KR100578446B1 - 마이크론화된 우레아를 포함하는 수분 무함유 피부 보호제제 및 그의 제조 방법 - Google Patents
마이크론화된 우레아를 포함하는 수분 무함유 피부 보호제제 및 그의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 지방 상에 분산된 마이크론화된 우레아를 포함하는 신규한 수분 무함유 의료 피부 보호 제제를 제공한다. 이 지방 상은 본질적으로 탄화수소로 이루어지고 본질적으로 향수 또는 향수 대체품 (향료), 보존제, 색소, 식물 추출물, PEG, 세틸스테아릴 알콜, 라놀린 알콜, 저급 알콜 및 단백질과 같은 공지된 알레르기성 가능성을 갖는 성분들을 함유하지 않고, 따라서 매우 민감한 피부를 가진 환자에게 특히 적합하다. 본 발명의 제제는 유리한 감각적 특성을 갖고 연장된 기간동안 안정하다. 이 제제는 심하게 영향받은 건성, 민감성 피부의 치료 및 비늘증, 건선 및 습진의 치료 요법 및 치료 요법 지원과 같은 의료적 피부 보호에 적합하다. 또한 본 발명은 이러한 수분 무함유 피부 보호 제제의 제조 방법을 제공한다.
수분 무함유 제제, 피부 보호 제제, 건성 피부, 민감성 피부, 마이크론화된 우레아
Description
본 발명은 마이크론화된 우레아를 포함하는 수분 무함유 피부 보호 제제에 관한 것이다. 본 발명의 제제는 의료 용도, 예를 들어 극심한 건성, 민감성 피부 치료 및 비늘증, 습진 및 건선과 같은 다양한 피부 질환의 치료 요법에 특히 적합하다. 또한, 본 발명은 이러한 마이크론화된 우레아를 포함하는 수분 무함유 피부 보호 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
인간 피부는 화학적, 물리적 및 기계적 손상에 대한 장벽 및 보호층으로 작용한다. 피부 외층 (각질층)의 주된 기능은 유해성 외인 물질이 생조직으로 침투하지 않도록 유지하면서 수분 및 생명 유지에 필요한 물질이 환경으로 손실되는 것을 예방하는 것이다. 당업계의 숙련자는 이 외부 각질층을 피부각질층 (stratum corneum, SC)으로 언급한다. SC의 다른 기능은 환경 변화에 직면하는 경우 정상 상태를 보장하기 위한 항상성 메카니즘, 질병 또는 외인 손상에 의한 장벽 파열 후의 치유 메카니즘 및 감염에 대한 보호를 위한 항균 물질의 존재를 조절하는 것을 포함한다. 이들 기능을 달성하기 위해, SC는 수화되고 가요성일 필요가 있다.
피부내의 복합적인 메카니즘은 SC의 필수적 수화 상태를 유지시킨다. 그러나, 많은 요인들이 SC 장벽을 손상시키고 수분 손실율을 증가시킨다. 차갑고, 건조한 겨울 날씨, 빈번한 비누 및 뜨거운 물 세척을 포함한 거친 조건에의 노출, 계면 활성제 또는 자극성 화학약품 또는 용매에의 노출은 피부 건조를 유발한다. 건조한 피부 질환을 야기하는 외부적 요인외에도, SC의 비정상적 질환 또는 거동으로 특성화되는 여러 질병들이 공지되어 있다. 이들 질병의 예로는 아토피 피부염, 건선 및 비늘증이 있다.
SC는 각질 세포로 알려진 세포 클러스터를 연속적으로 피부 표면으로부터 방출시키면서 하부층으로부터 이들을 보충한다. 이 과정은 통상 클러스터의 작은 크기로 인해 경미하지만, 건성 피부내에서는 이들 세포의 보다 큰 응집체가 비늘 또는 박편으로서 방출된다. 건성 피부는 거칠고, 건조한 촉감 및 박편형 외관으로 특성화된다. 가렵고 붉어지고 자극받을 수 있고, 매우 건성인 피부 (건조증)를 가진 사람들은 발생 부위를 반복적으로 긁을 수 있다. 이러한 질환이 치료되지 않는 경우, 심한 건성 피부는 갈라지거나 출혈이 생길 수 있다. 두껍고 취성인 비늘의 축적은 예를 들어 건선 및 다양한 형태의 비늘증에서 나타날 수 있다.
피부 보습제는 피부가 건조해지는 것을 예방하는 것을 돕거나 또는 건성 피부가 정상적인 상태로 회복되도록 하는데 사용된다. 여러 화합물들이 피부 보습제 또는 습윤제로 작용한다고 공지되어 있다. 이들 중에는 글리세롤 (글리세린), 우레아, 바셀린 (석유 젤리), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 라놀린 (울 왁스), 락트산 (락테이트) 및 세라마이드가 있다. 피부 보호 제품에는, 일반적으로 이들 성분이, 효능, 순응도, 안정성 및 저장수명을 최대화하기 위해 사용되는 매우 다양한 다른 성분들과 함께 제제화되어 있다. 전형적으로, 적은 성분들을 갖는 제제에 의해서는 유리한 결과가 달성되지 않을 수 있다는 당업계의 숙련자의 경험으로 인해, 피부 보호 제품은 약 20 내지 50종의 상이한 성분들을 포함한다.
