JP2004515522A - 微粉化された尿素を含んでなる水を含まないスキンケア配合物およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野
本発明は、微粉化された(micronized)尿素を含んでなる、水を含まない(water−free)スキンケア配合物に関する。本発明に係る配合物は、医療スキンケアのために、例えば極度に乾燥した敏感な皮膚の処置のため並びに魚鱗癬、乾癬および湿疹のような種々の皮膚症状の治療のために特に適している。本発明はさらに、そのような微粉化された尿素を含んでなるウォーターフリースキンケア配合物の製造方法に関する。
【0002】
発明の背景
ヒトの皮膚は化学的損傷、物理的損傷および機械的損傷に対するバリアおよび保護層として働く。皮膚の外側層−角質層−の第一の機能は、有害な外因性物質が生体組織内に透過するのを防止しつつ、水分および生命物質が周囲環境へ失われるのを防止することである。当業者はこの外側角質層を角質層(stratum corneum :SC)という。SCの他の機能としては、周囲環境の変化に直面して定常状態条件を前提とするホメオスタティック機構の調節、病気または外因性損傷による該バリアの破壊後の修復機構、および感染から保護するための抗菌物質の存在がある。これらの機能を満たすために、SCは水和されていて柔軟性である必要がある。
【0003】
皮膚の複雑な機構がこのSCの不可欠な水和状態を維持する。しかしながら、多数の要因が作用してSCバリアを危うくし水分損失速度を増大させる。寒い乾燥した冬の気候、石鹸と熱湯を用いた頻繁な洗浄、界面活性剤または刺激性の化学薬品もしくは溶剤への露出を含む、過酷な条件に曝されることが皮膚の乾燥を発生し得る。乾燥肌状態を引き起こす外部要因とは別に、SCの異常状態もしくは挙動によって特徴付けられる幾つかの病気が知られている。これらの病気の例としてはアトピー性皮膚炎、乾癬および魚鱗癬がある。
【0004】
SCは皮膚の表面から角質細胞として知られる細胞の集団を剥ぎ落としつつ、下の層から角質細胞を連続的に補給する。この過程はその集団のサイズが小さいために通常は知覚できないが、乾燥肌では、これらの細胞のより大きな集合体が鱗片または薄片(フレーク)として剥げ落ちる。乾燥肌は粗いカサカサの感触とフレーク状の外観により特徴付けられる。それは痒くなり赤く炎症を起こす場合があり、また非常に乾燥した皮膚(乾皮症)を患う者は患部を繰り返し引っ掻く場合がある。そのような症状が処置されないと、重度の乾燥した皮膚はひび割れや出血を起こす場合がある。乾癬および種々の形態の魚鱗癬などでは、厚くて脆い鱗片の蓄積が起こる。
【0005】
皮膚が乾燥するのを防止することを助けるため、又は乾燥した皮膚をその正常な状態に戻すために、皮膚の保湿剤が使用される。幾つかの化合物が皮膚の保湿剤または湿潤剤として作用することが知られている。これらの中には、グリセロール(グリセリン)、尿素、ペトロラタム(ワセリン)、ポリエチレングリコール(PEGs)、ラノリン(羊毛脂)、乳酸(ラクテート)、およびセラミドがある。スキンケア製品には一般に、効力、コンプライアンス(服薬遵守)、安定性および有効期間を大きくするために使用される非常に多様な他の成分とともに、これらの成分が一緒に配合されている。通常、スキンケア製品は、少数の成分を用いた配合では好ましい結果が得られないということが当業者の経験知識であることから、約20〜50種の異なる成分からなる。
【0006】
しかしながら、スキンケア製品に伴う共通の問題は、それらが消費者または患者に副作用を引き起こすことである。そのような望ましくない効果としては、炎症(主観的および客観的)、アレルギー性接触皮膚炎、光接触皮膚炎および直接接触反応がある(“Dry Skin and Moisturizers: Chemistry & Function”, p403, Eds. Loden & Maibach, 2000)。この文脈において、刺激反応はアレルギー反応とはそれらの異なる特徴および/または作用態様のために別異のものであることが理解されるべきである。「パッチテスト」のような確立した方法が当業者に知られており、これら2種類の反応間で区別するために使用できる(例えば、“Unwanted effects of cosmetics and drugs used in dermatology”, pp.6−10, Eds. De Groot, Weyland and Naster, Elsevier 1994参照)。
