CN1530098A - 对缓解由疱疹病毒感染引起的疼痛/炎症有效的局部制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种包含NSAID，特别是双氯芬酸的局部制剂。所述局部制剂特别用于缓解与由疱疹病毒，尤其是单纯疱疹病毒(HSV)和水痘－带状疱疹病毒(VZV)引起的感染有关的疼痛/炎症。双氯芬酸被另一种非甾体抗炎药(NSAID)代替可实现类似的缓解作用，所述药物包括，但不局限于依托度酸，酮咯酸，溴芬酸，双氟尼酸，布洛芬，非诺洛芬，酮洛芬，萘普生，噻丙吩，甲氧胺苯酸盐，甲灭酸，炎痛喜康，美洛昔康，吲哚美辛，舒林酸，保泰松，羟基保泰松，和托耳米丁。所述局部制剂进一步被表征为它快速缓解与由疱疹病毒引起的感染有关的疼痛和/或炎症，即对患者皮肤给药局部制剂后不超过7天完全缓解。

Description

对缓解由疱疹病毒感染引起的疼痛/炎症有效的局部制剂
技术领域
本发明涉及一种局部制剂，其包含有一种NSAID，最优选双氯芬酸。其它NSAID包含，但不局限于依托度酸，酮咯酸，溴芬酸，双氟尼酸，布洛芬，非诺洛芬，酮洛芬，萘普生，噻丙吩，甲氧胺苯酸盐(meclofenamate)，甲灭酸，炎痛喜康，美洛昔康(meloxicam)，吲哚美辛，舒林酸，保泰松，羟基保泰松，和托耳米丁。该局部制剂特别用于缓解与疱疹病毒，尤其是单纯疱疹病毒(HSV)和水痘-带状疱疹病毒(VZV)引起的感染有关的疼痛/炎症。
背景技术
非甾体抗炎药(NSAIDs)是最广泛应用的药物之一，这可能由于它们抗炎症，止痛，抗发热和抗血栓的治疗性能，它们用于治疗各种表现例如疼痛，炎症，发热症状的临床疾病，并且用于治疗和预防动脉粥样硬化。
尽管这些药物是高度有效的，口服很多NSAID，特别是在大量使用后可引起严重的副作用例如胃肠出血和溃疡，肝和肾损伤，和中枢神经系统和皮肤紊乱。因此，为最小化与口服给药有关的副作用，近年来已广泛研究了NSAID的非口服给药途径。
特别地，透皮给药是一种吸引人的选择，因为它避免了经过肝的首过代谢，减少了与口服给药相关的副作用，其与更高的耐受顺应性相关，并且在某些情况下增强药物的治疗功效。
透皮给药NSAID尤其适用于治疗类风湿性关节炎和相关疾病，这些疾病的特征在于由于关节的骨骼肌组织中的炎症导致的关节疼痛和肿胀。然而，尽管某些NSAID的局部给药已显示能将药物传递到其中经常发生关节炎病症的关节的局部骨骼肌组织，但由于NSAID在水中的低溶解度，局部给药NSAID的功效受到这些药物不能透过皮肤的限制。
NSAID是弱酸。大概存在九类主要的NSAID，它们是水杨酸酯衍生物(例如乙酰水杨酸酯[阿司匹林])，丙酸衍生物(例如布洛芬)，苯胺衍生物(例如氨基酚乙酰氨基酚[对乙酰氨基酚])吡唑衍生物(例如保泰松)，N-芳基邻氨基苯甲酸(或fenamates)衍生物(例如甲氧胺苯酸盐(meclofenamate))吲哚衍生物(例如吲哚美辛)，乙酸衍生物(例如双氯芬酸)，昔康(oxicam)衍生物(例如炎痛喜康)，和其它的混合物(例如塞来考昔(celecoxib))。
在这些NSAID中，尤其已知双氯芬酸(2-(2，6-二氯-苯胺基)-苯基-乙酸)可作为抗风湿剂来治疗类风湿性关节炎。双氯芬酸属于乙酸类NSAID。由于它在水中相对低的溶解度，难以获得双氯芬酸的含水注射液。
美国专利号4,711,906公开了一种液体双氯芬酸制剂，其中当加入一种局部麻醉剂-利多卡因时，实现了双氯芬酸较好的溶解。这种液体双氯芬酸制剂尤其适于作为注射液来使用。
另一种与双氯芬酸类似，同样属于乙酸类NSAID的NSAID是酮咯酸。在缓解疼痛方面酮咯酸可与阿片样物质匹敌。例如，30mg酮咯酸总的止痛效果与6-12mg吗啡的止痛效果相当。
酮咯酸是(±)-5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-比咯嗪(pyrrolizine)-1-羧酸。它是吡咯嗪羧酸的衍生物，并在结构上与托耳米丁和苯酰吡酸钠同源。同双氯芬酸一样，游离酸形式的酮咯酸在水中具有非常低的溶解度。最常使用的盐形式的酮咯酸是酮咯酸氨丁三醇，其吡游离酸形式的酮咯酸更易溶于水。
