DE60123652T2

DE60123652T2 - Mikronisierten harnstoff enthaltende wasserfreie hautpflegezusammensezung und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE60123652T2
Application number: DE60123652T
Authority: DE
Inventors: Patrick Franke; Karin Hoffmann
Original assignee: Intendis GmbH
Current assignee: Intendis GmbH
Priority date: 2000-12-15
Filing date: 2001-12-14
Publication date: 2007-08-23
Anticipated expiration: 2021-12-15
Also published as: NO20032693L; MXPA03005239A; CY1106302T1; EP1341515A1; JP3626482B2; HUP0302404A2; WO2002047643A1; BRPI0116208B1; KR20030061852A; ATE341314T1; CA2432405C; EP1341515B1; SI1341515T1; BR0116208A; KR100578446B1; DK1341515T3; BRPI0116208B8; JP2004515522A; IL156353A0; NO334330B1

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft wasserfreie Hautpflegeformulierungen, die mikronisierten Harnstoff umfassen. Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind besonders geeignet für medizinische Anwendungen, wie zur Behandlung extrem trockener, empfindlicher Haut, und zur Therapie verschiedener Hautzustände, wie Ichtyose, Ekzem und Psoriasis. Die vorliegende Erfindung betrifft darüber hinaus ein Verfahren zum Herstellen solcher wasserfreier Hautpflegeformulierungen, die mikronisierten Harnstoff umfassen.
Hintergrund der Erfindung
Menschliche Haut wirkt als Sperre und Schutzschicht gegen chemische, physikalische und mechanische Insulte. Die primäre Funktion der Haut-Außenschicht, der Hornhaut, ist die Verhinderung von Verlust von Wasser und Vitalsubstanzen in die Umgebung, während verhindert wird, dass schädliche exogene Materialien in das Lebendgewebe dringen. Der Fachmann bezeichnet die äußere Hornhaut als Stratum corneum (SC). Andere Funktionen des SC umfassen die Regulation von homöostatischen Mechanismen zur Gewährleistung von Gleichgewichtsbedingungen angesichts einer wechselnden Umgebung, Reparaturmechanismen nach dem Aufbrechen der Sperre durch Krankheit oder exogene Insulte und die Anwesenheit antibakterieller Substanzen zum Schutz vor Infektion. Damit diese Funktionen erfüllt werden, muss das SC hydratisiert und flexibel sein.
Die komplizierten Mechanismen in der Haut behalten den essentiellen Hydratationszustand des SC. Viele Faktoren beeinträchtigen aber die SC-Sperre und steigern die Rate des Wasserverlusts. Das Aussetzen gegenüber strengen Bedingungen, wie u.a. Kälte, trockenes Winterwetter, häufiges Waschen mit Seife und heißem Wasser, das Einwirken von Tensiden oder reizenden Chemikalien oder Lösungsmitteln, kann Hauttrockenheit hervorrufen. Abgesehen von externen Faktoren, die trockene Hautbedingungen provozieren, sind mehrere Krankheiten bekannt, die durch eine anormale Bedingung oder Verhalten des SC gekennzeichnet sind. Beispiele für diese Erkrankungen sind atopische Dermatitis, Psoriasis und Ichthyose.
Das SC stößt Cluster von Zellen, die als Corneocyten bezeichnet werden, von der Hautoberfläche ab, während sie gleichzeitig von den darunter liegenden Schichten kontinuierlich erneuert werden. Dieser Prozess ist gewöhnlich aufgrund der geringen Größe der Cluster nicht wahrnehmbar, aber bei trockener Haut werden größere Aggregate dieser Zellen als Schuppen oder Flocken abgestoßen. Trockene Haut ist durch ein raues trockenes Gefühl und ein schuppiges Aussehen gekennzeichnet. Sie kann jucken und rot und gereizt werden, und Personen, die an einer sehr trockenen Haut (Xerose) leiden, können die betroffenen Bereiche wiederholt kratzen. Bleiben solche Zustände unbehandelt, kann schwer trockene Haut reißen und bluten. Die Ansammlung dicker spröder Schuppen kann auftreten, wie bei Psoriasis und verschiedenen Formen von Ichtyose.
Mit Hilfe von Feuchtigkeitscremes für die Haut wird verhindert, dass die Haut trocken wird, oder wird die trockene Haut wieder in ihren normalen Zustand gebracht. Mehrere Verbindungen sind bekannt, die als Feuchtigkeitscreme für die Haut oder Feuchthaltemittel wirken. Dazu gehören Glycerol (Glycerin), Harnstoff, Petrolatum, (Rohvaseline), Polyethylenglycole (PEGs), Lanolin (Wollwachs), Milchsäure (Lactat) und Ceramide. Bei Hautpflegeprodukten werden diese Inhaltsstoffe gewöhnlich miteinander mit einer großen Vielzahl anderer Inhaltsstoffe formuliert, die zur Maximierung der Effizienz, Compliance, Stabilität und Lebensdauer verwendet werden. Gewöhnlich umfassen Hautpflegeprodukte etwa 20 bis 50 verschiedene Inhaltsstoffe, da sich den Erfahrungen des Fachmanns zufolge kein günstigen Ergebnisse mit weniger Inhaltsstoffen erzielen lassen.
