CN1131034C - 新的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及局部用药物组合物，它们含有结合在可药用载体中的局部可接受的抗病毒物质和抗炎糖皮质激素。该药物组合物可用于预防和有效治疗哺乳动物包括人的疱疹病毒感染。本发明还涉及局部可接受的抗病毒物质和抗炎糖皮质激素的组合在制备用于治疗所述预防和有效治疗药物中的用途。

Description

新的药物组合物
发明领域
本发明涉及局部给药适于预防和治疗疱疹病毒感染的药物组合物。该药物组合物含有抗病毒物质和抗炎物质，可优选用于治疗复发性疱疹病毒感染。
发明背景
人类的疱疹病毒感染是由不同的人疱疹病毒诱发的，最常见单纯性疱疹病毒和水痘样带状疱疹病毒。还存在许多动物疱疹病毒。
单纯性疱疹病毒和水痘样带状疱疹病毒在初次感染后都在患者余生的感觉神经细胞中潜伏并可随后反复复发。病毒在神经细胞中被重新激活后，病毒经神经转运到皮肤，随后造成损伤。疱疹病毒感染的特征之一是炎症，炎症反应在病毒复制开始后立即发生。炎症涉及所有有关疱疹病毒复发的症状，包括发红、肿胀、搔痒和疼痛及损伤。
单纯性疱疹病毒可划分为两种血清型，1型(HSV-1)和2型(HSV-2)，它们的临床表征可以从良性-自身限制的口面部和生殖器感染到可危及生命的症状，如脑炎和全身性新生儿感染。
口面部HSV感染最初是由HSV-1引起的。在儿时发生初次感染后，病毒将在体内潜伏。神经细胞中被重新激活后，发展成复发性口面部HSV感染，最常见的是称之为感冒级的感染。约半数患者在随后的损伤部位出现前驱症状，如疼痛、灼烧感或刺痒。发病症状一般可快速获得自我控制，典型的复发在最初症状发生10天内可痊愈。病毒最早在唇部进行复制并在发病后24小时获得最大病毒载量。然后病毒浓度急剧降低，在典型患者发病后70-80小时已分离不到病毒。
全身性HSV感染与口面部感染除一些重要方面不同外，有相同之处。全身性HSV感染最常见的是由HSV-2引起的，在初次感染后，病毒将潜伏在感染的感觉或自主神经节。病毒的复活将在生殖器或其周围发生疱疹病毒感染特征的局部复发性损伤。
水痘样带状疱疹(VZV)的初次感染产生水痘。同HSV一样，在初次感染后，在患者余生VZV也潜伏并像HSV一样可被激活。水痘样带状疱疹通常导致皮疹和急剧疼痛。在30％的患者中，疼痛可延长并在皮疹消除后持续数周或数月。
HSV和VZV除产生粘膜皮肤症状外，还引起眼角膜炎。该症状也复发并可致盲。
抗人疱疹病毒的抗病毒物质有许多。但到目前为止，能在临床成功治疗复发疱疹病毒感染的还很有限。
膦甲酸，磷酰甲酸三钠盐的六水合物或六水合磷酰甲酸钠，及阿昔洛韦是熟知的抗病毒药物，通过深入临床试验它们作为局部制剂可对抗复发性单纯性疱疹病毒感染，但该试验仅获得了中等程度的成功。另外，已试验了阿昔洛韦作为口服制剂如果在症状出现后对抗复发性HSV感染，其临床作用是有限的。这类治疗的结果是痊愈时间的缩短不超过约一天。然而，膦甲酸和阿昔洛韦对疱疹病毒的体外抑制作用是高的。
普通剂量的阿昔洛韦在临床中抗VZV感染几乎不产生副作用。如果在最初症状出现的72小时内开始治疗，则高剂量阿昔洛韦对带状疱疹损伤有一定疗效，但其临床作用仍然有限。
其它局部使用的并对HSV显示体外抑制作用的抗病毒物质是，例如腺嘌呤阿糖苷(阿糖胞苷、阿糖腺苷)，阿糖腺苷一磷酸酯(Ara-AMP)，lobucavir(二羟甲基环丁基鸟嘌呤，BHCG)，溴夫定(溴乙烯基脱氧尿苷，BVDV)，地昔洛韦，泛昔洛韦，cidofovir(HPMPC，GS504)，碘苷，netivudine(zonavir，BW882C87)，喷昔洛韦，PAA(磷酰乙酸盐)，PFA(磷酰甲酸盐)，索立夫定(brovzvir，BV-araU)，三氟尿苷(三氟胸苷，TFT)，曲安金刚，伐昔洛韦，virend，1-docosanol(lidakol)，348U87，2242(2-氨基-7-(1，3-二羟基-2-丙氧甲基)嘌呤)，HOE961，civamide(辣椒碱)，PMEA(9-(2-磷酰甲氧基-乙基)腺嘌呤)，T肽，BILD1263，CRT。
人单纯性疱疹病毒的临床初次感染在许多重要方面不同于随后被重新激活的感染，与被重新激活的感染相比(唇部和生殖器感染均约为3-4天)，在初次感染中病毒的潜伏期较长(唇部感染约为10天，生殖器感染约为3周)。初次感染的病毒潜伏期结束后，损伤将会在数天内康复，但在被重新激活的感染情况下，在病毒复制后感染不再发展，但临床症状将再持续一周。