【0007】
最も頻繁に観察される副作用はアレルギー性接触皮膚炎である。この反応はこれらの製品中に存在する香料類および保存料によって通常引き起こされる。アレルギー反応の他の起源は、ラノリンおよびその誘導体などの保湿剤、コカミドプロピルベタインなどの乳化剤、およびある種の皮膚軟化剤である。
【0008】
スキンケア配合物中で典型的に使用される成分の多くが既知の刺激またはアレルギー感作ポテンシャルを有しており、消費者または患者のアレルギー反応の比率が最近数年間で劇的に増加しているが、これらの成分は依然として今日のスキンケア市場における製品の大部分に使用されている。幾つかのスキンケア配合物はある種のアレルゲンおよび/または刺激物が低いことを主張している。米国特許第5,863,546号はある種のアレルゲンおよび刺激物を排除した化粧品組成物を開示している。
【0009】
ペトロラタムは非にきび形成性および非刺激性であることが知られている皮膚科成分群に属する。ペトロラタムはR. Chesebroughが1872年に発見して以来スキンケア製品として使用されており、今日でも局所配合物における古典的な皮膚保湿剤として広く使用されている。ペトロラタムは皮膚からの水の蒸発(表皮横断水分損失(trans−epidermal water loss),TEWL)を阻止し、それ故にSCを十分な水和状態に保つ。Ghadially および共同研究者は、ペトロラタムがSCの隙間を通じて浸透し、その閉塞特性に関わらず正常バリア回復を可能にすることを実証して、損傷した皮膚に対するペトロラタムの効果を記載している(Ghadially et al., 1992, J. Am. Acad. Dermatol., 26, 387−96)。
【0010】
米国特許第5,552,147号は、ホスファチドの助けを借りてワセリン中に分散されたαヒドロキシカルボン酸を含有する化粧品組成物を開示している。
【0011】
尿素は、乾燥した過角化した皮膚の処置における保湿化合物として効果的であることが長い間知られており、典型的には20%w/w以下の濃度で使用される。尿素含有配合物は、表皮DNA合成を減少し、表皮分化を誘導し、そして特に長期処置後にTEWLを減少し得ることが分かっている(Pigatto et al., 1996, J. Dermatol. Treatm., 7, 171−75;およびHagemann & Proksch, 1996., Acta Derm. Venereol., 76, 353−56)。米国特許第5,561,166号、Sattler等において、乾燥した皮膚の処置のための尿素および乳酸塩を含有する組成物が開示されている。尿素は通常の生理代謝産物として知られており、一般に無毒性とみなされている。皮膚科調製物におけるその広範な使用にも関わらず、文献には感作(sensitization:過敏化)についての報告が全く見られない。
【0012】
尿素は吸湿性であり水中で溶け易い。しかしながら、水溶液中では、尿素はアンモニアと二酸化炭素にゆっくりと加水分解される。
【0013】
それ故に、油中水(water−in−oil)および水中油(oil−in−water)エマルジョンのような水性尿素含有保湿配合物は、安定化困難であるか、あるいは尿素の分解を防止または減少すべく冷蔵庫内で保存する必要がある。
【0014】
水を含まない(water−free)配合物(ここにおいて尿素は疎水相中に固体形態で分散されている)を調製することによって局所配合物中の尿素の分解を回避できることが、当業者に知られている。そのようなウォーターフリー尿素含有配合物は、固体尿素が非常に効果的であると同時に分解から保護される点で水性配合物を上回る利点を与える。
【0015】
