FI119415B - Paikalliseen lääkintään tarkoitettu, asikloviiria ja hydrokortisonia sisältävä farmaseuttinen koostumus - Google Patents

Description

119415

Paikalliseen lääkintään tarkoitettu, asikloviiria ja hydrokortisonia sisältävä farmaseuttinen koostumus - Farmaceutisk komposition för topisk administration innehällande aciclovir och hydrokortison 5 Keksinnön ala

Esillä oleva keksintö koskee paikalliseen lääkintään tarkoitettua farmaseuttista koostumusta, joka soveltuu herpesvirusinfektioiden ehkäisyyn ja hoitamiseen. Farmaseuttinen koostumus käsittää jonkin antiviraalisen aineen ja jonkin anti-inflammatorisen aineen yhdistelmiin ja sitä voidaan edullisesti käyttää uusiutuvien herpesvirusinfektioi-10 den hoitamiseen.

Keksinnön tausta

Herpesvirusinfektioita voivat ihmisissä aiheuttaa ihmisen eri herpesvirukset, joista yleisimmät ovat Herpes simplex -virus ja Varicella Zoster -virus. Myös monia eläinten herpesviruksia on olemassa.

15 Herpes simplex- tai Varizella Zoster -viruksen ensitartunnan jälkeen virus jää latentiksi tuntohermosoluihin potilaan eliniäksi ja voi myöhemmin aktivoitua toistuvasti uudelleen. Kun virus aktivoituu uudelleen hermosolussa, se kulkeutuu hennojen kautta ihoon, minkä jälkeen kehittyy leesio. Eräs herpesvirusinfektion luonteenomainen piirre *·· on tulehdus, joka seuraa heti viruksen replikaation alkaessa. Tulehdus on osaltaan syy- • · · · j\: 20 nä kaikkiin herpesviruksen uusiutumiseen liittyviin oireisiin, mukaan luettuina punoi- • · tus, turvotus, kutina ja kipu sekä leesiot.

• * • · : ** Herpes simplex -virukset voidaan jakaa kahteen serotyyppiin, HSV-tyyppiin 1 (HSV- • · · ·.· : 1) ja tyyppiin 2 (HSV-2), joiden kliiniset ilmentymät ulottuvat hyvänlaatuisista itses tään rajoittuvista suu-kasvoalueen ja genitaalialueen infektioista mahdollisesti henkeä 25 uhkaaviin tiloihin, kuten enkefaliittiin ja vastasyntyneiden yleisinfektioihin.

• · · * · "* Suu-kasvoalueen HSV-infektiot aiheuttaa ensisijaisesti HSV-1. Lapsuudessa saadun „;·* ensitartunnan jälkeen viruksesta tulee latentti. Kun virus aktivoituu uudelleen, kehittyy uusiutuva suu-kasvoalueen HSV-infektio, joka yleisemmin tunnetaan yskänrokkona. Suunnilleen puolella potilaista on ennakoivia oireita, kuten kipua, polttelua tai kutinaa • * · M 30 myöhemmin ilmestyvien leesioiden kohdalla. Tila on yleensä nopeasti itsestään rajoit- ' « • · · 2 119415 tuva ja tyypillinen tapaus paranee noin 10 vuorokaudessa ensimmäisistä oireista laskettuna. Viruksen replikoituminen huulessa alkaa varhain ja maksimaalinen viruskuormi-tus saavutetaan 24 tunnin kuluessa uusintainfektion puhkeamisesta. Viruskonsentraatio pienenee sitten jyrkästi ja tyypillisesti 70-80 tunnin kuluttua puhkeamisesta sitä ei voi-5 da enää eristää potilaasta.

Genitaalisten HSV-infektioiden kliininen ilmentyminen on samankaltainen kuin suu-kasvoalueen infektioiden muutamaa merkittävää poikkeusta lukuun ottamatta. Genitaaliset HSV-infektiot aiheuttaa useimmiten HSV-2 ja ensitartunnan jälkeen virus infektoi latentisti tunto- tai autonomisia ganglioita. Uudelleen aktivoituminen tuottaa paikallisia 10 uusintaleesioita, jotka ovat luonteenomaisia herpesinfektiolle, genitaaleissa tai niiden ympäristössä.