显然，病毒自身增殖的减少基本上不会改变复发性疱疹病毒感染的临床过程。因此，试验于临床的抗病毒剂对初次感染比对被重新激活的感染有更明显的作用也就不足为奇了，例如唇部或生殖器复发性疱疹病毒感染。由于在复发性HSV感染中病毒潜伏期的迅速自我限制特性，在用抗病毒药物进行的临床试验仅使康复期缩短1天并不出乎人们的意料。
已试验不同的抗炎剂治疗伴随复发性感染的炎症，但收获有限。按照常规，眼部炎症如角膜炎采用甾类化合物治疗。虽然已知这类化合物有可能加速疱疹病毒的复制，但在重症如挽救患者的视力时仍使用甾类化合物。这种做法尚有争议。
总之，即使使用最有效的抗病毒药物，复发性疱疹病毒感染的临床治疗也未获得成功。
现有技术
AU636255涉及采用组合物局部治疗如单纯性疱疹病毒感染，所述组合物包含抗病毒的戊聚糖多硫酸盐和抗炎或抗氧化的药物。抗炎药物是各种水杨酸或丁苯乙胺，即NSAID类化合物。
US3317384公开了主要用于眼部给药的局部药物应用的糖皮质激素与抗病毒核苷阿糖腺苷或阿糖胞苷或其类似物的联合。该抗病毒化合物的全身性毒性太高以致无法应用于皮肤或粘膜。
Power，W.J.等，英国眼科学杂志，1992；76：711-713报道了使用3％阿昔洛韦软膏和0.1％倍他米松滴剂或者阿昔洛韦软膏和对照安慰剂治疗盘状角膜炎患者。该研究的结论是联合治疗组在康复时间及其它临床参数都有明显的改善，
另一方面，McGill，J.：疱疹带状眼部感染，斯堪地纳维亚传染病杂志增刊1985；47：85-8报道了对疱疹带状眼部感染患者进行分析以确定局部阿昔洛韦、局部甾类化合物或二者的疗效。发现阿昔洛韦的疗效优于甾类化合物或二者的组合物。
发明公开
本发明者出人意料地发现通过局部联合施用局部可接受的抗病毒物质和抗炎糖皮质激素可治疗疱疹病毒感染。
本发明涉及一种局部给药的药物组合物，包含在结合在可药用载体中的局部可接受的抗病毒物质和一种抗炎糖皮质激素。
适用于本发明目的抗病毒物质是局部可接受的抗病毒化合物，除是特定的疱疹病毒复制抑制剂外，还应是局部可接受的并且在药学上可局部给药的。这意味着抗病毒剂的毒性须足够低可连续与人体皮肤，尤其是皮肤和粘膜接触。
抗病毒物质物质可选自包括作用于病毒DNA聚合酶的化合物，如磷酰化后成其三酸酯形式的核苷类似物；磷酰甲酸和磷酰乙酸及它们的类似物；以及其它具有不同作用机制的抗病毒化合物。在本发明的组合中可使用的抗病毒物质实例是阿昔洛韦(ACV)，ACV-磷酸酯，溴夫定(溴乙烯基脱氧尿苷，BVDU)，碳环BVDU，布昔洛韦，CDG(碳环2’-脱氧鸟苷)，cidofovir(HPMPC，GS504)，环HPMPC，地昔洛韦，依度尿苷，泛昔洛韦，更昔洛韦(GCV)，GCV-磷酸酯，genivir(DIP-253)，H2G(9-[4-羟基-2-(羟甲基)丁基]鸟嘌呤)，HPMPA，lobucavir(二羟甲基环丁基鸟嘌呤，BHCG)，netivudine(zonavir，BW882C87)，喷昔洛韦，PMEA(9-(2-磷酰甲氧乙基)腺嘌呤)，PMEDAP，索立夫定(brovavir，BV-araU)，泛昔洛韦，2242(2-氨基-7-(1，3-二羟基-2-丙氧甲基)嘌呤)，HOE602，HOE961，BPFA(鲨肝基-PFA)，PAA(磷酰乙酸酯)，PFA(磷酰甲酸酯)，阿立酮，金刚烷胺，BILD1263，civamide(辣椒碱)，CRT.ISIS2922，T肽，曲安金刚，virend，1-docosanol(lidakol)和348U87(2-乙酰基吡啶-5-[2-氯-苯胺基-硫代羰基]-硫代羰基腙)。
优选的抗病毒物质是那些具有特定抗病毒活性如疱疹特异性核苷类似物，它们在病毒感染的细胞中被优势磷酰化并且与细胞DNA很少结合或不结合，以及其它具有特异性抗病毒活性的化合物，如阿昔洛韦对HSV-1体外抑制活性的选择性比率约是2000。在所述优选的物质中，除阿昔洛韦外，还有溴夫定、cidofovir、地昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、HOE961、lobucavir、netivudine、喷昔洛韦、PMEA、索立夫定、伐昔洛韦、2242、BPFA、PFA、PAA。
尤其优选的是膦甲酸和阿昔洛韦。
在本说明书和权利要求书中使用的PFA是指膦甲酸，即磷酰甲酸三钠盐的六水合物，还指其它水合或非水合形式的磷酰甲酸的可药用盐、酯或其它衍生物。同样，所述的抗病毒物质也指它们的适用的盐、酯或其它衍生物。
