺真菌剤、或いは任意のその他の適合する防腐剤、及び好ましくは界面活性剤を含む適当な水溶液中に医薬組成物を溶かして製造される。油性溶液に使用される好ましい溶剤はグリセロール、希釈アルコール、及びプロピレングリコールである。さらにＬ−メントールが該局所皮膚適用製剤に添加されうる。

肌への使用に適合するローション及び塗布剤は、無菌水溶液と選択的に殺菌剤を含み肌への使用に適したものローション及び塗布剤を含む。それらはまた肌の乾燥と冷却を促進する成分、例えばアルコール或いはアセトンを含む。それらは更に保湿剤、例えばグリセロール或いは油を含み得て、この油は例えば、キャスタオイル、アラキスオイルとされる。

クリーム、軟膏、或いはペーストは、半液体製剤であり、医薬品を油脂或いは非油脂基質と混合して製造される。局所皮膚適用製剤は更に細かく分離されるか粉状の形式とされ、単独で存在するか、或いは含水溶液或いは非含水溶液或いは懸濁液中に存在しうる。適合する機器を使用し、該局所皮膚適用製剤は油脂或いは非油脂基質と混合される。この基質は炭化水素を含み得る。該炭化水素の例は、以下に限定されるわけではないが、硬、軟、或いは液体パラフィン、グリセロール、蜜ろう、金属せっけん、粘液薬（ｍｕｃｉｌａｇｅ）、天然油（アーモンド、コーン、アラキス、キャスタ或いはオリーブ油等）、ウールファット或いはその誘導体、脂肪酸（ステアリン酸或いはオレイン酸等）、或いはそれらの混合物とされうる。本発明の局所皮膚適用製剤は界面活性剤を含み得る。該界面活性剤は、陰イオン、陽イオン或いは非イオン系表面活性剤とされる。界面活性剤の例は、以下に限定されるわけではないが、脂肪酸エステル、或いはそのポリオキシエチレン誘導体（例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル）及びカルボキシポリメチレン誘導体（例えばカルボポル）を含む。含まれ得る懸濁剤は、天然ガム、セルロース誘導体無機材料例えばシリカセウスシリカ（ｓｉｌｉｃａｃｅｏｕｓ ｓｉｌｉｃａｓ）、及び他の成分例えばラノリンである。軟膏用には、ポリエチレングリコール５４０、ポリエチレングリコール３３５０、及びポリエチレングリコールが局所皮膚適用製剤と混合されうる。

ゲル或いはエムゲルは一般に医薬ゲル製剤に使用される任意のゲル形成剤を含む。ゲル形成剤の例は、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロース、及び、ビニルポリマー、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及び、カルボキシポリメチレン誘導体、例えばカルボポルである。本発明に使用できる他のゲル化剤は、ペクチン及びガム（例えばアラビアゴム及びトラガカンス、アルギネート、カラギーネート、アガー及びゼラチン）である。さらに、ゲル或いはエムゲル製剤はこのような製剤に一般に使用される補助剤、例えば保存剤、酸化防止剤、安定剤、着色料、及び香料を含み得る。

実施例１：
ジクロフェナックアシド（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ Ａｃｉｄ）を含有するゲルの製造
ＨＳＶ及び又はＶＺＶ感染による痛み又は炎症治療用のジクロフェナックアシド含有ゲルは以下の成分を含有する。

１．カルボポル１５ｇをイソプロピルアルコール１５０ｇに混ぜる。それから純水３７５ｇを混合物に加え、よく混合してカルボポルとイソプロピルアルコールを純水に溶かす。
２．ジクロフェナックアシド１０ｇ、プロピレングリコール２００ｇ、及びイソプロピルアルコール５０ｇを混合し溶かす。
３．Ｌ−メントール１０ｇをイソプロピルアルコール５０ｇに加えて混合して溶かす。
４．２と３で得られた混合物を１で得られた混合物に加え、均一に混ざり合うまで攪拌する。それからトリエタノールアミン２０ｇを混合物に加えてよく攪拌し、本発明のゲル形態の局所皮膚適用製剤を得る。

実施例２：
ジクロフェナックアシド（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ Ａｃｉｄ）を含有するゲルの製造
ＨＳＶ及び又はＶＺＶ感染による痛み又は炎症治療用のジクロフェナックアシド含有ゲルは以下の成分で組成される。

