ES2214528T3 - Composicion farmaceutica para aplicacion topica que contiene aciclovir e hidrocortisona. - Google Patents
Composicion farmaceutica para aplicacion topica que contiene aciclovir e hidrocortisona.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS PARA LA ADMINISTRACION TOPICA, QUE COMPRENDEN UNA SUBSTANCIA ANTIVIRAL TOPICAMENTE ACEPTABLE Y UN GLUCOCORTICOIDE ANTIINFLAMATORIO EN UN VEHICULO FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE. LA COMPOSICION FARMACEUTICA PUEDE UTILIZARSE PARA EL TRATAMIENTO PROFILACTICO Y CURATIVO DE INFECCIONES POR VIRUS HERPES EN MAMIFEROS INCLUIDO EL HOMBRE. LA INVENCION SE REFIERE ASIMISMO AL USO DE UNA COMBINACION DE UNA SUBSTANCIA ANTIVIRAL TOPICAMENTE ACEPTABLE Y UN GLUCOCORTICOIDE ANTIINFLAMATORIO PARA LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO PARA DICHO TRATAMIENTO PROFILACTICO Y CURATIVO.
Description
Composición farmacéutica para aplicación tópica
que contiene aciclovir e hidrocortisona.
El presente invento se refiere a una composición
farmacéutica para administración tópica adecuada para la profilaxis
y tratamiento de infecciones por herpesvirus. La composición
farmacéutica comprende una combinación de un agente antiviral y un
agente antiinflamatorio y puede ser usada preferiblemente para el
tratamiento de infecciones por herpesvirus recurrentes.
Las infecciones por herpesvirus en humanos pueden
ser causadas por diferentes herpesvirus humanos, siendo los más
comunes el virus del herpes simplex y el virus de la
varicella-zoster. También hay muchos herpesvirus
animales.
Después de una infección primaria con el virus
del herpes simplex o virus de varicela-zoster, el
virus establece latencia en las células nerviosas sensoriales para
el resto de la vida del paciente y puede ser subsiguientemente
reactivado repetidamente. Después de una reactivación en la célula
nerviosa, el virus es transportado a través de los nervios hasta la
piel y subsiguientemente se desarrolla una lesión. Una
característica de la infección por herpesvirus es la inflamación que
sigue inmediatamente tras el comienzo de la replicación viral. La
inflamación contribuye a todos los síntomas asociados con la
recurrencia del herpesvirus incluyendo rojez, hinchazón, picor y
dolor además de lesiones.
Los virus del herpes simplex pueden dividirse en
dos serotipos, HSV tipo 1 (HSV-1) y tipo 2
(HSV-2), las manifestaciones clínicas de los cuales
oscilan desde infecciones autolimitantes orofaciales y genitales
benignas hasta estados que amenazan potencialmente la vida tales
como encefalitis e infecciones neonatales generalizadas.
Las infecciones orales-faciales
por HSV son principalmente causadas por HSV-1.
Después de una primera infección en la infancia el virus se vuelve
latente. Después de la reactivación se desarrolla una infección
oral-facial por HSV recurrente, que es más
comúnmente conocida como herpes labial. Alrededor de la mitad de los
pacientes experimentan síntomas prodromales tales como dolor, ardor
o picor en el sitio de las subsiguientes lesiones. El estado es
generalmente de modo rápido autolimitante y un episodio típico se
curará en alrededor de 10 días desde los primeros síntomas. La
replicación viral en el labio se inicia temprano y la carga viral
máxima se alcanza 24 horas después del inicio de la reactivación. La
concentración viral se reduce después dramáticamente y típicamente
el virus no puede ser aislado 70-80 horas después
del inicio.
La presentación clínica de las infecciones
genitales por HSV son similares a las infecciones
orales-faciales con algunas excepciones importantes.
Las infecciones genitales por HSV son causadas con más frecuencia
por HSV-2 y después de la infección primaria el
virus infectará de modo latente los ganglios sensoriales o
autonómicos. La reactivación producirá las lesiones locales
recurrentes en o cerca de los genitales que son características de
la infección por herpes.