某些局部活性的可用于治疗眼部疱疹疾病的抗病毒物质，如核苷类似物碘苷和三氟胸苷、腺嘌呤阿糖苷(ara-A，阿糖腺苷)和阿糖腺苷一磷酸酯(ara-AMP)不在本发明考虑的范围内，因为它们应用于皮肤和粘膜的毒性太高。该毒性是由于这些物质缺乏抗病毒特异性，也就是说在未感染和感染的细胞中都进行磷酰化并与细胞DNA结合。
例如在对特定的抗病毒物质产生抗性的情况下，使用两种或多种抗病毒剂或将抗病毒剂与辅剂或其它添加剂结合有助于提高对所治疗的疱疹病毒的作用。
适用于本发明目的的抗炎糖皮质激素可以是天然的或合成的局部糖皮质激素即糖皮质甾类化合物。糖皮质激素选自I-III组的任一种糖皮质激素(按照北欧国家采用的局部糖皮质激素分类系统分类)，即对应于基本上无效的、低效的或中效的糖皮质激素。糖皮质甾类化合物的实例是阿氯米松、阿米西耐得德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、可的松、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氢可的松、氟氢缩松、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟轻松醋酸酯、氟可丁、氟可龙、氟泼尼定、氟替卡松、哈西奈德、halobetasol、卤米松、氢化可的松、甲泼尼龙、莫米松、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼卡酯、泼尼松、泼尼立定、罗肤耐德、替泼尼旦和曲安西龙和它们适用的酯、盐和溶剂化物，即水合物。
优选的糖皮质激素是氢化可的松、阿氯米松、地奈德、氟泼尼定、氟米松、氢化可的松丁酯、氯倍他松、曲安奈德、倍他米松、布地奈德、去羟米松、二氟拉松、氟轻松、氟可龙、氟替卡松、甲泼尼龙醋丙酯、莫米松和罗肤耐德。
本发明优选的实施方案是含膦甲酸和氢化可的松的药物组合物；另一个实施方案是含膦甲酸和布地奈德的药物组合物。
本发明的其它优选实施方案是含阿昔洛韦和氢化可的松的药物组合物；另一个方案是含阿昔洛韦和氟替卡松的药物组合物。
载体系统应是稳定的以及药学和化妆学上可接受的。它还应能够结合足够量的活性成分以具有适当的渗透性。除常规的霜剂、洗剂、凝胶或软膏成分外，基于包括鞘类磷脂在内的磷脂的组合物也是有益的。
本发明的药物组合物可用于预防和/或治疗包括人的哺乳动物的疱疹病毒感染。在优选的实施方案中，使用组合物治疗复发性疱疹病毒感染。复发性感染的有效治疗应在病毒复制期间进行，优选在前驱症状一出现开始治疗并将治疗持续至少3-4天。在整个发病期间每两小时或任意应用药剂也是有益的。应以相同方式治疗损伤。施用频率为每天1-10次，优选每8小时一次直至完全康复。对经常发病的患者可选择预防性治疗。在此情况下，应在最初症状出现之前，将药剂应用于预期的疾病复发的患面。
本发明的组合物可用于治疗各种类型的疱疹病毒及其它病毒，后者是被抗病毒物质抑制的并在皮肤或粘膜复制的病毒。所述病毒的实例有HSV-1，HSV-2和VZV。
本发明的局部用药物组合物优选是霜剂、洗剂、凝胶剂、软膏或滴剂。可将药物组合物制成硬膏或贴剂应用于待治疗疱疹感染的患者皮肤上，或者装入笔或棒中应用于皮肤或粘膜。
在本文中，局部给药是指对皮肤或粘膜经皮或粘膜给药。
由于糖皮质激素的疱疹病毒激发作用，需仔细确定各组分的最佳剂量。过高剂量的糖皮质激素会激发病毒复制达抗病毒物质无法抑制的程度。剂量太低又无法达到减弱炎症的目的。
对于不同物质的组合，两种活性物质间的相互关系是不同的。在本发明的药物组合物中，抗病毒物质的相对含量在0.1-10％(w/w)，优选在1-5％(w/w)范围内。依据各种化合物的药效，抗炎糖皮质激素的浓度可在0.005-3％(w/w)。含膦甲酸和氢化可的松组合的药物组合物优选含有0.3-3％膦甲酸和0.25-1％氢化可的松。相应地，含阿昔洛韦和氢化可的松的组合物优选含有1-5％阿昔洛韦和0.25-1％氢化可的松。
另一方面，本发明还涉及结合局部可接受的抗病毒物质和抗炎的糖皮质激素制备局部治疗哺乳动物包括人的复发性疱疹病毒感染的药物的用途。
另一方面，本发明涉及一种预防和/或有效治疗哺乳动物包括人的皮肤或粘膜疱疹病毒感染的方法，包括联合或序贯局部施用治疗有效量的局部可接受的抗病毒物质和抗炎糖皮质激素。
另一方面，本发明的药物组合物还可用作美容组合物，通过向损伤或皮疹处应用有效量的所述组合物改善口面部HSV感染患者的外表。
在复发性疱疹感染的治疗中，局部施用本发明的药物组合物比施用仅含抗病毒化合物为单一活性物质的常规局部组合物产生明显好的药效。这在下述采用新动物模型进行的生物试验中进行测定。