Ein gemeinsames Problem, das bei Hautpflegeprodukten auftritt, ist, dass sie beim Verbraucher oder Patient Nebenwirkungen verursachen. Solche ungewünschten Wirkungen umfassen (subjektive und objektive) Reizung, allergische Kontaktdermatitis, Photokontaktdermatitis und sofortige Kontaktreaktionen ("Dry Skin and Moisturizers: Chemistry & Function", S. 403, Hrsg. Loden & Maibach, 2000). In diesem Zusammenhang sollte es selbstverständlich sein, dass sich Reizreaktionen von allergenen Reaktionen aufgrund ihrer unterschiedlichen Eigenschaften und/oder Wirkungsweise unterscheiden. Bestehende Techniken, wie der "Pflastertest" sind dem Fachmann geläufig und können zur Differenzierung der beiden Reaktionstypen verwendet werden (siehe beispielsweise. "Unwanted effects of cosmetics and drugs used in dermatology", S. 6-10, Hrsg. de Groot, Weyland und Nater, Elsevier 1994).
Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung ist allergische Kontaktdermatitis. Diese Reaktion wird gewöhnlich durch Düfte und Konservierungsmittel verursacht, die in diesen Produkten zugegen sind. Ein weiterer Ursprung für allergische Reaktionen sind Feuchtigkeitscremes, wie Lanolin und seine Derivate, Emulgatoren, wie Cocamidopropylbetain und bestimmte Weichmacher.
Es haben zwar viele der Inhaltsstoffe, die gewöhnlich bei Hautpflegeprodukten verwendet werden, eine bekannte Reizung oder allergenes Sensibilisierungspotential und die Geschwindigkeit der allergenen Reaktionen bei den Verbrauchern oder Patienten ist drastisch über die letzten Jahre gestiegen, aber diese Inhaltsstoffe werden immer noch beim Hauptteil der Produkte in dem heutigen Hautpflegemarkt verwendet. Mehrere Hautpflegeformulierungen beanspruchen, dass sie eine geringe Menge bestimmter Allergene und/oder Reizstoffe enthalten. Das US-Patent Nr. 5,863,546 offenbart Kosmetik-Zusammensetzungen, die bestimmte Allergene und Reizstoffe ausschließen.
Petrolatum gehört zur Gruppe der dermatologischen Inhaltsstoffe, die bekanntlich nicht komedogen und nicht reizend sind. Es wird als Hautpflegeprodukt seit seiner Entdeckung durch R. Chesebrough im Jahre 1872 verwendet, und wird selbst heute weithin verwendet als klassisches Haut-Feuchtigkeitsmittel in topischen Formulierungen. Es blockiert die Ausdünstung von Wasser aus der Haut (transepidermaler Wasserverlust, TEWL), so dass es das SC gut hydratisiert hält. Ghadially und Mitarbeiter beschrieben die Wirkung von Petrolatum auf beschädigter Haut, was zeigt, dass es durch die SC-Zwischenräume permeiert, so dass trotz seiner verschließenden Eigenschaften normale Wiederherstellung der Sperre erfolgt (Ghadially et al., 1992, J. Am. Acad. Dermatol. 26, 387-96).
Das US-Patent Nr. 5,552,147 offenbart Kosmetik-Zusammensetzungen, die alpha-Hydroxycarbonsäuren enthalten, die mit Hilfe eines Phosphatids in Rohvaseline dispergiert sind.
Von Harnstoff ist seit langer Zeit bekannt, dass er als feuchthaltende Verbindung bei der Behandlung von trockener und hyperkeratotischer Haut wirkt, und es wird üblicherweise in Konzentrationen von bis zu 20% (Gew./Gew.) verwendet. Man hat entdeckt, dass harnstoffhaltige Formulierungen die epidermale DNA-Synthese reduzieren können, die Epidermis-Differenzierung induzieren können und insbesondere nach Langzeitbehandlung TEWL senken (Pigatto et al., 1996, J. Dermatol. Treatm. 7, 171-75; und Hagemann & Proksch, 1996, Acta Derm. Venereol. 76, 353-56). In US-Patent Nr. 5,561,166, Sattler et al., ist eine Zusammensetzung offenbart, die Harnstoff und Salze von Milchsäure zur Behandlung von trockener Haut enthält. Harnstoff ist bekanntlich ein normaler physiologischer Metabolit und wird gewöhnlich als nicht toxisch angesehen. Trotz seiner weitläufigen Verwendung bei dermatologischen Präparaten kann kein Bericht in der Literatur hinsichtlich der Sensibilisierung gefunden werden.
Harnstoff ist hygroskopisch und in Wasser frei löslich. In einer wässrigen Lösung hydrolysiert es langsam zu Ammoniak und Kohlendioxid.
Daher sind wässrige harnstoffhaltige Feuchtigkeitsformulierungen, wie Wasser-in-Öl- und Öl-in-Wasser-Emulsionen, schwer zu stabilisieren oder müssen in einem Kühlschrank aufbewahrt werden, damit die Zersetzung des Harnstoffs verhindert oder reduziert wird.
Der Fachmann weiß, dass die Zersetzung von Harnstoff in topischen Formulierungen durch Herstellung wasserfreier Formulierungen vermieden werden kann, wobei der Harnstoff in fester Form in einer hydrophoben Phase dispergiert ist. Eine solche wasserfreie harnstoffhaltige Formulierung stellt insofern einen Vorteil gegenüber einer wässrigen Formulierung bereit, als der feste Harnstoff stark effizient ist und gleichzeitig vor Zersetzung geschützt ist.
