ES2273904T3 - Formulaciones anhidras para el cuidado de la piel que contienen urea micronizada, y metodo para producir dichas formulaciones. - Google Patents

Abstract

Una formulación médica anhidra para el cuidado de la piel en forma de pomada semisólida que comprende de 0, 5 a 10 % en peso (% p/p) de urea micronizada dispersada en una fase grasa prácticamente exenta de fragancias, conservantes, colorantes, extractos de plantas, PEG, alcohol cetilestearílico, alcohol de lanolina, alcoholes de bajo peso molecular y proteínas, donde la fase grasa consiste esencialmente en hidrocarburos y donde las partículas dispersadas de urea tienen una distribución homogénea de tamaño de partícula con un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 100 µm.

Description

Formulaciones anhidras para el cuidado de la piel que contienen urea micronizada, y método para producir dichas formulaciones.

Campo de la invención

Esta invención se relaciona con formulaciones anhidras para el cuidado de la piel que contienen urea micronizada. Las formulaciones de la invención son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas como el tratamiento de piel sensible extremadamente seca y para la terapia de diversas afecciones cutáneas como ictiosis, eccema y psoriasis. La invención actual se relaciona además con un método para producir dichas formulaciones anhidras para el cuidado de la piel que contienen urea micronizada.

Antecedentes de la invención

La piel humana actúa como una barrera y una capa protectora contra las agresiones químicas, físicas y mecánicas. La principal función de la capa externa de la piel, la capa córnea, es evitar la pérdida de agua y de sustancias vitales hacia el ambiente al mismo tiempo que impedir la penetración en el tejido vivo de sustancias exógenas nocivas. El técnico capacitado en el tema se refiere a la capa córnea externa como el estrato córneo (SC, stratum corneum). Otras funciones del SC incluyen la regulación de los mecanismos homeostáticos para asegurar condiciones de equilibrio ante un cambio en el ambiente y los mecanismos de reparación después de la ruptura de la barrera por enfermedades o agresiones exógenas y la presencia de sustancias antibacterianas para proteger contra la infección. Para cumplir todas estas funciones, el SC necesita estar hidratado y flexible.

Mecanismos complicados de la piel mantienen el estado de hidratación esencial del SC. Sin embargo, muchos factores contribuyen a alterar la barrera del estrato córneo y a aumentar la tasa de pérdida de agua. La exposición a condiciones adversas, incluidos el frío, el clima seco del invierno, el lavado frecuente con jabón y agua caliente y la exposición a tensioactivos o productos químicos irritantes o solventes puede causar sequedad de piel. Aparte de los factores externos que provocan sequedad de piel, se conocen varias enfermedades que se caracterizan por un estado o comportamiento anormal del SC. Algunos ejemplos de estas enfermedades son dermatitis atópica, psoriasis e ictiosis.

El SC se libera de acumulaciones de células conocidas como corneocitos de la superficie de la piel mientras se reabastece de ellos continuamente de las capas subyacentes. Este proceso en general es imperceptible debido al pequeño tamaño de las acumulaciones, pero en la piel seca, los agregados más grandes de estas células se liberan como escamas o laminillas. La piel seca se caracteriza por una sensación áspera y seca y una apariencia escamosa. Puede picar y tornarse roja e irritada, y las personas que sufren de piel muy seca (xerosis) pueden arañarse las zonas afectadas reiteradamente. Si dichas afecciones no se tratan, la piel muy seca puede resquebrajarse y sangrar. Se puede producir acumulación de escamas gruesas y quebradizas como en la psoriasis y diversas formas de ictiosis.

Los hidratantes cutáneos se usan para ayudar a impedir que la piel se torne seca o para volver la piel seca a su estado normal. Se conocen varios compuestos que actúan como hidratantes de la piel o humectantes. Entre estos se encuentran glicerol (glicerina), urea, vaselina, polietilenglicoles (PEG), lanolinas (cera de la lana), ácido láctico (lactato) y ceramidas. En los productos para el cuidado de la piel, estos ingredientes se formulan en general junto con una gran variedad de otros ingredientes que se utilizan para maximizar la eficacia, el cumplimiento terapéutico, la estabilidad y el período de validez. De manera característica, los productos para el cuidado de la piel están compuestos por aproximadamente 20 a 50 ingredientes diferentes, dado que la experiencia de los técnicos capacitados en el tema muestra que mediante formulaciones con menos ingredientes es posible que no se logren resultados favorables.

