ES2248855T3 - Composicion topica y metodo para mejorar la sintesis de la barrera lipidica. - Google Patents

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A COMPOSICIONES TOPICAS UTILES EN LA MEJORA DE LA SINTESIS DE LOS LIPIDOS EN LA PIEL QUE COMPRENDE UNA CANTIDAD EFECTIVA DE CAFESTOL O DE KAHWEOL, O UN DERIVADO DE LOS MISMOS, EN COMBINACION CON UN EXCIPIENTE FARMACEUTICA O COSMETICAMENTE ACEPTABLE. LAS COMPOSICIONES SON UTILES EN EL TRATAMIENTO O LA PREVENCION DE LA SEQUEDAD DE PIEL Y DE ESTADOS EN LOS CUALES LA BARRERA LIPIDICA DE LA PIEL ES DEFECTUOSA O ESTA DAÑADA. LA FIGURA 5 MUESTRA UNA SINTESIS INCREMENTADA DE LAS CERAMIDAS CON EL CAFESTOL.

Description

Composición tópica y método para mejorar la síntesis de la barrera lipídica.

Campo del invento

El presente invento se refiere a composiciones que se aplican tópicamente que aumentan la síntesis de lípidos de la piel. Más específicamente, el invento se refiere a composiciones que comprenden cafestol como estimulador de barrera lipídica.

Antecedentes del invento

Típicamente, la piel se caracteriza por constar de tres capas diferentes, básicamente la capa córnea, la epidermis y la dermis. La capa córnea, la capa más externa, está formada por células queratinizadas, rodeadas por un espacio intercelular relleno con lípidos. La capa córnea proporciona una barrera física considerable frente a la penetración de la mayoría de las sustancias hacia las capas inferiores de la piel. Además de evitar el transporte de sustancias a otras capas de la piel, no obstante, esta barrera también ayuda a evitar la pérdida de agua de la piel. Ambas funciones se atribuyen fundamentalmente a la presencia de lípidos en la capa córnea.

Existen dos fuentes de lípidos de la superficie de la piel que constituyen esta importante barrera: las glándulas sebáceas y la epidermis. Los lípidos son un diverso grupo de compuestos que comprende triglicéridos, diglicéridos, ceramidas, ácidos grasos libres, ésteres de ceras, colesterol y ésteres de colesterol y escualeno. La cantidad y composición de los lípidos de la superficie de la piel varía de una zona del cuerpo a otra, y puede en cierta medida estar relacionado con el número de glándulas sebáceas de una determinada zona de la piel. La condición de los lípidos de la superficie de la piel también puede verse afectada por una deficiencia de ácidos grasos esenciales. De manera adicional, la barrera de lipídica se disminuye fácilmente mediante la exposición a detergentes ásperos o jabones. Entonces, resulta evidente que la calidad de la barrera lipídica de la piel puede variar ampliamente, dependiendo de un número diferente de factores, y por tanto, puede no siempre ser adecuada para realizar su función protectora de manera óptima.

En un intento para compensar lo que puede ser una barrera lipídica menos que adecuada, las composiciones cosméticas incorporan con frecuencia componentes que compensan la pérdida de agua. Ejemplos de tales materiales son humectantes higroscópicos, por ejemplo, urea o propilenglicol; o emolientes, por ejemplo, alcohol oleílico o triglicéridos caprílicos/cápricos. Determinados componentes cosméticos pueden ser acondicionadores de la piel oclusivos, que se utilizan para proporcionar una barrera "artificial"; tales compuestos son frecuentemente lípidos que permanecen sobre la superficie de la piel, e incluyen varios aceites hidrogenados, ceras y mantecas. Aunque muchos de estos productos proporcionan un medio eficaz de relleno de la pérdida de agua de la piel, tienen que ser reaplicados con frecuencia para mantener el efecto, y generalmente no constituyen un componente de origen natural de la capa córnea, dando lugar potencialmente a una sensación grasa, no natural de la piel. Además, también se usan con frecuencia diferentes agentes activos farmacéuticos o cosméticos para tratar los síntomas de las condiciones asociadas a la piel seca; no obstante, en muchos casos, en particular con los agentes farmacéuticos, los propios tratamientos pueden causar efectos secundarios no deseados en el individuo tratado, al tiempo que no dan lugar a la reposición actual de la barrera lipídica.

Ahora, el presente invento proporciona un sustituto útil para la aplicación diaria de agentes acondicionadores de la piel, agentes activos tópicos ásperos. Ahora, se ha descubierto que es posible ampliar actualmente la producción de la barrera lipídica natural de la piel. De manera específica, se ha encontrado que el cafestol, cuando se aplica tópicamente a la piel, es capaz de estimular la producción de uno o más de los componentes lipídicos naturales de la capa córnea, así como aumentar la capa córnea en sí misma. De esta forma, se proporciona un nuevo tipo de composición cosmética o farmacéutica que funciona aumentando las funciones propias de la piel, lo que da lugar a un medio más natural para evitar la piel seca y otros resultados no deseados de una barrera lipídica deficiente.

