CN1965844A - 经鼻腔给药的含甘草酸的药物组合物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供经鼻腔给药治疗感冒和流感的药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有0.1－10％的甘草酸及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分。甘草酸的非毒性药学上可接受的盐包括甘草酸与各种阳离子如钠离子、钾离子、氨离子、锌离子、镁离子等形成的单盐、双盐或三盐。所述的含有甘草酸及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物可以通过喷雾剂、滴剂、凝胶剂、软膏剂等经鼻腔给药。

Description

经鼻腔给药的含甘草酸的药物组合物及其医药用途
技术领域
本发明涉及经鼻腔给药的含甘草酸的药物组合物及其用于治疗由呼吸道病毒感染所致的疾病的用途。该药物组合物能够有效地治疗由呼吸道病毒感染所致的疾病如感冒、流感等。该组合物含有甘草酸及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分，通过鼻腔给药的途径发挥作用，以提高疗效，减少全身给药的不良反应。
背景技术
呼吸道病毒感染所致的疾病是发病率最高的人类疾病。其中，感冒和流感是最常见的呼吸道病毒感染疾病。
甘草酸(Glycyrrhizic acid，GA)，又称甘草甜素(Glycyrrhizin，GL)，是从甘草中分离提取的有效成分。天然分离的甘草酸为18β异构体，18β异构体可以转化为18α异构体。其化学结构如下：
甘草酸分子中的羧基可以与各种阳离子如钠离子、钾离子、氨离子、锌离子、镁离子等成单盐、双盐或三盐。研究表明，甘草酸在体外具有广泛的抗病毒作用，对流感病毒、SARS病毒、HIV病毒、疱疹病毒等均具有显著的抑制作用(Chem Pharm Bull 1991；39：ll2-5.Experientia.1980；36：304.Microbiologica.1983 6：247-50.Nature.1979；281：689-90.Biotherapy.1996；9：209-20.J Clin Virology 2004；31：69-75；Lancet 2003；361：2045-46.)，小鼠腹腔注射给药能够有效防治流感病毒对小鼠的致死作用(Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1997；41：551-556.)。
但是，甘草酸口服生物利用度低，口服给药难以达到治疗有效量的血药浓度；甘草酸全身用药还存在一些不良反应，主要有纳差、恶心、呕吐、腹胀、皮肤瘙痒、荨麻疹、口干、浮肿、头晕、胸闷、心悸、血压增高，还具有一些类固醇样的副作用(陈新谦等主编，新编药物学，第15版，人民卫生出版社，2004，第421、440、442和472页)。
本发明的发明人意外的发现将含有甘草酸或其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分，通过鼻腔给药，能够有效地治疗由呼吸道病毒感染所致的感冒、流感等病毒性疾病，而不产生全身给药所致的不良反应。
发明内容
本发明提供经鼻腔给药治疗感冒和流感的药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有0.1-10％的甘草酸及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分。甘草酸的非毒性药学上可接受的盐包括甘草酸与各种阳离子如钠离子、钾离子、氨离子、锌离子、镁离子等形成的单盐、双盐或三盐。所述的含有甘草酸及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物可以通过喷雾剂、滴剂、凝胶剂、软膏剂等经鼻腔给药。
喷雾剂的组成为：甘草酸及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分；氯化钠、葡萄糖、甘露醇、乳糖或山梨醇等作为渗透压调节剂；对羟基苯甲酸酯、苯扎溴氨、苯扎氯胺、苯甲酸、山梨酸或苯酚等作为防腐剂。本发明的喷雾剂可以单剂量或多剂量形式使用，一次喷雾的剂量为50-150微升。
滴鼻剂的组成为：甘草酸及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分；氯化钠、葡萄糖、甘露醇、乳糖或山梨醇等作为渗透压调节剂；甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇等作为保湿剂；对羟基苯甲酸酯、苯扎溴氨、苯扎氯胺、苯甲酸、山梨酸或苯酚等作为防腐剂。
凝胶剂的组成为：活性成分甘草酸及其非毒性的药学上可接受的盐；凝胶基质、保湿剂、等渗调节剂、防腐剂、pH调节剂等；凝胶基质选自：卡波姆、聚乙烯吡喏烷酮、聚乙烯醇、玻璃酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等，可以是一种，也可以是一种以上的混合物；等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、乳糖或山梨醇等；pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠等；保湿剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇等；防腐剂选自对羟基苯甲酸酯、苯扎溴氨、苯扎氯胺、苯甲酸、山梨酸或苯酚等；该凝胶剂的粘稠度为4000到40000厘泊。