しかしながら、疎水相中に分散された尿素は、しばしば部分溶媒和の後に再結晶化するか又は大きな凝集体を形成する傾向にある。軟膏基剤の組成、製造方法および該配合物の経過時間によっては、そのようなウォーターフリー配合物における尿素粒子が大きな結晶または凝集体を形成し、これが皮膚上で明確に知覚でき、そのために患者の皮膚に対して望ましくない「サンドペーパー」(sand paper)効果を与えることがしばしば見られる。この後者の問題が、ウォーターフリー尿素含有スキンケア配合物がこの種類の配合物の知られている有効性にも関わらず、例えば Basodexan(登録商標)(Kurt Herrmann GmbH, Germany)など非常に少数しか市場に出ていないことの原因であるように思われる。
【0016】
この先行技術は、刺激性およびアレルギー誘発性の成分を厳密に回避しながら、その好ましい特性、特に医療スキンケアの分野において好ましい特性を保持するウォーターフリー尿素含有スキンケア配合物を提供していない。これは、潜在的に刺激性およびアレルギー誘発性の成分を回避することが、他の望ましい特性、例えば有効性、安定性および患者/消費者コンプライアンスを弱体化するという事実に原因があるとも考えられる。
【0017】
したがって、非刺激性/低アレルギー誘発性であって固体尿素の再結晶化または尿素凝集体の形成を回避する効果的な、水を含まない(ウォーターフリー)尿素含有配合物に対する必要性がある。
【0018】
発明の目的および概要
本発明の目的は、新規な尿素を含んでなる水を含まない(ウォーターフリー)スキンケア配合物を提供することによって、上記の利用可能な既知のウォーターフリー尿素含有配合物に伴う問題点を解決することであり、ここにおいて均質に分散された微粉化された尿素が、長期保存後であっても再結晶または凝集体を形成せず、そのために局所適用時に知覚できない。
【0019】
さらに、本発明に係る配合物は低アレルギー誘発性および非刺激性であり、乾燥した敏感な皮膚を効果的に保湿する。さらに、本発明に係る配合物は物理化学的/微生物学的に安定であり、無臭であって患者にとって感覚的に心地よいものである。
【0020】
本発明に係る新規配合物は、コンプライアンスに優しいものであり、低アレルギー誘発性および非刺激性であると主張する以前から知られているウォーターフリー尿素含有配合物よりも優れており、また、医療スキンケアのため、例えば乾燥した敏感な皮膚の処置のため並びに魚鱗癬、乾癬および湿疹の治療または治療支援のために適している。それらは体の重く患っている露出した領域、例えば手、肘および膝に適用するために特に適している。
【0021】
一つの面において、本発明は、脂肪相に分散された微粉化された尿素を含んでなるウォーターフリー配合物を提供する。この脂肪相は実質的に炭化水素からなり、香料(perfumes)または香料置換体(perfume substitutes)(香料類(fragrances))、保存料、着色剤、植物抽出物、PEGs、セチルステアリルアルコール、ラノリンアルコール、低級アルコール、タンパク質および既知のアレルギー誘発性ポテンシャル(allergenic potential)をもった他の物質のような成分を実質的に含まない。
【0022】
本発明のもう一つの面において、本発明に係るスキンケア配合物は1種または2種以上の医薬活性化合物、ビタミンまたはビタミン類似体および/またはサンスクリーンを更に含み得る。
【0023】
本発明は、本発明に係る皮膚科スキンケア配合物の治療有効量を局所的に投与することによって、乾燥した敏感な皮膚を予防および処置するための方法、および/または魚鱗癬、湿疹および乾癬の皮膚を治療もしくは治療支援するための方法を提供する。
【0024】
本発明のさらに別の面において、本発明に係るスキンケア配合物を製造するための新規な方法が提供される。本発明による製造方法は、製造工程の間またはその後に尿素の凝集体または大きな結晶を生じることなく、微粉砕された尿素の均質な分散を可能とする。さらに、本願で以下に開示される方法は長期保存後であっても配合物中での望ましくない再結晶化を防止する。
【0025】
本発明の製造方法を使用することによって得られる配合物は、均質な固体尿素マトリックスによって安定化され、それにより疎水相の望ましくない「出血」(bleeding)効果を防止するので、優れている。
【0026】
発明の詳細な説明