Sin embargo, un problema común asociado a productos para el cuidado de la piel es que causan efectos adversos en los consumidores o pacientes. Dichos efectos indeseables incluyen irritación (subjetiva y objetiva), dermatitis alérgica por contacto, dermatitis por fotocontacto, y reacciones inmediatas al contacto ("Dry Skin and Moisturizers: Chemistry & Function", p. 403, Eds. Loden & Maibach, 2000). En este contexto, se debe entender que las reacciones irritantes son distintas de las reacciones alergénicas debido a sus diferentes características y/o modos de acción. Los expertos en el tema conocen técnicas establecidas como las "pruebas de parches" que se pueden usar para diferenciar los dos tipos de reacción (consulte por ej., "Unwanted effects of cosmetics and drugs used in dermatology", pp. 6-10, Eds. de Groot, Weyland y Nater, Elsevier 1994).

El efecto colateral observado con mayor frecuencia es la dermatitis alérgica por contacto. En general esta reacción es causada por fragancias y conservantes presentes en estos productos. Otro origen de las reacciones alérgicas son los hidratantes como la lanolina y sus derivados, los emulsionantes como la cocamidopropil betaína y ciertos emolientes.

Aunque muchos de los ingredientes que se usan de manera característica en las formulaciones para el cuidado de la piel tienen un potencial irritante o de sensibilización alergénica comprobados y la proporción de reacciones alergénicas en los consumidores o pacientes ha aumentado extraordinariamente en los últimos años, estos ingredientes todavía se usan en la mayoría de los productos comerciales para el cuidado de la piel de hoy en día. Varias formulaciones para el cuidado de la piel reivindican un bajo contenido de alérgenos y/o irritantes. La Patente de los Estados Unidos Nº 5,863,546 divulga preparaciones cosméticas que excluyen ciertos alérgenos e irritantes.

La vaselina pertenece al grupo de ingredientes dermatológicos que no son comedogénicos ni irritantes. Se ha usado como un producto para el cuidado de la piel desde su descubrimiento por R. Chesebrough en 1872 e incluso en la actualidad es muy utilizada como un hidratante cutáneo clásico en formulaciones tópicas. Bloquea la evaporación de agua de la piel (pérdida de agua transepidérmica, TEWL por sus siglas en inglés), manteniendo por consiguiente el SC bien hidratado. Ghadially y colaboradores describieron el efecto de la vaselina en piel lesionada demostrando que penetra en todos los intersticios del SC, permitiendo la recuperación de la barrera normal a pesar de sus propiedades oclusivas (Ghadially et al., 1992, J. Am. Acad. Dermatol. 26, 387-96).

La Patente de los Estados Unidos Nº 5,552,147 divulga preparaciones cosméticas que contienen ácidos alfa hidroxicarboxílicos dispersados en vaselina con ayuda de un fosfátido.

Desde hace mucho tiempo se sabe que la urea es eficaz como compuesto hidratante en el tratamiento de piel seca e hiperqueratósica y se usa habitualmente en concentraciones de hasta 20% p/p. Se ha encontrado que las formulaciones que contienen urea pueden reducir la síntesis de ADN epidérmico, inducir la diferenciación epidérmica y, en particular después del tratamiento a largo plazo, disminuir la pérdida de agua transepidérmica (Pigatto et al., 1996, J. Dermatol. Treatm., 7.171-75; y Hagemann & Proksch, 1996, Acta Derm. Venereol., 76, 353-56). En la Patente de los Estados Unidos Nº 5,561,166, Sattler et al., divulgan una preparación que contiene urea y sales de ácido láctico para el tratamiento de piel seca. La urea es un metabolito fisiológico normal y en general no se la considera tóxica. A pesar de su uso generalizado en preparaciones dermatológicas, no se encuentra ninguna notificación de sensibilización en la bibliografía.

La urea es higroscópica y muy soluble en agua. Sin embargo, en una solución acuosa, se hidroliza lentamente a amoníaco y dióxido de carbono.

Por consiguiente, las formulaciones hidratantes acuosas que contienen urea, como las emulsiones de agua-en-aceite y de aceite-en-agua, son difíciles de estabilizar o necesitan conservarse en un refrigerador para evitar o reducir la descomposición de la urea.

Los técnicos capacitados en el tema saben que la descomposición de la urea en las formulaciones tópicas se puede evitar preparando formulaciones anhidras en las que la urea se dispersa en forma de sólido en una fase hidrófoba. Dicha formulación anhidra que contiene urea tiene la ventaja frente a la formulación acuosa de que la urea sólida es sumamente eficaz y al mismo tiempo está protegida de la descomposición.

