DE1617292A1

DE1617292A1 - Tieftemperaturbestaendiges Anaesthesie-Aerosolpraeparat

Info

Publication number: DE1617292A1
Application number: DE19671617292
Authority: DE
Inventors: Stone Raymond Arthur
Original assignee: ARNAR STONE LAB
Current assignee: ARNAR STONE LAB
Priority date: 1964-07-07
Filing date: 1967-05-30
Publication date: 1971-02-18
Also published as: US3322624A; CH478083A; GB1122153A

Description

Arnar-Stone Laboratories, Inc., Illinois, 601 East Kensington Road,

■■■■·.·■ ' ·■·'. Mt. Prospect, Illinois/USA .·

"Tieftemperaturbeständiges · Anästhesie-Aerosolpräparat"

Die Erfindung betrifft ein Anästhesie-Aerosolpräparat. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein flüssiges Anästhesie-Präparat in einem Aerosolbehälter, welches für eine örtliche Aufbringung bestimmt ist. Dieses Präparat zeichnet sich dadurch aus, daß es gegenüber tiefen Temperaturen beständig ist. Das Präparat dient zur Erleichterung von Schmerzen an der Körperoberfläche sowie von Juckreizen. Außerdem vermag es zeitweilig die von kleineren Brandwunden, Sonnenbrand, Schnitten, Kratzern, nicht giftigen Insektenstichen, Giftsumach und kleineren Hautreizungen verursachten .Jchmerzen zu lindern. Das Präparat kann ferner zur Nachpflege (post-partum care) verwendet werden. Es brennt nicht und erzeugt auch kein Kältegefühl, und zwar auch dann nicht, wenn es auf offene Schnitte und Wunden aufgebracht wird. ι

BAD ORIGINAL

QOn (Art. 7 gl Abs*.* Ur, ι Satz 3 dca Ämiarunysuva. v. 4.9.

109808/1970

Es wurde bereits ein Anästhesie-Aerosolpräparat vorgeschlagen, welches sich dadurch auszeichnet, daß es auch dann nicht brennt und kein Kältegefühl hervorruft, wenn es auf offene Schnitte und Wunden aufgebracht wird. Dieses Präparat enthält in hoher Konzentration Benzocain, welches in einem Polyäthylenglykolester gelöst ist. Für dieses Präparat wird ein verflüssigtes Chlorfluoralkan-Treibmittel verwendet, das aus 70 bis 100 Gew.-% Diehlordifluormethan und 0 bis 30 % Trichlorfluormethan besteht. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform kann das Treibmittel aus 8o bis 100 Gew. r-% Dichlordifluormethan und 0 bis 20 $> Trichlorfluormethan bestehen. Es werden 1,5 bis 2,5 Teile des Treibmittels pro Gewichtsteil des Polyäthylenglykolesters eingesetzt. Die Lösung des Benzocains in dem Polyäthylenglykolester sollte wenigstens 10 Gew."% Benzocain enthalten. Das verflüssigte Treibmittel ist mit der Polyäthylenglykol-Lösungsmittellösung mischbar. Das Präparat besteht vorzugsweise aus einem im wesentlichen in einer Phase vorliegenden System, obwohl das Benzocain nicht in nennenswertem Maße in dem Treibmittel löslich ist. Ein hoher Anteil des Treibmittels., irisbesondere eine große Menge des Dichlordifluormethans, erschwert die Aufrechterhaltung der gewünschten Benzocain-Konzentration in der Lösung, und zwar insbesondere bei Temperaturen, die unterhalb normaler Zimmertemperatur liegen. Derartige Temperaturen können bei der Lagerung, dem Transport oder der Verwendung derartiger Präparate auftreten.