本発明は、微粉化された尿素を含んでなる、低アレルギー誘発性および非刺激性の水を含まない(ウォーターフリー)スキンケア配合物を提供し、これは優れた特性を有する。本発明に係る配合物(その典型例である実施形態が下に詳細に記載されている)は、医療スキンケアのため及び重度の乾燥した敏感な皮膚の処置のために特に適している。香料類、保存料、着色剤、植物抽出物、PEGs、セチルステアリルアルコール、ラノリンアルコール、低級アルコールおよびタンパク質のような成分を実質的に含まないにも関わらず、本発明に係る配合物は、意外にも、望ましい特性の多くを保持する。
【0027】
スキンケア配合物に一般に使用される成分の多くが存在しないにも関わらず、本発明に係るスキンケア配合物は最大の皮膚許容性(トレランス)とともに非常に有効であり、気候帯IVにおいて適用するために適している。
【0028】
重く患っている乾燥した皮膚の処置における医療用途に特に適しているにも関わらず、本発明に係るスキンケア配合物は好ましい感覚特性を有する。当該配合物の疎水相に分散された微粉化された固体尿素は知覚できず、皮膚に対してソフトな感触を与える。
【0029】
本発明に係る配合物はさらに、優れた物理的/微生物学的安定性(実施例3を参照)を示し、欧州連合および米国の化粧品指令の要件を満たす。特に、当該配合物は物理化学的に安定であり、また微生物学的安定性に関する米国薬局方(USP)要件を満たす。保存料を全く含まないにも関わらず、本発明に係る配合物について少なくとも2年の有効期間(shelf life)が期待できる。
【0030】
本発明の一つの実施形態においては、香料類、保存料、着色剤、植物抽出物、PEGs、セチルステアリルアルコール、ラノリンアルコール、低級アルコールおよびタンパク質を実質的に含まない脂肪相に分散された微粉化された尿素を含んでなるウォーターフリー(水を含まない)医療スキンケア配合物が提供される。「実質的に含まない」(essentially free)とは、非刺激性および低アレルギー誘発性であることが知られている既知のアレルギー誘発性ポテンシャルをもった物質のそのような量だけを当該配合物が含有することができることを意味する。
【0031】
当該配合物の疎水もしくは脂肪相は、実質的に炭化水素からなる。脂肪相は、好ましくは80%(w/w)よりも多くの、より好ましくは85%(w/w)よりも多くの、そして最も好ましくは90%(w/w)よりも多くの炭化水素を含んでなる。
【0032】
好ましい実施形態において、当該配合物中に分散された尿素粒子は、約100μmよりも小さい、好ましくは約70μmよりも小さい粒径をもった均一な粒径分布を有する。
【0033】
別の好ましい実施形態において、当該ウォーターフリー医療スキンケア配合物の疎水もしくは脂肪相は、成分ペトロラタム、流動パラフィン(paraffinum liquidum)および/またはマイクロクリスタリンワックスを含んでなり、より好ましくはこれらの成分の1種または2種以上からなる。
【0034】
特に好ましい実施形態において、当該スキンケア配合物の疎水相はエルカ酸オレイルをさらに含み得る。
【0035】
必要に応じて、本発明に係るウォーターフリー医療スキンケア配合物は、従来の乾燥剤を含んでよい。乾燥剤が吸湿性物質の微粉化工程における取扱いを改善し、そして顕微鏡による及び肉眼による外観における高品質を導き得ることが当業者に知られている。当該技術分野において知られている何れの適当な乾燥剤も本発明の実施に使用し得る。トウモロコシ澱粉(maize starch)が特に適しており、微粉化工程の前に尿素に添加し得る好ましい乾燥剤である。
【0036】
本発明に係る配合物は比較的少数の成分、好ましくは9種より少ない成分、最も好ましくは6または7種の成分を有する。
【0037】
本発明の一つの好ましい実施形態において、当該ウォーターフリースキンケア配合物は、重く患うか又は影響を受けた体の露出領域に対する局所適用に特に適した半固体軟膏の形態にある。そのような好ましい配合物は以下の成分を含んでなり、ここにおいて各成分は、以下の表に重量%(%w/w)として表される範囲に従って、他の成分の量とは独立した量で存在し得る。
【0038】
【表1】
【0039】