그러나, 피부 보호 제품과 관련된 공통의 문제점은 이들이 소비자 또는 환자에게 유해 효과를 일으킨다는 것이다. 이러한 바람직하지 못한 효과는 자극 (자각적 및 타각적), 알레르기성 접촉 피부염, 광접촉 피부염 및 즉각적 접촉 반응을 포함한다 ("Dry Skin and Moisturizers: Chemistry & Function", p. 403, Eds. Loden & Maibach, 2000). 이러한 관점에서, 자극 반응은 그들의 상이한 특성 및(또는) 작용 방식으로 인해 알레르기성 반응에 대해 독특성을 갖는다는 것을 이해하여야 한다. "패치 시험"과 같은 확립된 기술이 당업계의 숙련자에게 공지되어 있고 2가지 유형의 반응을 구별하는데 사용될 수 있다 (예를 들어 문헌 ("Unwanted effects of cosmetics and drugs used in dermatology", pp.6-10, Eds. de Groot, Weyland and Nater, Elsevier 1994)을 참조할 것).
가장 빈번하게 관찰되는 부작용은 알레르기성 접촉 피부염이다. 이 반응은 통상 이들 제품에 존재하는 향료 및 보존제에 의해 유발된다. 알레르기 반응의 또다른 원인은 라놀린 및 그의 유도체와 같은 보습제, 코카미도프로필 베타인과 같은 유화제 및 특정 완화제이다.
전형적으로 피부 보호 제제에 사용되는 많은 성분들이 공지된 자극 또는 알레르기성 민감 가능성을 갖고 소비자 또는 환자의 알레르기 반응률이 최근 몇년에 걸쳐 극적으로 증가하고 있지만, 이들 성분은 현재 피부 보호 시장의 주요 제품에 여전히 사용되고 있다. 여러 피부 보호 제제들은 특정 알레르기 항원 및(또는) 자극물을 낮게 함유하도록 요구된다. 미국 특허 제5,863,546호에는 특정 알레르기 항원 및 자극물을 함유하지 않은 화장품 조성물이 개시되어 있다.
바셀린은 비여드름성 및 무자극성이라고 공지된 피부용 성분 군에 속한다. 1872년 알. 체세브로프 (R. Chesebrough)가 발견한 이래로 이것은 피부 보호 제품으로 사용되어 왔고 현재 전형적인 피부 보습제로서 국소 제제에 폭넓게 사용되고 있다. 이것은 피부로부터의 수분 증발 (표피 통과 수분 손실, TEWL)을 차단하고, 따라서 SC가 잘 수화된 상태로 유지된다. 가디알리 (Ghadially) 및 공동 연구자들은 바셀린이 SC의 틈을 통해 스며들어, 그의 폐쇄 특성에도 불구하고 정상적 장벽의 회복을 허용한다고 입증함으로써 손상 피부에 대한 바셀린의 효과를 기술하였다 (Ghadially et al., 1992, J. Am. Acad. Dermatol., 26, 387-96).
미국 특허 제5,552,147호에는 포스파티드의 도움으로 석유 젤리 중에 분산된 알파 히드록시 카르복실산을 함유하는 화장품 조성물이 개시되어 있다.
우레아는 오랫동안 건성 및 과각화 (hyperkeratotic) 피부 치료에 있어 보습 화합물로서 효과적이라고 공지되어 왔고 전형적으로 20 중량％ 이하의 농도로 사용된다. 우레아 함유 제제는 표피 DNA 합성을 감소시키고 표피 분화를 유도하고, 특히 장기간 치료 후에, TEWL을 감소시킬 수 있다는 것이 발견되었다 (Pigatto et al., 1996, J. Dermatol. Treatm., 7, 171-75; 및 Hagemann & Proksch, 1996, Acta Derm. Venereol., 76, 353-56). 미국 특허 제5,561,166호 (Sattler et al.)에는 건성 피부 치료를 위한, 우레아 및 락트산 염을 함유하는 조성물이 개시되어 있다. 우레아는 정상적 생리 대사물질로서 공지되어 있고 일반적으로 무독성으로 간주된다. 피부과 제제에 폭넓게 사용됨에도 불구하고 민감성에 대한 보고는 어떤 문헌에서도 찾아볼 수 없다.
우레아는 흡수성이고 물에 자유롭게 녹는다. 그러나, 수용액내에서 이것은 암모니아 및 이산화탄소로 천천히 가수분해된다.
따라서, 수성 우레아 함유 보습 제제, 예를 들어 유중수 (water-in-oil) 및 수중유 (oil-in-water) 에멀젼은 안정화되기 어렵거나 또는 우레아의 분해를 예방 또는 감소시키기 위해 냉장 보관할 필요가 있다.