Der feste Harnstoff, der in der hydrophoben Phase dispergiert ist, neigt oft zum Rekristallisieren oder zur Bildung größerer Aggregate nach partieller Solvatation. Je nach der Zersetzung der Salbenbasis, dem Herstellungsverfahren, und dem Alter der Formulierung wird es oft beobachtet, dass die Harnstoffpartikel in einer solchen wasserfreien Formulierung größere Kristallen oder Aggregate bilden, die auf der Haut eindeutig wahrnehmbar sind, so dass der Haut des Patienten ein ungewünschter "Schmirgelpapier"-Effekt zukommt. Das letztere Problem scheint für die Tatsache verantwortlich zu sein, dass trotz der bekannten Effizienz dieser Art der Formulierung derzeit nur sehr wenige harnstoffhaltige wasserfreie Hautpflegeformulierungen vermarktet werden, beispielsweise Basodexan^® (Kurt Herrmann GmbH, Deutschland).
Der Stand der Technik konnte bisher keine wasserfreie harnstoffhaltige Hautpflegeformulierung bereitstellen, die reizende und allergische Inhaltsstoffe rigoros vermeidet, die aber ihre vorteilhaften Eigenschaften, insbesondere auf dem Gebiet der medizinischen Hautpflege, beibehält. Dies kann der Tatsache zugeschrieben werden, dass die Vermeidung potentiell reizender und allergener Inhaltsstoffe andere gewünschte Eigenschaften, wie die Effizienz, Stabilität und Patienten/Verbraucher-Compliance unterminiert.
Folglich besteht ein Bedarf an einer wirksamen wasserfreien harnstoffhaltigen Formulierung, die nicht reizend/hypoallergen ist, und die die Rekristallisation des festen Harnstoffs oder der Bildung der Harnstoffaggregate vermeidet.
Aufgabe und Zusammenfassung der Erfindung
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Lösung der Probleme, die mit den verfügbaren und bekannten wasserfreien harnstoffhaltigen Formulierungen einhergehen, indem neue wasserfreie Hautpflegeformulierungen bereitgestellt werden, die Harnstoff umfassen, wobei der mikronisierte und homogen dispergierte Harnstoff selbst nach längerer Lagerung nicht rekristallisiert oder Aggregate bildet, so dass er bei topischer Anwendung nicht wahrnehmbar ist.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Formulierungen hypoallergen und nicht reizend und befeuchten effizient trockene empfindliche Haut. Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind schließlich physikochemisch/mikrobiologisch stabil, geruchlos und für den Patienten sensorisch angenehm.
Die neuen Formulierungen sind Compliancefreundlich und besser als vorher bekannte harnstoffhaltige wasserfreie Formulierungen, die beanspruchen, dass sie hypoallergen und nicht reizend sind, und die sich für die medizinische Hautpflege eignen, wie zur Behandlung von trockener, empfindlicher Haut und zur Therapie oder Therapieunterstützung von Ichthyose, Psoriasis und Ekzem. Sie sind besonders geeignet für die Anwendung bei schwer betroffenen, ausgesetzten Bereichen des Körpers, wie Hände, Ellenbogen und Knie.
Bei einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung wasserfreie Formulierungen bereit, die in einer Fettphase dispergierten mikronisierten Harnstoff umfassen. Die Fettphase besteht im Wesentlichen aus Kohlenwasserstoffen und ist im Wesentlichen frei von Inhaltsstoffen, wie Duftstoffen oder Duftstoff-Ersatzstoffe (Düfte), Konservierungsmittel, Farbstoffe, Pflanzenextrakte, PEGs, Cetylstearylalkohol, Lanolinalkoholen, niederen Alkoholen, Proteinen und anderen Substanzen mit bekanntem allergenen Potential, und sie eignet sich somit besonders für Patienten mit sehr empfindlicher Haut.
Bei einem weiteren Aspekt der Erfindung kann die erfindungsgemäße Hautpflege-Formulierung zudem einen oder mehrere pharmazeutisch wirksame Verbindungen, Vitamine oder Vitamin-Analoga und/oder Sonnenschutzmittel umfassen.
Die Erfindung stellt darüber hinaus ein Verfahren zur Prophylaxe und Behandlung von trockener empfindlicher Haut und/oder zur Therapie oder Therapieunterstützung von Ichthyose, ekzematöser und psoriatischer Haut durch topisches Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der dermatologischen Hautpflegeformulierungen der vorliegenden Erfindung bereit.
Bei noch einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein neues Verfahren zum Herstellen der erfindungsgemäßen Hautpflegeformulierung bereitgestellt. Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren ermöglicht eine homogene Dispersion des mikronisierten Harnstoffs, ohne dass Aggregate oder größere Kristalle von Harnstoff nach oder während des Herstellungsverfahrens entstehen. Zudem verhindert das hier offenbarte Verfahren die ungewünschte Rekristallisation von Harnstoff in der Formulierung selbst nach längerer Aufbewahrung.
Die Formulierungen, die durch Verwendung des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens erhältlich sind, werden durch die homogene feste Harnstoffmatrix stabilisiert, wodurch ein ungewünschter "Ausblutungs"-Effekt der hydrophoben Phase umgangen wird.
Eingehende Beschreibung der Erfindung.