附图概述
附图1通过比较感染后后第二天给动物进行免疫性过继转移后，颈部感染Balb/c小鼠(n＝10)的耳廓中平均HSV滴度，从而对比感染后4-7天后施用布地耐德和磷甲酸+布地耐德局部给药和施用安慰剂的效果。
附图2通过比较感染后后第二天给动物进行免疫性过继转移后，颈部感染Balb/c小鼠(n＝12)的中耳肿胀，从而对比感染后4-7天后施用布地耐德和磷甲酸+布地耐德局部给药和施用安慰剂的效果。
附图3通过比较感染后后第二天给动物进行免疫性过继转移后，颈部感染Balb/c小鼠(n＝10)的平均耳厚度，从而对比感染后4-7天后施用布地耐德和磷甲酸+布地耐德局部给药和施用安慰剂的效果
药物组合物
实施例1.3％膦甲酸的霜剂
按照文献所述制备膦甲酸霜剂(Alenius，S等，“膦甲酸钠和无环鸟苷对豚鼠的1型单纯性疱疹病毒的皮肤性感染的疗效”，感染性疾病杂志1982；145：569-73)。在下述的霜剂中，含3％膦甲酸的下述组合物称为FoscarnetCream：
                                量(毫克)
磷甲酸三钠六水合物              30
聚氧乙烯脂肪酸酯                44
鲸蜡醇                          20
硬脂酸                          20
液体石蜡                        20
丙二醇                          20
甘油                            15
对羟基苯甲酸甲酯                0.7
对羟基苯甲酸丙酯                0.3
水                              加至1000
将不含膦甲酸的霜剂基质作为安慰霜剂。往安慰霜剂中加入3-30毫克量的膦甲酸及2.5-10毫克量的微粉化的氢化可的松，制备0.3-3％膦甲酸和0.25-1％氢化可的松霜剂。
实施例2.0.0125％布地奈德和1.5％膦甲酸的霜剂
通过简单混合膦甲酸霜剂和布地奈德霜剂(0.025％，Preferid，Gist-Brocades，荷兰)获得具有下述组成的组合霜剂：
                                   量(毫克)
布地奈德                           0.125
磷酰甲酸三钠六水合物               15
柠檬酸钠                           0.6
柠檬酸                             0.3
山梨酸                             0.3
鲸硬脂基醇(cetostearyl alcohol)    30
液体石蜡                           3
cetomacrogol 1000                  6
软白石蜡                           15
Arlatone(聚氧乙烯脂肪酸酯)         31
鲸蜡醇                             14
硬脂酸                             14
矿物油                             14
丙二醇                             14
甘油                               10.5
对羟基苯甲酸甲酯                   0.43
对羟基苯甲酸丙酯                   0.19
氢氧化钠2M*
盐酸2M*
水                                 加至1000
*用于调pH至7-8
对比实施例3.1.5％膦甲酸和1％利多卡因的霜剂
通过简单混合膦甲酸霜剂(3％)和利多卡因霜剂(2％，Xylocain，Astr AB，瑞典)获得具有下述组成的组合霜剂：
                                  量(毫克)
利多卡因                          10
磷酰甲酸三钠六水合物              15
Miglyol812                        27.6
Arlatone(聚氧乙烯脂肪酸酯)        44.2
羧基聚甲烯                        2