Eines der Lösungsmittel, welches einige Jahre lang in technischem Maßstab für derartige Präparate verwendet wurde, ist ein Polyäthylen-

BAD GR?G!M_AL

109808/19 70 -

glykoldiester., der aus gemischten Kokosnußöl-Fettsäuren hergestellt wird. Mi£ diesem Lösungsmittel ist es jedoch schwierig, bei normaler Temperatur ein Einphasensystem zu erhalten, wenn ein hohes Verhältnis an dem Aerosol-Treibmittel zu dem Benzocain-Lösungsmittel, wie es erwünscht ist, eingehalten wird. Liegt das Treibmittel als getrennte Phase vor, wobei es nur teilweise in der Lösungsmittel-Benzocain-Phase gelöst ist, dann ist das Präparat weniger stabil. Es besteht die Neigung sur Bildung von Benzocainkristallen, die sich an der Grenzschicht ansammeln. Da die Sprühdüsen der Aerosolbehälter kleine Öffnungen besitzen, kann bereits eine geringe Menge an Benzocainkristallen ein Verstopfen der Düse verursachen. Unter extremeren Bedingungen, beispielsweise bei tief eren'Temperaturen, kann ein wesentlicher Teil des Benzoeains auskristallisieren und sich in dem Behälter absetzen. Bei einem aus zwei flüssigen Phasen bestehenden System oder beim Vorliegen fester Benzocainteilehen ist es schwierig, ein Absitzen des Aerosolbehälter zu vermeiden. Es ist zumindest notwendig, den Behälter vor der Aufbringung des Präparats kräftig zu schütteln. Anderenfalls wird das Präparat in einer nicht homogenen Form aufgetragen.

Ein anderes, jedoch verwandtes Problem tritt dann auf, wenn derartige Präparate bei Temperaturen unterhalb normaler Zimmertemperatur gelagert oder verwendet werden sollen. Wird die Temperatur auf einen Viert herabgesetzt, bei welchem ein Mehrphasensystem auftritt oder bei welchem das Präparat teilweise verfestigt wird oder ausfriert, dann fällt das Benzocain aus der Lösung aus, wo-

- 3 -109808/1970

bei es schwierig oder unmöglich ist, das ganze Benzocain lediglich beispielsweise durch Erwärmen des Aerosolbehälters auf Zimmertemperatur, Schütteln des Behälters oder dergl. erneut in Lösung zu bringen. Derartige Präparate können nicht bei Temperaturen verwendet werden, wie sie im Winter in den meisten Staaten der-USA vorherrschen.

Es ist daher ein Hauptziel der vorliegenden Erfindung, eine verbesserte Formulierung für ein Anästhesie-Aerosolpräparat zu schaffen, durch welche die vorstehend beschriebenen Probleme und Schwierigkeiten überwunden werden. Insbesondere liegt ein Ziel in der Schaffung eines nicht brennenden und kein Kältegefühl verursachenden flüssigen Anästhesie-Präparats, das für eine Abfüllung in einem Aerosolbehälter geeignet ist und als Einphasensystem formuliert werden kann. Dieses Präparat zeichnet sich dadurch aus, daß es nach einer Lagerung bei tiefen Temperaturen in einfacher V/eise in seinen Einphasenzustand zurückgeführt werden kann, und zwar sogar dann, wenn sich das Präparat verfestigt oder einfriert. Bestimmte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Präparate sind besonders zur Verwendung bei tiefen Temperaturen geeignet, da die Präparate bis herab zu Temperaturen von -l8°C (0°P) in einer einzigen Phase vorliegen. Weitere Ziele und Vorteile gehen im einzelnen aus der nachfolgenden Beschreibung hervor.

Die Erfindung, beruht auf der Erkenntnis, daß nicht brennende und kein Kältegefühl hervorrufende Anästhesie-Aerosolpräparate, die in einer einzigen Phase vorliegen, hergestellt werden können,

97 0 «,OR«,««.