尽管NSAID被广泛用作抗炎症和止痛药，但对NSAID在缓解与疱疹病毒感染有关的症状中的应用在很大程度上还未进行研究。疱疹感染是高度传染的皮肤出疹或损伤，其特征在于一串小疱或水样小疱。损伤是由急性病毒感染引起的。该病毒来自于疱疹病毒属。
疱疹病毒包含大家族的双链DNA病毒。根据许多生物特性例如宿主范围和嗜性，病毒生活周期，病毒持久性和潜伏期，疱疹病毒家族可分为三个亚科(即α，β和γ)。已显示八种疱疹病毒，1和2型单纯疱疹病毒(HSV-1和HSV-2)，水痘-带状疱疹病毒(VZV)，人巨细胞病毒(HCMV)，埃-巴二氏病毒(EBV)，和人疱疹病毒6，7，和8(HHV-6，HHV-7，和HHV-8)可感染人类。
在这些疱疹病毒中，两种公知的病毒是表示为HSV1和HSV2的1型和2型单纯疱疹病毒以及水痘-带状疱疹病毒(VZV)。HSV1引起口面损伤，通常表现为唇疱疹(cold sore)。这些损伤最常见于唇部，但很多出现在面部，口腔的粘膜内层，眼和鼻中，偶尔出现在手干。口部的感染命名为唇疱疹，也称为cold sore(feverblister)。面部的其它部位也可被感染，它们的感染指的是面部单纯疱疹感染。感染自身也可出现在身体的其它部位。大约30％的美国人群患有HSV1的周期性感染疾病。HSV2，其不如HSV1常见，引起生殖器损伤。相反，约30％的生殖器疱疹是由HSV1引起的。
水痘-带状疱疹病毒(VZV)引起水痘(通常表示为chicken pox)和带状疱疹(通常表示为shingles)。带状疱疹侵袭皮肤和神经，表征为水疱群或显示沿某些神经段的损伤。损伤最常见于背部，并且在被感染部位预先表现隐隐的疼痛。
一旦个体被疱疹病毒感染，病毒将随后潜伏于体内。在潜伏期内，病毒寄居在神经节的神经细胞中。由于具体的刺激，例如流感，其它呼吸疾病，胃-肠感染，压力，疲劳，月经，怀孕，变态反应，日照，或发热，潜伏的病毒可被激活，并沿明确的神经途径从神经中枢转移至皮肤表面，在那里繁殖并产生症状。
目前还没有已知的疗法可杀死疱疹病毒。最常用的治疗也只能帮助促进损伤和相关症状的痊愈，但还没有显示在治疗疱疹病毒感染过程中是有效的。
目前疱疹病毒感染的最佳治疗可能是Zovirax.RTM.油膏(GlaxoWellcome)，其包含活性成分无环鸟苷。无环鸟苷，9-(2-羟基乙氧基甲基)是嘌呤核苷类似物，靶向病毒编码的DNA聚合酶。其它可用于治疗疱疹病毒感染的市售嘌呤核苷类似物包含ganciclovir(罗氏)和磷酸胆碱钙(foscamet)(Astra)。尽管有效，这些嘌呤核苷类似物难溶于水，从而表现低的生物药效率。伴随所需要的相对长的恢复期(即患者痊愈通常2周多的时间)和高的药费，使得这些药物对患者没有吸引力。
其它公知的用于治疗疱疹病毒的抗病毒药物包含磷酸胆碱钙(美国专利号4,215,113)；亚锡盐，例如氟化亚锡(美国专利号5,098,716)；和硫酸化的多糖，例如葡聚糖硫酸盐和戊聚糖多硫酸盐。近来，美国专利号RE37,727公开了一种通过使用一种局部麻醉剂(anethetic agent)一利多卡因来治疗与带状疱疹有关的神经损伤疼痛。
还未广泛已知NSAID可用于治疗病毒，尽管是疱疹病毒。美国专利号4,473,584和4,477,468公开了一种通过系统给药或局部给药氟联苯丙酸(3-氟-4-苯基氢化阿托酸)或它的盐或酯来治疗HSV1和HSV2感染的方法。美国专利号5,514,667公开了一种治疗疱疹病毒感染的局部制剂，其将抗病毒药例如磷酸胆碱钙，苏拉明，多硫酸化的多糖，多硫酸化的聚合物，嘌呤核苷类似物与增效药物联合使用，所述增效药可以是一种NSAID。美国专利号5,747,070公开了一种治疗疱疹病毒感染的方法，其将亚锡盐与另一种治疗剂例如NSAID联合使用。