鲸蜡醇                            16
硬脂酸                            16
矿物油                            16
丙二醇                            16
甘油                              12
对羟基苯甲酸甲酯                  0.49
对羟基苯甲酸丙酯                  0.22
氢氧化钠2M*
盐酸2M*
水                                加至1000
*用于调pH至7-8
实施例4.1％氢化可的松的霜剂
                                 量(毫克)
氢化可的松                        10
对羟基苯甲酸甲酯                  2.0
对羟基苯甲酸丙酯                  0.5
甘油                              0.03
乙醇                              5
肉豆蔻酸异丙酯                    50
Amphisol                          10
石蜡                              30
液体石蜡                          40
硬脂酸聚乙二醇酯(Macrogol stearate)    100
鲸蜡醇                                 50
水                                     加至1000
该霜剂可以Hydrokortison Kram 1％ACO(Kabl Pharmacia AB，瑞典)购得。
实施例5.2.4％膦甲酸和1％氢化可的松的霜剂
                                       量(毫克)
磷酰甲酸三钠六水合物                   2.4
氢化可的松                             1
磷脂                                   30
水                                     加至100
实施例6.5％阿昔洛韦的霜剂
                                       量(毫克)
阿昔洛韦                               50
丙二醇                                 400
Ploxomaer                              10
鲸蜡基硬脂醇                           67.5
石蜡
液体石蜡
十二烷基硫酸钠
水                                     加至1000
该霜剂可以ZoviraxCreme 5％(Wellcome GmbH，德国)购得。
生物试验
初次疱疹病毒感染的特征在于病毒复制快速、相对持续时间较长并且免疫反应发生缓慢而不显著，仅产生微弱炎症反应。在典型的初次HSV感染中，病毒的脱落期持续约20天，但在复发性感染中，病毒的脱落期在3或4天后就结束了(Whitley，R.J.和Gnann，J.W.的人类疱疹病毒，Roizman等编辑，1993)。普通复发性HSV和VZV感染的特征在于强烈而快速的免疫反应和炎症，产生临床症状如疼痛、发红和肿胀。免疫反应还快速限制局部病毒复制，典型的在最初症状出现后3-4天，损伤处就分离不到病毒了。为表达复发性HSV或VZV感染的临床症状，采用下述的新型动物模型。所述模型包括在给予试验组合物前诱导动物的免疫反应。
复发性疱疹感染的动物模型
在新动物模型中，将病毒接种在小鼠颈部。病毒而后通过神经转运到相应耳部皮肤。该转运约需3-4天。第2天，给动物注射具有抗该对感染病毒的反应性免疫细胞。随后，当病毒到达耳部时，动物迅速产生有效的免疫反应对抗病毒，如此模拟复发性疱疹感染的临床症状。
如Kristofferson等的描述(“鼠的复发性疾病模型中单纯性疱疹病毒DNA合成抑制剂的局限作用”，普通病毒学杂志1988；69：1157-66)，将人HSV-1(2×105空斑形成单位，pfu，C42或SC16菌株)接种到10-18只一组的雌性纯系Balb/C小鼠(16-18克)，每天观察耳廓损伤和耳部的肿胀，记录带状播散性感染的发展。