국소 제제에서의 우레아의 분해는 우레아가 소수성 상에 고상물 형태로 분산되어 있는 수분 무함유 제제를 제조함으로써 막을 수 있다는 것이 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다. 이러한 수분 무함유 우레아 함유 제제는 고상 우레아가 매우 효과적이고 동시에 분해로부터 보호된다는 점에서 수성 제제에 비해 이점을 제공한다.
그러나, 소수성 상에 분산된 고상 우레아는 흔히 부분 용매화 후에 재결정화되거나 큰 응집체를 형성하는 경향이 있다. 연고 베이스의 조성, 제조 공정 및 제제의 나이에 따라, 흔히 이러한 수분 무함유 제제 중의 우레아 입자는 피부상에서 뚜렷하게 인지되는 큰 결정 또는 응집체를 형성하므로 환자의 피부에 바람직하지 못한 "사포" 효과를 제공하는 것으로 나타난다. 후자의 문제점은, 이런 유형의 제제의 공지된 효능에도 불구하고, 단지 매우 적은 우레아 함유 수분 무함유 피부 보 호 제제 (예를 들어 바소덱산 ("Basodexan" (등록상표명), Kurt Herrmann GmbH, 독일))만이 시판되고 있다는 사실에 의한 것으로 보인다.
특히 의료적 피부 보호 분야에서, 선행 기술은 자극성 및 알레르기성 성분은 엄격히 피하면서 그의 유리한 특성은 유지되는 수분 무함유 우레아 함유 피부 보호 제제를 제공하는 것을 실패해왔다. 이것은 자극성 및 알레르기성 가능 성분을 피함으로써 다른 바람직한 특성, 예를 들어 효능, 안정성 및 환자/소비자 순응도를 손상시킨다는 사실에 의한 것일 수 있다.
따라서, 무자극성/저알레르기성이고 고상 우레아의 재결정화 또는 우레아 응집체의 형성을 방지하는 효과적인 수분 무함유 우레아 함유 제제가 필요하다.
<발명의 목적 및 요약>
본 발명의 목적은, 심지어 연장된 저장기간 후에도 재결정화되거나 응집체를 형성하지 않아서 국소 적용에 있어 인지되지 않는 마이크론화되고 균질하게 분산된 우레아를 포함하는 신규한 수분 무함유 피부 보호 제제를 제공함으로써 입수가능하고 공지되어 있는 수분 무함유 우레아 함유 제제와 관련된 문제점을 해결하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명의 제제는 저알레르기성이고 무자극성이며 건성, 민감성 피부를 효과적으로 보습한다. 최종적으로, 본 발명의 제제는 물리화학적으로/미생물학적으로 안정하고, 무취이며 환자를 감각적으로 기분 좋게 한다.
이 신규한 제제는 우호적인 순응도를 갖고, 저알레르기성 및 무자극성이 요구되는 앞서 공지된 우레아 함유 수분 무함유 제제보다 우수하고, 의료적 피부 보 호, 예를 들어 건성, 민감성 피부의 치료 및 비늘증, 건선 및 습진의 치료 요법 또는 치료 요법 지원에 적합하다. 이들은 특히 신체의 심하게 영향받고 노출된 부위, 예를 들어 손, 팔꿈치 및 무릎에 적용하기에 적합하다.
본 발명의 일면은, 지방 상에 분산된 마이크론화된 우레아를 포함하는 수분 무함유 제제를 제공한다. 지방 상은 본질적으로 탄화수소로 이루어지고, 향수 또는 향수 대체품 (향료), 보존제, 색소, 식물 추출물, PEG, 세틸스테아릴 알콜, 라놀린 알콜, 저급 알콜, 단백질 및 공지된 기타 알레르기성 가능 물질과 같은 성분들을 본질적으로 함유하지 않고, 따라서 매우 민감성인 피부를 가진 환자에게 특히 적합하다.
본 발명의 또다른 면에서, 본 발명의 피부 보호 제제는 1종 이상의 제약상 활성 화합물, 비타민 또는 비타민 유사체 및(또는) 일광차단제를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 피부과학적 피부 보호 제제의 치료 유효량을 국소 투여함으로써 건성, 민감성 피부의 예방 및 치료 방법 및(또는) 비늘증, 습진 및 건선 피부의 치료 요법 및 치료 요법 지원 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 면에서, 본 발명의 피부 보호 제제를 제조하는 신규한 방법이 제공된다. 본 발명에 따른 제조 방법은 제조 공정 중에 또는 후에 우레아의 응집체 또는 큰 결정을 형성하지 않으면서 마이크론화된 우레아가 균질하게 분산되도록 한다. 또한, 하기 본원에 개시된 방법은 심지어 연장된 저장기간 후에도 제제 중 우레아의 바람직하지 못한 재결정화를 예방한다.
본 발명의 제조 방법을 사용하여 수득가능한 제제는 균질한 고상 우레아 매트릭스에 의해 안정화되고 따라서 소수성 상의 바람직하지 못한 "블리딩 (bleeding)" 효과를 예방하기 때문에 우수하다.