本发明提供了一种局部制剂，其包含一种NSAID，优选双氯芬酸，以提供缓解与HSV和VZV感染有关的症状的快速而有效的治疗，所述症状包含由HSV和VZV感染引起的炎症和/或疼痛。与无环鸟苷的局部治疗相比，本发明的局部制剂将恢复期从当给药无环鸟苷时的约两周缩短到当给药使用本发明的局部制剂的约1周。
发明内容
发明概述
本发明提供了一种包含双氯芬酸的局部制剂，所述双氯芬酸包含但不局限于双氯芬酸，双氯芬酸钠，双氯芬酸钾，双氯芬酸二乙胺，双氯芬酸三乙醇胺，和双氯芬酸氨丁三醇。该局部制剂尤其适用于治疗与由疱疹病毒引起的感染有关的疼痛和/和炎症，所述疱疹病毒包含但不局限于单纯疱疹病毒(HSV)和/或水痘-带状疱疹病毒(VZV)。同样，该局部制剂不包含抗病毒药物。任选地，该局部制剂可包含或不包含一种局部麻醉剂。抗病毒药物的实例包含嘌呤核苷类似物(如无环鸟苷，valacyclovir，和丙氧鸟苷)；磷酸胆碱钙，苏拉明，亚锡盐，例如氟化亚锡；和硫酸化多糖，例如葡聚糖硫酸盐和戊聚糖多硫酸盐。
优选将该局部制剂制成液体或半液体局部制剂。局部制剂的实例包含，但不局限于溶液，混悬液，凝胶，乳凝胶(emugel)，乳膏，油膏，洗剂，和透皮贴片(transdermal patch)。
在局部制剂中使用的双氯芬酸的优选量约为全部局部制剂重量(重量/重量)或体积(重量/体积)的0.1-10％。
本发明的局部制剂被进一步表征为对由疱疹病毒感染引起的皮肤水疱/损伤的快速恢复作用(即不超过7天)。
任选地，局部制剂中的双氯芬酸用非双氯芬酸的非甾体抗炎药(NSAID)代替，所述药物包含，但不局限于依托度酸，酮咯酸，溴芬酸，双氟尼酸，布洛芬，非诺洛芬，酮洛芬，萘普生，噻丙吩，甲氧胺苯酸盐，甲灭酸，炎痛喜康，美洛昔康，吲哚美辛，舒林酸，保泰松，羟基保泰松，和托耳米丁。优选的NSAID为酮咯酸，例如游离酸形式的酮咯酸或酮咯酸氨丁三醇。
本发明还提供了一种治疗患有与由疱疹病毒引起的感染有关的疼痛和/或炎症的患者的方法，所述疱疹病毒例如单纯疱疹病毒(HSV)和/或水痘-带状疱疹病毒(VZV)。该方法包含对患者局部施用有效量的含双氯芬酸的局部制剂，所述双氯芬酸包含，但不局限于双氯芬酸，双氯芬酸钠，双氯芬酸钾，双氯芬酸二乙胺，双氯芬酸三乙醇胺，和双氯芬酸氨丁三醇。该局部制剂不含抗病毒药物。任选地，该局部制剂可包含或不包含局部麻醉剂。有效量的双氯芬酸约为全部局部制剂重量(重量/重量)或体积(重量/体积)的0.1-10％。当对患有由疱疹病毒感染引起的皮肤水疱/损伤的患者施用时，本发明的局部制剂使皮肤痊愈不超过7天。
任选地，双氯芬酸用非双氯芬酸的非甾体抗炎药(NSAID)代替，例如依托度酸，酮咯酸，溴芬酸，双氟尼酸，布洛芬，非诺洛芬，酮洛芬，萘普生，噻丙吩，甲氧胺苯酸盐，甲灭酸，炎痛喜康，美洛昔康，吲哚美辛，舒林酸，保泰松，羟基保泰松，和托耳米丁。优选的NSAID为酮咯酸，例如游离酸形式的酮咯酸或酮咯酸氨丁三醇。
附图说明
图1表示用凝胶形式的本发明局部制剂局部治疗被疱疹病毒感染的患者7天的结果。表示当形成结痂时的时段(天)。表示当结痂自动从皮肤脱离时的时段(天)，结痂的脱离表示损伤已痊愈。
发明详述
本发明的局部制剂已被下述仪器检测以保证质量：
高效液相色谱(HPLC)：通过HPLC可表征并纯化该局部制剂。备选地，可通过HPLC确定该局部制剂的含量或纯度。对于给定的柱填充物、溶剂系统和流速，大多数化合物倾向于从分析和/或制备HPLC柱洗脱至某一水平。
UV光谱学：UV光谱学可用于进行局部制剂的定量分析。
透皮吸收试验：可使用透皮扩散测量仪器确定局部制剂的透皮吸收。例如，用3M 9728膜确定累积的透皮吸收。
pH确定：用pH计确定该局部制剂的pH。
在本发明中使用的局部制剂特别适于作为局部制剂的制剂。适于局部制剂的制剂包含适于透过皮肤至需要治疗的部位的液体或半液体制剂。液体和半液体制剂的实例包含，但不局限于局部溶液，搽剂，洗剂，乳膏，油膏或糊剂，凝胶和乳凝胶(emugel)。在局部制剂中使用的其它局部成分通常是那些通常使用并且通常被局部制剂领域中的技术人员公认的成分。