Varicella Zoster -viruksen (VZV) ensitartunta aiheuttaa vesirokon. Kuten HSV:stä, VZV:stäkin tulee latentti ensi-infektion jälkeen ja se voi HSV:n tavoin aktivoitua uudelleen Herpes zosterina myöhemmin potilaan elinaikana. Zoster aiheuttaa tavallisesti 15 ihottumaa ja voimakasta akuuttia kipua. 30 prosentissa potilaista kipu voi pitkittyä ja jatkua viikkoja tai kuukausia ihottuman häviämisen jälkeen.

HSV ja VZV voivat limakalvoilla ja ihossa esiintymisen lisäksi aiheuttaa keratiittia silmissä. Tämä sairaus on myös uusiutuva ja saattaa aiheuttaa sokeutta.

On olemassa joukko antiviraalisia aineita, jotka ovat aktiivisia ihmisen herpesviruksia ' ,·, 20 kohtaan. Toistaiseksi uusiutuvien herpesvirusinfektioiden hoidossa on kuitenkin saavu- " ". tettu vain vähäistä kliinistä menestystä.

• · · * · • Foskametti, so. fosfonomuurahaishapon trinatriumsuolan heksahydraatti tai natrium-fosfonoformaattiheksahydraatti, ja asikloviiri ovat tunnettuja antiviraalisia yhdisteitä, joita on paikalliseen lääkintään käytettävinä formulaatioina testattu laajalti uusiutuvia • 25 Herpes simplex -virusinfektioita vastaan kliinisissä kokeissa vain keskinkertaisella me-nestyksellä. Asikloviiria on lisäksi testattu oraalisena valmisteena uusiutuvia HSV- • » « infektioita vastaan huomattavalla, mutta kliinisesti rajallisella teholla, mikäli sitä käyte-T tään heti oireiden ilmestyttyä. Sellaisen hoidon tuloksena paranemisaika lyhenee vain noin yhdellä vuorokaudella. Foskametin samoin kuin asikloviirinkin estovaikutus her-o 30 pesviruksia kohtaan in vitro on kuitenkin voimakas.

• · • * · • · · • · *·· * · * · ··· 3 119415

Standardiannoksella asikloviiria on vähän vaikutusta VZV-infektioihin kliinisessä käytössä. Suurella annoksella asikloviiria on huomattava, mutta rajallinen vaikutus zoster-leesioihin, mikäli hoito aloitetaan 72 tunnin kuluessa ensimmäisten oireiden ilmenemisestä.

5 Muita virustenvastaisia aineita, joita on käytetty paikallisesti ja joilla on estävä vaikutus HSV:tä vastaan in vitro, ovat esimerkiksi adeniiniarabinosidi (ara-A, vidarabiini), arabinosyyliadeniini-monofosfaatti (ara-AMP), lobukaviiri (bishydroksimetyylisyklo-butyyliguaniini, BHCG), brivudiini (bromivinyylideoksiuridiini, BVDU), dessikloviiri, famsikloviiri, sidofoviiri (HPMPC, GS504), idoksuridiini, netivudiini (tsonaviiri, 10 BW882C87), pensikloviiri, PAA (fosfonoasetaatti), PFA (fosfonoformaatti), sorivudii- ni (brovaviiri, BV-araU), trifluridiini, TFT), tromantadiini, valasikloviiri, virendi, 1-dokosanoli (lidakoli), 348U87, 2242 [2-amino-7-(l,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)-puriini], HOE 961, sivamidi (kapsaisiini), PMEA [9-(2-fosfonyylimetoksietyyli)-adeniini], peptidi T, BILD 1263, CRT.