본 발명은 우수한 특성을 갖는 마이크론화된 우레아를 포함하는 저알레르기성 및 무자극성 수분 무함유 피부 보호 제제를 제공한다. 예시적 실시양태가 하기에 보다 상세히 기술된 본 발명의 제제는 의료적 피부 보호 및 심한 건성, 민감성 피부 치료에 특히 적합하다. 방향제, 보존제, 색소, 식물 추출물, PEG, 세틸스테아릴 알콜, 라놀린 알콜, 저급 알콜 및 단백질과 같은 성분을 본질적으로 함유하지 않음에도 불구하고, 본 발명의 제제는 예기치 않게 많은 바람직한 특성들을 보유한다.
피부 보호 제제에 통상 사용되는 많은 성분들이 존재하지 않지만, 본 발명의 피부 보호 제제는 최대 피부 내성을 가지면서 매우 효과적이고 기후 대역 IV에 적용하기에 적합하다.
본 발명의 피부 보호 제제는 심하게 영향받은 건성 피부 치료에 있어 의료 용도에 특히 적합한데도, 유리한 감각적 특성을 갖는다. 제제의 소수성 상에 분산된 마이크론화된 고상 우레아는 인지되지 않으면서 피부에 부드러운 느낌을 준다.
본 발명의 제제는 또한 탁월한 물리적/미생물학적 안정성을 나타내고 (실시예 3 참조) 유럽 연합 및 미국의 화장품 지령의 요건을 만족시킨다. 특히, 이 제제는 물리화학적으로 안정하고 미생물학적 안정성에 있어 미국 약전 (USP)의 요건 을 충족시킨다. 임의의 보존제가 없어도, 본 발명의 제제의 경우에는 2년 이상의 저장수명이 기대될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 지방 상에 분산된 마이크론화된 우레아를 포함하는 수분 무함유 의료 피부 보호 제제는 방향제, 보존제, 색소, 식물 추출물, PEG, 세틸스테아릴 알콜, 라놀린 알콜, 저급 알콜 및 단백질을 본질적으로 함유하지 않고 제공된다. "본질적으로 함유하지 않음"은 제제가 단지 무자극성 및 저알레르기성이라고 알려진 공지된 알레르기성 가능성을 갖는 양의 물질만을 함유할 수 있음을 의미한다. 바람직하게, 본 발명의 제제에는 이러한 물질이 완전히 결여되어 있다.
제제의 소수성 또는 지방 상은 본질적으로 탄화수소로 이루어진다. 바람직하게, 지방 상은 80 중량％ 초과, 보다 바람직하게는 85 중량％ 초과, 가장 바람직하게는 90 중량％ 초과의 탄화수소를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 제제 중에 분산된 우레아 입자는 입자 크기가 약 100 ㎛ 미만, 바람직하게는 약 70 ㎛ 미만인 균일한 입자 크기 분포를 갖는다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 수분 무함유 의료 피부 보호 제제의 소수성 또는 지방 상은 바셀린, 파라피늄 리퀴듐 및(또는) 미세결정 왁스 성분을 포함하고, 보다 바람직하게는 이들 성분 1종 이상으로 이루어진다.
특히 바람직한 실시양태에서, 피부 보호 제제의 소수성 상은 올레일 에루케이트를 더 포함할 수 있다.
임의로, 본 발명의 수분 무함유 의료 피부 보호 제제는 통상의 건조제를 더 함유할 수 있다. 건조제는 흡수성 물질의 마이크론화 공정 동안의 취급성을 개선시킬 수 있고 미시적 및 거시적 외관에 있어 고품질을 초래할 수 있음이 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다. 당업계에 공지된 임의의 적합한 건조제가 본 발명의 실행에 사용될 수 있다. 옥수수 전분은 마이크론화 공정에 앞서 우레아에 첨가될 수 있는 특히 적합하고 바람직한 건조제이다.
본 발명의 제제는 비교적 적은 성분을 포함하고, 바람직하게는 9종 미만, 가장 바람직하게는 6종 또는 7종 성분을 포함한다.
본 발명의 바람직한 일 실시양태에서, 수분 무함유 피부 보호 제제는 신체의 심하게 영향받거나 또는 질환 노출된 부위에 국소 적용하기에 특히 적합한 반고체 연고 형태이다. 이러한 바람직한 제제는 하기 성분들을 포함하고, 각각의 성분은 하기 표에 나타낸 범위에 따라 다른 성분 양에 대해 독립적인 양으로 존재할 수 있고 중량％ (％ w/w)로 표현될 수 있다.