依如下0-4级标准评价损伤：
0：耳部没有损伤
1：耳部有独立的带状损伤
2：耳部有轻微溃疡性带状损伤
3：耳部有中度溃疡性带状损伤
4：耳部有重度溃疡性带状损伤
如Kristofferson等所述，用工程师千分尺测量耳的厚度估测耳部的肿胀。如Kristofferson等所述，除另外还使用BHK(幼仓鼠的肾)细胞外，测定耳部感染病毒的滴度。
在感染的第2天，通过尾部静脉注射2×107淋巴结细胞给予动物抗HSV-1的继承转移免疫，ATI。通过将HSV-1(105pfu，C42或SC16菌株)注射到麻醉的雌性Balb/C小鼠(16-18克)的双耳耳廓制备所述淋巴结细胞。感染后7天，颈部脱位处死动物，取出引流的淋巴结，借助微筛制备淋巴结细胞的磷酸缓冲盐水悬浮液。
ATI降低感染动物耳部的病毒滴度，并缩短病毒脱落期。但耳部肿胀和损伤等级却不因ATI增加。据信肿胀是对炎症的反应，即使病毒的清除快很多，ATI也加剧炎症和损伤评分。
在感染后第4天，每隔8小时将约25毫克霜剂量的抗复发性疱疹活性的试验组合物均匀涂布在耳的两侧。
实验1.膦甲酸与抗炎物质的组合霜剂的试验
选择布地奈德和利多卡因作为试验的抗炎化合物实例。
如实施例1所述制备膦甲酸霜剂Foscarnet Cream。不含药物的霜剂基质用作安慰剂。
上述霜剂基质也可与布地奈德霜剂(0.025％，Preferid，Gist-Brocades，荷兰)混合获得适当治疗浓度。为使用膦甲酸(1.5％)和布地奈德(0.0125％)的组合霜剂进行实验，可如实施例2所述混合霜剂得到所需制剂。
利多卡因霜剂(2％，Xylocain，Astra AB，瑞典)也可与膦甲酸霜剂混合，得到的膦甲酸(1.5％)和利多卡因(1％)霜剂如对比实施例3中所述。
以每组十只在所述动物模型中试验膦甲酸、两种抗炎物质以及两种组合霜剂。在感染后4-7天施用各种霜剂，每天3次，在感染后第4-12、15和21天，每天记录损伤评分和耳的厚度，并计算所述期间的平均累积值±标准偏差。表1给出了结果，括号中是与安慰剂相比的百分数(设定用安慰剂治疗的值为100％)，星号表示与安慰剂治疗动物所得的值有显著性差异(p＝0.0001)。
表1.
    制剂     累积的值±标准偏差(占安慰剂的％)损伤评分     累积的值±标准偏差(占安慰剂的％)耳的厚度(毫米)
    安慰剂     9.2±1.6(100)     3.6±0.3(100)
    膦甲酸     7.5±2.5(82)     3.0±0.4(83)
    布地奈德     8.8±1.8(96)     2.1±0.4(58)*
    利多卡因     9±2(98)     3.6±0.3(100)
    膦甲酸+布地奈德     5.3±0.8(58)*     1.6±0.1(45)*
    膦甲酸+利多卡因     9±1.5(98)     3.5±0.3(97)
单独使用布地奈德霜剂可将累积耳厚度降低到安慰剂治疗动物的58％，而利多卡因霜剂则没有这种作用，与安慰剂相比，膦甲酸和布地奈德的结合降低耳厚度至58％，膦甲酸和利多卡因的结合对耳厚度和损伤评分没有影响
与用安慰剂治疗相比，用布地奈德的局部制剂治疗在感染后第7天和第9天将耳部的病毒滴度增高100-1000倍(附图1)。更具体地说，与安慰剂或布地奈德霜剂相比，使用联合治疗时耳部的滴度大大降低(附图1)。在感染后第7天，使用联合治疗的动物已检测不到病毒。
出人意外的发现膦甲酸与布地奈德的局部联合疗效优于分别试验膦甲酸霜剂和布地奈德霜剂(附图1，2)。结果显示对减轻炎症(测量耳的厚度)和损伤评分方面，膦甲酸和布地奈德的联合优于安慰剂、单独的膦甲酸霜剂和单独的布地奈德霜剂。尤其出人意料的是与安慰剂相比，单独的布地奈德霜剂激发病毒生长
实验2.膦甲酸霜剂和抗炎霜剂的序贯试验
使用每组十只的相同动物模型进行该实验，以充实实验1的结果。将膦甲酸和抗炎物质混合在一种组合物中可能不会获得对两种后续化合物都具有最佳渗透特性的制剂。在该实验中，每2小时用不同的制剂治疗动物。首先施用膦甲酸霜剂，2小时后施用抗炎制剂。在治疗期间(感染后4-7天)，该过程每天重复3次。
如实验1测定试验物质和所得结果，即累积损伤评分和累积耳的厚度，结果示于表2，括号中表示与安慰剂相比的百分数(用安慰剂治疗动物的值设定为100％)星号表示与安慰剂治疗动物相比较有显著性差异(p＝0.0001)。
表2.