软膏剂的组成为甘草酸及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分；乳剂型基质、保湿剂。乳化剂型基质由O/W乳化剂、水相和油相组成，占软膏制剂总重量的85-95％；其中，O/W乳化剂选自吐温类、十二烷基磺酸钠、乙醇胺、三乙醇胺和硬脂酸混合物，占乳剂型基质总重量的10-20％；水相选用液体石蜡、水和乙醇的混合物，三者重量比为1∶7∶2，占乳剂型基质总重量的50-70％；油相选自白凡士林和硬脂酸的混合物，二者重量比为2∶3，占乳剂型基质总重量的10-20％。保湿剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇等。
在上面所述的含有甘草酸及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分的喷雾剂、滴剂、凝胶剂、软膏剂等药物组合物中，甘草酸及其非毒性的药学上可接受的盐的含量为0.1-10％；组合物的pH值在3-7。
下面实施例是对本发明的进一步说明，不意味着本发明限于此。
实施例1  含甘草酸作为活性成分的喷雾剂
组分                              重量(克)
甘草酸                            4.0
氯化钠                            0.9
对羟基苯甲酸乙酯                  0.03
10％氢氧化钠水溶液                适量，调节pH 5
注射用水                  至      100毫升
实施例2  含甘草酸作为活性成分的滴鼻剂
组分                             重量(克)
甘草酸                           2.0
甘油                             2.0
氯化钠                           0.9
对羟基苯甲酸乙酯                 0.03
10％氢氧化钠水溶液               适量，调节pH 5
注射用水                至       100毫升
实施例3  含甘草酸作为活性成分的凝胶剂
组分                             重量(克)
甘草酸                           2.0
甘油                             2.0
氯化钠                           0.4
羟丙基甲基纤维素                 1.5
苯甲氯铵                         0.01
10％氢氧化钠水溶液               适量，调节pH5
注射用水                至       100毫升
实施例4  含甘草酸作为活性成分的软膏剂
组分                             重量(克)
甘草酸                           2
乳化剂型基质                     89
甘油                             5
其中，O/W乳化剂为十二烷基硫酸钠；水相选用液体石蜡、水和乙醇的混合物，三者重量比为1∶7∶2，占乳剂型基质总重量的65％；油相选自白凡士林和硬脂酸的混合物，二者重量比为2∶3，占乳剂型基质总重量的20％。按照配方量，先制备乳剂型基质，加入甘草酸，充分混合均匀，然后加入甘油，充分混合均匀，即得。
实施例5  含甘草酸二铵作为活性成分的喷雾剂
组分                           重量(克)
甘草酸二铵                     4.0
氯化钠                         0.9
对羟基苯甲酸乙酯               0.03
10％氢氧化钠水溶液             适量，调节pH 6
注射用水                至     100毫升
实施例6  含甘草酸二铵作为活性成分的凝胶剂
组分                           重量(克)
甘草酸二铵                     4.0
甘油                           2.0
氯化钠                         0.4
羟丙基甲基纤维素               1.5
苯甲氯铵                       0.01
10％氢氧化钠水溶液             适量，调节pH 6
注射用水                至     100毫升
实施例7  含甘草酸锌作为活性成分的凝胶剂
组分                            重量(克)
甘草酸锌                        2.0
甘油                            2.0