| 성분 | 바람직한 양 | 보다 바람직한 양 | 가장 바람직한 양 | |
| 바셀린 | 45 내지 70 중량％ | 50 내지 65 중량％ | 55 내지 63 중량％ | 58 내지 61 중량％ |
| 파라피늄 리퀴듐 | 12 내지 30 중량％ | 15 내지 25 중량％ | 18 내지 22 중량％ | 19 내지 21 중량％ |
| 올레일 에루케이트 | 3 내지 7 중량％ | 4 내지 6 중량％ | 4.5 내지 5.5 중량％ | 4.75 내지 5.25 중량％ |
| 미세결정 왁스 | 8 내지 12 중량％ | 9 내지 11 중량％ | 9.5 내지 10.5 중량％ | 9.75 내지 10.25 중량％ |
| 마이크론화된 우레아 | 0.1 내지 12 중량％ | 0.5 내지 10 중량％ | 4 내지 6 중량％ | 4.5 내지 5.5 중량％ |
| 옥수수 전분 | 0 내지 1.5 중량％ | 0 내지 1 중량％ | 0.3 내지 0.7 중량％ | 0.4 내지 0.6 중량％ |
본 발명의 바람직한 실시양태에 대해 나타낸 상기 백분율 또는 백분율 범위는 본 발명의 정신에서 벗어나지 않으면서 (예를 들어 성분의 순도 변화로 인해) 작은 변화가 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
그러나, 본 발명의 의료 피부 보호 제제에 사용되는 성분은 고품질이어야 하고 고순도를 가져야 한다.
추가로, 본 발명의 제제는 일광차단제, 비타민 또는 비타민 유사체, 예를 들어 비타민 E, 비타민 K, 칼시포트리올, 타칼시톨, 또는 제약상 활성 화합물, 예를 들어 코르티코이드, 항진균제, 면역억제제, 살리실산, 알파 또는 베타 히드록시산, 또는 리놀렌산으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 더 포함할 수 있다. 코르티코이드 군은 히드로코르티손 및 그의 유도체, 예를 들어 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 디플루코르톨론 발레레이트, 플루오코르톨론 피발레이트/헥사노에이트/모노히드레이트, 플루오코르틴부틸, 베타메타손 및 그의 유도체, 클로베타솔, 트리암시놀론 아세토니드, 덱사메타손, 프레드니솔론 및 클로코르톨론 피발레이트를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 항진균제 군은 케토코나졸, 이소코나졸, 미코나졸 및 클로트리마졸을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않고, 면역억제제는 아스코미신 및 그의 유도체, 시클로스포린 A, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 시클로포스파미드 등을 포함할 수 있느나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 신규한 피부 보호 제제는, 그들의 유리한 특성으로 인해 비늘증, 습진 피부 및 건선 피부의 치료 요법 또는 치료 요법 지원 뿐만 아니라 극심한 건성, 민감성 피부의 치료적 매일의 피부 보호 치료에 있어, 완화제로 사용하기에 특히 적합하다.
본 발명은 또한 본 발명의 피부 보호 제제를 제조하는 확고하고 용이하게 적 용가능한 방법을 제공한다. 제조 방법은,
(a) 우레아를 임의로는 옥수수 전분과 같은 건조제 존재하에서 마이크론화하는 단계,
(b) 바셀린, 파라피늄 리퀴듐, 미세결정 왁스 및 올레일 에루케이트와 같은 지방 상의 성분을 용융시킴으로써 소수성 또는 지방 상을 제조하는 단계, 및
(c) 단계 (a)의 마이크론화된 우레아 및 단계 (b)의 가열된 지방 상을 용융 온도에서 균질화 및 교반하면서 연속된 교반으로 제제를 균질화한 후에 진공을 적용하고 제제를 35℃ 미만까지 냉각시키는 단계를 포함한다.
단계 (a)에서는, 젯 밀과 같은 공지된 밀링 장치를 사용함으로써 우레아의 마이크론화가 편리하게 달성된다. 밀링 후, 우레아 입자의 크기는 바람직하게 100 ㎛ 미만, 보다 바람직하게는 70 ㎛ 미만이다.
단계 (b)에서, 선택된 성분들은 완전히 용융될 때까지 적합한 용융 용기에서 교반되면서 가열된다. 지방 상으로 선택된 성분들은 상기와 같이 목적하는 지방 상에 따라 달라질 것이다. 지방 상은 용융 공정 동안에 바람직하게는 약 75 내지 90℃로 가열되지만, 숙련자는 필수적 용융 온도가 그의 정확한 조성에 따라 달라진다는 것을 이해할 것이다. 단계 (b)의 소수성 상 및 단계 (a)의 마이크론화된 우레아를 합치기에 앞서, 소수성 상은 미립자 여과를 위한 0.1 mm 필터 유닛을 갖는 필터 카트리지를 통해 여과될 수 있다.
바람직한 방법에서, 단계 (c)의 균질화는 "울트라-투랙스 (Ultra-Turrax)" (상표명)형 균질화기, 용해기 디스크 및 다양한 교반기가 장착된 연고 혼합기를 사 용함으로써 달성된다.