Die Erfindung stellt hypoallergene und nichtreizende wasserfreie Hautpflegeformulierungen bereit, die mikronisierten Harnstoff mit besseren Eigenschaften umfassen. Die erfindungsgemäßen Formulierungen, von der beispielhafte Ausführungsformen eingehender nachstehend beschrieben sind, sind besonders geeignet für die medizinische Hautpflege und zur Behandlung von schwer trockener, empfindlicher Haut. Obschon die erfindungsgemäßen Formulierungen im Wesentlichen frei von solchen Inhaltsstoffen sind, wie Duftstoffen, Konservierungsmitteln, Farbstoffen, Pflanzenextrakten, PEGs, Cetylstearylalkohol, Lanolinalkohol, niederen Alkoholen und Proteinen, behalten sie unerwarterweise viele der gewünschten Eigenschaften.
Es sind zwar nicht viele der gemeinhin in Hautpflegeformulierungen verwendeten Inhaltsstoffe zugegen, jedoch sind die erfindungsgemäßen Hautpflegeformulierungen sehr effizient mit maximaler Hautverträglichkeit, und sie eignen sich für Anwendungen in der Klimazone IV.
Obgleich sie besonders geeignet zur medizinischen Verwendung bei der Behandlung schwer betroffener trockener Haut sind, haben die erfindungsgemäßen Hautpflegeformulierungen vorteilhafte sensorische Eigenschaften. Der mikronisierte feste Harnstoff, der in der hydrophoben Phase der Formulierungen dispergiert ist, ist nicht wahrnehmbar und vermittelt der Haut ein weiches Gefühl.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen weisen eine hervorragende physikalische/mikrobiologische Stabilität auf (siehe Beispiel 3) und erfüllen die Anforderungen der Kosmetik-Richtlinien der Europäischen Union und der Vereinigten Staaten. Die Formulierungen sind insbesondere physikochemisch stabil und erfüllen die Anforderungen der Pharmakopoeia der Vereinigten Staaten (USP) in Bezug auf die mikrobiologische Stabilität. Die erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten zwar keinerlei Konservierungsmittel, jedoch lässt sich für sie eine Lebensdauer von mindestens 2 Jahren erwarten.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird eine wasserfreie medizinische Hautpflegeformulierung bereitgestellt, die mikronisierten Harnstoff, dispergiert in einer Fettphase, enthält, die im Wesentlichen frei von Duftstoffen, Konservierungsmitteln, Farbstoffen, Pflanzenextrakten, PEGs, Cetylstearylalkohol, Lanolinalkohol, niederen Alkoholen und Proteinen ist. "Im Wesentlichen frei" bedeutet, dass die Formulierungen nur solche Mengen der Substanzen mit einem bekannten allergenen Potential enthalten können, die bekanntlich nicht reizend und hypoallergen sind. Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind vorzugsweise im Wesentlichen frei von solchen Substanzen.
Die hydrophobe oder Fettphase der Formulierungen besteht im Wesentlichen aus Kohlenwasserstoffen. Die Fettphase umfasst vorzugsweise mehr als 80% (Gew./Gew.), stärker bevorzugt mehr als 85% (Gew./Gew.) und am stärksten bevorzugt mehr als 90% (Gew./Gew.) Kohlenwasserstoffe.
Die dispergierten Harnstoffpartikel in den Formulierungen haben eine homogene Partikelgrößenverteilung mit einer Partikelgröße von weniger als etwa 100 μm, vorzugsweise weniger als etwa 70 μm.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die hydrophobe oder Fettphase der wasserfreien medizinischen Hautpflegeformulierungen die Inhaltsstoffe Petrolatum, flüssiges Paraffinöl und/oder mikrokristallines Wachs, und besteht stärker bevorzugt aus einem oder mehreren dieser Inhaltsstoffe.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform kann die hydrophobe Phase der Hautpflegeformulierungen zudem Oleylerucat umfassen.
Die erfindungsgemäße wasserfreie medizinische Hautpflegeformulierung kann ferner ein herkömmliches Trocknungsmittel umfassen. Dem Fachmann ist es geläufig, dass ein Trocknungsmittel die Handhabung während des Mikronisierungsverfahrens der hygroskopischen Substanzen verbessern kann und zu einer höheren Qualität im mikro- und makroskopischen Aussehen führen kann. Jedes geeignete Trocknungsmittel des Standes der Technik kann in der erfindungsgemäßen Praxis verwendet werden. Maisstärke ist ein besonders geeignetes und bevorzugtes Trocknungsmittel, das vor dem Mikronisierungsverfahren zum Harnstoff gegeben werden kann.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen haben relativ wenige Inhaltsstoffe, vorzugsweise weniger als 9, am stärksten bevorzugt 6 oder 7 Inhaltsstoffe.
Die wasserfreie Hautpflegeformulierung ist in der Form einer halbfesten Salbe, die sich besonders zur topischen Applikation auf schwer betroffene oder erkrankte freiliegende Bereiche des Körpers eignet. Eine solche Formulierung umfasst die folgenden Inhaltsstoffe, wobei der Harnstoff zu 0,5 bis 10% (Gew./Gew.) zugegen ist, und jeder Inhaltsstoff in einer Menge zugegen ist, die von der Menge der anderen unabhängig ist, und zwar gemäß den Bereichen, die in der nachstehenden Tabelle angegeben sind und als Gewichtsprozent (% Gew./Gew.) ausgedrückt sind.
