KR100431042B1

KR100431042B1 - 신규제약조합물

Info

Publication number: KR100431042B1
Application number: KR1019970705356A
Authority: KR
Inventors: 요한 게오르그 하르멘베르크; 안 하리에트 마가레타 크리스토프페르손
Original assignee: 메디비르 아베
Priority date: 1995-02-06
Filing date: 1996-02-02
Publication date: 2004-06-16
Also published as: YU49477B; CA2211389A1; FI973243A; NO973612D0; HRP960034B1; TW438585B; JP2007284452A; DZ1966A1; DE69632034T2; JP4260220B2; EP1419803B1; DE69632034D1; DE122010000032I1; FR10C0038I2; MA23800A1; PT809498E; TNSN96024A1; FI119415B; ES2214528T3; EP0809498A1

Abstract

본 발명은 제약상 허용되는 담체 중의 국소적으로 허용되는 항바이러스 물질 및 항염증성 글루코코르티코이드를 포함하는 국소 투여용 제약 조성물에 관한 것이다. 이 제약 조성물은 사람을 포함하는 포유동물에서 헤르페스바이러스 감염증의 예방 및 치료적 처치에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 예방 및 치료적 처치용 의약의 제조에서 국소적으로 허용되는 항바이러스 물질 및 항염증성 글루코코르티코이드의 조합물의 용도에 관한 것이다.

Description

신규 제약 조합물 {Novel Pharmaceutical Combination}

사람의 경우 헤르페스바이러스 감염증은 여러 가지 사람 헤르페스바이러스에 의해 유발될 수 있는데, 그 중 가장 흔한 것은 헤르페스 심플렉스 바이러스 및 바리셀라-조스터 바이러스이다. 동물 헤르페스바이러스 역시 많다.

헤르페스 심플렉스 바이러스 또는 바리셀라-조스터 바이러스에 의한 일차 감염에 뒤이어, 바이러스는 환자의 남은 일생 동안 지각 신경 세포에 잠복하고 있으며 후속적으로 반복 재활성화될 수 있다. 신경 세포에서 재활성화된 다음에는, 바이러스는 신경을 따라 피부로 이동되고 뒤이어 병변이 발현한다. 헤르페스바이러스 감염의 한 특징은 바이러스 복제의 발발 직후 뒤따르는 염증이다. 염증은 발적, 부어오름, 가려움 및 통증을 포함하여 헤르페스바이러스 재발에 수반되는 모든 증상, 그리고 병변에 일조한다.

헤르페스 심플렉스 바이러스는 두 가지 혈청형, HSV 1형 (HSV-1)과 2형(HSV-2)으로 나누어질 수 있는데, 그 임상적 발현 범위는 양성 자기한정성 구강안면 및 성기 감염에서부터 뇌염 및 전신적 신생아 감염과 같이 잠재적으로 생명을 위협하는 상태까지이다.

구강-안면 HSV 감염증은 주로 HSV-1에 의해 유발된다. 아동기의 일차 감염 후에 바이러스는 잠복성이 된다. 재활성화 후에는 재발성 구강-안면 HSV 감염증이 진행되는데, 이것은 더욱 흔히는 단순포진으로 알려져 있다. 환자의 약 절반은 후속 병변의 위치에서 통증, 작열감 또는 가려움과 같은 전구적 증상을 경험한다. 이 상태는 일반적으로 신속히 자기한정되며 전형적인 에피소드는 첫 번째 증상으로부터 대략 10 일 이내에 치유될 것이다. 입술에서의 바이러스 복제는 초기에 개시되고 최대 바이러스 보유량은 재활성화의 개시 후 24 시간만에 얻어진다. 바이러스 농도는 그 다음에는 극적으로 감소되며, 전형적으로는 개시 후 70 내지 80 시간이 되면 바이러스를 분리해 낼 수 없다.

성기 HSV 감염증의 임상적 현상은 몇몇 중요한 예외가 있지만 구강-안면 감염증과 비슷하다. 성기 HSV 감염증은 HSV-2에 의해 가장 흔히 유발되며 일차 감염에 뒤이어 바이러스는 지각 또는 자율 신경절에 잠복 감염될 것이다. 재활성화는 성기 또는 그 부근에 헤르페스 감염에 특징적인 국부적 재발 병변을 만들어내게 된다.

바리셀라-조스터 바이러스(VZV)에 의한 일차 감염은 수두를 일으킨다. HSV와 마찬가지로 VZV는 일차 감염에 뒤이어 잠복성이 되며 일생 동안 나중에 대상포진으로 활성화될 수 있다. 대상포진은 대개 피부 발진 및 강렬한 급성 통증을 초래한다. 환자 중 30%에게서는 통증이 연장되어 발진이 해소된 뒤에도 수 주일 또는 수 개월 동안 지속될 수 있다.

HSV 및 VZV는 점막 및 피부 발현 외에 눈에서 각막염을 유발하기도 한다. 이 질환 역시 재발하며 실명을 유발할 수도 있다.

사람 헤르페스바이러스에 대해 활성인 항바이러스제가 다수 있다. 그러나, 재발성 헤르페스바이러스 감염증의 치료에는 이제까지 제한적인 임상적 성공만이 있어 왔다.

포스포노포름산 삼나트륨염의 육수화물 또는 소듐 포스포노포르메이트 헥사하이드레이트인 포스카르넷(foscarnet) 및 아시클로비어는 공지된 항바이러스 화합물로, 임상 실험에서 국소 제제로서 재발성 헤르페스 심플렉스 바이러스 감염증에 대하여 방대하게 실험되었으나 단지 약한 정도의 성공만이 있었다. 이외에, 아시클로비어를 재발성 HSV 감염증에 대하여 경구 제형으로서 실험하였을 때, 증상의 출현 이후에 사용된 경우 중요하지만 제한된 임상 효과를 나타내었다. 그러한 치료의 결과로 병변의 치유 시간은 대략 하루 정도 단축된다. 그러나, 실험관내에서 헤르페스바이러스에 대한 포스카르넷 뿐만 아니라 아시클로비어의 억제 효과는 높았다.

임상에서 표준 용량의 아시클로비어는 VZV 감염증에 대해 거의 효과를 나타내지 않았다. 고용량의 아시클로비어는 최초 증상의 출현 후 72 시간내에 처치를 시작하면 대상포진 병소에 대해 중요하지만 제한된 효과를 나타낸다.

