TW200417368A - Topical formulation having effects on alleviating pain/inflammation caused by herpes virus infection - Google Patents

Description

200417368 五、發明說明（1) 【發明所屬之技術領域】 本發明涉及一種局部製劑，其包含有一種非類固醇抗 炎藥（NSA ID)，最優選雙氯芬酸。其他NSA ID包含，但不局 限於依託度酸（e t 〇 d ο 1 a c )，酮洛酸（k e t 〇 r ο 1 a c )，演芬酸 (bromfenac)，雙氟尼酸（diflunisal)，布洛芬（ibuprofe n)，非諾洛芬（fenoprofen)，酮洛芬（ketoprofen)，萘普 生（naproxen)，噻丙吩（suprofen)，甲氧胺苯酸鹽（meclo fenamate)，甲滅酸（mefenamic acid)，炎痛喜康（piroxi cam) ’ 美洛昔康（meloxicam)，卩引卩朵美辛（indomethacin) ，舒林酸（sulindac)，保泰松（phenylbutazone)，羥基保 泰松（oxyphenbutazone)，和托耳米丁（ tolmeti n)。該局 部製劑特別用於緩解與皰疹病毒，尤其是單純皰疹病毒（Η SV)和水痘-帶狀皰疹（疱疹）病毒（VZV)引起的感染有關的 疼痛/炎症。 【先前技術】 非類固醇抗炎藥（NSA IDs )是最廣泛應用的藥物之一 ’這可能由於它們抗炎症’止痛，抗發熱和抗血栓的治療 性能’它們用於治療各種表現例如疼痛，炎症，發熱症狀 的臨床疾病，並且用於治療和預防動脈粥樣硬化。 儘管這些藥物是高度有效的，口服很多NSA丨D ，特別 是在大量使用後可引起嚴重的副作用例如胃腸出血和潰瘍 ’肝和腎損傷，和中樞神經系統和皮膚紊亂。因此，為最 小化與口服給藥有關的副作用，近年來已廣泛研究了 nsai D的非口服給藥途徑。

200417368 五、發明說明（2) ' 特別地，透皮給藥是一種吸引人的選擇，因為它避免 了經過肝的首過代謝，減少了與口服給藥相關的副作用， 其與更高的耐受順應性相關，並且在某些情況下增強藥物 的治療功效。 透皮給藥NS A I D尤其適用於治療類風濕性關節炎和相 關疾病，這些疾病的特徵在於由於關節的骨骼肌組織中的 炎症導致的關節疼痛和腫脹。然而，儘管某些NSA丨D的局 部給藥已顯示能將藥物傳遞到其中經常發生關節炎病症的 關節的局部骨骼肌組織，但由於⑽人丨D在水中的低溶解度 ’局部給藥N S A I D的功效受到這些藥物不能透過皮膚的限 NSAID是弱酸。大概存在九類主要的…^])，它們是水 楊酸酯衍生物〔例如乙醯水揚酸酯（阿司匹林）），丙酸衍 生物（例如布洛芬），苯胺衍生物〔例如氨基酚乙醯氨基酚 (對乙醯氨基酚）〕吡唑衍生物（例如保泰松），N -芳基鄰 氣基苯曱酸（或fenamates)衍生物（例如曱氧胺苯酸鹽（mec lofenamate))吲哚衍生物（例如吲哚美辛），乙酸衍生物（ 例如雙氣芬酸），昔康（〇 x i c a m )衍生物（例如炎痛喜康）’ 和其他的混合物（例如塞來考昔（c e 1 e c 〇 x i b))。 在這些NSAID 中，尤其已知雙氯芬酸（2_(2,6-二氣-苯胺基）-苯基-乙酸）可作？抗風濕劑來治療類風濕性關節 炎。雙氯芬酸屬於乙酸類NS A ID 。由於它在水中相對低的 溶解度’難以獲得雙氯芬酸的含水注射液。 美國專利號4，7 11，9 0 6公開了一種液體雙氣芬酸製劑

9210010.ptd 第7頁 200417368 五、發明說明（3) ，其中當加入一種局部麻醉劑一利多卡因時，實現了雙氯 芬酸較好的溶解。這種液體雙氯芬酸製劑尤其適於作 射液來使用。 /' 、 - 另種與雙氯芬酸類似，同樣屬於乙酸類n SAID的NSA ID是酮咯酸。在緩解疼痛方面酮咯酸可與阿片樣物質匹敵 。例如，30 mg酮咯酸總的止痛效果與6〜12 嗎啡的止 效果相當。 •酮咯酸是（± )-5-苯甲酰基-2,3-二氫一 1H一吡咯嗪（pyr rol izi ne)-l -羧酸。它是吡咯嗪羧酸的衍生物，並在結構 上與托耳米丁和苯酰吡酸鈉同源。同雙氯芬酸一樣，游離 酸形式的_洛酸在水中具有非常低的溶解度。最常使用"的 鹽形式的酮咯酸是_咯酸氨丁三醇，其吡游離酸形式的酮 咯酸更易溶于水。 儘管NSA I D被廣泛用作抗炎症和止痛藥，但對μα丨D在 緩解與皰疹病毒感染有關的症狀中的應用在报大程度上還 未，行研究。皰疹感染是高度傳染的皮膚出疹或損傷，其 特徵在於一串小皰或水樣小皰。損傷是由急性病毒感染引 起的。該病毒來自於皰疹病毒屬。 跑療病毒包含大家族的雙鏈DNA病毒。根據許多生物 特性例如宿主範圍和嗜性，病毒生活周期，病毒持久性和 潛伏期，皰疹病毒家族可分為三個亞科（即α，点和7 。