Es ist selbstverständlich, dass die vorstehend genannten Prozentangaben oder die Prozentbereiche, die für die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung angegeben sind, kleinen Variationen unterliegen können (beispielsweise aufgrund unterschiedlicher Reinheitsgrade der Inhaltsstoffe), ohne dass man vom Geist der Erfindung abweicht.
Die Inhaltsstoffe, die für die erfindungsgemäßen Hautpflegeformulierungen verwendet werden, sollten aber von hoher Qualität und Reinheit sein.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können zudem einen oder mehrere Inhaltsstoffe aufweisen, ausgewählt aus einem Sonnenschutzmittel, einem Vitamin oder Vitamin-Analogon, wie Vitamin E, Vitamin K, Calcipotriol, Tacalcitol, oder einem pharmazeutischen Wirkstoff, wie Corticoiden, Antimycotika, Immunsuppressiva, Salicylsäure, alpha- oder beta-Hydroxysäuren, oder Linolensäure. Die Gruppe der Corticoide umfasst unter Anderem, ist aber nicht eingeschränkt auf Hydrocortison, und Derivate davon, wie Methylprednisolonaceponat, Diflucortolonvalerat, Fluocortolonpivalat/Hexanoat/Monohydrat, Fluocortinbutyl, Betamethason und Derivate davon, Clobetasol, Triamcinolonacetonid, Dexamethason, Prednisolon und Clocrotolonpivalat. Die Gruppe der Antimycotika umfasst unter Anderem, ist aber nicht eingeschränkt auf Ketoconazol, Isoconazol, Miconazol, und Clotrimazol, und die Gruppe der Immunsuppressiva umfasst unter Anderem, ist aber nicht eingeschränkt auf Ascomycin und Derivate davon, Cyclosporin A, Azathioprin, Methotraxat, Cyclophosphamid und dergleichen.
Aufgrund ihrer vorteilhaften Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen neuen Hautpflegeformulierungen besonders geeignet zur Verwendung als Weichmacher bei der Therapie oder Therapieunterstützung von Ichthyose, ekzematöser Haut und psoriatischer Haut, sowie zur therapeutischen täglichen Hautpflegebehandlung von extrem trockener empfindlicher Haut.
Die Erfindung stellt zudem ein robustes und leicht anwendbares Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Hautpflegeformulierungen bereit. Das Herstellungsverfahren umfasst die Schritte:

a) Mikronisierung von Harnstoff, gegebenenfalls in Gegenwart eines Trocknungsmittels, wie Maisstärke;
b) Herstellen einer hydrophoben oder Fettphase durch Schmelzen der Inhaltsstoffe der Fettphase, wie Petrolatum, flüssiges Paraffinöl, mikrokristallines Wachs und Oleylerucat.
c) Homogenisieren und Rühren des mikronisierten Harnstoffs von Schritt (a) und der erhitzten Fettphase von Schritt (b) bei Schmelztemperatur unter Anlegen eines Vakuums und Abkühlen der Formulierung auf unter 35°C nach der Homogenisierung unter kontinuierlichem Rühren.

In Schritt (a) erfolgt die Mikronisierung von Harnstoff geeigneterweise durch Verwendung bekannter Mahlvorrichtungen, wie einer Strahlmühle. Nach dem Mahlen haben die Harnstoffpartikel vorzugsweise eine Partikelgröße von weniger als 100 μm, stärker bevorzugt weniger als 70 μm.
In Schritt (b) werden die ausgewählten Inhaltsstoffe in einem geeigneten Schmelzgefäß unter Rühren erwärmt, bis sie vollständig geschmolzen sind. Die für die Fettphase gewählten Inhaltsstoffe hängen von der gewünschten Fettphase ab, wie oben beschrieben. Die Fettphase wird vorzugsweise während des Schmelzverfahrens auf etwa 75 bis 90°C erhitzt, obschon der Fachmann wahrnimmt, dass die nötige Schmelztemperatur von ihrer genauen Zusammensetzung abhängt. Vor dem Vereinigen der hydrophoben Phase von Schritt (b) mit dem mikronisierten Harnstoff von Schritt (a) kann die hydrophobe durch Filtereinsätze mit 0,1 mm Filtereinheiten für die Partikelfiltration filtriert werden.
Bei einem bevorzugten Verfahren erfolgt die Homogenisierung von Schritt (c) durch Verwendung eines Salbenmischers, der mit einem Ultra-Turrax^TM-Homogenisator, einer Lösescheibe und einem variablen Rührer ausgestattet ist.
Bei einem besonders bevorzugten Herstellungsverfahren erfolgt der Homogenisierungsschritt (c) in dem vorstehend genannten Salbenmischer und umfasst die Schritte:

(i) Homogenisieren des mikronisierten Harnstoffs und der Fettphase mit einem Spaltdurchmesser, der für die Homogenisierung bei Hochgeschwindigkeit unter einem Vakuum von etwa –0,2 bis –0,4 bar und bei einer Temperatur von 83-87°C unter Rühren geeignet ist;
(ii) Verringern des Spaltdurchmessers auf etwa die Hälfte des Anfangsdurchmessers und Fortsetzen der Homogenisation mit ansonsten unveränderten Parametern hinsichtlich Temperatur und Homogenisierungs-/Rührgeschwindigkeit.