１．カルボポル２００ｇをイソプロピルアルコール１５０ｇに混ぜる。それから純水７６６９．５１ｇを混合物に加え、よく混合してカルボポルとイソプロピルアルコールを純水に溶かす。
２．ジクロフェナックアシド２９６．１５ｇ、プロピレングリコール４０００ｇ、及びイソプロピルアルコール５０ｇを混合し溶かす。
３．Ｌ−メントール２００ｇをイソプロピルアルコール５０ｇに加えて混合して溶かす。
４．２と３で得られた混合物を１で得られた混合物に加え、均一に混ざり合うまで攪拌する。それからトリエタノールアミン４００ｇを混合物に加えてよく攪拌し、本発明のゲル形態の局所皮膚適用製剤を得る。

実施例３：
ジクロフェナックアシド（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ Ａｃｉｄ）を含有する溶液の製造
ジクロフェナックアシドを含有する溶液は以下の成分で製造される。

１．ジクロフェナックアシド２９．６１５ｇをアルコール４０００ｇに加え、混合して溶かす。
２．Ｌ−メントール２ｇを１で得た混合物に加え、溶けるまで攪拌する。純水を混合物に加えて総体積を３０００ｍＬとなし、本発明の溶液剤型で使用される局所皮膚適用製剤を製造する。

実施例４：
ジクロフェナックアシド（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ Ａｃｉｄ）を含有するクリームの製造
ジクロフェナックアシドを含有するクリームは以下の成分で製造される。

１．ジクロフェナックアシド２９．６１５ｇをアルコール２００ｇに加え、混合して溶かす。
２．１で得た混合物をポリオキシエチレン脂肪酸エステルに加えて混合し、混合物を加熱し溶かす。
３．カルボポル５０ｇを純水５００ｇと共に混合物に加えて均一な溶液を得る。
４．２と３で得られた混合物を均一に混合し、純水２２０．３８５ｇを加える。それから、混合物を均一に溶けるまで攪拌してクリーム型の本発明の局所皮膚適用製剤を得る。

実施例５：
ジクロフェナックアシド（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ Ａｃｉｄ）を含有する軟膏の製造
ジクロフェナックアシドを含有する軟膏は以下の成分で製造される。

１．ジクロフェナックアシド２３．４３４ｇをアルコール２００ｇに加え、ジクロフェナックが溶かされ均一に混ざるまで混合する。
２．１で得た混合物をポリエチレングリコール５４０とポリエチレングリコール３３５０に加えて混合し、混合物を加熱し溶かす。
３．２で得た混合物にプロピレングリコールを加え均一に溶けるまで混合し、軟膏型の本発明の局所皮膚適用製剤を得る。

実施例６：
ジクロフェナックアシド（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ Ａｃｉｄ）を含有するエムゲル（ｅｍｕｇｅｌ）の製造
ジクロフェナックアシドを含有するエムゲルは以下の成分で製造される。

１．ジクロフェナックアシドジエチルアミン塩及びプロピレングリコールを純水２００に加えそれらが溶けて均一に分配されるまで混合する。
２．カルボポルを加え、イソプロピルアルコール１００ｇを加えて均一に混ざるまで混合する。純水１４３．４ｇを混合物に加えて均一な溶液となるまで混合する。
３．Ｌ−メントールにイソプロピルアルコール５０ｇを加え、均一に溶かす。
４．１、２、及び３の混合物を混合し、均一に分配する。トリエタノールアミンを混合物と混合してエムゲル型の本発明の局所皮膚適用製剤を得る。

実施例７：
ジクロフェナックナトリウムを含有するゲルの製造
ジクロフェナックナトリウムを含有するゲルは以下の成分で製造される。

１．カルボポルをイソプロピルアルコール１５０に加え、均一に溶解するまで混合する。純水を混合物に加えて混合し、均一に溶かす。
２．ジクロフェナックナトリウム、プロピレングリコール、及びイソプロピルアルコール５０ｇを混合し溶かす。
３．Ｌ−メントールをイソプロピルアルコール５０ｇに溶かし、均一に溶かす。
４．２、３で得た混合物を混合して１の混合物に加え、均一に混ぜ合わせる。トリエタノールアミンを混合物に加えてゲル型の本発明の局所皮膚適用製剤を得る。