국소적으로 사용되고, 실험관내에서 HSV에 대하여 억제효과를 나타내는 다른항바이러스 물질로서 예를 들면 아데닌 아라비노사이드 (ara-A, 비드아라빈), 아라비노실아데닌-모노포스페이트 (ara-AMP), 로부카비르 (비스히드록시메틸시클로부틸구아닌, BHCG), 브리부딘 (브로모비닐데옥시우리딘, BVDU), 데스시클로비어, 팜시클로비어, 시도포비어 (HPMPC, GS504), 이독스우리딘, 네티부딘 (조나비어, BW882C87), 펜시클로비어, PAA (포스포노아세테이트), PFA (포스포노포르메이트), 소리부딘 (브로바비어, BV-araU), 트리플루리딘 (트리플루오로타이미딘, TFT), 트로만타딘, 발라시클로비어, 비렌드, 1-도코사놀 (리다콜), 348U87, 2242 (2-아미노-7-(1,3-디히드록시-2-프로폭시-메틸)푸린), HOE961, 시바마이드 (캡사이신), PMEA (9-(2-포스포닐메톡시-에틸)아데닌), 펩타이드 T, BILD 1263, CRT이다.

사람 헤르페스 심플렉스 바이러스에 의한 임상적 일차 감염증은 후속적인 재활성화된 감염증과는 많은 중요한 면에서 차이가 난다. 바이러스 발산 기간은 재활성화 감염 (구순 및 성기 감염증 모두에서 3-4일)과 비교할 때 일차 감염 (구순에서는 약 10 일 및 성기 감염에서는 3 주)이 더 길다. 일차 감염에서는 바이러스 발산 기간이 끝난 다음에 병변이 수일 내로 치유될 것이지만 재활성화된 감염증의 경우에는 바이러스 복제가 멈춘 후에도 염증이 지속되어 임상적 증상은 또 한 주 동안 남아있게된다.

분명히, 바이러스 증식의 감소가 그 자체로는 재발성 헤르페스 감염증의 임상적 경과를 실질적으로 변화시키지 않는다. 따라서, 항바이러스 약물이 임상적으로 시험될 때 재발성 구순복행진 또는 음부포진과 같은 재활성화 감염증에 비하면 일차 감염에 대해 더 실질적인 효과를 나타내는 것은 놀라울 것이 없다. 재발성HSV 감염증에서의 바이러스 발산 기간의 신속한 자기한정적 속성 때문에 항바이러스 약물을 사용하여 임상적 시도에서 얻어지는 단지 하루의 치유 시간 개선은 놀라운 것이 아니다.

여러 가지 다른 항염증제가 재발성 감염에 수반되는 염증을 치료하는 데 시험되었지만 제한된 성공만을 얻었다. 전통적으로, 각막염과 같은 눈의 염증 질환은 스테로이드로 치료해 왔다. 이 종류의 화합물이 헤르페스바이러스 복제를 촉진할 지도 모른다고 알려졌음에도 불구하고 스테로이드는 심각한 경우에, 예를 들면 환자의 시력을 구하기 위해 사용되어 왔다. 이 관행은 논쟁거리가 되어 왔다.

요약하면, 재발성 헤르페스바이러스 감염증의 치료에서는 가장 강력한 항바이러스 약물로도 임상적인 성공을 거의 거두지 못하였다. 따라서, 재발성 헤르페스 감염증에 대해 유효한 약물 및 치료 방법에 대한 요구가 존재한다.

<선행 기술>

오스트레일리아 특허 제636255호는 항바이러스 펜토산 폴리술페이트 및 항염증성 또는 산화방지 약물을 포함하는 조성물을 사용하는, 헤르페스 심플렉스 감염증등의 국소 처치에 관한 것이다. 항염증성 약물은 상이한 살리실레이트 또는 부펙사말, 즉 NSAIDs이다.

미국 특허 제3,317,384호에는 주로 안 투여용의 국소용 제약 제제로서 글루코코르티코이드 및 항바이러스 뉴클레오사이드인 ara-C 또는 ara-A 또는 이의 유사체의 조합물이 개시되어 있다. 항바이러스 화합물은 전신 독성이 너무 높아 피부 또는 점막에 적용할 수 없다.

파워 등의 문헌 (British Journal of Ophthalmology 1992; 76:711-713)에는 3% 아시클로비어 연고 및 0.1 %의 베타메타손 점안약, 또는 아시클로비어 연고 및 적합한 위약을 사용한 원판상 각막 혼탁의 환자 치료가 보고되어 있다. 다른 임상적 기준뿐만 아니라 치료 시간이 이 병용 치료 그룹에서 더욱 바람직하게 개선된다고 결론지었다.

한편, 맥길의 문헌 (Herpes zoster ocular infection, Scand J Infect Dis Suppl 1985; 47:85-8)에는 국소 아시클로비어, 국소 스테로이드 또는 이들 모두의 조합에 의한 치료 효과를 결정하기 위하여 수행된 대상포진 안 감염증의 환자에 대한 분석이 보고되어 있다. 아시클로비어가 스테로이드나 둘의 조합에 비하여 우수하다는 것이 밝혀져 있다.

<발명의 개요>

놀랍게도 본 발명에 이르러, 재발성 헤르페스바이러스 감염증이 국소적으로 허용되는 항바이러스 물질 및 항염증성 글루코코르티코이드의 조합물을 국소적으로 투여함으로써 치료될 수 있다는 것을 발견하였다.

본 발명은 제약상 허용되는 담체 중에 국소적으로 허용되는 항바이러스 물질 및 항염증성 글루코코르티코이드의 조합을 포함하는 국소 투여용 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 목적에 적합한 항바이러스 물질은 헤르페스바이러스 증식의 특이 억제제이면서 국소 투여 후에 활성을 띄고, 국소투여에 제약상 허용되는 국소적으로 허용되는 항바이러스 화합물이다. 이것은 인체, 특히 피부 및 점막에 지속적으로 접촉시켜도 될 만큼 항바이러스 제제의 독성이 충분히 낮아야 한다는 것을 의미한다.