Ein geeigneter Spaltdurchmesser zum Dispergieren von festem Harnstoff in einer geschmolzenen Fettphase kann im allgemeinen von 0,2 bis 0,6 mm, stärker bevorzugt von 0,3 bis 0,5 mm reichen. Der Fachmann ist sich jedoch darüber bewusst, dass der Spaltdurchmesser des Ultra-Turrax^TM-Homogenisatoos je nach dem bestimmten Modell, das für die Homogenisierung verwendet wird, und der Ansatzgröße des Herstellungsverfahrens variieren kann.
Nach dem Abkühlungsverfahren können die erfindungsgemäßen Formulierungen in geeignete Behälter überführt werden.
Die Erfindung wird zudem in den Beispielen veranschaulicht. Die Beispiele sollen den Schutzbereich der Erfindung keinesfalls einschränken.
Beispiel 1
Herstellung einer wasserfreien Hautpflegeformulierung mit mikronisiertem Harnstoff
Eine Formulierung wurde in einer Ansatzgröße von 100 kg mit einem Salbenmischer mit einer 300 l-Edelstahlpfanne und einem Ultra-Turrax-Homogenisator (beispielsweise Fryma^®-System von Fryma AG, Schweiz), einer Edelstahl-Schmelzpfanne, ausgestattet mit einem unbegrenzt variablen Rührer, Edelstahl-Salbenspeicherbehältern und Edelstahl-Sinterfiltereinsätze, 0,1 mm für die Partikelfiltration, hergestellt.
5,0 kg Harnstoff und 0,50 kg Maisstärke wurden gesiebt und miteinander vermischt. Die Mischung wurde mit einer Strahlmühle vom Spiraltyp (200 mm) kontinuierlich mikronisiert, bis die Partikelgröße < 70 μm war.
Die Fettphase wurde durch Beschicken des Schmelzgefäßes mit 59,5 kg Petrolatum, 20,0 kg flüssigem Paraffinöl, 5,00 kg Oleylerucat, 10,00 kg mikrokristallinem Wachs hergestellt und vollständig unter Rühren bei 85 ± 2°C geschmolzen, bis kein ungeschmolzenes Material mehr sichtbar blieb. Schließlich wurde die Fettphase durch Edelstahlfiltereinsätze mit 0,1 mm Filtereinheiten für Teilchenfiltration vor der Zugabe der Harnstoff/Maisstärke-Mischung filtriert.
Die Fettphase wurde dann bei 85 ± 2°C in den Salbenmischer überführt, und nach dem Anschalten der Lösescheibe bei hoher Geschwindigkeit und gleichzeitigem Rühren bei 40 min^–1 wurde die mikronisierte Harnstoff-Maisstärkemischung anschließend in den Mischer gegeben. Der Spaltdurchmesser wurde dann auf etwa 0,4 mm eingestellt, und die Homogenisierung wurde durch Anschalten des Ultra-Turrax-Homogenisators bei hoher Geschwindigkeit mit laufender Lösescheibe (Hochgeschwindigkeit) und Rührer (~40 min^–1) bei 85 ± 2°C gestartet, während ein Vakuum von etwa –0,3 bar angelegt wurde. Nach 10 min wurde der Spaltdurchmesser auf etwa 0,2 mm eingestellt, und die Homogenisierung wurde für weitere 10 min unter den gleichen Bedingungen, wie vorstehend beschrieben, fortgesetzt.
Die Salbe wurde durch Mikroskopie auf Homogenität überprüft, und der Homogenisator und die Lösescheibe wurden nach 20 min Homogenisation abgeschaltet. Die Salbenmischung wurde schließlich unter kontinuierlichem Rühren (≈40 min^–1) auf 30°C ± 2°C abgekühlt (während ein Vakuum von –0,3 bar angelegt wurde) und in Großbehälter überführt.
Beispiel 2
Alternative Präparation einer wasserfreien Hautformulierung
Eine Formulierung wurde in einer Ansatzgröße von 50 kg mit einem Salbenmischer und Homogenisator (erhältlich unter dem Handelsnamen Becomix^® RW 60 von Berents, Deutschland), ausgerüstet mit einer 60 l-Edelstahlpfanne, einem unendlich variablen Rührer vom Ankertyp, Homogenisator und Verfahrenssteuersystem, einem pH-Meter, einer Edelstahlschmelzpfanne, ausgerüstet mit einem unendlich variablen Rührer, Edelstahlsalbenspeicherbehältern, und Edelstahlsinterfiltereinsätzen, 0,1 mm für die Teilchenfiltration, hergestellt.
Im ersten Schritt wurden 2,5 kg Harnstoff und 0,25 kg Maisstärke wie in Beispiel 1 beschrieben mikronisiert.
Die Fettphase wurde durch Beschicken des Schmelzgefäßes mit 29,75 kg Petrolatum, 10,0 kg flüssigem Paraffinöl, 2,5 kg Oleylerucat, 5,0 mikrokristallinem Wachs hergestellt und vollständig bei 80 ± 2°C unter Rühren geschmolzen, bis kein ungeschmolzenes Material mehr sichtbar blieb. Schließlich wurde die Fettphase durch Edelstahlfiltereinsätze mit 0,1 mm Filtereinheiten für die Teilchenfiltration vor der Zugabe der Harnstoff/Maisstärke-Mischung filtriert.