15 Kliiniset ihmisen Herpes simplex -virusten ensitartunnat eroavat eräissä tärkeissä aspekteissa myöhemmin uudelleen aktivoituvista infektioista. Viruksen kylväytymisaika on pitempi kuin primaari-infektiossa (noin 10 vuorokautta huuli-infektioissa ja 3 viikkoa genitaali-infektioissa) verrattuna uudelleen aktivoituneeseen infektioon (3-4 vuorokautta sekä huuli- että genitaali-infektioissa). Kun viruksen kylväytymisjakso ensi- ... 20 infektioissa on päättynyt, leesio paranee muutamassa vuorokaudessa, kun taas kysy- • · « : myksen ollessa uudelleen aktivoituneista infektioista tulehdus jatkuu viruksen replikoi- ···! tumisen päätyttyä ja kliiniset oireet pysyvät vielä viikon.

• * · • ·· • *

Ilmeisesti viruksen replikoitumisen väheneminen ei sinänsä olennaisesti muuta uusiu- :·. tuvan herpesinfektion kliinistä kulkua. Ei siis ole yllättävää, että viruslääkkeillä ei klii- • ·« \..t 25 nisissä kokeissa ole olennaisempaa vaikutusta primaari-infektioon uudelleen aktivoi- • · · tuihin infektioihin, kuten uusiutuvaan herpes labialikseen tai genitalikseen, verrattuna.

. , Viruksen kylväytymisjakson nopean itsestään rajoittuvuuden vuoksi uusiutuvassa • * * HSV-infektiossa vain yhden vuorokauden parannus paranemisajassa, joka kliinisissä kokeissa on antiviraalilääkkeillä saavutettu, ei ole yllättävä.

»M

30 Eri anti-inflammatorisia aineita on kokeiltu uusiutuvaan infektioon liittyviin tulehduk- • · *···* sen hoidossa, mutta vain rajoitetulla menestyksellä. Perinteisesti siiman tulehdussaira- :V: uksia, kuten keratiittia, on hoidettu steroideilla. Vaikka tämäntyyppisten yhdisteiden • · · • » • * • · · 4 119415 tiedetään mahdollisesti edistävän herpesviruksen replikoitumista, steroideja on käytetty vaikeissa tapauksissa, esimerkiksi potilaan näön pelastamiseksi. Tämä käytäntö on ollut kiistanalaista.

Kaiken kaikkiaan uusiutuvien herpesvirusinfektioiden kliinisessä hoidossa on onnistut-5 tu vain heikosti voimakkaillakin antiviraalisilla lääkkeillä. Sen vuoksi tarvittaisiinkin kovasti tehokkaita lääkkeitä ja menetelmiä uusiutuvien herpesinfektioiden hoitamiseksi.

Tunnettu tekniikka AU 636 255 koskee esimerkiksi Herpes simplex -infektoiden hoitamista paikallisesti 10 koostumuksella, joka käsittää jonkin antiviraalisen pentosaanipolysulfaatin ja jonkin anti-intiflammatorisen lääkkeen tai antioksidantin. Anti-inflammatoriset lääkkeet ovat erilaisia salisylaatteja tai bufeksamaalia eli NSAID:itä.

US 3 317 384 koskee jonkin glukokortikoidin ja jonkin antiviraalisen nukleosidin, ara-C:n tai ara-A:n tai niiden analogien, yhdistelmää paikalliseen lääkintään, pääasiassa 15 silmään applikoitavaksi. Virustenvastaisten yhdisteiden systeeminen toksisuus on liian suuri, jotta niitä voitaisiin käyttää ihoon tai limakalvoihin.

Power, W. J. et ai, British Journal of Ophtalmology 1992; 76:711-713, raportoivat po- „ . tilaiden, joilla on kiekkomainen sarveiskalvontulehdus, hoidon joko 3 % asikloviirivoi- • » · : ;* teellajaO,l % beetametasoniditipoilla tai asikloviirivoiteella ja siihen sopivalla plase- ..." 20 bolla. Tutkimuksessa pääteltiin, että paranemisaika samoin kuin muut kliiniset para- • · metrit paranivat suotuisammin yhdistelmähoitoa saavassa ryhmässä.