La patente de EE.UU. A-4 793 990 describe el uso de (ésteres de) cafestol y kahweol como agentes de filtro solar.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es una fotografía de una placa de TLC que muestra los resultados de una aplicación de acetato de cafestol a modelos de piel viva en dosis variables (izquierda) y en tiempos variables (derecha). Cada una muestra un incremento de la producción de ceramida al aumentar la dosis y el tiempo.

La Figura 2 es una fotografía de una placa de TLC que muestra los resultados de una comparación entre la aplicación de acetato de cafestol y aceite de café a modelos de piel vivos, con respecto al aumento de la producción de ceramida que depende de la dosis.

La Figura 3 es una representación gráfica del análisis densitométrico de la placa de TLC que se muestra en la Figura 2, que muestra el efecto de cada tratamiento sobre el contenido de ceramida de la piel con respecto a la dosis.

La Figura 4 es una representación gráfica del efecto de acetato de cafestol y palmitato de cafestol sobre la firmeza de la barrera medida a través de la separación de la cinta y de TEWL.

La Figura 5 es una representación gráfica del efecto del cafestol sobre la producción de ceramida de la piel con el tiempo.

La Figura 6 es una representación gráfica del efecto del cafestol dependiente de la dosis sobre la producción de ceramida de la piel.

Sumario del invento

De acuerdo con un primer aspecto del presente invento, se proporciona un método para aumentar la síntesis de lípidos de la piel, que comprende aplicar a la piel, durante un tiempo suficiente para aumentar la síntesis de lípidos, de 0,001 a 50 mg/ml de cafestol o kahweol o una de sus combinaciones.

De acuerdo con un segundo aspecto del presente invento, se proporciona un método para mejorar el estado de la piel, que comprende aplicar a la piel, durante un tiempo suficiente para aumentar la síntesis de lípidos de la piel, una composición tópica que comprende como componente activo 0,001 a 50 mg/ml de cafestol de al menos 70% de pureza, kahweol de al menos 70% de pureza, o una de sus combinaciones, en combinación con un vehículo cosméticamente o farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con un tercer aspecto del presente invento se proporciona un método para el tratamiento o para evitar los estados de la piel seca, que comprende aplicar a la piel, durante un tiempo suficiente para aumentar la síntesis de lípidos, una composición tópica que comprende un componente activo de 0,001 a 50 mg/ml de kahweol de al menos 70% de pureza, o una de sus combinaciones, en combinación con un vehículo cosméticamente o farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con un cuatro aspecto del presente invento, se proporciona un método para tratar los estados de la piel asociados a una barrera lipídica defectuosa o reducida, que comprende aplicar a la piel una composición tópica en forma de componente activo de 0,001 a 50 mg/ml de cafestol de al menos 70% de pureza, kahweol de al menos 70% de pureza, o una de sus combinaciones, en combinación con un vehículo cosméticamente o farmacéuticamente aceptables.

De acuerdo con un quinto aspecto del presente invento, se proporciona un método para reforzar la barrera lipídica de la piel, que comprende aplicar, durante un tiempo suficiente para reforzar la barrera, una composición tópica que comprende un componente activo de 0,001 a 50 mg/ml de cafestol de al menos 70% de pureza, kahweol de al menos 70% de pureza, o una de sus combinaciones, en combinación con un vehículo cosméticamente o farmacéuticamente aceptable.

Dado que la barrera lipídica es un factor clave para mantener la calidad y la humedad de la piel, la aplicación tópica de cafestol o de sus derivados también resulta útil para mejorar el estado total de la piel, y para evitar o para tratar diferentes estados generales y específicos de piel seca en los que la barrera lipídica se encuentra deteriorada o
ausente.