Die Salbe wurde dann durch Überführen der Mischung aus mikronisiertem Harnstoff und Maisstärke zum Salbenmischer/Homogenisator während der Homogenisation (1000 min^–1, inline, linksläufig) bei 80 ± 2°C hergestellt. Nach dem Beschicken des Salbenmischers/Homogenisators mit der Harnstoff-Mischung wurde die resultierende Mischung unter einem Vakuum von weniger als etwa –0,7 bar gerührt (40 min^–1). Das Homogenisierungsverfahren wurde durch Homogenisieren für 5 min bei 2500 min^–1 (inline, linksläufig), gefolgt von Homogenisieren für 5 min bei 4500 min^–1 (inline, rechtsläufig) unter Rühren (40 min^–1, linksläufig), dann für 5 min bei 4500 min^–1 (inline, linksläufig) unter Rühren (40 min^–1, linksläufig), dann für 5 min bei 4500 min^–1 (Zyklus, linksläufig) unter Rühren (40 min^–1, rechtsläufig) und schließlich für 5 min bei 4500 min^–1 (Zyklus, rechtsläufig) unter Rühren (40 min^–1, rechtsläufig) gestartet.
Die Salbe wurde durch Mikroskopie auf Homogenität geprüft, so dass ein gleichförmiges Aussehen gewährleistet war. Die resultierende Salbe wurde dann unter Rühren bei 40 min^–1 auf 30 ± 2°C gekühlt. Während des Abkühlungsverfahrens wurde ein Vakuum von –0,6 bis 0.9 bar angelegt. Nach dem Abkühlungsverfahren wurde die Formulierung in Großbehälter überführt.
Beispiel 3
Physikochemische bzw. mikrobiologische Stabilität
Die Formulierungen, hergestellt wie in den Beispielen 1 und 2, wurden den folgenden Stabilitätstests unterworfen:

a) Aufbewahren bei 4°C, 25°C, 30°C (70% rel. Feuchtigkeit) über 12 Monate und 40°C (75% rel. Feuchtigkeit) über 6 Monate.
b) Mikrobiologischer Herausforderungstest gemäß den Anforderungen der USP (Pharmakopoiea der Vereinigten Staaten).

Die Formulierungen wurden in PE-Behältern (COEX) in 100 kg Ansatzgröße verpackt und auf Parameter untersucht, wie mikroskopische und makroskopische Aufnahme, Harnstoffgehalt, und Kompatibilität mit dem Behältermaterial.
Die Testergebnisse zeigten, dass die Formulierungen, wie hergestellt gemäß Beispiel 1 und 2, unter sämtlichen getesteten Bedingungen physikochemisch stabil sind und die mikrobiologischen Anforderungen der USP erfüllen.
Beispiel 4
Sensibilisierungsgefahr und Reizungspotential
Ein kumulativer 21-Tage-Hautreizungstest nach wiederholten Anwendungen auf humaner gesunder Haut wurde mit der medizinischen Hautpflegeformulierung, wie in Beispiel 1 hergestellt, durchgeführt. Die Untersuchung war als Einzel-Center-, randomisierte, Doppelblind- (Untersucher-maskierte) Untersuchung mit einem intraindividuellen Vergleich der Behandlungen zur Bewertung der Hauttoleranz wiederholter Anwendungen der medizinischen Hautpflegeformulierungen, die unter Okklusion im Verlauf von 21 Tagen angewendet wurden, ausgelegt, und begannen mit 25 gesunden 18 bis 65 Jahre alten Freiwilligen jeden Geschlechts, die die spezifischen Einschluss-/Ausschluss-Kriterien erfüllten.
Die Formulierung von Beispiel 1 wurde intraindividuell mit zwei Referenzprodukten verglichen, wobei eines davon eine kommerziell erhältliche Haut-Basiscreme ist, und die andere weißes weiches Paraffin ist.
Die Freiwilligen wurden einer okklusiven Applikation von 50 μl jeder Testformulierung auf ausgewiesene Testbereiche auf dem mittleren Rücken für 21 aufeinander folgende Tage unterworfen. Die okklusiven Verbände wurden nach 23 Std. entfernt und die Reizung wurde eine Stunde später mit einer 6- Punkte-Bewertung (Reizungs-Bewertung) bewertet.
Ein kumulativer Reizungsindex (C.I.I.) wurde für jedes Testpräparat für jedes Individuum wie folgt berechnet:

• C.I.I. = Summe der Reizungs-Bewertungen in einem Individuum/Anzahl der Ablesungen. Ein 'eingestellter C.I.I.' (C.I.I.*) wurde durch Subtrahieren der Bewertungen berechnet, die durch Sensibilisierungsreaktionen verursacht wurden. Zudem wurde ein mittlerer kumulativer Reizungsindex (M.C.I.I.) für jedes Produkt berechnet, indem einzelne C.I.I.s über die Individuen folgendermaßen gemittelt wurden:
• M.C.I.I. = Summe der Reizungs-Bewertungen in allen Individuen/Anzahl der Ablesungen Ein 'eingestellter M.C.I.I.' (M.C.I.I.*) wurde durch Subtrahieren der Bewertungen berechnet, die durch Sensibilisierungsreaktionen verursacht wurden.

Ergebnisse:
Es trat kein schweres Nebenereignis bezüglich der Testformulierungen während des Untersuchungsverlaufs auf.