항바이러스 물질은 삼인산염 형태로 인산화된 후에 바이러스 DNA 폴리머라제에 작용하는 뉴클레오사이드 유사체와 같은 화합물; 포스포노포름산 및 포스포노아세트산 및 이들의 유사체; 및 상이한 작용 기작을 갖는 다른 항바이러스 화합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 조합에 사용될 수 있는 항바이러스 화합물의 예에는 아시클로비어 (ACV), ACV-포스포노에이트, 브리부딘 (브로모비닐데옥시우리딘, BVDU), 카르보시클릭 BVDU, 부시클로비어, CDG (카르보시클릭 2'-데옥시구아노신), 시도포비어 (HPMPC, GS504), 시클릭 HPMPC, 데스시클로비어, 에독스우딘, 팜시클로비어, 간시클로비어 (GCV), GCV-포스포노에이트, 게니비어 (DIP-253), H2G (9-[4-히드록시-2-(히드록시-메틸)부틸]구아닌), HPMPA, 로부카비어 (비스히드록시메틸시클로부틸구아닌, BHCG), 네티부딘 (조나비어, BW882C87), 펜시클로비어, PMEA (9-(2-포스포닐메톡시에틸)아데닌), PMEDAP, 소리부딘 (브로바비어, BV-araU), 발라시클로비어, 2242 (2-아미노-7-(1,3-디히드록시-2-프로폭시-메틸)푸린), HOE602, HOE961; BPFA (바틸-PFA), PAA (포스포노아세테이트), PFA (포스포노포르메이트); 아릴돈, 아만타딘, BILD 1263, 시바미드 (캡사이신), CRT, ISIS 2922, 펩타이드 T, 트로만타딘, 비렌드, 1-도코사놀 (리다콜) 및 348U87 (2-아세틸피리딘-5-[2-클로로-아닐리노-티오카르보닐]-티오카르보노히드라존이 언급될 수 있다.

바람직한 항바이러스 물질은 바이러스 감염된 세포에서 우선적으로 인산화되고, 세포내 DNA로 거의 또는 전혀 도입되지 않는 헤르페스 특이 뉴클레오사이드 유사체와 같은 특이 항바이러스 활성을 갖는 것 뿐만 아니라, 특이 항바이러스 활성을 갖는 다른 화합물이다. 예를 들면, 아시클로비어는 시험관내에서 HSV-1에 대하여 약 2000의 억제 활성의 선택 비율을 갖는다. 아시클로비어 이외에 상기 바람직한 물질로는 브리부딘, 시도포비어, 데스시클로비어, 팜시클로비어, 간시클로비어, HOE 961, 로부카비어, 네티부딘, 펜시클로비어, PMEA, 소리부딘, 발라시클로비어, 2242, BPFA, PFA, PAA를 언급할 수 있다.

포스카르넷 및 아시클로비어가 특별히 바람직하다.

본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 PFA는 포스포노포름산 삼나트륨염의 헥사히드레이트인 포스카르넷 이외에, 수화 또는 비수화 형태의 포스포노포름산의 다른 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 기타 유도체 역시 일컫는다. 이와 마찬가지로, 상기한 항바이러스 물질도 또한 그들의 염, 에스테르 및 다른 유도체가 있다면 이들까지도 통칭하는 것이다.

눈의 헤스페스성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있는 뉴클레오사이드 유사체들인 이독스우리딘 및 트리플루오로타이미딘, 아데닌 아라비노시드 (ara-A, 비다라빈) 및 아라비노실아데닌-모노포스페이트 (ara-AMP) 등과 같은 일부 국소 활성 항바이러스 물질은 피부 및 점막에 적용하기에는 독성이 너무 높아 본 발명의 범주내에 드는 것으로 생각할 수 없다. 이러한 독성은 항바이러스 특이성이 부족하기 때문으로, 즉 상기 화합물들은 비감염된 세포에서 뿐만 아니라 감염된 세포에서도 인산화되어 세포내 DNA로 도입된다.

특정 항바이러스 물질에 대하여 내성이 생긴 경우 등에는 처치할 헤르페스바이러스에 대한 효과를 증가시키기 위하여, 둘 이상의 항바이러스 제제를 이용하거나 또는 보강제 또는 다른 첨가제와 항바이러스 제제를 조합하는 것이 이로울 수 있다.

본 발명의 목적에 적합한 항염증성 글루코코르티코이드는 글루코코르티코스테로이드인, 천연 또는 합성 국소용 글루코코르티코이드일 수 있다. 이 글루코코르티코이드는 보다 낮은 효력, 저효력 또는 중간정도의 효력의 글루코코르티코이드에 해당하는, 북구 국가에서 사용되는 국소용 글루코코르티코이드 분류 체계에 의거하여 I-III 군 글루코코르티코이드 중 어느 것에서나 선택될 수 있다. 글루코코르티코스테로이드의 예는 알클로메타손, 아미시노나이드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소나이드, 시클레소나이드, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티손, 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로로산, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 플루드로코르티손, 플루드록시코르티드, 플루메타손, 플루니솔라이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코르틴, 플루오코르톨론, 플루프레드니덴, 플루티카손, 할시노나이드, 할로베타솔, 할로메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 모메타손, 파라메타손, 프레드니솔론, 프레드니카르베이트, 프레드니손, 프레드닐리덴, 로플레포나이드, 트리프레단 및 트리암시놀론 및 적용가능한 경우에는 이들의 에스테르, 염 및 용매화물, 즉 수화물이 있다.

바람직한 글루코코르티코이드는 히드로코르티손, 알클로메타손, 데소나이드, 플루프레드니덴, 플루메타손, 히드로코르티손 부티레이트, 클로베타손, 트리암시놀론 아세토나이드, 베타메타손, 부데소나이드, 데속시메타손, 디플로로산, 플루오시놀론, 플루오코르톨론, 플루티카손, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손 및 로플레포나이드이다.

본 발명의 한 바람직한 실시태양은 포스카르넷과 히드로코르티손을 포함하는 제약 조성물인데 다른 한 실시태양에서는 제약 조성물이 포스카르넷과 부데소나이드를 포함한다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 아시클로비어 및 히드로코르티손을 포함하는 제약 조성물; 또 다른 구현예로 아시클로비어 및 플루티카손을 포함하는 제약 조성물이다.