Una infección primaria con el virus de la
varicela-zoster (VZV) causa varicela. Al igual que
el HSV, el VZV se vuelve latente después de la infección primaria y
puede ser activada como herpes zoster más tarde en la vida. El
zoster normalmente da como resultado una erupción cutánea y un dolor
agudo intenso. En el 30% de los pacientes, el dolor puede
prolongarse y continuar durante semanas o meses después de que la
erupción haya desaparecido.
El HSV y VZV pueden, además de las
manifestaciones mucosas o cutáneas, causar también queratitis en los
ojos. Este estado también es recurrente y puede causar ceguera.
Hay un número de agentes antivirales que son
activos contra los herpesvirus humanos. Ha habido, sin embargo,
hasta ahora un éxito clínico limitado en el tratamiento de las
infecciones por herpesvirus recurrentes.
El Foscarnet, que es el hexahidrato de la sal
trisódica de ácido fosfonofórmico o fosfonoformiato hexahidrato de
sodio, y el aciclovir son compuestos antivirales bien conocidos, los
cuales como formulaciones tópicas han sido ensayados extensamente
contra infecciones por el virus herpes simplex recurrentes en
ensayos clínicos, con sólo un moderado grado de éxito. El aciclovir
ha sido, además, ensayado como una formulación oral contra
infecciones por HSV recurrentes con significativo pero limitado
efecto clínico si se usa después de la aparición de síntomas. Como
resultado de tal tratamiento el tiempo de curación se acortará por
no más de un día aproximadamente. El efecto inhibidor del foscarnet,
además del aciclovir, contra los herpesvirus in vitro es, sin
embargo, superior.
Las dosis estándar de aciclovir muestran poco
efecto contra las infecciones por VZV en la clínica. Altas dosis de
aciclovir muestran significativo pero limitado efecto en lesiones
por zoster si el tratamiento se inicia dentro de 72 horas desde la
aparición de los primeros síntomas.
Otras sustancias antivirales, que han sido usadas
tópicamente y que exhiben un efecto inhibitorio contra el HSV in
vitro, son por ejemplo el adenín arabinósido
(ara-A, vidarabine),
arabinosiladenín-monofosfato
(ara-AMP), lobucavir
(bishidroxi-metilciclobutilguanina, BHCG), brivudina
(bromovinildesoxiuridina, BVDU), desciclovir, famciclovir, cidofovir
(HPMPC, GS504), idoxiuridina, netivudina (zonavir, BW882C87),
penciclovir, PAA (fosfonoacetato), PFA (fosfonoformiato), sorivudina
(brovavir, BV-araU), trifluridina
(trifluorotimidina, TFT), tromantadina, valaciclovir, virend,
1-docosanol (lidakol), 348U87, 2242
(2-amino-7-(1,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)purina),
HOE 961, civamida (capsaicina), PMEA
(9-(2-fosfonilmetoxi-etil)adenina),
péptido T, BILD 1263, CRT.
Las infecciones primarias clínicas por virus de
herpes simplex humanos difieren en un número de aspectos importantes
de infecciones reactivadas subsiguientemente. El período de
desensamblaje viral es más largo en la infección primaria (alrededor
de 10 días en la infección labial y 3 semanas en infección genital)
comparada con la infección reactivada (3-4 días para
ambas infecciones labial y genital). Después de la terminación del
período de desensamblaje viral en infecciones primarias, la lesión
se curará en unos pocos días mientras en el caso de infecciones
reactivadas, la inflamación continúa después de que la replicación
viral ha cesado y los síntomas clínicos permanecerán durante otra
semana.
Obviamente una reducción de la multiplicación
viral en sí misma no altera sustancialmente el curso clínico de una
infección por herpes recurrente. No es, por lo tanto, sorprendente
que los fármacos antivirales cuando se ensayan en ensayos clínicos
muestren un efecto más sustancial contra una infección primaria
según se compara con infecciones reactivadas, tal como un herpes
labialis o genitalis recurrente. Debido a la rápida naturaleza
autolimitante del período de desensamblaje del virus en infecciones
por HSV recurrentes, la mejora de sólo un día del tiempo de curación
obtenido en ensayos clínicos con fármacos antivirales no es
sorprendente.