Sin embargo, la urea sólida dispersada en la fase hidrófoba a menudo tiende a recristalizar o a formar agregados más grandes después de la solvatación parcial. Según la composición de la base de la pomada, el proceso de fabricación, y la antigüedad de la formulación, a menudo se observa que las partículas de urea en dicha formulación anhidra forman cristales o agregados más grandes que son claramente perceptibles sobre la piel produciendo un efecto indeseable en la piel del paciente de "papel de lija". El último problema parece ser el responsable de que sólo muy pocas formulaciones anhidras para el cuidado de la piel que contienen urea se comercialicen en la actualidad, por ejemplo, Basodexan® (Kurt Herrmann GmbH, Alemania), a pesar de la reconocida eficacia de este tipo de
formulación.

El estado anterior de la técnica no ha logrado proporcionar una formulación anhidra para el cuidado de la piel que contenga urea que evite estrictamente los ingredientes irritantes y alergénicos pero que conserve sus propiedades favorables, en particular en el campo del cuidado médico de la piel. Esto se puede atribuir al hecho de que evitar ingredientes potencialmente irritantes y alergénicos debilita otras propiedades deseadas como la eficacia, la estabilidad y el cumplimiento terapéutico del paciente o consumidor.

En consecuencia, existe la necesidad de una formulación eficaz anhidra que contenga urea que no sea irritante y sea hipoalergénica y que evite la recristalización de la urea sólida o la formación de agregados de urea.

Objetivo y resumen de la invención

Un objetivo de la presente invención es resolver los problemas asociados a las formulaciones anhidras que contienen urea conocidas y disponibles, proporcionando nuevas formulaciones anhidras para el cuidado de la piel que comprendan urea, donde la urea micronizada y homogéneamente dispersada no recristalice ni forme agregados ni siquiera después del almacenamiento prolongado tornándose de ese modo en imperceptible al aplicarlas tópicamente.

Además, las formulaciones de la invención son hipoalergénicas y no son irritantes e hidratan eficazmente la piel seca y sensible. Finalmente, las formulaciones de la invención actual son fisicoquímicamente y microbiológicamente estables, inodoras y sensorialmente agradables para el paciente.

Las nuevas formulaciones facilitan el cumplimiento terapéutico y son superiores a las formulaciones anhidras para el cuidado de la piel que contienen urea conocidas previamente que reivindican ser hipoalergénicas y no irritantes y son adecuadas para el cuidado médico de la piel, como para el tratamiento de piel sensible seca y para la terapia o el tratamiento sintomático de la ictiosis, la psoriasis, y el eccema. Son particularmente adecuadas para la aplicación en áreas del cuerpo expuestas y muy afectadas como las manos, los codos y las rodillas.

En un aspecto, la presente invención proporciona formulaciones anhidras que comprenden urea micronizada dispersada en una fase grasa. La fase grasa consiste fundamentalmente en hidrocarburos y está prácticamente libre de ingredientes como perfumes o sustitutos de perfume (fragancias), conservantes, colorantes, extractos de plantas, PEG, alcohol cetilestearílico, alcoholes de lanolina, alcoholes de bajo peso molecular, proteínas y otras sustancias con potencial alergénico conocido, siendo por lo tanto particularmente adecuadas para los pacientes con piel sumamente sensible.

En otro aspecto de la invención, las formulaciones para el cuidado de la piel de la invención pueden comprender además uno o más principios activos, vitaminas o análogos de vitaminas, y/o filtros solares.

La invención proporciona además un método para la profilaxis y el tratamiento de la piel sensible seca y/o para la terapia o el tratamiento sintomático de la ictiosis y la piel eccematosa y psoriásica al administrar tópicamente una cantidad terapéuticamente eficaz de las formulaciones dermatológicas para el cuidado de la piel de la presente invención.

Aún en otro aspecto de la invención, se proporciona un nuevo método de preparación de las formulaciones para el cuidado de la piel de la invención. El método de fabricación de acuerdo con la presente invención permite una dispersión homogénea de la urea micronizada sin producir agregados ni cristales más grandes de urea durante ni después del proceso de fabricación. Además, el método que se divulga aquí a continuación evita la recristalización de la urea en la formulación incluso después del almacenamiento prolongado.

Las formulaciones que se pueden obtener utilizando el proceso de fabricación de la presente invención son superiores puesto que son estabilizadas por la matriz de urea sólida homogénea evitando de ese modo un efecto indeseable de "sangrado" de la fase hidrófoba.