已顯不八種皰疹病毒，i和2型單純皰疹病毒（HSV —丨*HSV — 2)，水痘-=狀皰疹病毒（VZV)，人巨細胞病毒（HCMV)，埃 一巴二氏病毒（EBV)，和人皰疹病毒6，7，和8(HHV-6，HHV

第8頁 200417368 五、發明說明（4) -7，和HHV-8)可感染人類。 在這些皰疹病毒中，兩種公知的病毒是表示為HSV1和 HSV2的1型和2型單純皰疹病毒以及水痘—帶狀皰疹病毒（VZ V) °HSV1引起口面損傷，通常表現為唇皰療（c〇id sore) 。這些損傷最常見於唇部，但很多出現在面部，口腔的粘 膜内層，眼和鼻中，偶爾出現在手幹。口部的感染命名為 唇皰疹，也稱為cold sore (feverblister)。面部的其他 部位也可被感染’它們的感染指的是面部單純皰疹感染。 感染自身也可出現在身體的其他部位。大約3〇%的美國人 群患有HSV1的周期性感染疾病。JJSV2，其不如HSV1常見， 引起生殖器損傷。相反，約3〇 %的生殖器皰疹是由HSV1引 起的。 水痘-帶狀皰疹病毒（vzv)引起水痘（通常表示為chick en pox)和帶狀皰疹（通常表示為shingles)。帶狀皰疹侵 襲皮膚和神經，表徵為水皰群或顯示沿某些神經段的損傷 。損傷最常見於背部，並且在被感染部位預先表現隱隱的 疼痛。 “ 一但個體被皰疹病毒感染，病毒將隨後潛伏於體内。 在潛伏期内，病毒寄居在神經節的神經細胞中。 旦 的刺激，例如流感，其他呼吸疾病，胃一腸感染，壓工， 疲勞，月1，懷孕，變態反應，曰照，或發熱，、潛：的病 毒可被啟動，ii沿明確的神經途徑從神經中 表面，在那裏繁殖並？生症狀。 寻移至皮膚 目前還沒有已知的療法可殺死皰疹病毒。最常 用的治

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療也只能幫助促進指傷知如 在治療皰疹病毒感染過程中痊愈，但還沒有顯示 -ml:皰二病毒感染的最佳治療可能是z-iRTM油 :(G a =come)’其包含活性成分 環油 編碼的腿聚合酶基二基可核脊類似物，乾向病毒 嗓吟核苷類似物包含gancicl0 皰疹病毒感染的市售 scarnet) (Astra) ^ ^ ^ ^ ^ ^ ( f〇 ，认 姐吕有效，這些嘌呤核脊類似物難溶 :ΐ:ΓΛ 的生物藥效率。伴隨所需要的相對長的 =期（即患者疫愈通常2周多的時間）和高的藥費， 這些藥物對患者沒有吸引力。 其他公知的用於治療皰疹病毒的抗病毒藥物包含磷酸 膽驗鈣（美國專利號4，2 1 5，11 3);亞錫鹽，例如氟化亞錫 (六美&國專利唬5，0 9 8，71 6);和硫酸化的多糖，例如葡聚糖 石瓜S欠鹽和戊聚糖多硫酸鹽。近來，美國專利號rεπ，了2 7公 開了一種通過使用一種局部麻醉劑（anethet ic _ 利多卡因來治療與帶狀皰疹有關的神經損傷疼痛。 主還未廣泛已知NSAID可用於治療病毒，儘管是皰疹病 毋。美國專利號4，4 7 3，5 8 4和4，4 7 7，4 6 8公開了一種通過系 統給藥或局部給藥氟聯苯丙酸（3 _氟—4—苯基氫化阿托酸） 或它的鹽或酯來治療HSV 1和HSV2感染的方法。美國專利號 5 ’ 5 1 4 ’ 6 6 7公開了 一種治療皰疹病毒感染的局部製劑，其 將抗病毒藥例如磷酸膽鹼鈣，蘇拉明，多硫酸化的多糠， 多硫酸化的聚合物，嘌呤核苷類似物與增效藥物聯合使用