Diferentes agentes antiinflamatorios han sido
ensayados para tratar la inflamación que acompaña la infección
recurrente, pero sólo con éxito limitado. Tradicionalmente, los
estados inflamatorios en el ojo, tales como queratitis, han sido
tratados con esteroides. Aún cuando éste tipo de compuestos se
conoce que promueven potencialmente la replicación del herpesvirus,
los esteroides han sido usados en casos graves, por ejemplo para
salvar la visión del paciente. Esta práctica ha sido polémica.
En resumen, ha habido poco éxito clínico en el
tratamiento de infecciones por herpesvirus recurrentes, aún con los
fármacos antivirales más potentes. Hay, así, una gran necesidad de
fármacos y métodos eficaces de tratamiento para infecciones por
herpes recurrentes.
El documento de patente AU 636 255 se refiere al
tratamiento tópico de, por ejemplo, infecciones por herpes simplex
por medio de una composición que comprende un polisulfato pentosano
antiviral y un fármaco antiinflamatorio o antioxidante. Los fármacos
antiinflamatorios son diferentes salicilatos o bufexamal, que son
fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID).
El documento de patente norteamericana US
3.317.384 describe una combinación de un glucocorticoide y un
nucleósido antiviral. ara-C o ara-A
o análogos de los mismos, para aplicaciones farmacéuticas tópicas,
principalmente para administración ocular. La toxicidad sistémica de
los compuestos antivirales es demasiado alta para permitir una
aplicación a la piel o a membranas mucosas.
Power. W.M., y otros, British Journal of
Ophthalmology 1992; 76: 711- 713, documenta un tratamiento de
pacientes con queratitis disciforme con, bien 3% de ungüento
aciclovir y gotas de betametasona 0,1% o ungüento acicloriv
combinado con placebo. Se concluyó que el tiempo de curación, además
de otros parámetros clínicos, mejoró más favorablemente en el grupo
de tratamiento de combinación.
Por otro lado McGill, J.: Herpes zoster ocular
infection, Scand J Infect Dis Suppl 1985; 47: 85-8
documenta un análisis de pacientes con infección ocular por herpes
zoster llevado a cabo para determinar el efecto del tratamiento con,
bien aciclovir tópico, esteroide tópico o una combinación de ambos.
Se encontró que el aciclovir fue superior a los esteroides y a la
combinación.
Clin & Investigative Medicine (1988) 11 (4)
Suppl. Página C68 describe estudios en una combinación de aciclovir
y betametasona en un modelo de infección primaria por
HSV-1. Concluye que no se pudo demostrar ni un
efecto beneficioso ni perjudicial del glucocorticoide tópico en
infección cutánea primaria experimental por
HSV-1.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que las
infecciones por herpesvirus recurrentes pueden ser tratadas mediante
administración tópica de una combinación de una sustancia antiviral
aceptable tópicamente y un glucocorticoide antiinflamatorio.
El invento se refiere a una composición
farmacéutica para administración dérmica o en las mucosas que
comprende una combinación de una sustancia antiviral que es
aciclovir y un glucocorticoide antiinflamatorio que es
hidrocortisona en un vehículo aceptable farmacéuticamente.
La sustancia antiviral adecuada para los
propósitos del presente invento es un compuesto antiviral aceptable
tópicamente que además de ser un inhibidor específico de la
multiplicación del herpesvirus, es también activo después de
administración tópica y además es aceptable farmacéuticamente para
administración tópica. Esto significa que la toxicidad de la
sustancia antiviral es suficientemente baja para permitir un
contacto continuo con el cuerpo humano y en particular con la piel y
las membranas mucosas.
Sería ventajoso combinar la sustancia antiviral
con un adyuvante u otro aditivo para aumentar el efecto del
herpesvirus que ha de ser tratado, por ejemplo en casos de
resistencia desarrollada a la sustancia antiviral.
El sistema vehículo debería ser estable y
farmacéutica- y cosméticamente aceptable. Debería también permitir
la incorporación de cantidades suficientes de los ingredientes
activos para dar las características de penetración apropiadas.
Además de los ingredientes convencionales en
cremas, lociones, geles o ungüentos, las composiciones basadas en
fosfolípidos, incluyendo esfingolípidos pueden ser ventajosas.