本发明的局部溶液可以包含水溶液或油性溶液或混悬液。它们可通过将药物化合物溶解在合适的水溶液中来制备，所述水溶液还可包含抗菌剂，杀真菌剂，或任何其它合适的防腐剂，并且可优选包含表明活性剂。适于制备油性溶液的合适的溶剂包含甘油，稀释的醇，和丙二醇。任选地，L-薄荷醇可加入到局部溶液中。
洗剂和搽剂包含那些适于涂敷到皮肤洗剂和搽剂，其包含一种无菌水溶液，和任选包含一种杀菌剂。它们也可包含促进溶液在皮肤上干燥并冷却的试剂，例如醇或丙酮。它们也可进一步包含一种保湿剂例如甘油或一种油例如蓖麻油或花生油。
乳膏，油膏或糊剂是通过将药物与一种油脂或非油脂基质混合而制得的半固体制剂。局部制剂为精细分离的或粉状的形式，可以单独存在，或存在于含水溶液或非含水溶液或混悬液中。借助于合适的工具，该局部制剂也可与油脂或非油脂基质混合。所述基质可包含烃。烃的实例包括，但不局限于硬，软或液体石蜡，甘油，蜂蜡，金属皂，胶浆，天然来源的油(例如杏仁油，玉米油，花生油，蓖麻油或橄榄油)，羊毛脂或它的衍生物，脂肪酸(例如硬脂酸或油酸)，或它们的混合物。该制剂也可包含表明活性剂，例如阴离子、阳离子或非离子表明活性剂。表面活性剂的实例包括，但不局限于脱水山梨糖酯或它的聚氧乙烯衍生物(例如聚氧乙烯脂肪酸酯)和它的羧基聚亚甲基衍生物(例如卡波普)。也可包含悬浮剂例如天然树胶，纤维素衍生物无机物例如silicaceous silicas和其它成分例如羊毛脂。对于油膏，也可使用聚乙二醇540，聚乙二醇3350，和聚乙二醇以与局部制剂混合。
凝胶和乳凝胶制剂包含在药物凝胶制剂中通常使用的任何成凝胶剂。成凝胶剂的实例是纤维素衍生物例如甲基纤维素，羟乙基纤维素和羧甲基纤维素；乙烯基聚合物例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮；羧基聚亚甲基衍生物例如卡波普。本发明可使用的其它胶凝剂是果胶和树胶(例如阿拉伯树胶和黄蓍胶，藻酸盐，角叉菜酸盐，琼脂和明胶)。优选的胶凝剂是卡波普。此外，凝胶或乳凝胶制剂可包含通常在制剂中使用的助剂例如防腐剂，抗氧化剂，稳定剂，着色剂和香料。
下述实施例是解释而非限制本发明。在未脱离本发明的范围的情况下可进行合理的改变，例如那些技术人员可想到的改变。
具体实施方式
实施例1
含双氯芬酸的凝胶的制备
如下制备用于局部治疗由HSV/VZV感染引起的疼痛/炎症的含双氯芬酸的凝胶：
成分     重量(g)
双氯芬酸     10
L-薄荷醇     10
丙二醇     200
三乙醇胺     20
羧基聚亚甲基(卡波普)     15
异丙醇     250
纯净水     375
总重量     880
制备凝胶的方法如下：
1.将15g卡波普与150g异丙醇混合。然后，向混合物中加入375g纯净水，充分混合以使卡波普和异丙醇溶解在纯净水中。
2.混合并溶解10g双氯芬酸，200g丙二醇和50g异丙醇。
3.向50g异并醇中加入10g L-薄荷醇并混合，使得L-薄荷醇溶解在异丙醇中。
4.将获自步骤2和3的混合物加入到得自步骤1的混合物中，混合直至它们均匀分配。然后，向混合物中加入20g三乙醇胺，充分混合以获得在本发明中以凝胶形式使用的局部制剂。
实施例2
含双氯芬酸的凝胶的制备
从下述成分制备用于局部治疗由HSV/VZV感染引起的疼痛/炎症的含双氯芬酸的凝胶：
成分     重量(g)
双氯芬酸     296.15
L-薄荷醇     200
丙二醇     4000
三乙醇胺     400
羧基聚亚甲基(卡波普)     200
异丙醇     6900
纯净水     7669.51
总重量     19665.66
如下制备局部制剂：
1.将200g卡波普与150g异丙醇混合。然后，向混合物中加入7669.51g纯净水，充分混合以使卡波普和异丙醇溶解在纯净水中。
2.混合并溶解296.15g双氯芬酸，4000g丙二醇和50g异丙醇。