    活性物质(％w/w)   平均累积值±标准偏差(占安慰剂的％)损伤评分   平均累积值±标准偏差(占安慰剂的％)耳的厚度
    安慰剂     5 7±1.3(100)     3.2＋0.3(100)
    膦甲酸     4.8±2.0(84)     2.8±0.3(88)
  膦甲酸+布地奈德 2.6±1.0(46)*     1.9±0.2(59)*
  膦甲酸+氢化可的松     2.5±1.1(44)*     1.7±0.2(53)*
  膦甲酸+利多卡因     10.8±1.5(189)     4.7±0.4(146)*
  膦甲酸+酮洛芬     5.5±1.4(96)     2.9±0.3(91)
试验下述物质：膦甲酸(3％、Foscarnet Cream)，布地奈德(0.025％，Preferid，Gist-Brocades，荷兰)，氢化可的松(1％，Hvdrokortison kram 1％ACO，KaN Pharmacia AB，瑞典)，利多卡因(5％、Xylocaine，Astra AB)和酮洛芬(2.5％，Oruvail，Rhond-Pouleno RorerA/S，丹麦)。
与安慰剂相比仅使用膦甲酸霜剂使损伤评分和耳的厚度有微弱降低，不能令人满意。膦甲酸霜剂与布地奈德霜剂或氢化可的松霜剂联合使用明显优于单独的膦甲酸霜刑和安慰剂：与安慰剂治疗动物相比，膦甲酸霜剂与布地奈德霜剂联合降低损伤评分至46％，降低耳的厚度至59％。膦甲酸霜荆与利多卡因霜剂联合增加损伤评分和耳的厚度分别至安慰剂治疗动物的189％和146％。膦甲酸霜剂与酮洛芬霜剂联合对损伤评分和耳的厚度没有影响，还试验了两种其它的NSAID消炎痛(1％，AmunoGel，MSDSharp & Dohme GmbH，德国)和双氯灭痛(1.16％，VoltarenEmulgel，Ciba-Geigy，GmbH，德国)，但由于毒副作用而无法解释。这些副作用可能是由于系统吸收NSAID过量引起的。
如先前所讨论的那样，与安慰剂相比，布地奈德霜剂大大增加动物模型中的病毒携带(附图1)。布地奈德的这种作用对于治疗疱疹损伤没有益处。在感染后第7天，治疗动物的耳部病毒滴度示于表3。
表3
    治疗剂     第7天耳部的病毒滴度(log10pfu/ml)±标准偏差
    ATI-，安慰剂     5.46±0.35
    ATI+，安慰剂     4.41±0.09
    ATI+，膦甲酸     3.25±0.49
    ATI+，膦甲酸，氢化可的松     2.99±0.28
    ATI+，膦甲酸，酮洛芬     2.62±0.51
    ATI+，膦甲酸，布地奈德     3.52±0.16
    ATI+，膦甲酸，利多卡因     2.18±0.51
与安慰剂治疗的动物相比，单独使用膦甲酸霜剂在第7天降低病毒滴度约10倍。膦甲酸霜剂与氢化可的松、酮洛芬或利多卡因霜剂联合治疗导致病毒滴度降低到比膦甲酸治疗动物更低。膦甲酸霜剂与布地奈德联合导致第7天的病毒滴度较单独使用膦甲酸治疗的动物稍高，但低于安慰剂治疗动物的约10倍。
结果显示在炎症(测量耳的厚度)和损伤评分方面，膦甲酸与糖皮质激素的联合明显优于膦甲酸与局麻剂或与酮洛芬非甾类抗炎药物(NSAID)的联合。结果还显示对于所有测量参数，即累积损伤评分、累积耳的厚度和平均病毒滴度而言，包含氢化可的松-低效糖皮质激素的膦甲酸联合优于包含布地奈德-高效糖皮质激素的膦甲酸联合。
实验3.抗病毒剂和抗炎物质的联合霜剂试验
除膦甲酸外，使用阿昔洛韦并与氢化可的松联合进行该实验以充实实验2的结果。使用每组十只的相同动物模型。如下所述，在感染后第4-7天用不同的组合霜剂和制剂治疗动物，每天三次：
膦甲酸(3％，Foscarnet Cream)，阿昔洛韦(5％，ZoviraxCreme，WellcomeGmbH，德国)，氢化可的松(1％，Hydrokortison kram 1％ACO，KabiPharmacia AB，瑞典，实施例4)，膦甲酸+氢化可的松(1.5％+0.5％，3％膦甲酸霜剂与Hydrokortison kram 1％，Kabi Pharmacia AB的1∶1混合物)，和阿昔洛韦+氢化可的松(2.5％+0.5％，ZoviraxCreme 5％，Wellbome GmbH和Hydrokortison 1％ACO.Kabi Pharmacia AB的1∶1混合物)。