담체 시스템은 안정하고, 제약상 및 화장품적으로 허용될 수 있어야 한다. 충분한 양의 활성 성분의 도입으로 적절한 투과 특성을 나타내야 한다. 크림, 로션, 겔 또는 연고에서의 종래 성분 이외에, 스핑고리피드를 비롯한 인지질을 기재로 하는 조성물이 이로울 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 사람을 포함한 포유동물의 헤르페스바이러스 감염증의 예방 및(또는) 치료에 사용될 수 있다. 바람직한 구현예로 본 조성물은 재발성 헤르페스 감염증의 치료에 사용된다. 재발성 감염증의 치료적 처치는 바이러스 복제 기간 동안, 바람직하게는 전구적 증상의 첫 출현때로부터 적어도 3-4일의 기간 동안 이루어져야 한다. 제형을 에피소드 내내 매 2 시간마다 또는 즉흥적으로 도포하는 것이 유리할 수도 있다. 병변은 동일한 방식으로 치료되어야 한다. 적용의 빈도는 치료가 완료될 때 까지 1일 1 내지 10회 정도, 바람직하게는 매 8시간마다이다. 예방은 정기적으로 재발하는 질환의 환자에게 있어 대안일 수 있다. 이러한 경우, 첫 번째 증상이 출현하기 전에 재발이 예견되는 부위에 제형을 도포하여야 한다.

본 발명의 조성물은 항바이러스 물질에 의하여 억제되고, 피부 또는 점막에서 복제하는 다른 바이러스뿐만 아니라 모든 유형의 헤르페스바이러스를 치료하는 데 사용할 수 있다. 상기 바이러스의 예로 HSV-1, HSV-2 및 VZV가 언급될 수 있다.

본 발명에 따른 국소 투여용 제약 조성물은 바람직하게는 크림, 로션, 겔, 연고 또는 점안약이다. 제약 조성물은 헤르페스 감염증의 치료할 환자의 피부에 반창고 또는 패치로 도입되거나, 또는 피부 또는 점막에 도포하기 위한 펜 또는 스틱으로 도입될 수 있다.

본 내용에서 국소 투여는 피부 또는 점막에서의 피부 또는 점막 투여로 간주된다.

글루코코르티코이드의 헤르페스바이러스-자극 효과 때문에 개별 성분의 최적 투여량을 규정하는 데에는 주의를 기울여야 한다. 글루코코르티코이드의 투여량이 지나치게 높으면 항바이러스 물질에 의해 억제할 수 없는 정도까지 바이러스 증식을 자극할 지도 모른다. 이 투여량이 지나치게 낮으면 목적하는 염증 증상의 저감이 이루어지지 않을 수도 있다.

두 가지 활성 물질 사이의 상호 관계는 물질의 조합이 다르면 다를 것이다. 본 발명에 따른 제약 조성물에서 항바이러스 물질의 상대적인 양은 0.1-10 중량%,바람직하게는 1-5 중량% 범위내일 수 있다. 항염증성 글루코코르티코이드 농도는 개별 화합물의 효력에 따라 0.005-3 중량% 범위내일 수 있다. 포스카르넷과 히드로코르티손의 조합물을 함유하는 제약 조성물은 바람직하게는 0.3-3%의 포스카르넷 및 0.25-1%의 히드로코르티손으로 이루어질 수 있다. 아시클로비어 및 히드로코르티손을 포함하는 해당 조성물은 바람직하게는 1-5%의 아시클로비어 및 0.25-1%의 히드로코르틴손을 포함한다.

또 다른 관점에서, 본 발명은 사람을 포함하는 포유동물에서 재발성 헤르페스바이러스 감염증의 국소 치료용의 의약의 제조에서 국소적으로 허용되는 항바이러스 물질 및 항염증성 글루코코르티코이드의 조합물의 용도에 관한 것이다.

또 다른 관점에서, 본 발명은 국소적으로 허용되는 항바이러스 물질 및 항염증성 글루코코르티코이드의 치료 유효 용량을 동시 또는 순차적으로 국소 투여하는 것을 포함하는, 사람을 포함한 포유동물의 피부 또는 점막의 헤르페스바이러스 감염증의 예방 및(또는) 치료적 처치 방법에 관한 것이다.

또 다른 관점에서, 본 발명의 제약 조성물은 병소 또는 발진 부위에 유효량의 제약 조성물을 도포함으로써 구강-안면의 HSV 감염증으로 고통받고 있는 사람의 외모를 개선하기 위한 화장 조성물로 사용될 수 있다.

본 발명의 제약 조성물의 국소 투여는 단지 하나의 활성 물질로서 항바이러스 화합물을 포함하는 종래의 국소용 조성물의 투여 보다 재발성 헤르페스 감염의 치료에 크게 우수한 약리학적 효과를 나타낸다. 이것은 하기 설명되는 새로운 동물 모델을 사용한 생물학적 실험에 의하여 측정되었다.

본 발명은 헤르페스바이러스 감염증의 예방 빛 치료에 적합한 국소 투여용 제약 조성물에 관한 것이다. 이 제약 조성물은 항바이러스제 및 항염증제의 조합물을 포함하며, 재발성 헤르페스바이러스 감염증의 치료에 바람직하게 사용될 수 있다.

도 1은 감염 후 2일째에 양자면역세포이입 후 목-감염 Balb/C 생쥐 (n=10)의 이개 중 평균 HSV-타이터에 대한 감염 후 4-7일에 위약과 비교한 부데소나이드 및 포스카르넷 + 부데소나이드를 사용한 국소 처치의 효과를 보여준다.

도 2는 감염 후 2일째에 양자면역세포이입 후 목-감염 Balb/C 생쥐 (n=12)의 평균 귀 부어오름에 대한 감염 후 4-7일에 위약과 비교한 포스카르넷 및 포스카르넷 + 부데소나이드를 사용한 국소 처치의 효과를 보여준다.

도 3은 감염 후 2일째에 양자면역세포이입 후 목-감염 Balb/C 생쥐 (n=10)의 평균 귀두께에 대한 감염 후 4-7일에 위약과 비교한 포스카르넷 및 포스카르넷 + 히드로코르티손을 사용한 국소 처치의 효과를 보여준다.