Descripción detallada de la invención

La invención proporciona formulaciones anhidras para el cuidado de la piel, hipoalergénicas y no irritantes, que contienen urea micronizada y tienen propiedades superiores. Las formulaciones de la invención, las materializaciones ejemplares de las cuales se describen con más detalle a continuación, son particularmente adecuadas para el cuidado médico de la piel y para el tratamiento de piel sensible muy seca. A pesar de estar prácticamente exentas de ingredientes como fragancias, conservantes, colorantes, extractos de plantas, PEG, alcohol cetilestearílico, alcohol de lanolina, alcoholes de bajo peso molecular y proteínas, las formulaciones de la invención conservan inesperadamente muchas de las propiedades deseables.

Aunque muchos de los ingredientes utilizados comúnmente en las formulaciones para el cuidado de la piel no están presentes, las formulaciones de la invención son sumamente eficaces, tienen máxima tolerancia cutánea y son adecuadas para la aplicación en la zona climática IV.

Aunque son particularmente adecuadas para el uso médico en el tratamiento de piel seca muy afectada, las formulaciones para el cuidado de la piel de la invención tienen propiedades sensoriales favorables. La urea sólida micronizada dispersada en la fase hidrófoba de las formulaciones es imperceptible y proporciona a la piel sensación de suavidad.

Las formulaciones de la invención tienen además una excelente estabilidad física y microbiológica (ver el Ejemplo 3) y satisface los requisitos de las directivas sobre cosméticos de la Unión Europea y de los Estados Unidos. En particular, las formulaciones son fisicoquímicamente estables y cumplen con los requisitos de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) en cuanto a la estabilidad microbiológica. Aunque las formulaciones de la invención no contienen conservantes, se puede esperar que tengan un período de validez de al menos 2 años.

En una materialización de la invención, se proporciona una formulación médica anhidra para el cuidado de la piel que contiene urea micronizada dispersada en una fase grasa que está prácticamente exenta de fragancias, conservantes, colorantes, extractos de plantas, PEG, alcohol cetilestearílico, alcohol de lanolina, alcoholes de bajo peso molecular y proteínas. La expresión "prácticamente exenta" quiere dar a entender que las formulaciones sólo pueden contener cantidades de sustancias con un potencial alergénico tales que se sabe que no son irritantes y que son hipoalergénicas. Preferentemente, las formulaciones de la invención están completamente desprovistas de dichas sustancias.

La fase hidrófoba o grasa de las formulaciones consiste fundamentalmente en hidrocarburos. Preferentemente, la fase grasa está compuesta por más de 80% (p/p), más preferentemente por más de 85% (p/p) y muy preferentemente por más de 90% (p/p) de hidrocarburos.

Las partículas de urea dispersadas en las formulaciones tienen una distribución homogénea de tamaño de partícula con un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 100 \mum, preferentemente de menos de aproximadamente 70 \mum.

En otra materialización preferida, la fase hidrófoba o grasa de las formulaciones médicas anhidras para el cuidado de la piel contiene como ingredientes vaselina, parafina líquida y/o cera microcristalina y más preferentemente, consta de uno o más de estos ingredientes.

En una materialización particularmente preferida, la fase hidrófoba de las formulaciones para el cuidado de la piel puede contener además erucato de oleilo.

Opcionalmente, la formulación médica anhidra para el cuidado de la piel de la invención puede además contener un deshidratante convencional. Los técnicos capacitados en el tema saben que un deshidratante puede mejorar la manipulación durante el proceso de micronización de sustancias higroscópicas y puede dar como resultado un aspecto micro y macroscópico de mejor calidad. Cualquier deshidratante adecuado conocido en el ambiente se puede utilizar en la práctica de la invención. El almidón de maíz es un deshidratante particularmente adecuado y preferido que se puede agregar a la urea antes del proceso de micronización.

Las formulaciones de la invención tienen relativamente pocos ingredientes, preferentemente menos de 9, más preferentemente 6 ó 7 ingredientes.

La formulación anhidra para el cuidado de la piel está en forma de pomada semisólida que es particularmente adecuada para la aplicación tópica en áreas del cuerpo expuestas, muy afectadas o enfermas. Dicha formulación comprende los ingredientes siguientes, donde la urea está presente en 0,5 a 10% p/p y cada ingrediente puede estar presente en una cantidad independiente de la cantidad del otro de acuerdo con los intervalos dados en la tabla siguiente y expresados como porcentaje en peso (% en peso p/p).