특히 바람직한 제조 방법에서, 균질화 단계 (c)는 상기 연고 혼합기에서 수행되고,
(i) 약 -0.2 내지 -0.4 bar의 진공하에서, 83 내지 87℃의 온도에서 고속으로 균질화에 적합한 갭 (gap) 직경으로 마이크론화된 우레아 및 지방 상을 교반하면서 균질화하는 단계, 및
(ii) 갭 직경을 출발 직경의 약 절반으로 감소시키고, 온도, 균질화/교반 속도 및 온도에 대한 파라미터는 달리 변화시키지 않으면서 균질화를 계속하는 단계를 포함한다.
일반적으로, 고상물 우레아를 용융된 지방 상에 분산시키기에 적합한 출발 갭 직경은 0.2 내지 0.6 mm, 보다 바람직하게는 0.3 내지 0.5 mm의 범위일 수 있다. 그러나, 숙련자는 "울트라-투랙스" (상표명) 균질화기의 갭 직경은 균질화에 사용되는 특정 모델 및 제조 공정의 배치 크기에 따라 변할 수 있음을 인지할 것이다.
냉각 공정 후, 본 발명의 제제는 적절한 용기 중으로 배출될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더 설명된다. 하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되어선 안된다.
<실시예 1>
마이크론화된 우레아를 포함하는 수분 무함유 피부 보호 제제의 제조
300 L 스테인레스 강철 팬 및 "울트라-투랙스" 균질화기가 있는 연고 혼합기 (예를 들어, 스위스 Fryma AG의 "프리마 (Fryma)" (등록상표명) 시스템), 무한 가변성인 교반기가 장착된 스테인레스 강철 용융 팬, 스테인레스 강철 연고 저장 용기 및 미립자 여과를 위한 0.1 mm 스테인레스 강철 소결 필터 카트리지를 사용하여 100 kg의 배치 크기에서 제제를 제조하였다.
우레아 5.0 kg 및 옥수수 전분 0.50 kg을 체로 치고 함께 혼합하였다. 나선형 젯-밀 (200 mm)을 사용하여 입자 크기가 70 ㎛ 미만이 될 때까지 혼합물을 연속적으로 마이크론화하였다.
용융 용기를 바셀린 59.5 kg, 파라피늄 리퀴듐 20.0 kg, 올레일 에루케이트 5.00 kg, 미세결정 왁스 10.00 kg으로 채우고 가시적으로 남아 있는 비용융 물질이 없을 때까지 교반하면서 85 ±2℃에서 완전히 용융시킴으로써 지방 상을 제조하였다. 최종적으로, 우레아/옥수수 전분 혼합물을 첨가하기에 앞서, 미립자 여과를 위한 0.1 mm 필터 유닛을 갖는 스테인레스 강철 필터 카트리지를 통해 지방 상을 여과하였다.
그 후, 지방 상을 85 ±2℃의 연고 혼합기로 전달하고, 40 분-1로 교반하면서 고속으로 용해기 디스크를 작동시킨 후, 이어서 마이크론화된 우레아/옥수수 전분 혼합물을 혼합기에 가하였다. 그 후 갭 직경을 약 0.4 mm로 조정하고 약 -0.3 bar의 진공을 적용하며 85 ±2℃에서 용해기 디스크 (고속) 및 교반기 (~40 분-1)를 가동하면서 "울트라-투랙스" 혼합기를 고속으로 작동시켜서 균질화를 개시하였다. 10분 후, 갭 직경을 약 0.2 mm로 조정하고 그 후 10분간 상기와 동일한 조건으로 균질화를 계속하였다.
현미경 검사로 연고의 균질도를 체크하고 균질화 20분 후에 균질화기 및 용해기 디스크 작동을 멈추었다. 최종적으로 연고 혼합물을 (-0.3 bar의 진공을 적용하며) 연속적으로 교반하면서 (~40 분-1) 30 ±2℃로 냉각시키고 벌크 용기로 배출시켰다.
<실시예 2>
수분 무함유 피부 보호 제제의 또다른 제조
연고 혼합기 및 60 L 스테인레스 강철 팬, 무한 가변성인 앵커형 교반기, 균질화기 및 공정 제어 시스템이 장착된 균질화기 (독일 Berents로부터 상표명 "베코믹스 (Becomix)" (등록상표명) RW 60으로 입수가능함), pH-계측기, 무한 가변성인 교반기가 장착된 스테인레스 강철 용융 팬, 스테인레스 강철 연고 저장 용기 및 미립자 여과를 위한 0.1 mm의 스테인레스 강철 소결 필터 카트리지를 사용하여 50 kg의 배치 크기에서 제제를 제조하였다.
첫 단계에서, 우레아 2.5 kg 및 옥수수 전분 0.25 kg을 실시예 1에 기재된 바와 같이 마이크론화하였다.
용융 용기를 바셀린 29.75 kg, 파라피늄 리퀴듐 10.0 kg, 올레일 에루케이트 2.5 kg, 미세결정 왁스 5.0 kg으로 채우고 가시적으로 남아 있는 비용융 물질이 없을 때까지 교반하면서 80 ±2℃에서 완전히 용융시킴으로써 지방 상을 제조하였다. 최종적으로, 우레아/옥수수 전분 혼합물을 가하기에 앞서, 미립자 여과를 위한 0.1 mm 필터 유닛을 갖는 스테인레스 강철 필터 카트리지를 통해 지방 상을 여과하였다.