3.向50g异并醇中加入200g L-薄荷醇并混合，使得L-薄荷醇溶解在异丙醇中。
4.将获自步骤2和3的混合物加入到得自步骤1的混合物中，混合直至它们均匀分配。然后，向混合物中加入400g三乙醇胺，充分混合以获得在本发明中以凝胶剂型使用的局部制剂。
实施例3
从下述成分制备含双氯芬酸的溶液：
成分     重量(g)或体积(ml)
双氯芬酸     29.615g
L-薄荷醇     2g
乙醇     5280ml
纯净水     2830ml
总重量     8000ml
如下制备本发明的溶液：
1.向4000g乙醇中加入29.615g双氯芬酸，混合并溶解。
2.向得自步骤1的混合物中加入2g L-薄荷醇，并混合直至溶解。加入纯净水并与混合物混合至总体积8000ml，以获得在本发明中以溶液剂型使用的局部制剂。
实施例4
含双氯芬酸的乳膏的制备
从下述成分制备在本发明中使用的含双氯芬酸的乳膏：
成分     重量(g)或体积(ml)
双氯芬酸     29.615g
乙醇     200ml
聚氧乙烯脂肪酸酯     200g
羧基聚亚甲基(卡波普)     50g
纯净水     720.385g
总重量     1000g
如下制备乳膏：
1.向200ml乙醇中加入29.615g双氯芬酸，混合使得双氯芬酸溶解。
2.将得自步骤1的混合物与聚氧乙烯脂肪酸酯混合。加热并混合该混合物直至溶解。
3.将50g卡波普与500g纯净水混合，以获得均一的溶液。
4.均匀混合得自步骤2和3的混合物，并加入到220.385g的纯净水中。然后，搅拌该混合物直至均匀溶解，以获得在本发明中以乳膏剂型使用的局部制剂。
实施例5
含双氯芬酸的油膏的制备
从下述成分制备含双氯芬酸的油膏：
成分     重量(g)或体积(ml)
双氯芬酸     23.434g
乙醇     200ml
聚乙二醇540     200g
聚乙二醇3350     646.951g
丙二醇     139.615g
总重量     1000g
如下制备油膏：
1.向200ml乙醇中加入23.434g双氯芬酸，混合直至双氯芬酸溶解并分配均匀。
2.将得自步骤1的混合物加入到聚乙二醇540和聚乙二醇3350中，并加热直至该混合物完全溶解。
3.向得自步骤2的混合物中加入丙二醇，并混合直至均匀混合，以获得在本发明中以油膏剂型使用的局部制剂。
实施例6
含双氯芬酸二乙胺的乳凝胶的制备
从下述成分制备在本发明中使用的含双氯芬酸二乙胺的乳凝胶：
    成分     重量(g)
双氯芬酸二乙胺盐     11.6
L-薄荷醇     10
丙二醇     200
三乙醇胺     20
羧基聚亚甲基(卡波普)     15
异丙醇     150
纯净水     343.4
如下制备本发明的乳凝胶：
1.向200g纯净水中加入双氯芬酸二乙胺盐和丙二醇，并混合直至它们溶解并分配均匀。
2.将卡波普与100g异丙醇混合直至均匀分配。加入143.4g纯净水，并与混合物混合以均匀溶解。
3.将L-薄荷醇与50g异丙醇混合直至均匀溶解。
4.将得自步骤1，2和3的混合物加到一起，混合直至均匀分配。加入三乙醇胺，并与混合物相混合，以获得在本发明中以乳凝胶剂型使用的局部制剂。
实施例7
含双氯芬酸钠的凝胶的制备
从下述成分制备含双氯芬酸钠的凝胶：
成分     重量(g)
双氯芬酸钠     10
L-薄荷醇     10
丙二醇     200
三乙醇胺     20
羧基聚亚甲基(卡波普)     15
异丙醇     250
纯净水     375
总重量     880
如下制备凝胶：
1.将150g异丙醇加入到卡波普中并混合以均匀溶解。加入纯净水并与混合物相混合以均匀溶解。
2.混合双氯芬酸钠，丙二醇和50g异丙醇以溶解。
3.将50g异丙醇加入到L-薄荷醇中，混合以均匀溶解。