此外，以50mg/kg的剂量腹膜内注射阿昔洛韦进行系统性治疗，每天三次。
试验物质和所得结果示于表4，括号内表示与安慰剂相比的百分数(设定由安慰剂治疗动物获得的值为100％)。
表4
    活性物质(％w/w)     平均累积值±标准偏差(占安慰剂的％)
    损伤评分     耳的厚度
    安慰剂     6.8±1.1(100)     3.3±0.4(100)
    膦甲酸     7.3±1.2(107)     3.3±0.2(98)
    阿昔洛韦     8.0±1.3(118)     3.3±0.3(100)
    氢化可的松     6.0±1.3(88)     2.0±0.2(61)*
    阿昔洛韦i.p.     7.0±1.6(103)     3.0±0.4(88)
    膦甲酸+氢化可的松     6.2±1.2(91)     2.0±0.1(61)*
    阿昔洛韦+氢化可的松     6.9±1.5(101)     2.2±0.1(66)*
附图3显示用安慰剂、3％膦甲酸在感染后第4-21天的或1.5％膦甲酸加0.5％氢化可的松在感染后四4-7天的平均耳的厚度。该附图显示了在降低耳的厚度方面，膦甲酸与氢化可的松联合明显优于单独的膦甲酸或安慰剂。
上述实验结果表面局部施用联合的抗病毒物质和抗炎糖皮质激素除降低病毒滴度外，还减轻复发性疱疹感染特征的炎症症状(如通过耳的厚度和损伤评分测定)。

Claims (10)

1.一种局部用药物组合物，该药物组合物包括处于药学上可接受的载体中的一种抗病毒物质和一种抗炎糖皮质激素的组合，其中抗病毒物质选自阿昔洛韦、西多佛韦(cidofovir)、地昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、9-[-4-羟基-2-(羟甲基)丁基]鸟嘌呤、二羟甲基环丁基鸟嘌呤、喷昔洛韦、9-(2-磷酰甲氧乙基)腺嘌呤、伐昔洛韦、2-氨基-7-(1，3-二羟基-2-丙氧甲基)嘌呤、磷酰乙酸盐和磷酰甲酸盐而抗炎糖皮质激素选自氢化可的松、阿氯米松、地奈德、氟泼尼定、氟米松、氢化可的松丁酯、氯倍他松、曲安奈德、倍他米松、布地奈德、去羟米松、二氟拉松、氟轻松、氟可龙、氟替卡松、甲泼尼龙酯丙酯、莫米松和罗肤奈德。
2.权利要求1的药物组合物，该药物组合物包括抗病毒活性量的抗病毒物质和按重量计0.005-3％的抗炎糖皮质激素的组合。
3.权利要求1的药物组合物，该药物组合物包括膦甲酸和氢化可的松的组合。
4.权利要求3的药物组合物，该药物组合物包括3％的膦甲酸和0.25-1％的氢化可的松的组合。
5.权利要求1的药物组合物，该药物组合物包括膦甲酸和布地奈德的组合。
6.权利要求1的药物组合物，该药物组合物包括阿昔洛韦和氢化可的松的组合。
7.权利要求6的药物组合物，该药物组合物包括1-5％的阿昔洛韦和0.25-1％的氢化可的松的组合。
8.权利要求1的药物组合物，该药物组合物包括阿昔洛韦和氟替卡松的组合。
9.一种霜剂、洗剂、凝胶剂、软膏、硬膏、棒或笔剂，它含有权利要求1-8任一项的药物组合物。
10.一种抗病毒物质和一种抗炎糖皮质激素的组合在制备用于治疗哺乳动物包括人的皮肤或粘膜的复发的疱疹病毒感染的药物中的应用，其中抗病毒物质选自阿昔洛韦、西多佛韦、地昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、9-[-4-羟基-2-(羟甲基)丁基]鸟嘌呤、二羟甲基环丁基鸟嘌呤、喷昔洛韦、9-(2-磷酰甲氧乙基)腺嘌呤、伐昔洛韦、2-氨基-7-(1，3-二羟基-2-丙氧甲基)嘌呤、磷酰乙酸盐和磷酰甲酸盐而抗炎糖皮质激素选自氢化可的松、阿氯米松、地奈德、氟泼尼定、氟米松、氢化可的松丁酯、氯倍他松、曲安奈德、倍他米松、布地奈德、去羟米松、二氟拉松、氟轻松、氟可龙、氟替卡松、甲泼尼龙酯丙酯、莫米松和罗肤奈德。
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