<제약 조성물>

실시예 1. 포스카르넷 3% 크림

포스카르넷 크림은 문헌[Alenius, S. et al., "Therapeutic effects of foscarnet sodium and acyclovir on cutaneous infections due to herpes simplex virus type 1 in guinea pigs", J. Inf. Des. 1982, 145, 569-73]에 기재된 대로 제조하였다. 이하에서 포스카르넷 함량이 3%이고 조성이 아래 제시된 바와 같은 상기 크림을 포스카르넷 크림으로 지칭한다.

트리소듐 포스포노포르메이트 헥사하이드레이트 30 (mg)

폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 44 (mg)

세틸 알코올 20 (mg)

스테아르산 20 (mg)

파라핀액 20 (mg)

프로필렌 글리콜 20 (mg)

글리세롤 15 (mg)

메틸 p-히드록시벤조에이트 0.7 (mg)

프로필 p-히드록시벤조에이트 0.3 (mg)

물 합계 1000 (mg)까지

포스카르넷이 없는 크림 기제를 위약 크림으로 사용하였다. 0.3-3% 포스카르넷 및 0.25-1% 히드로코르티손 크림의 제조를 위해 위약 크림에 포스카르넷을 3-30 mg의 양으로, 그리고 미분 히드로코르티손을 2.5-10 mg의 양으로 가할 수 있다.

실시예 2. 부데소나이드 0.0125% 및 포스카르넷 1.5% 크림

포스카르넷 크림과 부데소나이드 크림 (0.025%, Preferid(등록상표), Gist-Brocades, 네델란드)을 단순히 혼합함으로써 다음 조성의 복합 크림을 얻었다.

부데소나이드 0.125 (mg)

트리소듐 포스포노포르메이트 헥사하이드레이트 15 (mg)

시트르산나트륨 0.6 (mg)

시트르산 0.3 (mg)

소르빈산 0.3 (mg)

세토스테아릴 알코올 30 (mg)

파라핀액 3 (mg)

세토마크로골 1000 6 (mg)

백색 연파라핀 15 (mg)

알라톤 (폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르) 31 (mg)

세틸 알코올 14 (mg)

스테아르산 14 (mg)

광유 14 (mg)

프로필렌 글리콜 14 (mg)

글리세롤 10.5 (mg)

메틸 p-히드록시벤조에이트 0.43 (mg)

프로필 p-히드록시벤조에이트 0.19 (mg)

수산화나트륨 2 M^*

염산 2 M^*

물 합계 1000 (mg) 까지

*: pH를 7-8로 조절하기 위한 것

실시예 3. 포스카르넷 1.5% 및 리도카인 1% 크림

포스카르넷 크림 (3%)과 리도카인 크림 (2%, Xylocain(등록상표), Astra AB, 스웨덴)을 단순히 혼합함으로써 다음 조성의 복합 크림을 얻었다.

리도카인 10 (mg)

트리소듐 포스포노포르메이트 헥사하이드레이트 15 (mg)

미글리올 812 27.6 (mg)

알라톤 (폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르) 44.2 (mg)

카르복시폴리메틸렌 2 (mg)

세틸 알코올 16 (mg)

스테아르산 16 (mg)

광유 16 (mg)

프로필렌 글리콜 16 (mg)

글리세롤 12 (mg)

메틸 p-히드록시벤조에이트 0.49 (mg)

프로필 p-히드록시벤조에이트 0.22 (mg)

수산화나트륨 2 M^*

염산 2 M^*

정제수 합계 1000 (mg)까지

*: pH를 7-8로 조절하기 위한 것

실시예 4. 히드로코르티손 1% 크림

히드로코르티손 10 (mg)

메틸 p-히드록시벤조에이트 2.0 (mg)

프로필 p-히드록시벤조에이트 0.5 (mg)

글리세롤 0.03 (mg)

에탄올 5 (mg)

이소프로필 미리스테이트 50 (mg)

암피솔 10 (mg)

파라핀 30 (mg)

파라핀, 액 40 (mg)

마크로골 스테아레이트 100 (mg)

세틸 알코올 50 (mg)

물 합계 1000 (mg)까지

이 크림은 스웨덴 카비 파마시아 에이비(Kabi Pharmacia AB)사에서 Hydrocortison kraem 1% ACO로 구입할 수 있다.

실시예 5. 포스카르넷 2.4% 및 히드로코르티손 1% 크림

트리소듐 포스포노포르메이트 헥사하이드레이트 2.4 중량%

히드로코르티손 1 중량%

포스포리피드 30 중량%

물합계 100 중량%

실시예 6. 아시클로비어 5 % 크림

아시클로비어 50 mg

프로필렌 글리콜400 mg

폴옥사머10 mg

세틸스테아릴 알콜67.5 mg

파라핀

파라핀, 액체

소듐 도데실 술페이트

물합계 1000 mg

이 크림은 Zovirax(등록상표) 크림 5%로서 독일의 Wellcome GmbH로부터 구입할 수 있다.

<생물학적 시험>

1차 헤르페스 감염은 신속하고 비교적 오래 지속되는 바이러스 복제기 및 낮은 정도의 염증만을 일으키는 더 느리고 덜 뚜렷한 면역 반응을 특징으로 한다. 전형적인 일차 HSV 감염에서 바이러스의 발산은 약 20일 정도 계속되는 반면 재발성 감염증에서는 바이러스 발산이 단 3 또는 4일 후에는 중단된다 (Whitley, R.J. & Gnann, J.W. The Human Herpesviruses 중, Roizman et al. 편, 1993). 보통의 재발성 HSV 및 VZV 감염증은 강하고 신속한 면역 반응 및 통증, 발적 및 부어오름과 같은 임상적 증상을 유발하는 염증을 특징으로 한다. 면역 반응은 또한 국부적인 바이러스 복제를 신속히 제한하며 전형적으로는 첫 증상 후 3-4일이면 병변에서 더 이상 바이러스를 단리할 수 없다. 재발성 HSV 또는 VZV 감염증의 임상적 상황을 나타내기 위해 새로운 종류의 동물 모델을 아래 설명한 것과 같이 사용하였다. 이 모델은 시험할 조성물의 투여 이전 동물의 면역 반응 유도를 포함한다.