Descripción detallada del invento

El cafestol y el kahweol, y/o sus ésteres, son los componentes principales de la fracción de éster de diterpeno del aceite de café. El cafestol tiene la siguiente fórmula química:

11

Se encuentra disponible comercialmente en forma esterificada como acetato de cafestol. El estructuralmente similar kahweol tiene la siguiente fórmula química:

12

Se han atribuido diversas actividades biológicas al cafestol a los compuestos relacionados. Por ejemplo, se ha dicho que el aceite de café, que contiene cafestol y kahweol, es útil como filtro solar (Patente de EE.UU. Nº. 4.793.990). Se ha utilizado un extracto de aceites de café esenciales, en combinación con otros muchos componentes, incluyendo manteca de coco y antioxidantes, en las composiciones de jabón para aseo; se dice que los componentes interactúan de forma sinérgica para proporcionar una "película monomolecular" sobre la piel (Documento SU 1770352). Además, se ha sugerido que el cafestol en sí mismo, en combinación con kahweol, tiene un efecto protector frente a agentes cancerígenos en animales (Miller y col., Nutr. Cancer 15: 41-46, 1991; Hugger y Schilter, Colloq. Sci. Int. Café [C.R.] 16(1): 65-72, 1995. El cafestol y el kahweol también han sido ligados a concentraciones crecientes de lípidos en suero en individuos que consumen cantidades importantes de café sin filtrar (Urgert y col., Am. J. Clin. Nutr. 61: 149-154, 1995).

No obstante, hasta la fecha no se ha reconocido que el cafestol o el kahweol, solos o en combinación de uno con el otro, cuando son aplicados directamente sobre la piel, tengan la actividad biológica importante de estimular la producción de lípidos en la capa córnea. Por tanto, resulta una observación inesperada que la aplicación de pequeñas cantidades de cafestol o kahweol a modelos de piel viva de lugar a un aumento importante, dependiente de la dosis en más de un lípido principal de la capa córnea. Además, la cantidad de ceramida aumenta de manera dependiente del tiempo con aplicaciones repetidas de una dosis uniforme durante un período de días. Las muestras histológicas de la piel tratada muestras que tras el tratamiento se produce también un aumento medible de la capa córnea, lo que sugiere que el tratamiento favorece la diferenciación de las células epidérmicas de la capa córnea; la presencia mejorada de ceramidas, que son específicas de la diferenciación, es coherente con este escenario. De manera significativa, el aceite de café, cuando se emplea solo en el mismo régimen de tratamiento, no tiene efecto considerable. En estudios clínicos, estos resultados están también confirmados por la observación de un aumento de las ceramidas en los sujetos de ensayo tratados, y además por una muestra de aumento de la resistencia de la barrera en los sujetos tratados.

A la vista de esta actividad, el cafestol o el kahweol son componentes muy útiles para composiciones cosméticas y/o farmacéuticas suministradas de forma tópica. Según se emplea en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones, se pretende que "cantidad eficaz" indique una cantidad capaz de aumentar la producción de al menos un componente de la barrera lipídica en al menos 1%, cuando se compara con piel no tratada en la misma zona. Preferiblemente, al menos un lípido aumenta en al menos 5%. De manera alternativa, la eficacia del cafestol se evalúa mediante su capacidad para reforzar la barrera lipídica según se indica a través de la medida de la pérdida de agua transepidérmica. En el presente contexto, una cantidad de cafestol o kahweol se considera eficaz si aumenta la resistencia de la barrera lipídica en al menos 5%, preferiblemente en al menos 10%, después de al menos 5 días de tratamiento. Al formular tales composiciones, se incorpora cafestol o kahweol en una cantidad de alrededor de 0,001 a 50 mg/ml, preferiblemente de alrededor de 0,005 a 10,0 mg/ml, más preferiblemente de alrededor de 0,01 a 1,0 mg/ml, y del modo más preferido de 0,1 a 1 mg/ml de composición. Se entenderá que a lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones, donde se emplea el término "cafestol" o "kahweol", este término también engloba, además de cafestol o kahweol libre, cualquier análogo eficaz y seguro o precursor de estos compuestos, en particular, sus ésteres, por ejemplo, acetato, diacetato, palmitato, linoleato, estearato, eicosanoato, miristato, docosanoato y tetracosanoato; también toluensulfonato de cafestol; y 16, 17 anhidrocafestol, o cualquiera de sus mezclas. Muchos de estos materiales son componentes naturales del aceite de café, aunque en pequeñas concentraciones. Preferiblemente, el componente activo es considerablemente puro, es decir, al menos de 70% de pureza, preferiblemente de al menos de 80% de pureza y más preferiblemente de al menos de 90% de pureza.

Para aplicación tópica, el cafestol o kahweol pueden formularse con una variedad de vehículos cosméticamente y/o farmacéuticamente aceptables. La expresión "vehículo farmacéuticamente o cosméticamente aceptable" se refiere a un vehículo, para uso bien farmacéutico o bien cosmético, que suministra los componentes activos al destinatario y que no causa daño a humanos u otros organismos receptores. Según se emplea en la presente memoria, se entiende que "farmacéutico" o "cosmético" engloba compuestos farmacéuticos y cosméticos tanto para humanos como para animales. Vehículos útiles incluyen, por ejemplo, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo o aceite mineral. La metodología y los componentes para la formulación de las composiciones cosméticas y farmacéuticas son bien conocidos, y pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington!60!s Pharmaceutical Sciences, Eighteenth Edition, A.R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Co. Easton Pennsylvania, 1990. El vehículo puede estar en cualquier forma apropiada al modo de suministro, por ejemplo, disoluciones, dispersiones coloidales, emulsiones (aceite en agua o agua en aceite), suspensiones, pomadas, lociones, geles, espumas, cremas, aerosol y similares.