·· · • · • a :·.* Toisaalta McGill, J., Herpes zoster ocular infection, Scand J Infect Dis Suppl 1985; • *· 47.85-8 raportoi tutkimuksesta, joka suoritettiin potilailla, joilla oli Herpes zosterin ai- * * heuttama silmätulehdus, joko paikallisella asikloviirilla, paikallisella steroidilla tai näi- 25 den yhdistelmällä tapahtuvan hoidon vaikutuksen määrittämiseksi. Todettiin, että asi- • · *·*·* kloviiri oli parempi kuin steroidit ja yhdistelmä.

• · • * ··*

Julkaisussa Clin & Investigative Medicine (1988) 11(4) suppl., sivu C68, kuvataan ko- •••j keitä, joita tehtiin asikloviirin ja betametasonin yhdistelmällä primäärisen HSV-1- • · *·;·* infektion mallissa. Johtopäätös oli, ettei voitu osoittaa, että paikallisesti käytetyllä glu- • · » « · • · · • · ·«· • · • · ·♦* 5 119415 kokortikoidilla on edullinen tai haitallinen vaikutus kokeelliseen primääriseen HSV-1-ihoinfektioon.

Keksinnön kuvaus

Nyt on yllättävästi havaittu, että uusiutuvaa herpesvirusinfektiota voidaan hoitaa lääkit-5 semällä paikallisesti jonkin paikalliseen käyttöön hyväksyttävän antiviraalisen aineen ja jonkin anti-inflammatorisen glukokortikoidin yhdistelmällä.

Keksintö koskee farmaseuttista koostumusta, joka on tarkoitettu dermaaliseen tai mu-kosaaliseen lääkkeenantoon, joka koostumus käsittää antiviraalisen aineen, joka on asi-kloviiri, ja anti-inflammatorisen glukokortikoidin, joka on hydrokortisoni, yhdistelmän 10 farmaseuttisesti hyväksyttävässä kantajassa.

Esillä olevan keksinnön tarkoituksiin sopiva antiviraalinen aine on paikalliseen käyttöön hyväksyttävä antiviraaliyhdiste, joka sen lisäksi, että se on spesifinen herpesviruksen monistumisen estäjä, on aktiivinen myös paikallisessa käytössä ja lisäksi farmaseuttisesti hyväksyttävä paikalliseen lääkintään. Tämä tarkoittaa, että antiviraalin toksi-15 suuden tulee olla tarpeeksi vähäinen, jotta se voidaan saattaa jatkuvaan kosketukseen ihmiskehon kanssa ja erityisesti ihon ja limakalvojen kanssa.

Saattaisi olla eduksi yhdistää antiviraali johonkin adjuvanttiin tai muuhun apuainee- „ , seen, jotta sen vaikutus hoidettavaan herpesvirukseen saadaan voimakkaammaksi, esi- • · · merkiksi silloin, kun on kehittynyt resistenssi antiviraaliaineelle.

• * · m* ·*·,: 20 Kantajasysteemin tulisi olla stabiili ja farmaseuttisesti ja kosmeettisesti hyväksyttävä.

• ·

Sen tulisi myös mahdollistaa riittävien tehoainemäärien sisällyttäminen, jotta lääkkeel- :·. le saadaan hyvät tunkeutumisominaisuudet. Tavanomaisten emulsiovoiteissa, lotioneis- • · · |...e sa, geeleissä tai voiteissa käytettävien aineosien lisäksi koostumukset, jotka perustuvat « · t * fosfolipideihin, sfmgolipidit mukaan luettuina, voivat olla edullisia.

:V: 25 Keksinnön mukaista farmaseuttista koostumusta voidaan käyttää herpesvirusinfektioi- den ehkäisevään ja/tai parantavaan hoitoon nisäkkäissä, ihminen mukaan luettuna.