1

Se debe entender que los porcentajes o intervalos de porcentajes antedichos indicados para las materializaciones preferidas de la invención pueden estar sujetos a variaciones pequeñas (por ej., debido a grados variables de pureza de los ingredientes) sin apartarse del espíritu de la invención.

No obstante, los ingredientes utilizados para las formulaciones médicas para el cuidado de la piel de la invención deben ser de gran calidad y pureza.

Además, las formulaciones de la invención pueden comprender uno o más de los ingredientes seleccionados entre un filtro solar, una vitamina o un análogo de una vitamina, como la vitamina E, la vitamina K, Calcipotriol, Tacalcitol, o un principio activo, como los corticoides, los antimicóticos, los inmunodepresores, el ácido salicílico, los alfa o beta-hidroxiácidos o el ácido linolénico. El grupo de los corticoides puede incluir pero no exclusivamente a hidrocortisona y sus derivados, tal como aceponato de metilprednisolona, valerato de diflucortolona, pivalato/hexanoato/monohidrato de fluocortolona, butil fluocortin, betametasona y sus derivados, clobetasol, acetónido de triamcinolona, dexametasona, prednisolona y pivalato de clocortolona. El grupo de antimicóticos puede incluir pero no está limitado a ketoconazol, isoconazol, miconazol y clotrimazol; y el grupo de inmunodepresores puede incluir pero no exclusivamente a ascomicina y sus derivados, ciclosporina A, azatioprina, metotrexato, ciclofosfamida y similares.

Debido a sus propiedades favorables, las nuevas formulaciones para el cuidado de la piel de la presente invención son particularmente adecuadas para usar como emolientes, en la terapia o el tratamiento sintomático de la ictiosis, la piel eczematosa y la piel psoriásica, así como en el tratamiento terapéutico diario de cuidado de la piel sensible extremadamente seca.

La invención proporciona además un método consistente y fácilmente aplicable de fabricación de las formulaciones para el cuidado de la piel de la invención. El método de fabricación comprende los pasos de:

(a)

micronización de la urea, opcionalmente en presencia de un deshidratante como el almidón de maíz.

(b)

preparación de una fase hidrófoba o grasa, por fusión de los ingredientes de la fase grasa, como vaselina, parafina líquida, cera microcristalina y erucato de oleilo.

(c)

homogeneización y agitación de la urea micronizada del paso (a) y de la fase grasa calentada del paso (b) a la temperatura de fusión mientras se aplica vacío y enfriamiento de la formulación por debajo de 35°C después de la homogeneización con agitación continua.

En el paso (a), la micronización de la urea se logra de manera conveniente utilizando dispositivos de molienda conocidos como el molino de chorro. Después de la molienda, las partículas de urea tienen preferentemente un tamaño de partícula de menos de 100 \mum, más preferentemente de menos de 70 \mum.

En el paso (b), los ingredientes seleccionados se calientan en un recipiente para fusión adecuado hasta que se funden completamente. Los ingredientes elegidos para la fase grasa dependerán del tipo de fase deseada, según se describió antes. Preferentemente la fase grasa se calienta aproximadamente a 75-90°C durante el proceso de fusión, aunque el técnico capacitado en el tema sabe que la temperatura de fusión necesaria dependerá de la composición exacta. Antes de la combinación de la fase hidrófoba del paso (b) y de la urea micronizada del paso (a), se puede filtrar la fase hidrófoba a través de cartuchos de filtración para filtración de partículas de 0,1 mm.

En un método preferido, la homogeneización del paso (c) se lleva a cabo con una mezcladora de pomadas equipada con un homogeneizador Ultra-Turrax™, un disco disolvedor y un agitador variable.

En un método de fabricación particularmente preferido, el paso de homogeneización (c) se hace en la mezcladora de pomada antedicha y comprende los pasos de:

(i)

homogeneización de la urea micronizada y de la fase grasa con un diámetro de separación adecuado para la homogeneización a gran velocidad a un vacío de aproximadamente -0,2 a -0,4 bar y a una temperatura de 83 a 87°C mientras se agita;

(ii)

reducción del diámetro de la separación aproximadamente a la mitad del diámetro inicial y homogeneización continua con otros parámetros concernientes a temperatura y velocidad de homogeneización y agitación inalterados.

En general, un diámetro de separación inicial adecuado para dispersar la urea sólida en una fase grasa fundida puede variar de 0,2 a 0,6 mm, más preferentemente de 0,3 a 0,5 mm. Sin embargo, los técnicos capacitados en el tema apreciarán que el diámetro de separación del homogeneizador Ultra-Turrax™ puede variar según el modelo particular usado para la homogeneización y el tamaño del lote del proceso de fabricación.