그 후, 마이크론화된 우레아/옥수수 전분 혼합물을 80 ±2℃에서 균질화 (1000 분-1, 인라인, 좌측 방향)하면서 연고 혼합기/균질화기로 전달함으로써 연고를 제조하였다. 연고 혼합기/교반기를 우레아 혼합물로 채운 후, 생성된 혼합물을 약 -0.7 bar 미만의 진공하에서 교반 (40 분-1)하였다. 5분 동안 2500 분-1 (인라인, 좌측 방향)으로 균질화함으로써 균질화 공정을 개시한 후, 5분 동안 교반 (40 분-1, 좌측)하면서 4500 분-1 (인라인, 우측 방향)으로 균질화하고, 그 후, 5분 동안 교반 (40 분-1, 좌측 방향)하면서 4500 분-1 (인라인, 좌측 방향)으로 균질화하고, 그 후, 5분 동안 교반 (40 분-1, 우측 방향)하면서 4500 분-1 (사이클, 좌측 방향)으로 균질화하고, 최종적으로 5분 동안 교반 (40 분-1, 우측 방향)하면서 4500 분-1 (사이클, 우측 방향)으로 균질화하였다.
현미경 검사로 연고의 균질도를 체크하여 균일한 외관을 확인하였다. 그 후 생성된 연고를 40 분-1으로 교반하면서 30 ±2℃로 냉각시켰다. 냉각 공정 동안에 -0.6 bar와 -0.9 bar 사이의 진공을 적용하였다. 냉각 공정 후, 제제를 벌크 용기로 배출시켰다.
<실시예 3>
물리화학적/미생물학적 안정성
실시예 1 및 2에서 제조된 제제로 하기 안정성 시험을 수행하였다.
a) 12개월 넘게 4℃, 25℃, 30℃ (70％ 상대습도)에서, 그리고 6개월 넘게 40℃ (75％ 상대습도)에서 보관.
b) USP (미국 약전) 요건에 따른 미생물학적 도전 시험.
제제를 100 kg 배치 크기로 PE 용기 (COEX) 내에 포장하고 미시적 및 거시적 영상, 우레아 함량 및 용기 물질과의 상용성과 같은 파라미터에 대해 시험하였다.
시험 결과는 실시예 1 및 2에 따라 제조된 제제가 모든 시험 조건하에서 물리화학적으로 안정하고 USP의 미생물학적 안정성 요건을 충족시키는 것으로 나타났다.
<실시예 4>
민감 위험도 및 자극 가능성
인간의 건강한 피부상에 반복 적용함에 따른 21일 피부 누적 자극성 시험을 실시예 1에서 제조된 의료 피부 보호 제제로 수행하였다. 이 연구는 21일 동안의 폐쇄하에 적용된 의료 피부 보호 제제의 반복 적용에 대한 피부 내성을 평가하기 위해 개인내 치료 비교로 단일 센터, 무작위, 이중 맹검 (조사자 마스크 착용) 연구로 설계하였고 특정 포함/배제 기준을 충족시키는 18 내지 65세의 건강한 남녀 지원자 25명을 대상으로 시작하였다.
실시예 1의 제제를 하나는 상업적으로 입수가능한 피부 베이스 크림이고 다 른 하나는 백색의 부드러운 파라핀인 2개의 기준 제품을 이용하여 개인내에서 비교하였다.
지원자들에게 각각의 시험 제제 50 ㎕를 연속된 21일 동안 등 중앙의 지정된 시험 부위에 폐쇄 적용하였다. 폐쇄 드레싱을 23시간 후에 제거하고, 1시간 후에 6점 점수 (자극도 점수)를 사용하여 자극도를 평가하였다.
| 가시적 6점 점수 | |
| 0 | 홍반 없음 |
| 0.5 | 부정 홍반 |
| 1 | 부종이 있거나 없는 미약한 홍반 |
| 2 | 구진이 있거나 없는 보통의 홍반, 부종 |
| 3 | 구진이 있거나 없는 심한 홍반, 부종 |
| 4 | 소포 또는 물집이 있는 심한 홍반, 부종 |
각각의 수행에 대해 각 시험 제제에 대한 누적 자극 지수 (C.I.I.)를 하기와 같이 계산하였다.
C.I.I.= 1인의 자극 점수 합계 / 판독수
민감성 반응에 의한 점수를 빼서 '조정된 C.I.I.' (C.I.I.*)를 계산하였다.
또한, 대상자에 대해 개별 C.I.I.를 평균하여 각 제품에 대한 평균 누적 자극 지수 (M.C.I.I.)를 계산하였다.
M.C.I.I. = 모든 개인들의 자극 점수 합계 / 판독수
민감성 반응에 의한 점수를 빼서 '조정된 M.C.I.I.' (M.C.I.I.*)를 계산하였다.