Verträglichkeit/Reizungspotential
Kein Anstieg der einzelnen Bewertungen C.I.I. und C.I.I.* konnte während des Verlaufs der Untersuchung für die medizinische Hautpflegeformulierung von Beispiel 1 beobachtet werden. Hinsichtlich der Kontroll-Formulierung und Paraffin konnten keine bemerkenswerten Unterschiede oder Tendenzen der mittleren Bewertungen während des Untersuchungsverlaufs (außer für die ersten Tage) beobachtet werden, wohingegen die Formulierung von Beispiel 1 zu niedrigeren Werten von C.I.I. und C.I.I.* tendierte. In Bezug auf M.C.I.I* und die Klassifikation des Reizungspotentials wurde die Formulierung von Beispiel 1 als nicht reizend eingestuft.
Sensibilisierung:
Kein Fall von Sensibilisierung wurde während des Untersuchungsverlaufs für die medizinische Hautpflegeformulierung von Beispiel 1 bei einem der Freiwilligen beobachtet. Die Formulierung von Beispiel 1 besitzt somit ein hervorragendes Sensibilisierungsprofil.

Claims

Wasserfreie medizinische Hautpflegeformulierung in Form einer halbfesten Salbe, umfassend 0,5 bis 10 Gew.-% (% w/w) mikronisierten Harnstoff, dispergiert in einer Fettphase, die im Wesentlichen frei von Duftstoffen, Konservierungsmitteln, Farbstoffen, Pflanzenextrakten, PEGs, Cetylstearylalkohol, Lanolinalkohol, niederen Alkoholen und Proteinen ist, wobei die Fettphase im Wesentlichen aus Kohlenwasserstoffen besteht und wobei die dispergierten Harnstoffpartikel eine homogene Partikelgrößenverteilung mit einer Partikelgröße unter etwa 100 μm aufweisen.
Wasserfreie medizinische Hautpflegeformulierung nach Anspruch 1, wobei die Fettphase Petrolatum, flüssiges Paraffinöl und/oder mikrokristallines Wachs umfasst.
Wasserfreie medizinische Hautpflegeformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei die Formulierung ferner Oleylerucat umfasst.
Wasserfreie medizinische Hautpflegeformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Formulierung ferner ein Trocknungsmittel, vorzugsweise Maisstärke, umfasst.
Wasserfreie medizinische Hautpflegeformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Formulierung eine Gesamtzahl an Inhaltsstoffen unter 9 aufweist.
Wasserfreie medizinische Hautpflegeformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Formulierung die folgenden Inhaltsstoffe, ausgedrückt als Bereich von Gewichtsprozent (% w/w), enthält: a) Petrolatum: 50-65% b) flüssiges Paraffinöl: 15-25% c) mikrokristallines Wachs: 9-11% d) Oleylerucat: 4-6% e) mikronisierter Harnstoff: 0,5-10% f) Maisstärke: 0-1%
Hautpflegeformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Formulierung ferner eine oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffverbindungen, Vitamine oder Vitaminanaloga und/oder Sonnenschutzmittel umfasst.
Hautpflegeformulierung nach Anspruch 7, wobei die pharmazeutische Wirkstoffverbindung ein Corticoid, ein Antimykotikum, ein Immunsuppressivum, Salicylsäure, eine α- oder β-Hydroxysäure und/oder Linolensäure ist; wobei es sich bei dem Vitamin um Vitamin E oder Vitamin K handelt; und wobei es sich bei dem Vitaminanalogon um Calcipotriol oder Tacalcitol handelt.
Hautpflegeformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 für die Verwendung zur Prophylaxe und Behandlung von trockener, empfindlicher Haut und/oder zur Therapie oder Therapieunterstützung von Ichthyose, ekzematöser Haut und psoriatischer Haut.
Verfahren zur Herstellung einer wasserfreien Hautpflegeformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, das die folgenden Schritte umfasst: a) Mikronisierung von Harnstoff, gegebenenfalls in Gegenwart eines Trocknungsmittels; b) Herstellen einer Fettphase durch Schmelzen der Inhaltsstoffe der Fettphase nach einem der Ansprüche 1 bis 6; c) Homogenisieren und Rühren des mikronisierten Harnstoffs von Schritt (a) und der erhitzten Fettphase von Schritt (b) bei Schmelztemperatur unter Anlegen eines Vakuums und Abkühlen der Formulierung auf unter 35°C nach der Homogenisierung unter kontinuierlichem Rühren.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei der Homogenisierungsschritt (c) in einem Salbenmischer durchgeführt wird, der mit einem Ultra-Turrax-Homogenisator, einer Lösescheibe und einem variablen Rührer ausgestattet ist.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei der Homogenisierungsschritt (c) die folgenden Schritte umfasst: (i) Homogenisieren des mikronisierten Harnstoffs und der Fettphase mit einem Spaltdurchmesser, der für die Homogenisierung bei Hochgeschwindigkeit unter einem Vakuum von etwa –0,2 bis –0,4 bar und bei einer Temperatur von 83-87°C unter Rühren geeignet ist; (ii) Verringern des Spaltdurchmessers auf etwa die Hälfte des Anfangsdurchmessers und Fortsetzen der Homogenisation mit ansonsten unveränderten Parametern hinsichtlich Temperatur, Homogenisierungs-/Rührgeschwindigkeit und Temperatur.