Después del proceso de enfriamiento, las formulaciones de la presente invención se pueden descargar en recipientes apropiados.

La invención se ilustra más a fondo en los ejemplos. Los ejemplos no fueron concebidos para limitar el alcance de la invención.

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Ejemplo 1

Preparación de una formulación anhidra para el cuidado de la piel que contiene urea micronizada

Se preparó un lote de formulación de 100 kg de tamaño usando una mezcladora de pomada con una cuba de acero inoxidable de 300 L y un homogeneizador Ultra-Turrax (por ejemplo, el sistema Fryma® de Fryma AG, Suiza), una cuba de fusión de acero inoxidable equipada con un agitador infinitamente variable, envases para el almacenamiento de pomadas de acero inoxidable y cartuchos de filtración de acero inoxidable sinterizado para filtración de partículas de 0,1 mm.

Se tamizaron juntos y se mezclaron 5,0 kg de urea y 0,50 kg de almidón de maíz. La mezcla se micronizó continuamente utilizando un molino de chorro de tipo espiral (200 mm) hasta que el tamaño de partícula fue < 70 \mum.

La fase grasa se preparó cargando el recipiente de fusión con 59,5 kg de vaselina, 20,0 kg de parafina líquida, 5,00 kg erucato de oleilo y 10,00 kg de cera microcristalina que se fundieron completamente a 85 \pm 2°C mientras se agitaba hasta que no quedó visible nada de material sin fundir. Finalmente, la fase grasa se filtró a través de cartuchos de filtración de acero inoxidable con unidades de filtración de 0,1 mm para la filtración de partículas, antes del agregado de la mezcla de urea y almidón de maíz.

A continuación la fase grasa se transfirió a la mezcladora de pomadas a 85 \pm 2°C y después de voltearla en el disco disolvedor a gran velocidad mientras se agitaba a 40 min^{-1}, se le agregó la mezcla de urea micronizada y almidón de maíz. Después se ajustó el diámetro de la separación aproximadamente a 0,4 mm y se inició la homogeneización encendiendo el homogeneizador Ultra-Turrax a alta velocidad con un disco disolvedor en funcionamiento (gran velocidad) y un agitador (-40 min^{-1}) a 85 \pm 2°C mientras se aplicaba un vacío de aproximadamente -0,3 bar. Después de 10 minutos, el diámetro de la separación se ajustó aproximadamente a 0,2 mm y se continuó la homogeneización por otros 10 minutos en las mismas condiciones que se describieron anteriormente.

Se comprobó la homogeneidad de la pomada por microscopía y se apagaron el homogeneizador y el disco disolvedor después de 20 minutos de homogeneización. Finalmente, la mezcla en forma de pomada se enfrió a 30°C \pm 2°C (mientras se aplicaba un vacío de -0,3 bar) con agitación continua (\sim40 min^{-1}) y se descargó en envases a granel.

Ejemplo 2 Preparación alternativa de una formulación anhidra para el cuidado de la piel

Se preparó un lote de formulación de 50 kg de tamaño usando una mezcladora de pomadas y un homogeneizador (que se comercializa con el nombre comercial Becomix® RW 60 de Berents, Alemania), equipado con una cuba de acero inoxidable de 60 L, un agitador infinitamente variable de tipo ancla, un homogeneizador y un sistema de control de procesos, un medidor de pH, una cuba de fusión de acero inoxidable equipada con un agitador infinitamente variable, recipientes para el almacenamiento de pomadas de acero inoxidable y cartuchos de filtración de acero inoxidable sinterizado para filtración de partículas de 0,1 mm.

En un primer paso, se micronizaron 2,5 kg de urea y 0,25 kg de almidón de maíz según se describió en el Ejemplo 1.

La fase grasa se preparó cargando el recipiente de fusión con 29,75 kg de vaselina, 10,0 kg de parafina líquida, 2,5 kg erucato de oleilo y 5,0 kg de cera microcristalina que se fundieron completamente a 80 \pm 2°C mientras se agitaba hasta que no quedó visible nada de material sin fundir. Finalmente, la fase grasa se filtró a través de cartuchos de filtración de acero inoxidable con unidades de filtración de 0,1 mm para la filtración de partículas antes del agregado de la mezcla de urea y almidón de maíz.