氯化钠                          0.4
羟丙基甲基纤维素                1.5
苯甲氯铵                        0.01
10％氢氧化钠水溶液              适量，调节pH 6
注射用水                至      100毫升
实施例8  含甘草酸锌作为活性成分的软膏剂
组分                            重量(克)
甘草酸锌                        2
乳化剂型基质                    89
甘油                            5
其中，O/W乳化剂为十二烷基硫酸钠；水相选用液体石蜡、水和乙醇的混合物，三者重量比为1∶7∶2，占乳剂型基质总重量的65％；油相选自白凡士林和硬脂酸的混合物，二者重量比为2∶3，占乳剂型基质总重量的20％。
按照配方量，先制备乳剂型基质，加入甘草酸锌，充分混合均匀，然后加入甘油，充分混合均匀，即得。
实施例9  小鼠体内抗流感病毒感染作用
参考文献(Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1997；41：551-556.)方法进行：取质量大约20-25g的Baclb/c小鼠，随机分组，每组20只小鼠。通过吸入法给于5个致死剂量的流感病毒A2；分别在感染前4天、感染后1天和4天通过不同途径给于含有甘草酸或甘草酸盐的药物组合物，观察21天，测定动物的存活率。结果见表1：
       表1  含甘草酸或其盐的药物组合物的抗流感病毒作用
  药物   给药方式   给药剂量   存活率(％)
  生理盐水   腹腔注射   0.2毫升/鼠   0
  甘草酸溶液   腹腔注射   10毫克/公斤   100
  口服   100毫克/公斤   10
  实施例1   鼻腔喷雾吸入   20微升/鼻孔   80
  实施例2   滴鼻   20微升/鼻孔   80
  实施例3   滴鼻   20微升/鼻孔   100
  实施例5   鼻腔喷雾吸入   20微升/鼻孔   70
  实施例6   滴鼻   20微升/鼻孔   90
  实施例7   滴鼻   20微升/鼻孔   100
实施例10  对人感冒的治疗作用
选择出现感冒症状24小时内的患者，随机双盲分租，每组10人，给于含有甘草酸或甘草酸盐的不同剂型，每天2次；持续8天，观察感冒症状持续天数，计算平均值。结果见表2：
          表2  含甘草酸或其盐的药物组合物的抗感冒病毒作用
  药物   给药方式   给药剂量   症状持续天数平均值
  生理盐水   口服   0.2毫升/公斤   6.0
  甘草酸溶液   口服   20毫克/公斤   5.8
  实施例1   鼻腔喷雾吸入   100微升/鼻孔   4.2
  实施例2   滴鼻   200微升/鼻孔   4.5
  实施例3   滴鼻   200微升/鼻孔   3.8
  实施例4   鼻腔内涂布   150微升/鼻孔   4.3
  实施例5   鼻腔喷雾吸入   100微升/鼻孔   3.9
  实施例6   滴鼻   200微升/鼻孔   4.3
  实施例7   滴鼻   200微升/鼻孔   3.2
  实施例8   鼻腔内涂布   100微升/鼻孔   3.9

Claims (6)

1、一种预防和治疗感冒或流感的鼻用药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有0.1-10％的甘草酸或甘草酸的非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分
2、根据权利要求1的预防和治疗感冒或流感的鼻用药物组合物，可以通过凝胶剂的形式递送到鼻腔；该凝胶剂含有0.1-10％的甘草酸或甘草酸的非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分和包括增稠剂、渗透压调节剂、防腐剂、pH调节剂等作为辅料；该凝胶剂的粘稠度为4000到40000厘泊；pH值在3-7。
3、根据权利要求1的预防和治疗感冒或流感的鼻用药物组合物，可以通过喷雾剂形式递送到鼻腔；该喷雾剂含有0.1-10％的甘草酸或甘草酸的非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分和包括渗透压调节剂、防腐剂、pH调节剂等作为辅料；该喷雾剂的pH值在3-7。
4、根据权利要求1的预防和治疗感冒或流感的鼻用药物组合物，可以通过滴鼻剂形式递送到鼻腔；该滴鼻剂含有0.1-10％的甘草酸或甘草酸的非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分和包括渗透压调节剂、保湿剂、防腐剂、pH调节剂等作为辅料；该滴鼻剂的pH值在3-7。
5、根据权利要求1的预防和治疗感冒或流感的鼻用药物组合物，可以通过软膏剂形式递送到鼻腔；该软膏剂含有0.1-10％的甘草酸或甘草酸的非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分和包括乳剂型基质、保湿剂的辅料。
6、权利要求1-5的药物组合物在预防和治疗感冒或流感中的用途。
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