9210010.ptd 第10頁 200417368 五、發明說明（6) ’所述增效藥可以是一種NSA 11}。美國專利號5, 747, 070公 開了 種治療皰療病毒感染的方法，其將亞錫鹽與另一種 治療劑例如NSA I D聯合使用。 【發明内容】 本發明提供了 一種局部製劑，其包含一種NSA ID，優 選雙氯芬酸，以提供缓解與HSV和VZV感染有關的症狀的快 速而有效的治療，所述症狀包含由HSV和VZV感染引起的炎 症和/或疼痛。與無環鳥？的局部治療相比，本發明的局部 製劑將恢復期從當給藥無環鳥苷時的約兩周縮短到當給藥 使用本發明的局部製劑的約1周。 ^ 本發明提供了一種包含雙氯芬酸的局部製劑，所述雙 氣芬酸包含但不局限於雙氣芬酸，雙氯芬酸鈉，雙氯芬酸 鉀雙氣务酸一乙胺，雙氯芬酸三乙醇胺，和雙氯芬酸氨 丁三醇。該局部製劑尤其適用於治療與由皰疹病毒引起的 感，有關的疼痛和/和炎症，所述皰疹病毒包含但不局限 於單純皰疹病毒（HSV)和/或水痘—帶狀皰疹病毒（vzv)。 同樣，該局部製劑不包含抗病毒藥物。任選地，該局部製 切可包含或不包含一種局部麻醉劑。抗病毒藥物的實例包 ^嘌呤核？類似物（如無環鳥苷，valacycl〇vir，和丙氧鳥 苷）；磷酸膽鹼鈣，蘇拉明，亞錫鹽，例如氟化亞錫；和 ” L酉夂化夕糖，例如葡聚糖硫酸鹽和戊聚糖多硫酸鹽。 優選將該局部製劑製成液體或半液體局部製劑。局部 衣劑的貫例包含，但不局限於溶液，混懸液，凝膠，乳凝 膠（emugel)，乳膏，油膏，洗劑，和透皮貼片（transderm

200417368 五、發明說明（7) - a 1 patch) ° 在局部製劑中使用的雙氯芬酸的優選量約為全部局部 製劑重量（重量/重量）或體積（重量/體積）的〇. 1_1〇 %。 本發明的局部製劑被進一步表徵為對由皰疹病毒感染 引起的皮膚水皰/損傷的快速恢復作用（即不超過7天）。 任選地’局部製劑中的雙氯芬酸用非雙氯芬酸的非類 固醇抗炎藥（NSA ID)代替’所述藥物包含，但不局限於依 託度酸洛酸’漠芬酸，雙氟尼酸，布洛芬，非諾洛芬 ，酮洛芬，，萘普生，噻丙吩，曱氧胺苯酸鹽，甲滅酸，炎 痛喜康’美洛昔康，吲哚美辛，舒林酸，保泰松，羥基保 泰松’和托耳米丁。優選的NSA丨D為酮咯酸，例如游離酸 形式的_ σ各酸或_ σ各酸氨丁三醇。 本發明還提供了一種治療患有與由皰疹病毒引起的感 染^關的疼痛和/或炎症的患者的方法，所述皰疹病毒例 如單純皰疹病毒（HSV)和/或水痘-帶狀皰疹病毒（vz v)。該 方法包含，患者局部施用有效量的含雙氯芬酸的局部製劑 ，所，，氯芬酸包含，但不局限於雙氯芬酸，雙氯芬酸鈉 ，，，芬，鉀，雙氯芬酸二乙胺，雙氯芬酸三乙醇胺，和 又氣S S欠氣丁一醇。该局部製劑不含抗病毒藥物。任選地 ，4局邛製劑可包含或不包含局部麻醉劑。有效量的雙氯 芬酸約為全部局部製劑重量（重量/重量）或體積（重量/體 積）10%。當對患有由皰疹病毒感染引起的皮膚水 皰/損傷的患者施用時，本發明的局部製劑使皮膚痊愈不 超過7天。

200417368 五、發明說明（8) 任選地， SAID) 代替， 布洛芬，非 苯酸鹽，甲滅 酸，保泰松， 酮咯酸，例如 本發明的 高效液相 製劑。備選地 對於給定的 傾向於從分析 UV光譜學 雙氯芬酸用非雙氯芬酸的非類固醇抗炎藥（N 例如依託度酸，_略酸，溴芬酸，雙氟尼酸 諾洛芬，酮洛芬，萘普生，噻丙吩，f氧胺 酸，炎痛喜康，美洛昔康，吲哚美辛，舒林 經基保泰松，和托耳米丁。優選的NSAID為 游離酸形式的酮洛酸或酮π各酸氨丁三醇。 局部製劑已被下述儀器檢測以保證質量： 色譜（HPLC) ··通過HPLC可表徵並純化該局部 ’可通過HPLC確定該局部製劑的含量或純度 柱填充物、溶劑系統和流速，大多數化合物 和/或製備HPLC柱洗脫至某一水平。 • UV光譜學可用於進行局部製劑的定量分析 劑的透皮:及:π·可使用透皮擴散測量儀器確定局部製 。皮及收。例如1 3祕9728膜確定累積的透皮吸收 1 :仰計確定該局部製劑的ΡΗ。 製劑。適‘局部i = 別適於作為局部製劑的 劑，择；局限於局部溶液，搽劑，洗ί ?Li劑的實例包 、灸知和乳凝膠（emUgen。p J 礼月，油膏或糊 :::通常是那些通常使用並且通中使用的其他局 技術人員公認的成分。 通吊破局部製劑領域中的