Después se preparó la pomada transfiriendo la mezcla de urea micronizada y almidón de maíz a la mezcladora de pomadas/homogeneizador mientras se homogeneizaba (1.000 min^{-1}, en línea, hacia la izquierda) a 80 \pm 2°C. Después de cargar la mezcladora de pomada/homogeneizador con la mezcla de urea, la mezcla resultante se agitó (40 min^{-1}) a un vacío de menos de aproximadamente -0,7 bar. El proceso de homogeneización se comenzó homogeneizando durante 5 min a 2.500 min^{-1}(en línea, hacia la izquierda), seguido de homogeneización durante 5 min a 4.500 min^{-1} (en línea hacia la derecha) mientras se agitaba (40 min^{-1}, hacia la izquierda), después durante 5 min a 4.500 min^{-1} (en línea, hacia la izquierda) mientras se agitaba (40 min^{-1}, hacia la izquierda), después durante 5 min a 4.500 min^{-1} (ciclo, hacia la izquierda) mientras se agitaba (40 min^{-1}, hacia la derecha) y finalmente durante 5 min a 4.500 min^{-1} (ciclo, hacia la derecha) mientras se agitaba (40 min^{-1}, hacia la derecha).

Se comprobó la homogeneidad de la pomada por microscopía para asegurar un aspecto uniforme. Después se enfrió la pomada resultante a 30º \pm 2°C mientras se agitaba a 40 min^{-1}. Durante el proceso de enfriamiento se aplicó un vacío entre -0,6 y -0,9 bar. Después del proceso de enfriamiento, la formulación se descargó en envases a granel.

Ejemplo 3 Estabilidad fisicoquímica y microbiológica

Las formulaciones preparadas en los Ejemplos 1 y 2 se sometieron a las pruebas de estabilidad siguientes:

a)

Almacenamiento a 4°C, 25°C y 30°C (70% de humedad relativa) durante 12 meses y a 40°C (75% de humedad relativa) durante 6 meses.

b)

Prueba de exposición microbiológica según los requisitos de la USP (Farmacopea de los Estados Unidos).

Las formulaciones se acondicionaron en envases de PE (COEX) en tamaños de lote de 100 kg y se analizaron con respecto a parámetros como imagen microscópica y macroscópica, contenido de urea y compatibilidad con el material del envase.

Los resultados de la prueba indicaron que las formulaciones preparadas de acuerdo con los ejemplos 1 y 2 son fisicoquímicamente estables en las condiciones de la prueba y cumplen con los requisitos de estabilidad microbiológica de la USP.

Ejemplo 4 Riesgo de sensibilización y potencial irritante

Se llevó a cabo una prueba de irritación cutánea acumulada de 21 días después de aplicaciones repetidas en piel humana sana con la formulación médica para el cuidado de la piel preparada según el Ejemplo 1. El estudio se diseñó como un estudio en un único centro, aleatorio, de doble ciego (enmascarado para el investigador) con comparación intraindividual de tratamientos para evaluar la tolerancia cutánea a las aplicaciones repetidas de las formulaciones médicas para el cuidado de la piel aplicadas bajo oclusión durante 21 días y comenzó con 25 voluntarios sanos de ambos sexos entre 18 y 65 años de edad que cumplían con los criterios de inclusión/exclusión
específicos.

La formulación del Ejemplo 1 se comparó intraindividualmente con dos productos de referencia, uno que era una crema de base comercial para la piel y el otro parafina blanda.

Los voluntarios se sometieron a una aplicación oclusiva de 50 \mul de cada formulación de prueba en las zonas designadas para la prueba en la parte media de la espalda durante 21 días consecutivos. Los apósitos oclusivos se retiraron después de 23 horas, y la irritación se evaluó una hora después usando una escala de 6 puntos (puntaje de irritación):

2

Se calculó un índice de irritación acumulada (C.I.I. por sus siglas en inglés) para cada preparación de prueba en cada sujeto del modo siguiente:

\text{*}

C.I.I. = Suma de los puntajes de irritación en un individuo/número de lecturas. Se calculó un "C.I.I. ajustado" (C.I.I.*) restando puntajes causados por reacciones de sensibilización.

Además, se calculó un índice de irritación acumulada medio (M.C.I.I.) para cada producto promediando los C.I.I. individuales en todos los sujetos como sigue:

\text{*}

M.C.I.I. = Suma de los puntajes de irritación en todos los individuos/número de lecturas

Se calculó un "M.C.I.I. ajustado" (M.C.I.I.*) restando puntajes causados por reacciones de sensibilización.