Vielehe temperaturbeständig sind, erneut in einfacher Weise in das Einphasensyste.m zurückgeführt werden.'können und/oder zur Ver-. wendung bei tiefen Temperaturen geeignet sind; Insbesondere wurde festgestellt, daß die Alkylkettenlänge in den Estergruppen zur Erreichung dieser Ziele kritisch ist.Von Fettsäuren, die sich von Kokosnußöl ableiten, nimmt man normalerweise an, daß sie im Vergleich zu den Fettsäuren, die aus anderen natürlich vorkommenden Fetten und Ölen gewonnen werden, relativ kurze Alkylgruppen besitzen· Beispielsweise zeigt eine typische Analyse eines Kökosnußöls, daß dieses 60 bis 65 % Fettsäuren (hauptsächlich Laurinsäure) mit Kettenlängen von 8 bis 12 Kohlenstoffatomen und 35 bis 40 $ Fettsäuren (hauptsächlich Myristinsäure) mit Kettenlängen von Ik bis 18 Kohlenstoffatomen enthält. Es hat sich nichts desto weniger herausgestellt, daß Polyäthylenglykoldiester, welche aus gemischten Kokosnußöl-Fettsäuren gebildet werden, beispielsweise der Diester von Nonaäthylenglykol, nicht zur Herstellung von Präparaten geeignet sind, die i» im wesentlichen in einer einzigen Phase vorliegend verpackt und verschickt werden können.

Das vorstehend geschilderte Problem konnte erst überwunden werden, nachdem festgestellt worden war, daß das Lösungsmittel aus Dies tern bestehen sollte, in denen die Alkylgruppen im wesentlichen vollständig Kettenlängen von 8 bis 12 Kohlenstoffatomen besitzen» Insbesondere sollte das Polyäthylenglykolester-Lösungsmittel für das Benzocain wenigstens 90 Gew.-^ an Verbindungen enthalten, welche dyrch die Formel

1 0 9 8 0-8 f? V9 7 0

O O

ti tr

R-C-O(CH₂CH₂O) -C-R₁

wiedergegeben werden, worin η für eine ganze Zahl von 7 bis I5 steht und R und R₁ Alky!gruppen darstellen, die 7 bis 11 Kohlenstoffatome enthalten. Vorzugsweise besteht das Lösungsmittel im wesentlichen vollständig (95 bis 100 $>) aus Verbindungen, die unter die vorstehend angegebene Formel fallen.

Der Polyäthylenglykolanteil des Lösungsmittelmoleküls kann in zweckmäßiger Weise dadurch geliefert werden, daß von Verbindungen, wie beispielsweise Pplyäthylenglykol 400 (oder Carbowax 400) ausgegangen wird, die hauptsächlich aus Nonaäthylenglykol bestehen. Wie bereits erwähnt, kann die Anzahl der Athylenglykolgruppen in der Verbindung zwischen 7 und 15 schwanken. In optimaler Weise sind 8 bis 10 Athylenglykolgruppen zugegen. Es kann ein gemischtes Polyäthylenglykol verwendet werden, bei- welchem die überwiegenden oder durchschnittlichen Kettenlängen deri angegebenen Bereichen ent-'sprechen. Derartige Polyäthylenglykolverbindungen können mit Cg- bis C₁₂-Fettsäuren oder mit Mischungen dieser Verbindungen, beispielsweise mit Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecansäure und Laurinsäure, verestert werden. Besonders bevorzugte Verbindungen sind Polyäthylenglykoldicaprylat, -dipelargonat, -dicaprat und -dilaurat. Andere geeignete Verbindungen sind das Caprat-caprylat, das Laurat-caprylat, das Caprylat-pelargonat, das Laurat-pelargonat, das Laurat-caprat sowie das Caprat-pelargonat.

BAD OF!1Ö!MAL

1 0 98Ö8⁶/! 9 70

Bei der praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung ist es zweckmäßig* .wenn das Treibmittel aus wenigstens 70 Gew.-% (d.h. 70 bis 100 %) Dichlordifluormethan besteht. 0 bis 30 % an Trichlorfluormethan, bezogen auf das Gesamtgewicht des Treibmittels* können ebenfalls zugegen sein. Die Verwendung eines Treibmittels, das wenigstens 80 Gew.-# (d.h. 80 bis 100 %) Dichlordifluormethan und 0 bis 20 % Trichlorfluormethan enthält, wird bevorzugt. Beispielsweise besteht eine optimale Formulierung aus 80 bis 95 % Dichlordifluormethan in Mischung mit 5 bis 20 % Trichlorf luormethan.