4.混合得自步骤2和3的混合物，并加入到得自步骤1的混合物中以均匀分配。加入三乙醇胺，并与混合物相混合，以获得在本发明中以凝胶剂型使用的局部制剂。
实施例8
含双氯芬酸的洗剂的制备：
从下述成分制备含双氯芬酸的洗剂：
成分     重量(g)或体积(ml)
双氯芬酸     29.615g
乙醇     120ml
白软石蜡     7.6g
鲸蜡醇     19g
丙二醇     57g
对羟苯甲酸甲酯     1.5g
对羟苯甲酸丙酯     0.5g
十二烷基硫酸钠     3g
纯净水加至     1000g
如下制备洗剂：
1.将29.615g双氯芬酸溶解在120ml醇中。
2.将对羟苯甲酸甲酯，对羟苯甲酸丙酯和十二烷基硫酸钠溶解在300ml纯净水中，混合并在约60℃下加热直至它们溶解。
3.加热白软石蜡，鲸蜡醇和丙二醇直至完全溶解。
4.均匀混合得自步骤1和3的混合物，然后，向该混合物中加入得自步骤2的混合物以均匀混合。最后，加入纯净水至总重量为1000g，均匀混合以获得在本发明中以洗剂剂型使用的局部制剂。
实施例9
含双氯芬酸钠的凝胶的制备
从下述成分制备含双氯芬酸钠的凝胶：
成分     重量(g)
双氯芬酸钠     29.615
L-薄荷醇     20
丙二醇     400
三乙醇胺     40
羧基聚亚甲基(卡波普)     20
异丙醇     690
纯净水     766.9
总重量     1966.515
如下制备本发明的凝胶：
1.向50g异丙醇中加入卡波普，并混合以均匀溶解。加入纯净水并与混合物相混合以均匀溶解。
2.混合双氯芬酸钠，丙二醇和20g异丙醇直至溶解。
3.加入L-薄荷醇并与50g异丙醇混合直至均匀溶解。
4.混合得自步骤2和3的混合物，并加入到得自步骤1的混合物中直至分配均匀。加入三乙醇胺并与该混合物相混合，以获得在本发明中以凝胶剂型使用的局部制剂。
实施例10
含酮咯酸的凝胶的制备
从下述成分制备含酮咯酸的凝胶：
成分     重量(g)
酮咯酸     10
L-薄荷醇     10
丙二醇     200
三乙醇胺     20
羧基聚亚甲基(卡波普)     15
异丙醇     250
纯净水     375
总重量     880
如下制备凝胶：
1.将卡波普加入到150g异丙醇中直至均匀溶解。然后加入纯净水并与卡波普-异丙醇混合物相混合直至均匀溶解。
2.彻底混合酮咯酸，丙二醇和50g异丙醇直至均匀溶解。
3.向50g异丙醇中加入L-薄荷醇，并混合直至均匀溶解。
4.混合得自步骤2和3的混合物，并加入到得自步骤1的混合物中直至均匀分配。加入三乙醇胺并与该混合物相混合，以获得在本发明中以凝胶剂型使用的局部制剂。
实施例11
含双氯芬酸钾的乳凝胶的制备
从下述成分制备含双氯芬酸钾的乳凝胶：
成分     重量(g)
双氯芬酸钾     11.6
L-薄荷醇     10
丙二醇     200
三乙醇胺     20
羧基聚亚甲基(卡波普)     15
异丙醇     150
纯净水     343.4
如下制备局部制剂：
1.向200g纯净水中加入双氯芬酸钾和丙二醇，并混合直至它们溶解并均匀分配。
2.加入卡波普并与100g异丙醇混合直至均匀溶解。加入143.4g纯净水并与该混合物相混合直至均匀溶解。
3.加入L-薄荷醇并与50g异丙醇混合直至均匀溶解。
4.混合得自步骤1，2和3的混合物直至均匀分配。加入三乙醇胺并与该混合物相混合，以获得在本发明中以乳膏剂型使用的局部制剂。
实施例12
含双氯芬酸钾的乳膏的制备
从下述成分制备含双氯芬酸钾的乳膏：
成分     重量(g)或体积(ml)
双氯芬酸钾     29.615g
乙醇     200ml
聚氧乙烯脂肪酸酯     200g
羧基聚亚甲基(卡波普)     50g
纯净水     720.385g
总重量     1000g
如下制备本发明的乳膏：
1.向200ml乙醇中加入双氯芬酸钾，并混合直至双氯芬酸钾溶解。
2.将得自步骤1的混合物加入到聚氧乙烯脂肪酸酯中并混合。在混合时加热该混合物直至完全溶解。