Resultados

No se produjo ningún evento adverso grave relacionado con las formulaciones de prueba en el transcurso del estudio.

Tolerabilidad y potencial irritante

No se observó ningún aumento de los puntajes individuales, C.I.I. ni C.I.I.* en el transcurso del estudio para la formulación médica para el cuidado de la piel del Ejemplo 1. Con respecto a la formulación de control y a la parafina, no se observó ninguna diferencia ni tendencia destacables en los puntajes medios en el transcurso del estudio (excepto para los primeros días) en tanto que la formulación del Ejemplo 1 tendió a valores más bajos de C.I.I. y
C.I.I.*.

Con respecto al M.C.I.I.* y la clasificación del potencial de irritación la formulación del Ejemplo 1 se clasificó como no irritante.

Sensibilización

No se observó ningún caso de sensibilización para la formulación médica para el cuidado de la piel del Ejemplo 1 en ninguno de los voluntarios en el transcurso del estudio. La formulación del Ejemplo 1 posee por lo tanto un excelente perfil de sensibilización.

Claims (12)

1. Una formulación médica anhidra para el cuidado de la piel en forma de pomada semisólida que comprende de 0,5 a 10% en peso (% p/p) de urea micronizada dispersada en una fase grasa prácticamente exenta de fragancias, conservantes, colorantes, extractos de plantas, PEG, alcohol cetilestearílico, alcohol de lanolina, alcoholes de bajo peso molecular y proteínas, donde la fase grasa consiste esencialmente en hidrocarburos y donde las partículas dispersadas de urea tienen una distribución homogénea de tamaño de partícula con un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 100 \mum.

2. La formulación médica para el cuidado de la piel de acuerdo con la reivindicación 1, donde la fase grasa contiene vaselina, parafina líquida, y/o cera microcristalina.

3. La formulación médica anhidra para el cuidado de la piel de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde la formulación contiene además erucato de oleilo.

4. La formulación médica anhidra para el cuidado de la piel de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la formulación comprende además un deshidratante, preferentemente almidón de maíz.

5. La formulación médica anhidra para el cuidado de la piel de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la formulación tiene un número total de ingredientes que es inferior a 9.

6. La formulación médica anhidra para el cuidado de la piel de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la formulación comprende los ingredientes siguientes expresados como intervalos de porcentaje en peso (% p/p):

a) vaselina: 50-65% b) parafina líquida: 15-25% c) cera microcristalina: 9-11% d) erucato de oleilo: 4-6% e) urea micronizada: 0,5-10% f) almidón de maíz: 0-1%

7. La formulación para el cuidado de la piel de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la formulación comprende además uno o más principios activos, vitaminas o análogos de vitaminas y/o filtros solares.

8. La formulación para el cuidado de la piel de acuerdo con la reivindicación 7, donde el principio activo es un corticoide, un antimicótico, un inmunodepresor, ácido salicílico, un alfa- o beta hidroxiácido y/o ácido linolénico; donde la vitamina es la vitamina E o K; y donde el análogo de la vitamina es Calcipotriol o Tacalcitol.

9. La formulación para el cuidado de la piel de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para usar en la profilaxis y el tratamiento de piel sensible seca y/o en el tratamiento sintomático de ictiosis, piel eczematosa y piel psoriásica.

10. Un método para preparar una formulación anhidra para el cuidado de la piel como la definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que comprende los pasos de:

a)

micronización de la urea, opcionalmente en presencia de un deshidrante;

b)

preparación de una fase grasa por fusión de los ingredientes de la fase grasa como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6;

c)

homogeneización y agitación de la urea micronizada del paso (a) y el calentamiento de la fase grasa calentada del paso (b) a la temperatura de fusión mientras se aplica un vacío y enfriamiento de la formulación por debajo de 35°C después de la homogeneización con agitación continua.

11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, donde el paso de homogeneización (c) se realiza en una mezcladora de pomadas equipada con un homogeneizador tipo Ultra-Turrax, un disco disolvedor y un agitador variable.

12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, donde el paso de homogeneización (c) comprende los pasos de:

(i)

homogeneización de la urea micronizada y de la fase grasa con un diámetro de separación adecuado para la homogeneización a gran velocidad a un vacío de aproximadamente -0,2 a -0,4 bar y a una temperatura de 83 a 87°C mientras se agita;

(ii)

reducción del diámetro de la separación aproximadamente a la mitad del diámetro inicial y homogeneización continua con otros parámetros referentes a la temperatura y la velocidad de homogeneización y agitación inalterados.