本発明の好ましい実施形態のために示される上述の%および%範囲は、本発明の精神から逸脱することなく、(例えば成分の純度の変動に起因して)小さな変動を受け得ることが理解されるべきである。
【0040】
しかしながら、本発明に係る医療スキンケア配合物に使用される成分は、高い品質および純度のものであるべきである。
【0041】
追加的に、本発明に係る配合物は、サンスクリーン(日焼け止め剤)、ビタミンまたはビタミン類似体、例えばビタミンE、ビタミンK、カルシポトリオール(Calcipotriol)、タカルシトール(Tacalcitol)等、または医薬活性化合物、例えばコルチコイド、抗真菌剤、免疫抑制剤、サリチル酸、α−またはβ−ヒドロキシ酸、またはリノレン酸等より選択された成分の1種または2種以上を更に含んでよい。コルチコイドの群としては、限定されることなく、ヒドロコルチゾンおよびその誘導体、例えばメチルプレドニゾロンアセポネート、ディフルコルトロンバレレート、フルオコルトロンピルベート/ヘキサノエート/モノハイドレート、フルオコルチンブチル、ベタメタゾンおよびその誘導体、クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、プレドニゾロン、およびクロコルトロンピルベートが含まれる。抗真菌剤の群としては、限定されることなく、ケトコナゾール、イソコナゾール、ミコナゾールおよびクロトリマゾールが含まれ;また、免疫抑制剤としては、限定されることなく、アスコマイシンおよびその誘導体、シクロスポリンA、アザチオプリン、メトトレキセート、シクロホスファミド等が含まれる。
【0042】
その好ましい特性に起因して、本発明に係る新規なスキンケア配合物は、魚鱗癬、湿疹の皮膚および乾癬の皮膚の治療もしくは治療支援ならびに極度に乾燥した敏感な皮膚の治療的な日常のスキンケア処置における皮膚軟化剤(emollients)としての使用のために特に適している。
【0043】
本発明はさらに、本発明に係るスキンケア配合物の確固たる容易に適用可能な製造方法も提供する。この製造方法は以下の工程を含んでなる:
(a)尿素を必要に応じてトウモロコシ澱粉のような乾燥剤の存在下で微粉化する工程;
(b)疎水もしくは脂肪相を、ペトロラタム、流動パラフィン、マイクロクリスタリンワックスおよびエルカ酸オレイルのような該脂肪相の成分を融解させることによって調製する工程;
(c)工程(a)の微粉化した尿素および工程(b)の加熱した脂肪相を融解温度において減圧にしながら均質化および攪拌し、均質化後に攪拌を続けながら該配合物を35℃よりも低い温度まで冷却する工程。
【0044】
工程(a)において、尿素の微粉化(micronization)は、ジェットミルのような既知のミル粉砕装置を使用することによって好適に達成される。ミル粉砕後、尿素粒子は、好ましくは100μmよりも小さい粒径、より好ましくは70μmよりも小さい粒径を有する。
【0045】
工程(b)において、選択された成分が適当な融解用容器内で攪拌しながら完全に融解されるまで加熱される。脂肪相のために選択される成分は、上述のように所望される脂肪相に依存することになる。脂肪相は好ましくは融解工程において約75〜90℃まで加熱されるが、必要な融解温度がその正確な組成に依存することは当業者に認識されるであろう。工程(b)の疎水相および工程(a)の微粉化した尿素を組み合わせる前に、疎水相を粒子濾過のための0.1mmフィルターユニットを備えたフィルターカートリッジを通して濾過することができる。
【0046】
好ましい方法において、工程(c)の均質化(homogenization)は、ウルトラ・ターラックス(Ultra−Turrax(商標))型ホモジナイザー、ディソルバー・ディスク(溶解円盤)および可変攪拌機を備えた軟膏ミキサーを使用することによって達成される。
【0047】
特に好ましい製造方法において、均質化工程(c)は、上記軟膏ミキサーにおいて行われ、以下の工程を含んでなる:
(i)攪拌しながら、83〜87℃の温度において、約−0.2ないし−0.4バールの減圧の下、高速で、均質化のために適したギャップ直径で、微粉化した尿素および脂肪相を均質化する工程;
(ii)ギャップ直径をその開始直径の約半分にまで減少させ、温度、均質化/攪拌速度および温度に関する他のパラメータを変えないで均質化を継続する工程。