実施例８：
ジクロフェナックアシドを含有するローションの製造
ジクロフェナックアシドを含有するローションは以下の成分で製造される。

１．ジクロフェナックアシド２９．６１５ｇを１２０ｍＬのアルコールに溶かす。
２．メチルパラベン、プロピルパラベン、及びラウリル硫酸ナトリウムを３００ｍＬの純水に溶かし混合し、並びに約６０℃で溶かす。
３．ホワイトソフトパラフィン、セチルアルコール、及びプロピレングリコールを完全に溶けるまで加熱する。
４．１及び３の混合物を均一に混合したものに、２で得た混合物を加えて均一に混合する。最後に純水を加えて総重量を１０００ｇとなし均一に混合しローション型の本発明の局所皮膚適用製剤を得る。

実施例９：
ジクロフェナックナトリウムを含有するゲルの製造
ジクロフェナックナトリウムを含有するゲルは以下の成分で製造される。

１．カルボポルをイソプロピルアルコール５０ｇと混合し均一に溶かす。水を混合物に加えて均一に溶かす。
２．ジクロフェナックナトリウム、プロピレングリコール、及びイソプロピルアルコール２０ｇを溶けるまで混合する。
３．Ｌ−メントールをイソプロピルアルコール５０ｇと混合して均一に溶かす。
４．２と３で得た混合物を混合し１で得た混合物に加えて均一に混ぜ合わせる。トリエタノールアミンを混合物に加えてゲル型の本発明の局所皮膚適用製剤を得る。

実施例１０：
ケトロラックアシド（Ｋｅｔｏｒｏｌａｃ Ａｃｉｄ）を含有するゲルの製造
ケトロラックアシド（Ｋｅｔｏｒｏｌａｃ Ａｃｉｄ）を含有するゲルは以下の成分で組成される。

１．カルボポルをイソプロピルアルコール１５０ｇに均一に混ぜる。純水を混合物に加え、よく混合して均一に溶かす。
２．ケトロラックアシド、イソプロピルアルコール５０ｇを均一に溶けるまで混合する。
３．Ｌ−メントールをイソプロピルアルコール５０ｇに加えて均一に溶けるまで混合する。
４．２と３で得た混合物を混合し１で得た混合物に加えて均一となるまで混合する。トリエタノールアミンを混合物に加えて混合し、ゲル形態の局所皮膚適用製剤を得る。

実施例１１：
ジクロフェナックカリウムを含有するエムゲルの製造
ジクロフェナックカリウムを含有するエムゲルは以下の成分で組成される。

１．ジクロフェナックカリウム及びプロピレングリコールを純水２００ｇに加えそれら溶けて均一に混ざり合うまで混合する。
２．カルボポルをイソプロピルアルコール１００ｇに加え、均一に溶かす。純水１４３．４ｇを混合物に加えて均一に溶けるまで混合する。
３．Ｌ−メントールをイソプロピルアルコール５０ｇに加えて均一に溶かす。
４．１、２及び３で得た混合物を混合して均一に混ぜ合わせる。トリエタノールアミンを混合物に加えて混合し、ジクロフェナックカリウムを含有するエムゲル型の局所皮膚適用製剤を得る。

実施例１２：
ジクロフェナックカリウムを含有するクリームの製造
ジクロフェナックカリウムを含有するクリームは以下の成分で組成される。

１．ジクロフェナックカリウムをアルコール２００ｇに加えジクロフェナックカリウムが溶けるまで混合する。
２．１で得た混合物をポリオキシエチレン脂肪酸エステルに加え混合する。混合物を完全に溶けるまで加熱しながら混合する。
３．カルボポルを純水５００ｇに加え、均一な溶液を得る。
４．２と３で得た混合物を均一に純水２２０．３８５ｇに加える。それから、混合物を均一に溶けるまで攪拌して本発明のクリーム型の局所皮膚適用製剤を得る。

実施例１３：
ケトロラックトロメタミンを含有する溶液の製造
ケトロラックトロメタミン含有する溶液は以下の成分で組成される。

１．ケトロラックトロメタミンを純水１５０ｍＬに加え、完全に溶けるまで混合する。
２．Ｌ−メントールをアルコールに加え溶けるまで混合する。それから、１で得た混合物をＬ−メントール溶液に加え、溶けるまで混合する。純水を総体積１００ｍＬになるまで加え、本発明の溶液型の局所皮膚適用製剤を得る。

実施例１４：
ケトロラックトロメタミンを含有するクリームの製造
ケトロラックトロメタミン含有するクリームは以下の成分で組成される。

１．ケトロラックトロメタミンを純水３００ｍＬに加えて溶けるまで混合する。
２．１で得た混合物をポリオキシエチレン脂肪酸エステルに加え混合する。この混合物を完全に溶けるまで加熱しながら混合する。
３．カルボポルを純水４５０ｍＬと混合して均一な溶液を得る。
４．２及び３の混合物を均一に混合しアルコールを加え、それから、混合物を均一に溶けるまで攪拌して本発明のクリーム型の局所皮膚適用製剤を得る。