200417368 五、發明說明（9) ^ ^ " 、。士發明的局部溶液可以包含水溶液或油性溶液或混懸 液。匕們可通過將藥物化合物溶解在合適的水溶液中來製 備’所述水溶液還可包含抗菌劑，殺真菌劑，或任何其他 合適的防腐劑’並且可優選包含表明活性劑。適於製備油 性溶液的合適的溶劑包含甘油，稀釋的醇，和丙二醇。任 選地，L-薄荷醇可加入到局部溶液中。 洗劑和搽劑包含那些適於塗敷到皮膚洗劑和搽劑，其 包含一種無菌水溶液，和任選包含一種殺菌劑。它們也可 包含促進溶液在皮膚上乾燥並冷卻的試劑，例如醇或丙酮 。它們也可進一步包含一種保濕劑例如甘油或一種油例如 蓖麻油或把生油、 乳膏，油膏或糊劑是通過將藥物與一種油脂或非油脂 基質混合而制得的半固體製劑。局部製劑為精細分離的或 粉狀的形式’可以單獨存在’或存在於含水溶液或非含水 溶液或混懸液中。借助於合適的工具，該局部製劑也可與 油脂或祚油脂基質混合。所述基質可包含烴。烴的實例包 括，但不局限於硬’軟或液體石蠟，甘油，蜂蠟，金屬皂 ，膠漿，天然來源的油（例如杏仁油，玉米油，花生油， 蓖麻油或橄欖油）’羊毛脂或它的衍生物，脂肪酸（例如 硬脂酸或油酸），或匕們的混合物。該製劑也可包含表明 活性劑，例如陰離子、陽離子或非離子表面活性劑。表面 活性劑的實例包括，但不局限於脫水山梨糖酯或它的聚氧 乙烯衍生物（例如來氧乙稀脂肪酸酯）和它的叛基聚亞曱基 衍生物（例如卡波普）°也可包含懸浮劑例如天然樹膠，纖

9210010.ptd 第14頁 200417368 五、發明說明（丨〇) "— ---— 二生 5 無機物例如silicaceous silicas 和 醇二毛;Uf於油膏’也可使用聚乙二醇540 ^ 3矛聚乙二醇以與局部製劑混合。 任何=^和乳凝膠製劑包含在藥物凝膠製劑中通 纖維去/錢膠劑。成凝膠劑的實例是纖維素衍生物 如f Μ ’ ^乙基纖維素和羧甲基纖維素；乙烯基 卡烯醇，聚乙烯吡咯烷酮；羧基聚亞曱基衍 阿知9 °本發明可使用的其他膠凝劑是果膠和樹 2樹膠和黃蓍膠，藻酸鹽，角叉菜酸鹽，瓊 包i優，的膠凝劑是卡波普。此外，凝膠或乳凝 h + k ¥在‘劑中使用的助劑例如防腐劑，抗氧 疋劑’著色劑和香料。 、#下述實施例是解釋而非限制本發明。在未脫 勺範園的情況下可進行合理的改變，例如那些技 想到的改變。 【實施方式】 含雙氯芬酸的凝膠的製備 如下製備用於局部治療由HSV/VZV感染引起έ 症的含雙氯芬酸的凝膠： 其他成分 ，聚乙二 常使用的 例如曱基 聚合物例 生物例如 膠（例如 脂和明膠 膠製劑可 化劑，穩 離本發明 術人員可 疼痛/炎 1

921〇〇l〇.ptd 200417368 五、發明說明（11) 成分 重量（g) 雙氯芬酸 10 L·薄荷醇 10 丙二醇 200 三乙醇胺 20 羧基聚亞甲基（卡波普〉 15 異丙醇 250 純淨水 375 總童鼍 880 製備凝膠的方法如下： 1. 將1 5 g卡波普與1 5 0 g 異丙醇混合。然後，向混合物 中加入3 7 5 g 純淨水，充分混合以使卡波普和異丙醇 溶解在純淨水中。 2. 混合並溶解1 0 g雙氯芬酸，2 0 0 g 丙二醇和5 0 g異丙 醇。 3. 向5 0 g異並醇中加入1 0 g L - 薄荷醇並混合，使得L-薄荷醇溶解在異丙醇中。 4. 將獲自步驟2和3 的混合物加入到得自步驟1的混合物 中，混合直至它們均勻分配。然後，向混合物中加入 2 0 g三乙醇胺，充分混合以獲得在本發明中以凝膠形 式使用的局部製劑。 實施例2 含雙氣芬酸的凝膠的製備 從下述成分製備用於局部治療由HSV/VZV感染引起的