Bei der Durchführung der Erfindung ist es ferner zweckmäßig, wenigstens 1 Gewichtsteil des Treibmittels (insgesamt) pro Teil des Lösungsmittels einzusetzen. Vorzugsweise werden wenigstens i,5 Teile des Treibmittels pro Teil des Lösungsmittels verwendet, Beispielsweise können pro Teil des Lösungsmittels 1,5 bis 2,5 Teile des Treibmittels eingesetzt werden.

Die Lösungsinittellösung (mit Ausnahme des Treibmittels) sollte wenigstens IO Gew.-^ Benzocain enthalten. Es ist darauf hinzuweisen, daß sich diese Menge auf das Gesamtgewicht aus Benzocain und Lösungsmittel bezieht. Gemäß bestimmter bevorzugter Ausführungsformen sind wenigstens 15 Gew.-^ Benzocain in der Lösungsmittellösung zugegen. Die Benzocainkonzentration kann bis zu ungefähr 22 % ausmachen. Das Benzocain kann natürlich nur bis zu seiner Sättigungslöslichkeit in der Lösungsmittellösung oder in der Mischung der Lösungsmittellösung mit dem Treibmittel verwendet werden.

10980871970 bad

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Unter Einhaltung folgender Formulierung wird ein aus einer Phase bestehendes temperaturbeständiges Anästhesie-Aerosol zur lokalen Aufbringung hergestellt!

Formulierung A

Nonaäthylenglykol (Polyäthylenglykol 400)-dilaurat

Benzocain

Dichlordifluormethan Trichlorfluormethan

100,0 %

Zur Herstellung der Formulierung wird das Benzocain bei Zimmertemperatur (beispielsweise 21°C (70⁰F)) in dem Nonaäthylenglykoldilaurat gelöst. Die Lösungsmittellösung wird dann in bekannter Weise in die Aerosolbehälter eingefüllt. Nach dem Montieren der Sprühdüsen und dem Verschließen der Behälter wird das Treibmittel als vorgemischte Flüssigkeit eingefüllt. Die Behälter werden dann zur Bildung einer einzigen flüssigen Phase geschüttelt. Das Präparat läßt sich in einfacher Weise in den Einphasenzustand.zurückführen, wenn bei einer Temperaturverminderung die Bildung eines Vielphasensystems erfolgt oder das Präparat durch Ausfrieren verfestigt wird·

- δ - BAD

109808/1970

Gewichts	9	-I
27,	0
Is	2
56,	9
'8,

■ ' ■ - ' ■ . θ

Gegebenenfalls können kleine Mengen an Hilfsmitteln, wie beispielsweise öllösliche Antiseptika, wie a.B. Benzethoniumchlorid, Oxychinolin, Oxychinolinbenzoat, Hexachlorophen oder dergl«, in die Formulierung eingemengt werden·

Beispiel 2

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wird ein anderes Aerosolpräparat hergestellt, wobei folgende Formulierung verwendet wird:

Formulierung B Gewichts-.^

Nonaäthylenglykol (Polyäthylenglykoi 400)-

caprat-caprylat 28,9

Benzoeain 5*8

Dichlordifluormethan 55,4

Triohlorfluorroethan . 9,9

100,0 $>

Das aus der Formulierung B bestehende Präparat ist unter relativ kalten Bedingungen besonders geeignet. Das Produkt bleibt bis herab zu Temperaturen von -18°C (O⁰F)- in dem Behälter in Form einer einzigen flüssigen Phase·

Beispiel 3

Nach Methoden, welche den zur Herstellung der Präparate gemäß der Beispiele 1 und 2 ähnlich sind, wobei jedoch folgende Formulierungen eingesetzt werden, können weitere Präparate hergestellt werdeni

yfO

Formulierung C	Gewichts-%
Nonaäthylenglykol (Polyäthylenglykol 400)~
dicaprat	29,2
Benzocain	5,6
Dichlordifluormethan	55,4
Trichlorfluormethan	9,8
	100,0 %
■ Formulierung D	Gewichts-^
Nonaäthylenglykol (Polyäthylenglykol 400)-
dipelargonat	29,1
Benzocain	5,6
Dichlordifluormethan	53,3
Trichlorfluormethan .- "■'·.'· '.■""-	12,0