\ Eräässä edullisessa toteutusmuodossa koostumusta käytetään uusiutuvien herpesvi- "" rusinfektioiden hoitoon. Uusiutuvien infektioiden kuratiivisen paikallishoidon tulisi ta- • · *·;·* pahtua viruksen replikoitumisen aikana, edullisesti heti ennakoivien oireiden ilmennyt- : V: 30 tyä ja sen tulisi jatkua vähintään 3-4 vuorokauden ajan. Saattaisi olla eduksi käyttää ·*· • · • · ··* 6 119415 valmisteita koko episodin ajan, joka toinen tunti tai ad lib. Leesioita tulisi hoitaa samalla tavalla. Käyttöfrekvenssi on noin 1-10 levitystä vuorokaudessa, edullisesti joka 8. tunti, kunnes paraneminen on täydellistä. Ehkäisevä hoito voisi olla vaihtoehto potilailla, joilla tauti uusiutuu säännöllisesti. Tällöin valmistetta tulisi levittää alueelle, jolla 5 taudin odotetaan uusiutuvan, ennen ensioireiden ilmentymistä.

Keksinnön mukaisia koostumuksia voidaan käyttää kaikentyyppisten herpesvirusten hoitamiseen, sekä muiden virusten, joita antiviraaliaine estää ja jotka replikoituvat ihossa tai limakalvoissa. Esimerkkeinä mainituista viruksista voidaan mainita HSV-1, HSV-2 ja VZV.

10 Keksinnön mukaiset paikallisesti käytettävät farmaseuttiset koostumukset ovat edullisesti emulsiovoiteita, lotioneja, geelejä, voiteita tai tippoja. Farmaseuttiset koostumukset voidaan sisällyttää laastareihin tai lappuihin, jotka voidaan asettaa herpesinfektion vuoksi hoidettaviin potilaan iholle, tai kyniin tai puikkoihin applikoitavaksi ihoon tai limakalvoille.

15 Paikallinen lääkintä tarkoittaa tässä yhteydessä dermaalista tai mukosaalista käyttöä iholle tai limakalvoille.

Glukokortikoidien herpesvirusta stimuloivien vaikutusten vuoksi on kunkin komponentin optimaalinen annos määritettävä huolellisesti. Liian suuri annos glukokortikoidia :v. saattaisi stimuloida viruksen monistumista sellaisiin mittoihin, että sitä ei enää pystytä • · 20 estämään antiviraalisella aineella eli foskametilla. Liian pienellä annoksella taas ei eh- *·**. kä saa tulehdusoireita lievenemään halutulla tavalla.

• · · * »· • · ** · : V Antiviraalisen aineen suhteellinen määrä esillä olevan keksinnön mukaisessa far- j’*.. maseuttisessa koostumuksessa voi olla 0,1-10 % (paino/paino), edullisesti 1-5 % (pai- :T: no/paino). Anti-inflammatorisen glukokortikoidin pitoisuus voi olla 0,005-3 % (pai- 25 no/paino). Koostumus, joka sisältää asikloviiria ja hydrokortisonia, sisältää edullisesti 1-5 % asikloviiria ja 0,25-1 % hydrokortisonia.

* * · • » ···

Keksinnön eräs toinen aspekti koskee antiviraalisen aineen, joka on asikloviiri, ja anti-inflammatorisen glukokortikoidin, joka on hydrokortisoni, yhdistelmän käyttöä lääk-!···. keen, joka on tarkoitettu uusiutuvien herpesvirusinfektioiden dermaaliseen tai muko- 30 saaliseen hoitoon nisäkkäissä, ihminen mukaan luettuna, valmistukseen.

• · • · · • · · • · «M « t • · « « a 7 119415

Esillä olevan keksinnön mukaisten farmaseuttisten koostumusten paikallisella käytöllä on päästy huomattavasti parempaan farmakologiseen vaikutukseen uusiutuvien herpesinfektioiden hoidossa kuin annettaessa konventionaalisia koostumuksia, jotka käsittävät jonkin antiviraalisen aineen ainoana aktiiviaineena. Tämä on määritetty biologi-5 sissa kokeissa alla kuvatun uuden eläinmallin avulla.