9210010.ptd 第16頁 200417368 五、發明說明（12) 疼痛/炎症的含雙氯芬酸的凝膠： 成分 重畺（g) 雙氯芬酸 296.15 L-薄荷醇 200 丙二醇 4000 三乙醇胺 400 羧基聚亞甲基（卡波普） 200 異丙醇 6900 純淨水 7669.51 總重量 19665.66 如下製備局部製劑： 1. 將2 0 0 g卡波普與1 5 0 g異丙醇混合。然後，向混合物 中加入7 6 6 9 . 5 1 g純淨水，充分混合以使卡波普和異 丙醇溶解在純淨水中。 2. 混合並溶解2 9 6 . 1 5 g雙氯芬酸，4 0 0 0 g丙二醇和5 0 g 異丙醇。 3. 向50 g異並醇中加入200 g L-薄荷醇並混合，使得L-薄荷醇溶解在異丙醇中。 4 ·將獲自步驟2和3 的混合物加入到得自步驟1的混合物 中，混合直至它們均勻分配。然後，向混合物中加入 4 0 0 g三乙醇胺，充分混合以獲得在本發明中以凝膠 劑型使用的局部製劑。 實施例3 從下述成分製備含雙氯芬酸的溶液：

9210010.ptd 第17頁 200417368 五、發明說明（13) 成分 重量Cg)或體積（ml) 雙氯芬酸 29.615g L-薄荷醇 2g 乙醇 5280 ml 純淨水 2830 ml 總重1 8000 ml 如下製備本發明的溶液： 1. 向4 0 0 0 g乙醇中加入2 9 . 6 1 5 g雙氯芬酸，混合並溶解 〇 2. 向得自步驟1的混合物中加入2 g L- 薄荷醇，並混合 直至溶解。加入純淨水並與混合物混合至總體積8 0 0 0 m 1，以獲得在本發明中以溶液劑型使用的局部製劑。 實施例4 含雙氯芬酸的乳膏的製備 從下述成分製備在本發明中使用的含雙氣芬酸的乳 膏： 成分 重量（g)或體積（ml) 雙氯芬酸 29.615g 乙醇 200 ml 聚氧乙烯脂肪酸酯 200 g 羧基聚亞甲基（卡波普） 50 g 純淨水 720.385 g 總重量 1000 g 如下製備乳膏··

9210010.ptd 第18頁 200417368 五、發明說明（14) 1. 向2 0 0 m 1乙醇中加入2 9 . 6 1 5 g雙氯芬酸，混合使得雙 氯芬酸溶解。 2. 將得自步驟1 的混合物與聚氧乙烯脂肪酸酯混合。加 熱並混合該混合物直至溶解。 3. 將50 g卡波普與5 00 g 純淨水混合，以獲得均一的溶 液。 4. 均勻混合得自步驟2和3的混合物，並加入到2 20. 385 g 的純淨水中。然後，攪拌該混合物直至均勻溶解， 以獲得在本發明中以乳膏劑型使用的局部製劑。 實施例5 含雙氯芬酸的油膏的製備 從下述成分製備含雙氯芬酸的油膏： 成分 童量(g)或體積(ml) 雙氯芬酸 23.434 g 乙醇 200 ml 聚乙二醇540 200 g 聚乙二醇3350 646.951 g 丙二醇 139.615 g 總重量 1000 g 如下製備油膏： 1. 向2 0 0 ml乙醇中加入23. 434 g雙氣芬酸，混合直至雙 氯芬酸溶解並分配均勻。 2. 將得自步驟1的混合物加入到聚乙二醇5 4 0和聚乙二醇

9210010.ptd 第19頁 200417368 五、發明說明（15) 33 50中，並加熱直至該混合物完全溶解。 3.向得自步驟2 的混合物中加入丙二醇，並混合直至均 勻混合，以獲得在本發明中以油膏劑型使用的局部製 劑。 實施例6 含雙氯芬酸二乙胺的乳凝膠的製備 從下述成分製備在本發明中使用的含雙氯芬酸二乙胺 的乳凝膠： 成分 童畺（S) 雙氯芬酸二乙胺鹽 11.6 L-薄荷醇 10 丙二醇 200 三乙醇胺 20 羧基聚亞甲基（卡波普〉 15 異丙醇 150 純淨水 343.4 如下製備本發明的乳凝膠： 1.向2 0 0 g 純淨水中加入雙氣芬酸二乙胺鹽和丙二醇， 並混合直至它們溶解並分配均勻。 2 .將卡波普與1 0 0 g異丙醇混合直至均勻分配。加入1 4 3 .4 g純淨水，並與混合物混合以均勻溶解。 3. 將L-薄荷醇與50 g異丙醇混合直至均勻溶解。 4. 將得自步驟1，2和3 的混合物加到一起，混合直至均 勻分配。加入三乙醇胺，並與混合物相混合，以獲得