Una composición farmacéutica del invento puede
ser usada para la profilaxis y/o el tratamiento de las infecciones
por herpesvirus en mamíferos incluyendo el hombre. En una
realización preferida la composición se usa para el tratamiento de
las infecciones recurrentes por herpesvirus. El tratamiento curativo
de la infección recurrente debería tener lugar durante la
replicación viral, preferiblemente desde la primera aparición de
síntomas prodromales y durante un período de 3-4
días al menos. Podría ser ventajoso aplicar la formulación durante
el episodio completo, cada dos horas o ad lib. Las lesiones
deberían ser tratadas de la misma manera. La frecuencia de la
aplicación será del orden de 1-10 aplicaciones por
día, preferiblemente cada 8 horas, hasta que la curación sea
completa. El tratamiento profiláctico podría ser una alternativa en
pacientes con enfermedad recurrente de modo regular. En este caso la
formulación debería aplicarse al área en la que se espera una
recurrencia antes de la aparición de los primeros síntomas.
Las composiciones del invento pueden ser usadas
para tratar todos los tipos de herpesvirus, además de otros virus,
que son inhibidos por la sustancia antiviral y que replican en la
piel o en la membrana mucosa. Como ejemplos de dicho virus pueden
ser mencionados el HSV-1, HSV-2 y
VZV.
Las composiciones farmacéuticas para
administración tópica según el presente invento son preferiblemente
cremas, lociones, geles, ungüentos o gotas. Las composiciones
farmacéuticas pueden incorporarse en tiritas o parches que han de
ser aplicados a la piel de un paciente que ha de ser tratado de las
infecciones por herpes o en lápices o barras para aplicación a la
piel o a las membranas mucosas.
La administración tópica se refiere en este
contexto a la administración dérmica o en las mucosas a la piel o
membrana mucosa.
Debido a los efectos estimulantes de herpesvirus
de los glucocorticoides, se debe tener cuidado para definir la dosis
óptima de los componentes respectivos. Una dosis demasiado alta del
glucocorticoide podría estimular la multiplicación del virus hasta
un grado que no puede ser inhibido mediante la sustancia antiviral.
Con una dosis demasiado baja la reducción deseada de los síntomas de
inflamación podría no alcanzarse.
La cantidad relativa de la sustancia antiviral en
una composición farmacéutica según el presente invento puede estar
dentro del intervalo de 0,1-10 (p/p),
preferiblemente 1-5% (p/p). La concentración de
glucocorticoide antiinflamatorio puede estar dentro del intervalo de
0,005-3% (p/p).
Una composición que contiene aciclovir e
hidrocortisona comprende preferiblemente
aciclovir1-5% e hidrocortisona 0,25- 1%.
En otro aspecto del invento también se refiere al
uso de una combinación de una sustancia antiviral que es aciclovir y
un glucocorticoide antiinflamatorio que es hidrocortisona para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento dérmico o de las
mucosas de infecciones por herpesvirus recurrentes en mamíferos
incluyendo el hombre.
La administración tópica de la composición
farmacéutica del presente invento ha dado como resultado un efecto
farmacológico significativamente mejor en el tratamiento de
infecciones por herpes recurrentes que la administración de
composiciones tópicas convencionales que comprenden una compuesto
antiviral como la única sustancia activa. Esto se ha determinado en
ensayos biológicos por medio de un nuevo modelo animal descrito a
continuación.
| Cantidad (mg) | ||
| Hidrocortisona | 10 | |
| Metil p-hidroxibenzoato | 2,0 | |
| Propil p-hidroxibenzoato | 0,5 | |
| Glicerol | 0,03 | |
| Etanol | 5 | |
| Isopropilmiristato | 50 | |
| Amfisol | 10 | |
| Parafina | 30 | |
| Parafina, líquida | 40 | |
| Estearato de macrogol | 100 | |
| Cetilalcohol | 50 | |
| Agua \hskip5cm hasta | 1000 |
Esta crema esta disponible comercialmente como
Hydrokortison kräm ACO 1%,
Kabi Pharmacia AB, Suecia.
| Cantidad (mg) | ||
| Aciclovir | 50 | |
| Propilénglicol | 400 | |
| Poloxámero | 10 | |
| Cetilestearil alcohol | 67,5 | |
| Parafina | ||
| Parafina, líquida | ||
| Dodecilsulfato sódico | ||
| Agua \hskip5cm hasta | 1000 |
Esta crema está disponible comercialmente como
Zovirax® Creme 5% de Wellcome GmbH, Alemania.