Farmaseuttisia koostumuksia

Esimerkki 17% hydrokortisoniemulsiovoide Määrä (mg)

Hydrokortisoni 10 10 Metyyli-p-hydroksibentsoaatti 2,0

Propyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,5

Glyseroli 0,03

Etanoli 5

Isopropyylimyristaatti 50 15 Amphisol 10

Parafiini 30

Parafiini, nestemäinen 40

Macrogol-stearaatti 100

Setyylialkoholi 50 ’ .·. 20 Vesi ad 1000 M·· • · ·.**: Tämä emulsiovoide on kaupallisesti saatavilla nimellä Hydrokortison kräm 1 % ACO, • V Kabi Pharmacia AB, Ruotsi.

·· • * • ·· M· • · · • · v a • * · • · · a a aa· • a • a • a* • • • aa a aa·· aa· a a a · aa· • • · «aa a a a • a aa· a a a a • aa 8 119415

Esimerkki 2 Emulsiovoide, jossa on 5% asikloviiria Määrä fme)

Asikloviiria 50

Propeeniglykolia 400 5 Poloksameeria 10

Setyylistearyylialkoholia 67,5

Parafiinia

Paraffiinia, nestemäistä Natriumdodekyylisulfaattia 10 Vettä ad 1000 Tämä emulsiovoide on kaupallisesti saatavilla nimellä Zovirax® Creme 5 % Wellcome GmbH:lta, Saksa.

Biologiset kokeet

Primaariselle herpesinfektiolle on luonteenomaista nopea ja suhteellisen kauan kestävä 15 viruksen replikoitumisvaihe ja hitaampi ja vähemmän korostunut immuunivaste, joka aiheuttaa vain vähäistä tulehdusta. Tyypillisesti HSV-ensi-infektiossa viruksen kylväytyminen jatkuu noin 20 vuorokautta, kun sen sijaan uusiutuvassa infektiossa viruksen kylväytyminen loppuu jo 3 tai 4 vuorokauden kuluttua (Whitley, R. J. ja Gnann, J. W. julkaisussa The Human Herpesviruses, toim. Roiman et ai, 1993). Tavallisille uusiutu- • 20 ville HSV- ja VZV-infektioille on luonteenomaista voimakas ja nopea immuunivaste ja T*. tulehdus, joka aiheuttaa kliinisiä oireita, kuten kipua, punoitusta ja turpoamista. Im- .1 muunivaste rajoittaa myös nopeasti viruksen paikallista replikoitumista ja tyypillisesti « · · • ·* 3-4 vuorokauden kuluttua ensimmäisistä oireista virus ei enää ole eristettävissä leesi- ·· • t ί ** öistä. Uusiutuvien HSV- ja VZV-infektioiden kliinistä tilannetta edustamaan käytettiin • a · V : 25 uudentyyppistä eläinmallia jäljempänä kuvatulla tavalla. Mainittuun malliin kuuluu immuunivasteen indusoiminen eläimessä ennen I kokeiltavan koostumuksen antamista.

• · • · · • · ·

Uusiutuvan herpesinfektion eläinmalli * · *·· *

Uudessa eläinmallissa virus ympätään hiiren niskaan. Virus kulkeutuu sitten hermojen ,···, kautta vastaavan korvan ihoon. Tämä kulkeutuminen vie noin 3-4 vuorokautta. Päivänä • « 30 2 eläimille annetaan immuunisoluja, jotka reagoivat infektoivaan virukseen. Myöhem- • · · • · · • · ·· • · • · ··· 9 119415 min, kun virus tulee korvaan, eläin mobilisoi välittömästi tehokkaan immuunivasteen virusta kohtaan matkien näin uusiutuvan herpesinfektion kliinistä tilannetta.