9210010.ptd 第20頁 200417368 五、發明說明（16) 在本發明中以乳凝膠劑型使用的局部製劑。 實施例7 含雙氯芬酸鈉的凝膠的製備 從下述成分製備含雙氣芬酸鈉的凝膠： 成分 重量Cg) 雙氯芬酸銷 10 L-薄荷醇 10 丙二醇 200 三乙醇胺 20 羧基聚亞甲基（卡波蒈〉 15 異芮醇 250 純淨水 375 纖重. 880 如下製備凝膠： 1. 將1 5 0 g 異丙醇加入到卡波普中並混合以均勻溶解。 加入純淨水並與混合物相混合以均勻溶解。 2. 混合雙氯芬酸鈉，丙二醇和5 0 g異丙醇以溶解。 3. 將5 0 g異丙醇加入到L-薄荷醇中，混合以均勻溶解。 4. 混合得自步驟2和3的混合物，並加入到得自步驟1 的 混合物中以均勻分配。加入三乙醇胺，並與混合物相 混合，以獲得在本發明中以凝膠劑型使用的局部製劑 實施例8

9210010.ptd 第21頁 200417368 五、發明說明（17) 含雙氣芬酸的洗劑的製備： 從下述成分製備含雙氯芬酸的洗劑： 成分 重量(g)或體積（ml) 雙氯芬酸 29.615g 乙醇 120 ml 白軟石蠟 7.6 g 鯨蠟醇 19g 丙二醇 57 g 對羥苯甲酸甲酯 1.5g 對羥苯甲酸丙酯 0.5 g 十二烷基硫酸鈉 3g 純淨水加至 1000 g 如下製備洗劑： 1. 將29. 61 5 g雙氯芬酸溶解在120 ml醇中。 2. 將對羥苯曱酸甲酯，對羥苯甲酸丙酯和十二烷基硫酸 鈉溶解在3 0 0 m 1純淨水中，混合並在約6 0 °C下加熱直 至它們溶解。 3. 加熱白軟石蠟，鯨蠟醇和丙二醇直至完全溶解。 4. 均勻混合得自步驟1和3的混合物，然後，向該混合物 中加入得自步驟2的混合物以均勻混合。最後，加入 純淨水至總重量？ 1 0 0 0 g，均勻混合以獲得在本發明 中以洗劑劑型使用的局部製劑。 實施例9 含雙氣芬酸鈉的凝膠的製備

9210010.ptd 第22頁 200417368 五、發明說明（18) 從下述成分製備含雙氯芬酸鈉的凝膠： 成分 重量（g) 雙氯芬酸鈉 29.615 L·薄荷醇 20 丙二醇 400 三乙醇胺 40 羧基聚亞甲基（卡波普〉 20 異丙醇 690 純淨水 766.9 總重量 1966.515 如下製備本發明的凝膠： 1 ·向5 0 g異丙醇中加入卡波普，並混合以均勻溶解。加 入純淨水並與混合物相混合以均勾溶解。 2. 混合雙氯芬酸鈉，丙二醇和2 0 g異丙醇直至溶解。 3. 加入L-薄荷醇並與50 g異丙醇混合直至均勻溶解。 4. 混合得自步驟2和3的混合物，並加入到得自步驟1 的 混合物中直至分配均勻。加入三乙醇胺並與該混合物 相混合，以獲得在本發明中以凝膠劑型使用的局部製 劑。 實施例1 0 含酮咯酸的凝膠的製備 從下述成分製備含酮咯酸的凝膠：

9210010.ptd 第23頁 200417368 五、發明說明（19) 成分 重量(8) 酮咯酸 10 L-薄荷醇 10 丙二醇 200 三乙醇胺 20 羧基聚亞甲基（卡波普） 15 異丙醇 250 純淨水 375 總重量 880 如下製備凝膠： 1. 將卡波普加入到1 5 0 g 異丙醇中直至均勻溶解。然後 加入純淨水並與卡波普-異丙醇混合物相混合直至均 勻溶解。 2. 徹底混合酮咯酸，丙二醇和5 0 g異丙醇直至均勻溶解 〇 3. 向5 0 g異丙醇中加入L-薄荷醇，並混合直至均勻溶解 〇 4. 混合得自步驟2和3的混合物，並加入到得自步驟1的 混合物中直至均勻分配。加入三乙醇胺並與該混合物 相混合，以獲得在本發明中以凝膠劑型使用的局部製 劑。 實施例11 含雙氯芬酸鉀的乳凝膠的製備 從下述成分製備含雙氯芬酸鉀的乳凝膠：

9210010.ptd 第24頁 200417368 五、發明說明（20) 成分 重畺⑻ 雙氯芬酸鉀 11.6 L-薄荷醇 10 丙二醇 200 三乙醇胺 20 羧基聚亞甲基（卡波普） 15 塁丙醇 150 純淨水 343.4 如下製備局部製劑：