Una infección primaria por herpes se caracteriza
por una rápida y comparativamente duradera fase de replicación viral
y una más lenta y menos pronunciada respuesta inmune que causa sólo
un bajo grado de inflamación. En una infección primaria por HSV
típica, el desensamblaje del virus continúa durante alrededor de 20
días, mientras en una infección recurrente el desensamblaje del
virus cesa sólo después de 3 ó 4 días (Whitley, R.J. y Ghann, J. W.
En The Human Herpesvirus, Ed. Roizman y otros, 1993). Las
infecciones comunes por HSV y VZV recurrentes se caracterizan por
una fuerte y rápida respuesta inmune e inflamación causando síntomas
clínicos tales como dolor, rojez e hinchazón. La respuesta inmune
también limita rápidamente la replicación viral local, y típicamente
3-4 días después de los primeros síntomas el virus
ya no puede ser aislado de las lesiones. Para representar la
situación clínica de las infecciones recurrentes por HSV o VZV un
nuevo tipo de modelo animal ha sido usado, como se describe a
continuación. Dicho modelo incluye la inducción de respuesta inmune
en el animal antes de la administración de la composición que ha de
ser ensayada.
En el nuevo modelo animal, el virus se inocula en
el cuello de un ratón. El virus será después transportado a través
de los nervios hasta la piel de la oreja correspondiente. Este
transporte llevará aproximadamente 3-4 días. En el
día 2 se les da a los animales células inmunes con reactividad
contra el virus infectante. Subsiguientemente, cuando el virus llega
a la oreja, el animal moviliza instantáneamente una respuesta inmune
eficaz contra el virus, mimetizando así la situación clínica de una
infección por herpes recurrente.
El virus HSV-1 humano (2 x
10^{5} unidades formadoras de placas, ufp, cepa C42 o SC16) es
inoculado en el cuello de grupos de 10-18 ratones
hembras consanguíneos Balb/C (16-18 g) como se
describe por Kristofferson y otros ("Limited efficacy of
inhibitors of herpes simplex virus DNA synthesis in murine models of
recrudescent disease", J. Gen. Virol. 1988; 69:
1157-66). El desarrollo de infección zosteriforme
diseminada se registra después mediante inspecciones diarias del
incidencia de lesiones en el pabellón auditivo e inflamación de la
oreja.
Las lesiones son valoradas en una escala del 0 al
4 como sigue:
0: sin lesiones en la oreja
1: lesiones zosteriformes aisladas en la
oreja
2: ulceración leve de lesiones zosteriformes en
la oreja
3: ulceración moderada de lesiones zosteriformes
en la oreja
4: ulceración grave de lesiones zosteriformes en
la oreja
La inflamación en la oreja fue evaluada midiendo
el grosor de las orejas usando un micrómetro de ingenieros, como se
describió por Kristofferson y otros. La concentración de virus
infeccioso en la oreja fue medida como se describió por
Kristofferson y otros, excepto en que las células BHK (riñón de
hámster recién nacido) fueron usadas por añadidura.
En el día 2 después de la infección se les dio a
los animales una transferencia adoptiva de inmunidad, ATI, contra
HSV-1 mediante inyección intravenosa de 2 x 10^{7}
células de nódulos linfáticos en la cola. Dichas células de nódulos
linfáticos habían sido preparadas inyectando HSV-1
(105 ufp, cepa 42 o cepa SC16) en el pabellón auditivo de ambas
orejas de ratones hembra Balb/C anestesiados (16-18
g). Siete días postinfección los animales son sacrificados mediante
dislocación cervical, se retiran los nódulos linfáticos drenantes, y
una suspensión de células de nódulos linfáticos en salino fosfato
tamponado se prepara por medio de una microrejilla.