3.向500g纯净水中加入卡波普并混合，以获得均匀的溶液。
4.均匀混合得自步骤2和3的混合物，并加入到220.385g纯净水中。然后，搅拌该混合物直至均匀溶解，以获得在本发明中以乳膏剂型使用的局部制剂。
实施例13
含酮咯酸氨丁三醇的溶液的制备
从下述成分制备在本发明中使用的含酮咯酸氨丁三醇的溶液：
成分     重量(g)或体积(ml)
酮咯酸氨丁三醇     30g
L-薄荷醇     0.5g
醇     760ml
纯净水     280ml
总重量     1000ml
如下制备溶液：
1.向150ml纯净水中加入酮咯酸氨丁三醇，并混合直至完全溶解。
2.向醇中加入L-薄荷醇，并混合直至溶解。然后，向L-薄荷醇中加入得自步骤1的混合物，并混合直至溶解。向该混合物中加入纯净水至总体积1000ml，以获得在本发明中以溶液剂型使用的局部制剂。
实施例14
含酮咯酸氨丁三醇的乳膏的制备
从下述成分制备在本发明中使用的含酮咯酸氨丁三醇的乳膏：
成分     重量(g)或体积(ml)
酮咯酸氨丁三醇     50g
乙醇     200ml
聚氧乙烯脂肪酸酯     200g
羧基聚亚甲基(卡波普)     50g
纯净水     750g
总重量     1000g
如下制备乳膏：
1.向300ml纯净水中加入酮咯酸氨丁三醇，并混合直至溶解。
2.向聚氧乙烯脂肪酸酯中加入得自步骤1的混合物并混合。在混合时加热该混合物直至完全溶解。
3.向450ml纯净水中加入卡波普并混合，以获得均匀的溶液。
4.均匀混合得自步骤2和3的混合物，并加入到乙醇中。然后，搅拌该混合物直至均匀溶解，以获得在本发明中以乳膏剂型使用的局部制剂。
下述内容为举例说明使用在上述实施例1中说明的本发明的局部制剂(即凝胶)对被疱疹病毒感染的患者的临床研究。参与这些研究的患者均由于感染而在唇部或唇部周围表现小水疱或损伤。其它上述说明的局部制剂也显示与下文的描述相似的效果。
临床治疗实施例1
用本发明的凝胶局部治疗在唇部具有疱疹性感染的男性患者A。凝胶立即缓解由感染引起的疼痛和瘙痒。大约一周后，形成结痂并脱落，皮肤的区域恢复正常。
临床治疗实施例2
用本发明的凝胶局部治疗在下唇区域具有疱疹性感染-表现为损伤/水疱的女性患者B。凝胶立即缓解患者的疼痛和瘙痒。在给药凝胶两天后，损伤/水疱开始皱缩并逐渐痊愈。在第三天，损伤/水疱开始形成结痂。在第五天，结痂开始自动脱落，其后不久皮肤表现完全痊愈。
临床治疗实施例3
用本发明的凝胶局部治疗在上唇区域具有疱疹性感染-表现为损伤/水疱的女性患者C。凝胶立即缓解患者的疼痛和瘙痒。在第三天，损伤/水疱完全消失。
临床治疗实施例4
用本发明的凝胶局部治疗在上唇区域具有疱疹性感染-表现为损伤/水疱的男性患者D。凝胶立即缓解患者的疼痛和瘙痒。在第三天，损伤/水疱开始形成结痂。在第七天，结痂自动脱落并且皮肤的区域恢复正常。
临床治疗实施例5
用本发明的凝胶局部治疗在唇角具有疱疹性感染-表现为形成损伤/水疱的男性患者E。凝胶立即缓解患者的疼痛。在第二天，损伤/水疱完全消失。
临床治疗实施例6
用本发明的凝胶局部治疗在上唇区域具有疱疹性感染-表现为损伤/水疱的男性患者F。凝胶具有立即平滑的作用，并缓解患者的疼痛。在第三天，损伤/水疱开始形成结痂。在第五天，结痂自动脱落，并且损伤/水疱完全消失。
临床治疗实施例7
用本发明的凝胶局部治疗在唇和鼻的间的面部皮肤具有疱疹性感染-表现为损伤/水疱的男性患者G。凝胶具有立即平滑的作用并缓解患者的疼痛。在第二天，损伤/水疱开始形成结痂。在第六天，损伤/水疱完全消失。
本发明凝胶对被疱疹病毒感染的患者的临床应用归纳于表1和图1：
表1  对具有疱疹性感染的患者治疗效果
  实施例   性别 被感染的区域 治疗效果
  A   男 在唇和嘴部位的疱疹性感染 对缓解疼痛和瘙痒有显著效果；在约1周内表皮完全痊愈。