1. 向2 0 0 g 純淨水中加入雙氯芬酸钟和丙二醇，並混合 直至它們溶解並均勻分配。 2. 加入卡波普並與1 0 0 g 異丙醇混合直至均勻溶解。加 入1 4 3. 4 g 純淨水並與該混合物相混合直至均勻溶解 〇 3. 加入L-薄荷醇並與50 g異丙醇混合直至均勻溶解。 4. 混合得自步驟1，2和3 的混合物直至均勻分配。加入 三乙醇胺並與該混合物相混合，以獲得在本發明中以 乳膏劑型使用的局部製劑。 實施例1 2

含雙氯芬酸鉀的乳膏的製備 從下述成分製備含雙氯芬酸鉀的乳膏：

9210010.ptd 第25頁 200417368 五、發明說明（21) 成分 重畺ω或體積(ml) 雙氯芬酸鉀 29.615 β 乙醇 200 ml 聚氧乙烯脂肪酸酯 200 p 羧基聚亞甲基（卡波普） 5〇 8— __ 純淨水 720.385 fi 總重量 1000 fi _ . 如下製備本發明的乳膏： 1 ·向2 0 0 m 1乙醇中加入雙氯芬酸鉀，並混合直至雙氣芬 酸钟溶解。

2 ·將得自步驟1的混合物加入到聚氧乙烯脂肪酸酯中並 混合。在混合時加熱該混合物直至完全溶解。 3 ·向5 0 0 g純淨水中加入卡波普並混合，以獲得均勻的 溶液。 4·均勻混合得自步驟2和3的混合物，並加入到22〇· 385 g純淨水中。然後，攪拌該混合物直至均勻溶解，以 獲得在本發明中以乳膏劑型使用的局部製劑。 實施例1 3 的含8同咯酸氨丁三醇

含酮咯酸氨丁三醇的溶液的製備 從下述成分製備在本發明中使用 的溶液：

第26頁 200417368 五、發明說明（22) 成分 重量（S)或體積㈣ 酮咯酸氨丁三醇 30 g L-薄苘醇 0.5 g 醇 760 ml 純淨水 280 ml 總重量 1000 ml 如下製備溶液： 1. 向1 5 0 m 1純淨水中加入酮咯酸氨丁三醇，並混合直至 完全溶解。 2. 向醇中加入L-薄荷醇，並混合直至溶解。然後，向L-薄荷醇中加入得自步驟1的混合物，並混合直至溶解 。向該混合物中加入純淨水至總體積1 0 0 0 m1，以獲 得在本發明中以溶液劑型使用的局部製劑。 實施例1 4 含酮咯酸氨丁三醇的乳膏的製備 從下述成分製備在本發明中使用的含酮咯酸氨丁三醇 的乳膏： 成分 童量(g)或體積（ml) 酮咯酸氨丁三醇 50 g 乙醇 200 ml 聚氧乙烯脂肪酸酯 200 g 羧基聚亞甲基（卡波蒈〉 50 g 純淨水 750 g 總重畺 1000 g

9210010.ptd 第27頁 200417368

如下製備乳膏： 1 ·向3 0 0 m 1純淨水中加入酮咯酸氨丁三，混 溶解。 •=水氧=烯脂肪酸酯中加入得自步驟丨的混合物並混 5。在混合時加熱該混合物直至完全溶解。 4 5 〇 m 1純淨水中加入卡波普並混合，以獲得均勻的 4·均勻混合得自步驟2和3的混合物，並加入到乙醇中。

=後」$拌該混合物直至均勻溶解，以獲得在本發明 中以乳膏劑型使用的局部製劑。 4 :述内容為舉例說明使用在上述實施例1中說明的本 二办:f "卩ί劑（即凝膠）對被皰療病毒感染的患者的臨床 m >人這二研九的患者均由於感染而在唇部或唇部周 ^ $小水皰或損傷。其他上述說明的局部製劑也顯示與 下文的描述相似的效果。 〃 H渔Jjr實施例1 1本發明的凝膠局部治療在唇部具有皰疹性感染的男 A。凝膠立即緩解由感染弓丨起的疼痛和瘙癢。大約 周後，形成結痂並脫落，皮膚的區域恢復正常。 座-床實施例2 1本發明的政膠局部治療在下唇區域具有皰疹性感染 义玉為損傷/水皰的女性患者6。凝膠立即緩解患者的疼