【0048】
一般に、固体尿素を融解した脂肪相に分散させるために適当な開始ギャップ直径は0.2〜0.6mm、より好ましくは0.3〜0.5mmの範囲をとり得る。しかしながら、当業者は、ウルトラ・ターラックス型ホモジナイザーのギャップ直径が、均質化のために使用される特定のモデルおよび該製造方法のバッチサイズに依存して異なり得ることを認識するであろう。
【0049】
冷却工程の後に、本発明に係る配合物を適当な容器に排出することができる。
【0050】
本発明を更に実施例において説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【0051】
実施例1
微粉砕された尿素を含むウォーターフリー・スキンケア配合物の調製
300Lステンレス鋼パン(受皿)およびUltra−Turraxホモジナイザー(例えばスイス国Fryma AGからのFryma(登録商標)装置)、無限可変攪拌機を備えたステンレス鋼融解用パン、ステンレス鋼軟膏保存コンテナー、および微粒子濾過のための0.1mm,ステンレス鋼焼結フィルターカートリッジを備えた軟膏ミキサーを使用して、100kgのバッチサイズで配合物を調製した。
【0052】
尿素5.0kgとトウモロコシ澱粉(maize starch)0.50kgをふるいにかけ、混ぜ合わせた。その混合物を、スパイラル型ジェットミル(200mm)を使用して、粒径<70μmとなるまで連続的に微粉化した。
【0053】
融解用容器にペトロラタム59.5kg、流動パラフィン(paraffinum liquidum)20.0kg、エルカ酸オレイル(oleyl erucate)5.00kg、マイクロクリスタリンワックス10.00kgを入れ、これを85±2℃において攪拌しながら未融解の材料が見えなくなるまで完全に融解させることによって脂肪相を調製した。最後に、尿素/トウモロコシ澱粉混合物の添加前に、微粒子濾過のための0.1mmフィルターユニットを備えたステンレス鋼フィルターカートリッジを通して脂肪相を濾過した。
【0054】
次に、その脂肪相を85±2℃において軟膏ミキサーに移し、40min−1で攪拌しながらディソルバー・ディスク上で高速で回転した後に、その微粉砕した尿素/トウモロコシ澱粉混合物を次に該ミキサーに加えた。次に、ギャップ直径を約0.4mmに調整して、約−0.3バールの減圧をかけながら、85±2℃において運転中のディソルバー・ディスク(高速)および攪拌機(〜40min−1)とともに、高速でUltra−Turraxホモジナイザーを作動させることによって均質化を開始した。10分後、ギャップ直径を約0.2mmに調整して、上述した同一条件の下、更に10分間均質化を続けた。
【0055】
その軟膏を顕微鏡により均質性について検査し、均質化の20分後にホモジナイザーおよびディソルバー・ディスクを停止した。最後に、その軟膏混合物を連続的に攪拌(〜40min−1)するとともに(−0.3バールの減圧をかけながら)30±2℃まで冷却した。
【0056】
実施例2
ウォーターフリー・スキンケア配合物の代替的な調製
60Lステンレス鋼パン、無限可変アンカー型攪拌機、ホモジナイザー及びプロセス制御システム、pH計、無限可変攪拌機を備えたステンレス鋼融解用パン、ステンレス鋼軟膏保存コンテナーおよび微粒子濾過のための0.1mm,ステンレス鋼焼結フィルターカートリッジを備えた、軟膏ミキサー/ホモジナイザー(ドイツ国 Berentsより商標 Becomix(登録商標)RW 60 のもとで利用可能)を使用して、50kgのバッチサイズで配合物を調製した。
【0057】
第一工程において、尿素2.5kgとトウモロコシ澱粉0.25kgを実施例1に記載されたように微粉化した。
【0058】
融解用容器にペトロラタム29.75kg、流動パラフィン(paraffinum liquidum)10.0kg、エルカ酸オレイル2.5kg、マイクロクリスタリンワックス5.0kgを入れ、これを80±2℃において攪拌しながら未融解の材料が見えなくなるまで完全に融解させることによって脂肪相を調製した。最後に、尿素/トウモロコシ澱粉混合物の添加前に、微粒子濾過のための0.1mmフィルターユニットを備えたステンレス鋼フィルターカートリッジを通して脂肪相を濾過した。