La ATI disminuye la concentración viral en la
oreja en los animales infectados, así como la duración del
desensamblaje viral. Sin embargo, la inflamación de la oreja y el
número de lesiones de la oreja se aumenta mediante la ATI. La
inflamación se cree que corresponde a la inflamación y es evidente
que la ATI empeora la inflamación y número de lesiones aún cuando el
virus se elimina mucho más rápidamente.
A día 4 después de la infección y durante 4 días,
una composición que ha de ser ensayada en lo que se refiere a
actividad contra herpes recurrente se distribuye de igual manera en
una cantidad de aproximadamente 25 mg de crema en cada lado de la
oreja, cada 8 h.
Los resultados se dan en la Tabla 1 con el
porcentaje comparado con el placebo en paréntesis (valores para
animales tratados con placebo fueron establecidos como 100%). Los
valores diferentes de modo significativo de los animales tratados
con placebo están indicados con un asterisco (p= 0,0001).
Experimento
1
Se usó el modelo animal descrito anteriormente
con diez animales en cada grupo. Los animales fueron tratados tres
veces al día los días 4-7 después de la infección
con diferentes cremas, con formulaciones como sigue:
Aciclovir (5%, Zovirax® Creme, Wellcome GmbH,
Alemania), hidrocortisona (1% de Hydrokortison kräm ACO 1%, Kabi
Pharmacia AB, Suecia, Ejemplo 1), y aciclovir + hidrocortisona (2,5%
+ 0,5%, una mezcla 1:1 de Zovirax® Crème 5%, Wellcome GmbH e
Hidrocortisona ACO 1%, Kabi Pharmacia AB).
Además, el tratamiento sistémico con aciclovir a
50 mg/kg inyectado intraperitonealmente tres veces al día fue
también usado.
Las sustancias ensayadas y los resultados
obtenidos (media acumulativa del número de lesiones y media
acumulativa del grosor de la oreja) se muestran en la Tabla 1, con
el porcentaje comparado al placebo en paréntesis (los valores para
animales tratados con placebo fueron establecidos como 100%).
| Sustancia activa | Valor de la media acumulativa | |
| (% p/p) | \pm d.e. (% de placebo) | |
| número de lesiones | grosor de la oreja (mm) | |
| Placebo | 6.8 \pm 1,1 (100) | 3,3 \pm 0,4 (100) |
| Aciclovir | 8,0 \pm 1,3 (118) | 3,3 \pm 0,3 (100) |
| Hidrocortisona | 6,0 \pm 1,3 (88) | 2,0 \pm 0,2 (61)* |
| Aciclovir i.d. | 7,0 \pm 1,6 (103) | 3,0 \pm 0,4 (88) |
| Aciclovir + hidrocortisona | 6,9 \pm 1,5 (101) | 2,2 \pm 0,1 (66)* |
El resultado de los anteriores experimentos
muestra que la administración tópica de una combinación de una
sustancia antiviral y un glucocorticoide antiinflamatorio reduce los
síntomas inflamatorios característicos de una infección por herpes
recurrente medido por grosor de la oreja y número de lesiones.
Claims (7)
1. Una composición farmacéutica para
administración dérmica o en mucosas que comprende una combinación de
una sustancia antiviral, que es aciclovir, y un glucocorticoide
antiinflamatorio, que es hidrocortisona, en un vehículo aceptable
farmacéuticamente.
2. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que comprende una combinación de una cantidad
antiviralmente activa de una sustancia antiviral y
0,005-3% (p/p) de un glucocorticoide
antiinflamatorio.
3. Una composición farmacéutica según las
reivindicaciones 1 ó 2, que comprende aciclovir 1,5% e
hidrocortisona 0,25-1%.
4. Una composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1-3, para la profilaxis y/o
tratamiento de infecciones por herpesvirus en mamíferos incluyendo
el hombre.
5. Una composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1-3, para el tratamiento de
infecciones recurrentes por herpesvirus en mamíferos incluyendo el
hombre.
6. Una crema, loción, gel, ungüento, tirita,
barra o lápiz, que contiene una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1-3.
7. El uso de una combinación de una sustancia
antiviral, que es aciclovir, y un glucocorticoide antiinflamatorio,
que es hidrocortisona, para la fabricación de un medicamento para
tratamiento dérmico o de mucosas de infecciones por herpesvirus
recurrentes en mamíferos incluyendo el hombre.
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