9210010.ptd 第28頁 200417368 五、發明說明（24) t ^ ί癢。在給藥凝膠兩天後’損傷/水皰開始皺縮並逐 /处Ϊ °在第三天，損傷/水皰開始形成結痂。在第五天 ' 開始自動脫落，其後不久皮膚表現完全痊愈。 臨 列 3 $ t發Θ月的凝膠局部治療在上唇區域具有皰療性感染 一表現為損傷/水皰的女性患者C。凝膠立即缓解患者的疼 痛和瘙癢。在第三天，損傷/水皰完全消失。 臨丞· Ί轰實施例4 用本發明的凝膠局部治療在上唇區域具有皰疹性感染 一表現為損傷/水皰的男性患者D。凝膠立即缓解患者的疼 痛和瘙癢。在第三天，損傷/水皰開始形成結痂。在第七 天’結痴自動脫落並且皮膚的區域恢復正常。 座產ϋ屋IjM列5 用本發明的凝膠局部治療在唇角具有皰疹性感染一表 現為形成損傷/水皰的男性患者E。凝膠立即缓解患者的疼 痛。在第二天，損傷/水皰完全消失。 鸥產渔施例6 用本發明的凝膠局部治療在上唇區域具有跑修性感染 —表現為損傷/水皰的男性患者F。凝膠具有立即平/骨的作 用’並緩解患者的疼痛。在第三天，損傷/水抱開始形成

9210010.ptd 第29頁 ZUU^l/J05 ZUU^l/J05 五、發明說明（25) 結痴 失0 在第五天，、纟士 "自動脫落’並且損傷/水皰完全消 臨床治療實 右妁：t ί f的'破膠局部治療在唇和鼻的間的面部皮膚具 —表現為損傷/水皰的男性患者G。·膠具; P十π的作用並緩解患者的疼痛。在第二天，損傷/水 皰開始形成結痂。在第六天，損傷/水皰完全消失。

本^明/竣膠對被皰瘆病毒感染的患者的臨床應用歸納 於表1和圖1 : 表1對具有皰療性感染的患者治療效果

200417368 五、發明說明（26) 實施例 性別 被感染的區域 治療效果 A 男 在唇矛鹏部位的 皰疼彳生感染 對緩解細麵癢有顯1¾果;勸 1周內表皮完全座愈β B 女 在下唇的皰疼1生 感染 對緩解疼痛臟療有顯著效果;在第 三天損傷/水皰形成結痂並在第五天 座愈β C 女 在上唇的皰疼1生 感染 對緩解疼痛和瘙癢有顯著效榘；約3 天後座愈· D 男 在上唇的皰疼1生 感染 對緩解疼痛有顯著效果；在第三天損 傷/水皰形成結痂並在約七天後痊 愈- E 男 在唇角的皰疼性 感染 對緩解無縮癢有顯著效果i在約 兩天疫愈β F 男 在上唇的皰疼1生 感染 對緩解疼痛有顯著效果；在第三天損 傷/水皰形成結痂並在約五天座愈· G 男 在唇和典之間的 對緩解疼痛有顯著效杲；在第一天 損傷/水皰形成結痂並在約六天痊 愈-

通過實施例和根據優選的實施方案已對本發明進行了 描述，可以理解本發明不局限於公開的實施方案。相反， 它意圖涵蓋對那些本領域中的技術人員而言明顯的各種修 改。因此，應對後附的權利要求的範圍作最廣泛的解釋， 以包含所有這類修改。

9210010.ptd 第31頁 200417368 圖式簡單說明 圖式簡單說明 圖1表示用凝膠形式的本發明局部製劑局部治療被皰 疹病毒感染的患者7天的結果。？ 表示當形成結痂時的時 段（天）。表示當結痂自動從皮膚脫離時的時段（天 )，結痂的脫離表示損傷已痊愈。

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Claims (1)

1. 申請專利範圍 •一種用於治療與由皰 或k症局部製劑，发母引起的感染有關的疼痛和/ 丨·依申請專利範圍第2 3雙氣芬酸為有效成份者。 疋至少選自下述物質的j局部製劑，其中所述雙氣芬酸 雙氯芬酸鉀，雙氯芬妒—種··雙氯芬酸，雙氣芬酸鈉， 雙氣芬酸氨丁三醇。久一乙胺’雙氯芬酸三乙醇胺，和 1 ·依申请專利範圍第丄 為溶液，混懸液，凝腹局部製劑，其中所述局部製劑 透皮貼片。 > ，乳凝膠，乳膏，油膏，洗劑或 :·依申請專利範圍第丄項 疋單純皰療病毒（JJ Μ >、、局σ卩製劑’其中所述皰珍病毒 ，·依申請專利範圍第丄或水痘—帶狀皰疹病毒（VZV)。 的量約為全部局部韌、之局部製劑，其中所述雙氯芬酸 /積）的0·1-10%。 里〈重重量）或體積（重量 I依申請專利範圍第i項 、 被一種雙氣芬酸的非麵局部製劑，其中所述雙氯芬酸 藥物選自依託度酸，抗炎藥（NSAID)代替，所述 芬，非諸洛芬，酉同洛芬，i並演芬酸，雙氟尼酸，布洛 鹽’曱滅酸，炎痛喜康，2、: 5藤噻丙吩’甲氧胺笨酸 ，保泰松，經基保泰：美辛’舒林酸 其中所述雙氣芬_ 其中所述酮嘻酸邊 7·依申請專利範圍第1項之局部製劑 被_ Π各酸所代替。 8 ·依申請專利範圍第7項之局部製劑 簡同咯酸或酮咯酸氨丁三醇的酸形式

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