  B   女 在下唇的疱疹性感染 对缓解疼痛和瘙痒有显著效果；在第三天损伤/水疱形成结痂并在第五天痊愈。
  C   女 在上唇的疱疹性感染 对缓解疼痛和瘙痒有显著效果；约3天后痊愈。
  D   男 在上唇的疱疹性感染 对缓解疼痛有显著效果；在第三天损伤/水疱形成结痂并在约七天后痊愈。
  E   男 在唇角的疱疹性感染 对缓解疼痛和瘙痒有显著效果；在约两天痊愈。
  F   男 在上唇的疱疹性感染 对缓解疼痛有显著效果；在第三天损伤/水疱形成结痂并在约五天痊愈。
  G   男 在唇和鼻之间的皮肤 对缓解疼痛有显著效果；在第二天损伤/水疱形成结痂并在约六天痊愈。
通过实施例和根据优选的实施方案已对本发明进行了描述，可以理解本发明不局限于公开的实施方案。相反，它意图涵盖对那些本领域中的技术人员而言明显的各种修改。因此，应对后附的权利要求的范围作最广泛的解释，以包含所有这类修改。

Claims (20)

1.一种局部制剂，其包含：
双氯芬酸；
其中所述局部制剂用于治疗与由疱疹病毒引起的感染有关的疼痛和/或炎症；和
其中所述局部制剂不包含抗病毒剂。
2.依照权利要求1的局部制剂，其中所述双氯芬酸是至少选自下述物质的一种：双氯芬酸，双氯芬酸钠，双氯芬酸钾，双氯芬酸二乙胺，双氯芬酸三乙醇胺，和双氯芬酸氨丁三醇。
3.依照权利要求1的局部制剂，其中所述局部制剂不包含局部麻醉剂。
4.依照权利要求1的局部制剂，其中所述局部制剂为溶液，混悬液，凝胶，乳凝胶，乳膏，油膏，洗剂或透皮贴片。
5.依照权利要求1的局部制剂，其中所述疱疹病毒是单纯疱疹病毒(HSV)或水痘-带状疱疹病毒(VZV)。
6.依照权利要求1的局部制剂，其中所述双氯芬酸的量约为全部局部制剂重量(重量/重量)或体积(重量/体积)的0.1-10％。
7.依照权利要求1的局部制剂，其中所述双氯芬酸被一种非双氯芬酸的非甾体抗炎药(NSAID)代替，所述药物选自依托度酸，酮咯酸，溴芬酸，双氟尼酸，布洛芬，非诺洛芬，酮洛芬，萘普生，噻丙吩，甲氧胺苯酸盐，甲灭酸，炎痛喜康，美洛昔康，吲哚美辛，舒林酸，保泰松，羟基保泰松，和托耳米丁。
8.依照权利要求1的局部制剂，其中所述双氯芬酸被酮咯酸所代替。
9.依照权利要求8的局部制剂，其中所述酮咯酸是酮咯酸或酮咯酸氨丁三醇的酸形式。
10.依照权利要求1的局部制剂，其中所述局部制剂在不超过7天的时间内治愈由疱疹病毒感染引起的皮肤水疱/损伤。
11.一种治疗具有与由疱疹病毒引起的感染有关的疼痛和/或炎症的患者的方法，其包含：
对所述患者局部施用有效量的依照权利要求1的所述局部制剂。
12.依照权利要求11的方法，其中所述局部制剂是一种选自溶液，混悬液，凝胶，乳凝胶，乳膏，油膏，洗剂或透皮贴片的形式。
13.依照权利要求11的方法，其中所述双氯芬酸是至少选自下述物质的一种：双氯芬酸，双氯芬酸钠，双氯芬酸钾，双氯芬酸二乙胺，双氯芬酸三乙醇胺，和双氯芬酸氨丁三醇。
14.依照权利要求11的方法，其中所述双氯芬酸的有效量为所述全部局部制剂重量(重量/重量)或体积(重量/体积)的约0.1-10％。
15.依照权利要求11的方法，其中所述疱疹病毒是单纯疱疹病毒或水痘-带状疱疹病毒。
16.依照权利要求11的方法，其中所述局部制剂不包含局部麻醉剂。
17.依照权利要求11的方法，其中所述双氯芬酸被非双氯芬酸的非甾体抗炎药(NSAID)所代替，所述药物是选自下述物质的一种：依托度酸，酮咯酸，溴芬酸，双氟尼酸，布洛芬，非诺洛芬，酮洛芬，萘普生，噻丙吩，甲氧胺苯酸盐，甲灭酸，炎痛喜康，美洛昔康，吲哚美辛，舒林酸，保泰松，羟基保泰松，和托耳米丁。
18.依照权利要求11的方法，其中所述双氯芬酸被酮咯酸所代替。
19.依照权利要求18的方法，其中所述酮咯酸是酮咯酸或酮咯酸氨丁三醇的酸形式。
20.依照权利要求11的方法，其中所述患者在不超过7天的时间内痊愈所述与由疱疹病毒引起的感染有关的疼痛和/或炎症。
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