Ihmisen HSV-1 (2 x 105 plakkia muodostavaa yksikköä, pfu, kanta C42 tai SCI6) ympätään 10-18 naaraspuolista sisäsiittoista Balb/C-hiirtä (16-18 g) käsittävien ryhmien 5 niskaan Kristoffersonin et ai. kuvaamalla tavalla ("Limited efficacy of inhibitors of herpes simplex virus DNA synthesis in murine models of recrudescent disease", J. Gen. Virol. 1988; 69:1157-66). Zosterin muodossa levinneen infektion kehittyminen rekisteröidään tarkastamalla päivittäin leesioiden esiintyminen korvalehdessä ja korvan turpoaminen.

10 Leesiot pisteytetään 0-4 seuraavasti: 0: ei leesioita korvassa 1: eristettyjä zosteriformileesioita korvassa 2: zosteriformileesioiden lievää haavautumista korvassa 3: zosteriformileesioiden kohtalaista haavautumista korvassa 15 4: zosteriformileesioiden vakavaa haavautumista korvassa.

Korvan turpoaminen arvioitiin mittaamalla korvan paksuus insinöörien mikrometriä käyttäen, kuten Kristofferson et ai. kuvaavat. Infektoivan viruksen titteli korvassa mitattiin Kristoffersonin et ai. kuvaamalla tavalla paitsi että lisäksi käytettiin BHK-soluja (hamsterinpoikasen munuaissoluja).

• ·

···! 20 Päivänä 2 infektion jälkeen eläimille suoritettiin immuniteetin adoptiivinen siirto, ATI

*.*·: (adoptive transfer of immunity), HSV-1 :tä kohtaan laskimonsisäisellä injektiolla, joka • sisälsi 2x10 imusolmukesolua, häntään. Mainitut imusolmukesolut oli valmistettu in-jektoimalla HSV-1 (105 pfu, kanta C42 tai kanta SC16) nukutetun naaraspuolisen :*·** Balb/C-hiiren (16-18 g) kummankin korvan korvalehteen. Seitsemän vuorokauden ku- 25 luttua injektoinnista eläimet lopetetaan taittamalla niiden niska, vuotavat imusolmuk-keet poistetaan ja valmistetaan mikromesh-seulan avulla imusolmukesolujen suspensio fosfaattipuskuroidussa keittosuolaliuoksessa.

• * mmm « ATI alentaa virustittereitä infektoituneiden eläinten korvassa ja lyhentää viruksen kyl- ···· .··. väytymisaikaa. ATI kuitenkin lisää korvan turpoamista ja nostaa korvien leesiopisteitä.

[·[ 30 Turpoamisen uskotaan vastaavan tulehdusta ja onkin selvää, että ATI pahentaa tuleh- v.: dusta ja huonontaa leesiopisteitä, vaikka virus saadaankin poistetuksi nopeammin.

··· • · • « ·«· 119415 ίο Päivänä 4 infektoinnin jälkeen ja 4 vuorokauden ajan koostumusta, jonka aktiivisuutta uusiutuvaa herpestä kohtaan testataan, levitetään tasaisesti noin 25 mg:n emulsiovoide-määränä korvan kummallekin puolelle joka 8. tunti.

Tulokset esitetään taulukossa 1 prosentteina plaseboarvoista sulkeissa (plasebolla hoi-5 dettujen eläinten arvoiksi pantiin 100%).

Koe 1. Antiviraaliaineen ja anti-inflammatorisen aineen yhdistelmäemulsiovoiteiden testaus

Kokeessa käytettiin edellä kuvattua eläinmallia, kymmenen eläintä kussakin ryhmässä. Eläimiä käsiteltiin kolme kertaa päivässä päivinä 4-7 infektoinnin jälkeen eri emul-10 siovoiteilla, valmisteiden ollessa seuraavat: asikloviiri (5 %, Zovirax® Creme, Wellcome GmbH, Saksa), hydrokortisoni (1 %, Hydrokortison kräm 1 % ACO, Kabi Pharmacia AB, Ruotsi, esimerkki 1) ja asikloviiri + hydrokortisoni (2,5 % + 0,5 %, 1:1 seos Zovirax® Cremeä 5 %, Wellcome GmbH ja Hydrokortison krämiä 1 % ACO, Kabi Pharmacia AB).