以下は実施例１に示される本発明のゲル型局所皮膚適用製剤をヘルペスウイルス感染患者に対して使用した臨床研究を示す。これらの全ての患者はこれらの研究において口唇周囲の小疱や損傷が改善された。本発明の上述の他の局所皮膚適用製剤も以下に説明されるのと同様の効果を示した。

治療例１
口唇にヘルペス感染を有する男性患者Ａを本発明のゲル型の局所皮膚適用製剤で治療した。ゲルは感染による痛みと痒みの改善に即効性を有した。約一週間後、かさぶたが形成され剥がれ落ち、その部分の皮膚は正常に回復していた。

治療例２
口唇エリアにヘルペス感染による損傷／水疱を有する女性患者Ｂを本発明のゲル型の局所皮膚適用製剤で治療した。ゲルは感染による痛みと痒みの改善に即効性を有した。ゲルの投薬二日目に、損傷／水疱は縮み始め徐々に治癒した。三日目、損傷／水疱はかさぶたを形成しはじめた。５日目にかさぶたは剥がれはじめ、その後に現れた皮膚は完全に回復していた。

治療例３
上唇エリアにヘルペス感染による損傷／水疱を有する女性患者Ｃを本発明のゲル型の局所皮膚適用製剤で治療した。ゲルは感染による痛みと痒みの改善に即効性を有した。三日目、損傷／水疱は完全に消失した。

治療例４
上唇エリアにヘルペス感染による損傷／水疱を有する男性患者Ｄを本発明のゲル型の局所皮膚適用製剤で治療した。ゲルは感染による痛みと痒みの改善に即効性を有した。三日目、損傷／水疱はかさぶたを形成しはじめた。７日目、かさぶたは自然に剥がれ落ち、その部分の皮膚は正常に回復していた。

治療例５
口角にヘルペス感染による損傷／水疱を有する男性患者Ｅを本発明のゲル型の局所皮膚適用製剤で治療した。ゲルは感染による痛みと痒みの改善に即効性を有した。二日目、損傷／水疱は完全に消失した。

治療例６
上唇エリアにヘルペス感染による損傷／水疱を有する男性患者Ｅを本発明のゲル型の局所皮膚適用製剤で治療した。ゲルはすぐに患者を楽にする作用を有し、患者の痛みを緩和した。三日目、損傷／水疱はかさぶたを形成しはじめた。５日目、かさぶたは自然に剥がれ落ち、損傷／水疱は完全に消失した。

治療例７
顔面の唇と鼻の間の皮膚にヘルペス感染による損傷／水疱を有する男性患者Ｇを本発明のゲル型の局所皮膚適用製剤で治療した。ゲルはすぐに患者を楽にする作用を有し、患者の痛みを緩和した。三日目、損傷／水疱はかさぶたを形成しはじめた。６日目、損傷／水疱は完全に消失した。

本発明によるゲル型の局所皮膚適用製剤のヘルペスウイルス感染患者に対する投与の結果は以下の表にまとめられる。

以上の実施例は本発明の実施範囲を限定するものではなく、本発明に基づきなしうる細部の修飾或いは改変は、いずれも本発明の請求範囲に属するものとする。

本発明のゲル形態の局所皮膚適用製剤を７日間ヘルペスウイルス感染患者に投与した結果表示図であり、棒グラフの点線部分はかさぶたが形成された期間を示し、黒塗り部分はかさぶたが皮膚から自然に剥がれた時を示し、即ち損傷が治癒したことを示す。

Claims (20)