결과
연구 과정 동안 시험 제제에 대한 어떤 심각한 유해 결과도 나타나지 않았 다.
내성 / 자극 가능성
실시예 1의 의료 피부 보호 제제에 대한 연구 과정 동안 C.I.I. 및 C.I.I.*의 개인별 점수 증가는 나타나지 않았다. 대조 제제 및 파라핀에 관하여, 연구 과정 동안 (제1일 제외) 평균 점수의 두드러진 상이성 또는 경향성이 관찰되지 않은 반면 실시예 1의 제제는 C.I.I. 및 C.I.I.* 값이 보다 낮은 경향성을 나타내었다. 실시예 1의 제제의 M.C.I.I.* 및 자극 가능성 등급은 무자극성 등급으로 나타났다.
민감성
연구 과정 동안 실시예 1의 의료 피부 보호 제제에 대한 민감성은 어떤 지원자에게도 나타나지 않았다. 따라서 실시예 1의 제제는 탁월한 민감성 프로파일을 갖는다.
Claims (15)
- 향료, 보존제, 색소, 식물 추출물, PEG, 세틸스테아릴 알콜, 라놀린 알콜, 저급 알콜 및 단백질을 본질적으로 함유하지 않고 바셀린, 파라피늄 리퀴듐 및 미세 결정 왁스 중 1종 이상을 포함하는 지방 상에 분산된 0.5 내지 10 (w/w) 중량%의 마이크론화된 우레아를 포함하며, 분산된 우레아 입자가 입자 크기가 100 ㎛ 미만인 균일한 입자 크기 분포를 갖는, 건성, 민감성 피부의 예방 및 치료 또는 비늘증, 습진성 피부 및 건선 피부의 치료 요법 또는 치료 요법 지원에 사용하기 위한 반고체 연고 형태의 수분 무함유 의료 피부 보호 제제.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 올레일 에루케이트를 더 포함하는 수분 무함유 의료 피부 보호 제제.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 건조제를 더 포함하는 수분 무함유 의료 피부 보호 제제.
- 삭제
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 하기 (w/w) 중량％ 범위로 나타낸 하기 성분을 포함하는 수분 무함유 의료 피부 보호 제제.a) 바셀린 50 내지 65 중량％b) 파라피늄 리퀴듐 15 내지 25 중량％c) 미세결정 왁스 9 내지 11 중량％d) 올레일 에루케이트 4 내지 6 중량％e) 마이크론화된 우레아 0.5 내지 10 중량％
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 제약상 활성 화합물, 비타민 또는 비타민 유사체 및 일광차단제 중 1종 이상을 더 포함하고, 상기 제약상 활성 화합물이 코르티코이드, 항진균제, 면역억제제, 살리실산, 알파 또는 베타 히드록시산 및 리놀렌산 중 1종 이상인 피부 보호 제제.
- 제7항에 있어서, 비타민이 비타민 E 또는 비타민 K이고, 비타민 유사체가 칼시포트리올 또는 타칼시톨인 피부 보호 제제.
- 삭제
- (a) 건조제 존재 또는 부재 하에 우레아를 마이크론화하는 단계,(b) 제1항 또는 제3항에 기재된 지방 상의 성분을 용융시킴으로써 지방 상을 제조하는 단계, 및(c) 단계 (a)의 마이크론화된 우레아 및 단계 (b)의 가열된 지방 상을 용융 온도에서 진공을 적용하면서 균질화 및 교반하고, 균질화한 후에 연속된 교반 하에 35℃ 미만까지 제제를 냉각시키는 단계를 포함하는, 제1항 또는 제3항에 정의된 수분 무함유 피부 보호 제제의 제조 방법.
- 제10항에 있어서, 균질화 단계 (c)를 "울트라-투랙스 (Ultra-Turrax)"형 균질화기, 용해기 디스크 및 가변 교반기가 장착된 연고 혼합기에서 수행하는 방법.
- 제11항에 있어서, 균질화 단계 (c)가(i) -0.2 내지 -0.4 bar의 진공 하에서, 83 내지 87℃의 온도에서 고속으로, 균질화에 적합한 갭 (gap) 직경으로 마이크론화된 우레아 및 지방 상을 교반하면서 균질화하는 단계, 및(ii) 갭 직경을 출발 직경의 절반으로 감소시키고, 온도, 균질화/교반 속도 및 온도에 관한 파라미터를 달리 변화시키지 않으면서 균질화를 계속하는 단계를 포함하는 방법.
- 제10항의 방법에 의해 수득가능한, 제1항에 정의된 수분 무함유 의료 피부 보호 제제.
- 제4항에 있어서, 건조제가 옥수수 전분인 수분 무함유 의료 피부 보호 제제.
- 제6항에 있어서, 0 중량%를 초과하고 1 (w/w) 중량％ 이하인 옥수수 전분을 더 포함하는 수분 무함유 의료 피부 보호 제제.
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