재발성 헤르페스 감염증에 대한 동물 모델

신규 동물 모델에서는, 바이러스를 생쥐의 목에 접종하였다. 그러면 바이러스는 신경을 통해 대응하는 귀의 피부로 운반될 것이다. 이 운반은 대략 3-4일 걸릴 것이다. 2일 째에 감염 바이러스에 대한 반응성을 가진 면역 세포를 동물에 주입하였다. 후속적으로, 바이러스가 귀에 도착하면 동물은 즉각 바이러스에 대해 효과적인 면역 반응을 기동시켜서 재발성 헤르페스 감염증의 임상적 상황을 모방한다.

사람 HSV-1 (2 x 10⁵플라크 형성 단위(pfu), 주 C42 또는 SC16)을 문헌[Kristofferson et al., "Limited efficacy of inhibitors of herpes simplex virus DNA synthesis in murine models of recrudescent disease", J. Gen. Virol. 1988, 69, 1157-66]에 기재된 바와 같이 10-18 마리로 된 근친교배 Balb/C 암컷 생쥐 (16-18 g)군의 목에 접종하였다. 그 다음 대상포진형 산포 감염의 진행을 이개 상의 병변 발생 및 귀의 부어오름을 매일 검사하여 기록하였다.

병변은 다음과 같이 0에서 4까지의 등급으로 채점하였다.

0: 귀 상의 병변 없음

1: 귀 상의 고립된 대상포진형 병변

2: 귀 상의 대상포진형 병변의 약한 궤양화

3: 귀 상의 대상포진형 병변의 중등도 궤양화

4: 귀 상의 대장포진형 병변의 심각한 궤양화

귀의 부어오름은 문헌[Kristofferson et al.]에 기재된 것과 같이 공학용 마이크로미터를 사용하여 귀의 두께를 측정함으로써 조사하였다. 귀에서의 감염성바이러스의 타이터는 BHK (새끼 햄스터 신장) 세포를 부가로 사용한 것을 제외하고는 문헌[Kristofferson et al.]에 기재된 것과 같이 측정하였다.

감염 후 2일 째에 2 x 10⁷림프절 세포를 꼬리에 정맥내 주입함으로써 동물에 HSV-1에 대한 양자면역세포이입 (ATI)을 행하였다. 상기 림프절 세포는 HSV-1 (10⁵pfu, 주 C42 또는 주 SC 16)을 마취시킨 암컷 Balb/C 생쥐 (16-18 g)의 양쪽 귀의 이개에 주사함으로써 제조한 것이었다. 감염 후 7일에 동물을 경부 변위로 히생시키고, 피가 떨어지는 림프절을 꺼낸 다음 마이크로메쉬를 사용하여 인산염 완충 염수 중의 림프절 세포 현탁액을 제조하였다.

ATI는 감염된 동물의 귀에서 바이러스 타이터와 함께 바이러스 발산 기간을 단축시킨다. 그러나 귀 부어오름 및 귀의 병변 점수는 ATI에 의해 증가된다. 부어오름은 염증에 대응하는 것으로 여겨지며 ATI가, 바이러스가 훨씬 더 신속하게 소멸되는 데에도 불구하고 염증 및 병변 점수를 악화시킨다는 것이 명백하다.

감염 후 4일 째 및 4일 동안 재발성 헤르페스에 대한 활성에 대해 시험할 조성물을 8 시간 마다 대략 25 mg의 크림량으로 귀 각 면에 동등하게 분포시켰다.

실험 1. 포스카르넷과 항염증성 물질의 배합 크림의 시험

부데노사이드 및 리도카인을 항염증성 화합물의 예로서 시험하기로 선택하였다.

포스카르넷 크림인 Foscarnet Cream은 실시예 1에 기재된 대로 제조하였다. 약물이 없는 크림 기제를 위약으로 사용하였다.

위에 설명한 크림 기제는 부데노사이드 크림 (0.025%, Preferid(등록상표), Gist-Brocades, 네델란드)과도 혼합하여 치료에 적당한 농도를 얻었다. 포스카르넷 (1.5%)과 부데노사이드 (0.0125%)의 복합 크림을 사용한 실험을 위해서는 크림들의 혼합에서 얻어지는 제형이 실시예 2에 설명되어 있다.

리도카인 크림 (2%, Xylocain(등록상표), Astra AB, 스웨덴)을 역시 포스카르넷 크림과 혼합하였으며 여기서 얻어지는 포스카르넷 (1.5%)과 리도카인 (1%)의 제제는 실시예 3에 설명되어 있다.

포스카르넷, 두 가지 항염증성 물질, 및 두 가지 복합 크림을 설명된 동물 모델에서 각 군을 동물 열 마리로 하여 시험하였다. 각각의 크림을 감염 후 4-7일에 하루 3회씩 도포하였다. 병변 점수와 귀 두께를 감염 후 4-12일, 15 및 21일에 기록하였으며 이 기간에 대해 평균 누적치 ± 표준 편차를 계산하였다. 그 결과를 위약에 비교한 백분율을 괄호에 넣어 (위약 처치된 동물에 대한 값을 100%로 설정) 하기 표 1에 나타내었다. 위약 처치된 동물과 현저히 다른 값은 별표로 표시하였다 (p=0.0001).

제형	처리된 값 ± 표준 편차 (위약의 %) 병변 점수	처리된 값 ± 표준 편차 (위약의 %) 귀 두께 (mm)
위약	9.2 ± 1.6 (100)	3.6 ± 0.3 (100)
포스카르넷	7.5 ± 2.5 (82)	3.0 ± 0.4 (83)
부데노사이드	8.8 ± 1.8 (96)	2.1 ± 0.4 (58)*
리도카인	9 ± 2 (98)	3.6 ± 0.3 (100)
포스카르넷 + 부데노사이드	5.3 ± 0.8 (58)*	1.6 ± 0.1 (45)*
포스카르넷 + 리도카인	9 ± 1.5 (98)	3.5 ± 0.3 (97)

부데노사이드 크림 역시 누적 귀 두께를 위약 처리된 동물의 58%까지 감소시켰으나, 리도카인 크림은 효과가 없었다. 포스카르넷과 부데노사이드의 조합물은 귀 두께를 위약에 비해 58%까지 감소시켰다. 포스카르넷과 리도카인의 조합은 귀 두께 또는 병변 점수에 영향을 전혀 끼치지 않았다.