1. ジクロフェナックを含む局所皮膚適用製剤であり、該局所皮膚適用製剤はヘルペスウイルス感染による痛み及び又は炎症の治療に使用され、該局所皮膚適用製剤は抗ウイルス剤を含有しないことを特徴とする、局所皮膚適用製剤。
2. 請求項１記載の局所皮膚適用製剤において、ジクロフェナックはジクロフェナックアシド、ジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、ジクロフェナックジエチルアミン、ジクロフェナックトリエタノールアミン、及びジクロフェナックトロメタミンからなる群より選択された少なくとも一種類であることを特徴とする、局所皮膚適用製剤。
3. 請求項１記載の局所皮膚適用製剤において、該局所皮膚適用製剤は局所麻酔薬を含まないことを特徴とする、局所皮膚適用製剤。
4. 請求項１記載の局所皮膚適用製剤において、該局所皮膚適用製剤は溶液、懸濁液、ゲル、エムゲル（ｅｍｕｇｅｌ）、クリーム、軟膏、ローション、或いは経皮パッチのいずれかの形態とされることを特徴とする、局所皮膚適用製剤。
5. 請求項１記載の局所皮膚適用製剤において、ヘルペスウイルスが単純性ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）或いは水痘−帯状ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）であることを特徴とする、局所皮膚適用製剤。
6. 請求項１記載の局所皮膚適用製剤において、ジクロフェナックが全局所皮膚適用製剤の重量或いは体積に対して０．１−１０％（ｗ／ｗ或いはｗ／ｖ）であることを特徴とする、局所皮膚適用製剤。
7. 請求項１記載の局所皮膚適用製剤において、ジクロフェナックの代わりに非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が使用され、該非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、エトドラック、ケトロラック、ブロムフェナック、ジフルニサル、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、メクロフェナメート、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、インドメタシン、スリンダック、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、及びトルメチンからなる群より少なくとも一種類が選択されることを特徴とする、局所皮膚適用製剤。
8. 請求項１記載の局所皮膚適用製剤において、ジクロフェナックの代わりにケトロラックが使用されたことを特徴とする、局所皮膚適用製剤。
9. 請求項８記載の局所皮膚適用製剤において、ケトロラックがケトロラック或いはケトロラックトロメタミンの酸形態とされたことを特徴とする、局所皮膚適用製剤。
10. 請求項８記載の局所皮膚適用製剤において、局所皮膚適用製剤が７日以内にヘルペスウイルス感染による皮膚の小疱又は損傷を治すことを特徴とする、局所皮膚適用製剤。
11. 請求項１記載の局所皮膚適用製剤をヘルペスウイルス感染による痛み及び又は炎症を有する患者に対し、有効量、局所経皮投与することを特徴とする、局所皮膚適用製剤の投与方法。
12. 請求項１１記載の局所皮膚適用製剤の投与方法において、局所皮膚適用製剤は、溶液、懸濁液、ゲル、エムゲル（ｅｍｕｇｅｌ）、クリーム、軟膏、ローション、或いは経皮パッチのいずれかの形態とされることを特徴とする、局所皮膚適用製剤の投与方法。
13. 請求項１１記載の局所皮膚適用製剤の投与方法において、局所皮膚適用製剤に含有されるジクロフェナックは、ジクロフェナックアシド、ジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、ジクロフェナックジエチルアミン、ジクロフェナックトリエタノールアミン、及びジクロフェナックトロメタミンからなる群より選択された少なくとも一種類であることを特徴とする、局所皮膚適用製剤の投与方法。
14. 請求項１１記載の局所皮膚適用製剤の投与方法において、ジクロフェナックが全局所皮膚適用製剤の重量或いは体積に対して０．１−１０％（ｗ／ｗ或いはｗ／ｖ）であることを特徴とする、局所皮膚適用製剤の投与方法。
15. 請求項１１記載の局所皮膚適用製剤の投与方法において、ヘルペスウイルスが単純性ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）或いは水痘−帯状ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）であることを特徴とする、局所皮膚適用製剤の投与方法。
16. 請求項１１記載の局所皮膚適用製剤の投与方法において、該局所皮膚適用製剤は局所麻酔薬を含まないことを特徴とする、局所皮膚適用製剤の投与方法。
17. 請求項１１記載の局所皮膚適用製剤の投与方法において、ジクロフェナックの代わりに非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が使用され、該非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、エトドラック、ケトロラック、ブロムフェナック、ジフルニサル、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、メクロフェナメート、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、インドメタシン、スリンダック、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、及びトルメチンからなる群より少なくとも一種類が選択されることを特徴とする、局所皮膚適用製剤の投与方法。
18. 請求項１１記載の局所皮膚適用製剤の投与方法において、ジクロフェナックの代わりにケトロラックが使用されたことを特徴とする、局所皮膚適用製剤の投与方法。
19. 請求項１８記載の局所皮膚適用製剤の投与方法において、ケトロラックがケトロラック或いはケトロラックトロメタミンの酸形態とされたことを特徴とする、局所皮膚適用製剤の投与方法。
20. 請求項１１記載の局所皮膚適用製剤の投与方法において、局所皮膚適用製剤が７日以内にヘルペスウイルス感染による皮膚の小疱又は損傷を治すことを特徴とする、局所皮膚適用製剤の投与方法。
    

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