【0059】
次に、その微粉砕した尿素/トウモロコシ澱粉混合物を、80±2℃において均質化(1000min−1、インライン、左方向)しながら軟膏ミキサー/ホモジナイザーに移すことによって、軟膏を調製した。軟膏ミキサー/ホモジナイザーに尿素混合物を入れた後に、得られた混合物を約−0.7バールよりも小さな減圧の下で攪拌(40min−1)した。2500min−1(インライン、左方向)において5分間均質化することにより均質化工程を開始し、続いて攪拌(40min−1、左方向)しながら4500min−1(インライン、右方向)において5分間均質化、次に攪拌(40min−1、左方向)しながら4500min−1(インライン、左方向)において5分間均質化、次に攪拌(40min−1、右方向)しながら4500min−1(サイクル、左方向)において5分間均質化、最後に攪拌(40min−1、右方向)しながら4500min−1(サイクル、右方向)において5分間均質化した。
【0060】
その軟膏を、均一な外観を確保するために顕微鏡により均質性について検査した。次に、得られた軟膏を40min−1で攪拌しながら30±2℃まで冷却した。冷却工程の間、−0.6ないし−0.9バールの減圧をかけた。冷却工程後、その配合物をバルク容器に排出した。
【0061】
実施例3
物理化学的/微生物学的安定性
実施例1および実施例2で調製した配合物を以下の安定性試験の対象とした。
a)12ヶ月にわたって4℃、25℃、30℃(70%相対湿度)において、更に6ヶ月にわたって40℃(75%相対湿度)において保存。
b)USP(United States Pharmacopoeia:米国薬局方)要件に従った微生物学的チャレンジ試験。
【0062】
配合物を100kgのバッチサイズにおいてPE容器(COEX)内に充填し、顕微鏡および肉眼による写真、尿素の含有量、および容器材料との相容性(compatibility)などのパラメータについて試験した。
【0063】
試験結果は、実施例1および実施例2に従って調製した配合物が全試験条件の下で物理化学的に安定であり、USPの微生物学的安定性要件も満たすことを示した。
【0064】
実施例4
過敏化リスクおよび刺激ポテンシャル
実施例1で調製された医療スキンケア配合物を用いて、ヒトの健康な皮膚に反復適用した後に21日皮膚累積刺激性試験を行った。この研究は、21日間の閉塞条件で適用された医療スキンケア配合物の反復適用の皮膚への許容性(トレランス)を評価すべく処置の個人内比較を行うシングルセンター・ランダム化・ダブルブラインド(調査者−覆面)研究として計画され、特定の包含/排除基準を満たした18歳ないし65歳の両方の性の25人のボランティアで開始した。
【0065】
実施例1の配合物を2つの参照製品(一方は市販されているスキンベースクリームであり他方はホワイトソフトパラフィンである)と個人内比較した。
【0066】
該ボランティアに対し21日間連続して背中中央の計画試験領域への50μlの各試験配合物の閉塞適用を行った。その閉塞包帯を23時間後に取り外し、1時間後に炎症を以下の6点スコア(炎症スコア)を使用して評価した。
【0067】
【表2】
【0068】
以下のようにして各試験調製物について被験者毎に累積刺激性インデックス(Cumulative Irritancy Index:C.I.I.)を計算した。
・C.I.I.=1個体における炎症スコアの合計/読取値の数
感作反応により生じたスコアを差し引くことによって「調整C.I.I.」(C.I.I.*)を計算した。
【0069】
さらに、以下のようにして被験者を越えて個々のC.I.I.を平均化することによって、製品毎に平均累積刺激性インデックス(Mean Cumulative Irritancy Index:M.C.I.I.)を計算した。
・M.C.I.I.=全個体における炎症スコアの合計/読取値の数
感作反応により生じたスコアを差し引くことによって「調整M.C.I.I.」(M.C.I.I.* )を計算した。
【0070】
結果:
本研究の過程において試験配合物に伴う重い有害事象は起こらなかった。
【0071】
許容性/刺激ポテンシャル:
実施例1の医療スキンケア配合物についての本研究の過程において、個体スコアC.I.I.およびC.I.I.* に増加が全く見られなかった。対照配合物およびパラフィンに関しては、(初めの日々を除いて)研究の過程において、平均スコアに顕著な差または傾向が見られなかったのに対し、実施例1の配合物はC.I.I.およびC.I.I.* の値を低下する傾向にあった。M.C.I.I.* および刺激ポテンシャルの分類に関しては、実施例1の配合物は非刺激性として分類された。
【0072】
過敏化:
本研究の過程においてボランティアのいずれにおいても実施例1の医療スキンケア配合物に対する過敏化の症例は見られなかった。したがって、実施例1の配合物は優れた感作プロフィールを有する。
Claims (14)
- 香料類、保存料、着色剤、植物抽出物、PEGs、セチルステアリルアルコール、ラノリンアルコール、低級アルコールおよびタンパク質を実質的に含まない脂肪相に分散された微粉化された尿素を含んでなり、該脂肪相が実質的に炭化水素からなる、水を含まない医療スキンケア配合物。
- 該分散された尿素粒子が約100μmよりも小さい粒径をもった均一な粒径分布を有する、請求項1に記載の水を含まない医療スキンケア配合物。
- 脂肪相がペトロラタム、流動パラフィンおよび/またはマイクロクリスタリンワックスを含んでなる、請求項1または請求項2に記載の水を含まない医療スキンケア配合物。
- 該配合物がエルカ酸オレイルを更に含む請求項1〜3のいずれかに記載の水を含まない医療スキンケア配合物。
- 該配合物が乾燥剤、好ましくはトウモロコシ澱粉を更に含む請求項1〜4のいずれかに記載の水を含まない医療スキンケア配合物。
- 該配合物が9種よりも少ない成分の合計数を有する請求項1〜5のいずれかに記載の水を含まない医療スキンケア配合物。
- 該配合物が以下の重量%(%w/w)範囲として表される成分を含んでなる請求項1〜6のいずれかに記載の水を含まない医療スキンケア配合物:
a)ペトロラタム: 50〜65%
b)流動パラフィン: 15〜25%
c)マイクロクリスタリンワックス: 9〜11%
d)エルカ酸オレイル: 4〜6%
e)微粉化された尿素: 0.5〜10%
f)トウモロコシ澱粉: 0〜1%。 - 該配合物が、1種または2種以上の医薬活性化合物、ビタミンまたはビタミン類似体および/またはサンスクリーンを更に含む、請求項1〜7のいずれかに記載のスキンケア配合物。
- 該医薬活性化合物がコルチコイド、抗真菌剤、免疫抑制剤、サリチル酸、α−またはβ−ヒドロキシ酸、および/またはリノレン酸であり;該ビタミンがビタミンEまたはビタミンKであり;ビタミン類似体がカルシポトリオールまたはタカルシトールである、請求項8に記載のスキンケア配合物。
- 乾燥した敏感な皮膚の予防および処置において、および/または魚鱗癬、湿疹の皮膚および乾癬の皮膚の治療もしくは治療支援において使用するための請求項1〜9のいずれかに記載のスキンケア配合物。
- a)尿素を必要に応じて乾燥剤の存在下で微粉化する工程;
b)請求項1〜7のいずれかに規定される脂肪相の成分を融解させることによって脂肪相を調製する工程;
c)工程(a)の微粉化した尿素および工程(b)の加熱した脂肪相を融解温度において減圧をかけながら均質化および攪拌し、攪拌を続けながら均質化後に該配合物を35℃よりも低い温度まで冷却する工程;を含んでなる、水を含まないスキンケア配合物の製造方法。 - 均質化工程(c)が、ウルトラ・ターラックス型ホモジナイザー、ディソルバー・ディスクおよび可変攪拌機を備えた軟膏ミキサーにおいて行われる、請求項11に記載の方法。
- 均質化工程(c)が、
(i)攪拌しながら、83〜87℃の温度において、約−0.2ないし−0.4バールの減圧の下、高速で、均質化のために適したギャップ直径で、微粉化した尿素および脂肪相を均質化する工程;
(ii)ギャップ直径をその開始直径の約半分にまで減少させ、温度、均質化/攪拌速度および温度に関する他のパラメータを変えないで均質化を継続する工程;を含む、請求項12に記載の方法。 - 請求項11〜13のいずれかの方法により得られる、水を含まない医療スキンケア配合物。
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