부데노사이드의 국소용 제제를 사용한 처치는 감염 후 7일 및 9일 째에 귀 중의 바이러스 타이터를 위약 처치와 비교하여 100배 내지 1000배 증가시켰다 (도 1). 더욱 구체적으로는, 귀 중의 바이러스 타이터는 위약 또는 부데노사이드 크림에 비해 조합물을 사용하였을 때 급격하게 감소하였다 (도 1). 포스카르넷과 부데노사이드의 조합으로 처치된 동물에서는 감염 후 7일에 바이러스를 전혀 검출할 수 없었다.

놀랍게도, 포스카르넷과 부데노사이드의 국소적 조합물이 개별적으로 시험되었을 때의 포스카르넷 크림 및 부데노사이드 크림과 비교할 때 효능이 우월하다는 것이 밝혀졌다 (도 1, 2). 이 결과는 포스카르넷과 부데노사이드의 조합물이 위약, 포스카르넷 크림 단독 및 부데노사이드 크림 단독보다 염증 (귀 두께로 측정한 것) 및 병변 점수 면에서 뛰어나다는 것을 보여준다. 이것은 특히 놀라운 일인데, 부데노사이드 크림 단독으로는 위약에 비해 바이러스 성장을 자극하기 때문이다.

실험 2. 포스카르넷 크림과 항염증성 크림의 순차적 시험

이 실험은 동일한 동물 모델을 각 군을 10 마리로 하여 실험 1에서 얻어진 결과를 확장하기 위해 행하였다. 포스카르넷과 항염증성 물질을 한 조성물로 혼합하는 것이 두 가지 활성 화합물에 대한 최적의 침투성을 갖는 제제를 만들어내지 않을 지도 모른다. 이 실험에서는 동물들을 2 시간 간격을 두고 두 가지 상이한제제로 처치하였다. 먼저 포스카르넷 크림을 도포하고 2 시간 후에 항염증성 제형을 도포하였다. 이것을 치료 기간 (감염 후 4-7일) 동안 매일 3회 반복하였다.

시험된 물질 및 얻어진 결과, 즉 실시예 1에서와 같이 측정한 누적적 병변 점수 및 누적적 귀 두께를 위약에 비교한 백분율을 괄호에 넣어 (위약 처치된 동물에 대한 값을 100%로 설정) 하기 표 2에 나타내었다. 위약 처치된 동물과 현저히 다른 값은 별표로 표시하였다 (p=0.0001).

활성 물질 (중량%)	평균 누적치 ± 표준 편차 (위약의 %) 병변 점수	평균 누적치 ± 표준 편차 (위약의 %) 귀 두께 (mm)
위약	5.7 ± 1.3 (100)	3.2 ± 0.3 (100)
포스카르넷	4.8 ± 2.0 (84)	2.8 ± 0.3 (88)
포스카르넷 + 부데노사이드	2.6 ± 1.0 (46)*	1.9 ± 0.2 (59)*
포스카르넷 + 히드로코르티손	2.5 ± 1.1 (44)*	1.7 ± 0.2 (53)*
포스카르넷 + 리도카인	10.8 ± 1.5 (189)	4.7 ± 0.4 (146)*
포스카르넷 + 케토프로펜	5.5 ± 1.4 (96)	2.9 ± 0.3 (91)

다음 물질들을 시험하였다: 포스카르넷 (3%, 포스카르넷 크림), 부데노사이드, (0.025%, Preferid(등록상표), Gist-Brocades, 네델란드), 히드로코르티손 (1%, Hydrocortison kraem 1% ACO, Kabi Pharmacia AB, 스웨덴), 리도카인 (2%, Xylocain(등록상표), Astra AB, 스웨덴) 및 케토프로펜 (2.5%, Oruvail(등록상표), Rhone-Poulenc Rorer A/S, 덴마크).

포스카르넷 크림 단독으로는 위약에 비하여 병변 점수 및 귀 두께 모두에서 통계적으로 유의하지 않은 작은 감소를 가져왔다. 포스카르넷 크림을 부데노사이드 크림 또는 히드로코르티손 크림과 조합으로 하면 포스카르넷 크림 단독 및 위약크림 모두에 비해 명백히 우수하였다. 부데노사이드 크림과 병용한 포스카르넷 크림은 위약 처치된 동물에 비해 병변 점수를 46%로, 그리고 귀두께를 59%로 감소시켰다. 히드로코르티손 크림과 병용한 포스카르넷 크림은 위약 처치된 동물에 비해 병변 점수를 44%로, 그리고 귀두께를 53%로 감소시켰다. 리도카인 크림과 병용한 포스카르넷 크림은 병변 점수 및 귀두께를 각각 위약 처치된 동물의 189 및 146%로 악화시켰다. 케토프로펜 크림과 병용한 포스카르넷 크림은 병변 점수 또는 귀 두께 어느 쪽에도 효과가 없었다. 두 가지 다른 NSAID, 즉 인도메타신 (1%, Amuno(등록상표) Gel, MSD Sharp & Dohme GmbH, 독일) 및 디클로페낙 (1.16%, Voltaren(등록상표) Emulgel, Ciba-Geigy GmbH, 독일) 역시 시험하였지만 결과는 독성 부작용으로 인해 해석할 수가 없었다. 이러한 부작용은 아마도 NSAID가 지나치게 다량으로 전신에 흡수되어 일어났을 것이다.

앞서 논의한 바와 같이, 부데노사이드 크림은 상기 동물 모델에서 위약에 비해 바이러스 보유량을 강력히 증가시켰다 (도 1). 부데노사이드의 이 효과는 헤르페스 병변의 치료에는 유익하지 않다. 감염 후 7일 째에 처치된 동물의 귀에서의 바이러스 타이터를 하기 표 3에 나타내었다.