BAD Orti-SsKAL

- 10 -

109808/1970

Claims

■Ρ a- t e it t a η s ρ τ ü c· h- e

1. Flüssiges· Anästhesie-Präparat in einem Aerosolbehälter, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen aus einem verflüssigten Chlorfluoralkan-Treibmittel und einer Lösung aus Benzocain in einem Polyäthylenglykoldiesterlösungsmittel in einer einzigen Phase besteht, wobei das Treibmittel aus Dichlordifluormethan oder einer Mischung aus Dichlordifluormethan mit Tr i chlorfluor me than besteht;, wenigstens 1,5 Gewichtsteile des Treibmittels pro Teil des Lösungsmittels eingesetzt werden, das Treibmittel wenigstens 70 Gew. -% Diehlordifluörirßfchan enthält, die Lösung des Benzocains in dem Lösungsmittel wenigstens 10 # Benzocain, bezogen auf das Gewicht, enthält, das Lösungsmittel im wesentlichen aus Polyäthylenglykoldiestern in einer Menge von wenigstens 90 Gew.-% besteht und die Diester durch die Formel

0 0

R-C-O(CH₂CH^_n-C-R₁

wiedergegeben werden, worin η für eine ganze Zahl von ¹J bis 15 steht und R und R, Alkylreste mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeuten.

- 11 -

2, Anästhesie-Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die durch die Formel wiedergegebenen Diester Nonaäthylenglykoldiester, deren Estergruppen aus Dilaurat, Caprat-caprylat, Dicaprat oder Dipelargonat bestehen, oder Mischungen dieser Digester sind.

•3. Anästhesie-Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die durch die Formel wiedergegebenen Diester aus 95 bis 100 Gewichts-# der gesamten PolyäthylenglykoIdlester des Lösungsmittels bestehen.

4. Anästhesie-Präparat nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, daß die durch die Formel wiedergegebenen Diester Nonaäthylenslykoldiester, deren Estergruppen aus Dilaurat, Caprat-caprylat, Dicaprat oder Dipelargonat bestehen, oder Mischungen dieser Diester sind.

5. Anästhesie-Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Estergruppen aus Dilaurat bestehen.

6. Anästhesie-Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Estergruppen aus Caprat-caprylat bestehen.

7. Flüssiges Anästhesie-Präparat in einem Aerosolbehälter, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen aus einer einzigen Phase aus einem verflüssigten Chlorfluoralkan-Treibmittel und

- 12 - BAD 0RI3!NÄL

109808/1970

einer Lösung aus Benzocain in einem PoIyäthylenglykoIdiesterlösungsmittel besteht, wobei das Treibmittel eine Mischung aus Dichlordifluormethan und Trichlorfluormethan ist und "wenigstens 70 Gew.-% des Dichlordifluormethans enthält, 1,5 bis 2,5 Gewichtsteile des Treibmittels pro Teil des Lösungsmittels verwendet werden, die Lösung des Benzocains in dem Lösungsmittel wenigstens 10 Gew·-^ Benzocain enthält und das Lösungsmittel im wesentlichen aus Polyathylenglykoldiestern besteht, von denen wenigstens 90 Gew. durch die Formel

OO

H tt .

R-C-O(GH₂CH₂O)_n-C-R₁

wiedergegeben werden, worin η für eine ganze Zahl von 7 bis 15 steht und R und R, Alkylgruppen mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeuten.

8. Anästhesie-Präparat nach Anspruch ¹J, dadurch gekennzeichnet, daß die durch die Formel wiedergegebenen Diester Nonaäthylenglykoldiester mit aus Dilaurat, Caprat-caprylat, Dicaprat oder Dipelargonat bestehenden Estergruppen oder Mischungen dieser Diester sind.

9· Anästhesie-Präparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die^durch die Formel wiedergegebenen Diester aus 95 bis .100 Ge-* wlehts-# des gesamten Polyäthylenglykoldiesters des Lösungsmittels ausmachen· .

101808/1970

I I

10. Anästhesie-Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Estergruppen Dilaurat sind.

11. Anästhesie-Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Estergruppen Caprat-caprylat sind.

BAD ORJGiNAL - 14 -

109808/1970