15 Lisäksi käytettiin systeemistä hoitoa asikloviirilla annoksella 50 mg/kg intraperitoneaa-lisena ruiskeena kolmesti päivässä.

Testatut aineet ja saadut tulokset (keskimääräiset kumulatiiviset leesiopisteet ja keski- !*\! määräinen kumulatiivinen korvan paksuus) on esitetty taulukossa 1 prosentteina plase- *·· boilla saaduista tuloksista sulkeissa (plasebolla käsiteltyjen eläinten arvoiksi pantiin ]\l 20 100%).

• · ·· · : *' Taulukko 1 ·· • · • ··

Tehoaine (% paino/paino) Keskimääräinen kumulatiivinen arvo ± standardi- *__poikkeama (% plasebosta) _

Leesiopisteet Korvan paksuus :V:___(mm)_

Plasebo__6,8 ± 1,1 (100)__3,3 ± 0,4 (100) V Asikloviiri__8,0 ± 1,3(118)__3,3 ±0,3 (100)

Hydrokortisoni__6,0 ± 1,3 (88)__2,0 ± 0,2 (61)_

Asikloviiri i.p.__7,0 ± 1,6 (103)__3,0 ± 0,4 (88)_

Asikloviiri + hydrokortisoni 6,9 ± 1,5 (101)__2,2 ± 0,1 (66)_ 9 · · • · · f · ··· • · • · ·«· 11 119415

Edellä kuvattujen kokeiden tulokset osoittavat, että antiviraalisen aineen ja anti-inflam-matorisen glukokortikoidin yhdistelmä paikallisesti käytettynä vähentää uusiutuvalle herpesinfektiolle luonteenomaisia tulehdusoireita korvan paksuudella ja leesiopisteillä mitattuna.

·· · • · · • · • · ··1 2 3 ···· • · • a § • ·· • 1 t· » • · · • · • · • t • · • ♦·

Mt • · · • 1 · • · • « « • · · • · ··· • · • ♦ • •f ·1·· ·«# « · * · ··« · • · » • f · 2 • · 3 • · • ♦ ♦ ··

Claims (7)

119415

1. Farmaseuttinen koostumus, joka on tarkoitettu dermaaliseen tai mukosaaliseen lääkkeenantoon, tunnettu siitä, että se käsittää antiviraalisen aineen, joka on asiklovii-ri, ja anti-inflammatorisen glukokortikoidin, joka on hydrokortisoni, yhdistelmän far- 5 maseuttisesti hyväksyttävässä kantajassa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se käsittää yhdistelmän, joka sisältää antiviraalisesti aktiivisen määrän antiviraalista ainetta ja 0,005-3 % (paino/paino) anti-inflammatorista glukokortikoidia.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, 10 että se käsittää 1 -5 % asikloviiria ja 0,25-1 % hydrokortisonia.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se on tarkoitettu herpesvirusinfektioiden ehkäisyyn ja/tai hoitoon nisäkkäissä, ihminen mukaan luettuna.

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se on 15 tarkoitettu uusiutuvien herpesvirusinfektioiden hoitoon nisäkkäissä, ihminen mukaan luettuna.

6. Emulsiovoide, lotion, geeli, voide, laastari, puikko tai kynä, tunnettu siitä, että se «· * : V sisältää jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukaista farmaseuttista koostumusta. • t ·

7. Antiviraalisen aineen, joka on asikloviiri, ja anti-inflammatorisen glukokorti- • ·* ,! / 20 koidin, joka on hydrokortisoni, yhdistelmän käyttö lääkkeen, joka on tarkoitettu uusiu- i. ’* tuvien herpesvirusinfektioiden dermaaliseen tai mukosaaliseen hoitoon nisäkkäissä, • · 1 " ihminen mukaan luettuna, valmistukseen. ··· 7 • * · • · * * • • l· • · · ··· • * • · ··· Mtf ·· e · • · «·· • · • i i • Φ * · ··· • » • · ··· 119415