처치	귀에서의 바이러스 타이터 (log₁₀pfu/ml) ± 표준편차, 7일 째
ATI-, 위약	5.46 ± 0.35
ATI+, 위약	4.41 ± 0.09
ATI+, 포스카르넷	3.25 ± 0.49
ATI+, 포스카르넷, 히드로코르티손	2.99 ± 0.28
ATI+, 포스카르넷, 케토프로펜	2.62 ± 0.51
ATI+, 포스카르넷, 부데노사이드	3.52 ± 0.16
ATI+, 포스카르넷, 리도카인	2.18 ± 0.51

포스카르넷 크림 단독으로는 7일 째에 바이러스 타이터를 위약 처치된 동물에 비해 약 10 배 감소시켰다. 히드로코르티손, 케토프로펜, 또는 리도카인 크림과 병용한 포스카르넷 크림은 포스카르넷 처치된 동물의 경우에서보다 더욱 낮은 바이러스 타이터를 얻게 해 주었다. 부데노사이드와 조합한 포스카르넷 크림에서는 7일 째에 포스카르넷 단독으로 처치된 동물의 경우에 비해서는 약간 높지만 위약 처리된 동물보다는 여전히 거의 10 배 더 낮은 바이러스 타이터가 나왔다.

위의 결과는 포스카르넷과 글루코코르티코이드의 조합이 염증 (귀 두께로 측정한 것) 및 병변 점수에 관해 포스카르넷과 국소 마취제와의, 또는 비스테로이드 항염증제 (NSAID)인 케토프로펜과의 조합에 비해 명백히 우수하다는 것을 보여준다. 위의 결과는 또한 히드로코르티손-덜 강력한 글루코코르티코이드-을 포함하는 포스카르넷 조합물이 부데노사이드-더 강력한 글루코코르티코이드-를 포함하는 포스카르넷 조합물에 비해 측정된 모든 기준, 즉 누적적 병변 점수, 누적적 귀 두께 및 평균 바이러스 타이터 면에서 우수하다는 것을 보여준다.

실험 3. 항바이러스 및 항염증성 물질의 배합 크림의 시험

이 실험은 포스카르넷 이외에 아시클로비어 및 히드로코르티손과 병용하여 사용함으로써 실험 2의 결과를 확장하기 위해 행하였다. 각 군을 10 마리로 한 동일한 동물 모델을 사용하였다. 동물들은 감염 후 4-7일에 매일 3 회씩 포스카르넷 (3%, 포스카르넷 크림), 아시클로비어 (5%, Zovirax(등록상표) 크림, Wellcome GmbH, 독일), 히드로코르티손 (1%, Hydrocortison kraem 1% ACO, Kabi Pharmacia AB, 스웨덴, 실시예 4), 포스카르넷 + 히드로코르티손 (1.5% + 0.5 %, 포스카르넷크림 3%와 Kabi Pharmacia AB의 Hydrocortison kraem 1% ACO와의 1 : 1 혼합물) 및 아시클로비어 + 히드로코르티손 (2.5 % + 0.5%, 복합 크림, Wellcome GmbH의 Zovirax(등록상표) 크림 및 Kabi Pharmacia AB의 히드로코르티손 1% ACO와의 1 : 1 혼합물)와 같은 제형을 사용하여 처치하였다.

이외에, 일일 3회 복강내로 50 mg/kg의 아시클로비어를 전신 투여하여 사용하였다.

실험한 물질 및 그 얻은 결과 (평균 누적 병변 점수 및 평균 누적 귀 두께)를 위약에 비교한 백분율을 괄호에 넣어 (위약 처치된 동물에 대한 값을 100%로 설정) 표 4에 나타내었다.

활성 물질 (중량%)	평균 누적치 ± 표준 편차 (위약의 %)
활성 물질 (중량%)	병변 점수	귀 두께 (mm)
위약	6.8 ± 1.1 (100)	3.3 ± 0.4 (100)
포스카르넷	7.3 ± 1.2 (107)	3.3 ± 0.2 (98)
아시클로비어	8.0 ± 1.3 (118)	3.3 ± 0.3 (100)
히드로코르티손	6.0 ± 1.3 (88)	2.0 ± 0.2 (61)*
아시클로비어 i.p.	7.0 ± 1.6 (103)	3.0 ± 0.4 (88)
포스카르넷 + 히드로코르티손	6.2 ± 1.2 (91)	2.0 ± 0.1 (61)
아시클로비어 + 히드로코르티손	6.9 ± 1.5 (101)	2.2 ± 0.1 (66)*

도 3은 감염 후 4-7일에 위약, 3% 포스카르넷 또는 1.5% 포스카르넷 + 0.5% 히드로코르티손으로 처리한 다음 감염 후 4-21일의 평균 귀 두께를 보여준다. 이 도면은 히드로코르티손과 병용한 포스카르넷이 포스카르넷 단독 또는 위약 어느 것보다도 귀 두께를 감소시키는 데 명백하게 우수하다는 것을 보여준다.

상기 실험들의 결과는 항바이러스 물질과 항염증성 글루코코르티코이드 조합의 국소 투여가 바이러스 타이터를 감소시키는 것 외에도 귀 두께 및 병변 점수로측정하였을 때, 재발성 헤르페스 감염증의 특징적인 염증성 증상 역시 감소시킨다는 것을 보여준다.

Claims

제약상 허용되는 담체 중의 아시클로비어, 시도포비어, 데스시클로비어, 팜시클로비어, 간시클로비어, 9-[4-히드록시-2-(히드록시메틸)부틸]구아닌 (H2G), 로부카비어, 펜시클로비어, 9-(2-포스포닐메톡시에틸)아데닌 (PMEA), 발라시클로비어, 2-아미노-7-(1,3-디히드록시-2-프로폭시메틸)푸린 (2242), 포스포노아세테이트 (PAA), 및 포스포노포르메이트 (PFA)로 이루어지는 군으로부터 선택된 국소적으로 허용되는 항바이러스 물질 및 항염증성 글루코코르티코이드 히드로코르티손의 조합을 포함하는, 사람을 비롯한 포유동물의 헤르페스바이러스 감염증의 예방 및(또는) 치료를 위한 국소 투여용 제약 조성물.
제1항에 있어서, 항바이러스 유효량의 항바이러스 물질 및 0.005 - 3 중량%의 히드로코르티손의 조합을 포함하는 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 포스카르넷과 히드로코르티손의 조합을 포함하는 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 아시클로비어 및 히드로코르티손의 조합을 포함하는 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 재발성 헤르페스바이러스 감염증을 치료하기 위한 제약 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 함유한 크림, 로션, 겔, 연고, 반창고, 스틱 또는 펜.