La formulación, además del vehículo y del componente de diterpeno activo, también puede comprender otros componentes que pueden escogerse dependiendo del vehículo y/o del uso pretendido de la formulación. Componentes adicionales incluyen, pero no se limitan a, colorantes solubles en agua (tal como FD&C Blue #1); colorantes solubles en aceites (tal como D&C Green #6); filtros solares solubles en agua (tal como Eusolex 232); filtros solares solubles en aceites (tal como metoxicinnamato de octilo); filtros solares en forma de partículas (tal como óxido de cinc); antioxidantes (tal como BHT); agentes quelantes (tal como EDTA de disodio); estabilizantes de emulsión (tal como carbómero); conservantes (tal como metilparaben); fragancias (tal como pineno); agentes potenciadores del sabor (tal como sorbitol); humectantes (tal como glicerina); agentes impermeabilizantes (tal como PVP/Copolímero de eicoseno); formadores de película solubles en agua (tal como hidroxipropilmetilcelulosa); formadores de película solubles en aceites (tal como resina C-9 hidrogenada); polímeros catiónicos (tal como Polyquaternium 10); polímeros aniónicos (tal como goma xantana); vitaminas (tal como tocoferol); y similares.

Los usos terapéuticos/cosméticos de las presentes composiciones son numerosos, básicamente el tratamiento o la prevención de cualquier condición en la que la barrera lipídica natural de la piel se encuentre amenazada, sea deficiente o esté dañada. Por ejemplo, las composiciones que contienen cafestol o kahweol pueden utilizarse para prevenir o tratar los estados de la piel seca de manera general, o estados específicos de piel seca, tal como los resultantes de la exposición regular a detergentes, jabones y al agua caliente; la exposición de temporada a condiciones meteorológicas adversas, por ejemplo, frío, viento y/o sol; la exposición en el trabajo a sustancias químicas agresivas u otros agentes de secado o que causen daño; o estados patológicos tales como dermatitis eccematosas, soriasis, ictiosis, xerosis y similares. Es bien conocido que la piel seca se asocia comúnmente al envejecimiento (tanto al intrínseco como al foto-envejecimiento), y las composiciones de cafestol/kahweol pueden utilizarse para evitar un daño mayor sobre la piel envejecida, o para el tratamiento y/o neutralización del daño ya presente. Las composiciones también pueden utilizarse para el tratamiento de la barrera de la piel defectuosa, tal como sucede en las plantas de los pies y en las palmas de las manos, donde la capa córnea es muy gruesa, pero la barrera lipídica es muy pobre. Además, las barreras de la piel defectuosas aparecen con frecuencia asociadas a quemaduras, heridas, ampollas, estasias ulcerosas y ulceras por decúbito; se espera que tales lesiones se beneficien de la aplicación de las composiciones del invento. Las composiciones también pueden ser útiles en la mejora del suministro de medicamentos percutáneos.

Como resulta aparente a partir de la lista anterior de aplicaciones pertinentes para las presentes composiciones, pueden también combinarse de manera beneficiosa con otros agentes activos que se utilizan para el tratamiento de la piel (tanto cosméticos como farmacéuticos), o que se aplican tópicamente de manera rutinaria. Ejemplos de tales agentes activos que pueden combinarse de manera útil con cafestol o con kahweol incluyen, pero no se limitan, a los que mejoran o erradican lunares de envejecimiento, queratosas y arrugas, analgésicos, anestésicos, agentes anti-acné, anti-bacterianos, agentes anti-fúngicos, agentes anti-víricos, agentes anti-caspa, agentes anti-dermatitis, agentes anti-pruríticos, anti-eméticos, agentes anti-mareo, agentes anti-inflamatorios, agentes anti-hiperqueratolíticos, agentes anti-piel seca, anti-transpirantes, agentes anti-soriáticos, agentes anti-seborreicos, acondicionadores del cabello y agentes para el tratamiento del cabello, agentes anti-envejecimiento, agentes anti-arrugas, agentes anti-asmáticos y broncodilatadores, agentes de filtro solar, agentes anti-histamina, agentes de aligeramiento de la piel, agentes de despigmentación, agentes cicatrizantes, vitaminas, corticoesteroides, agentes de bronceado u hormonas. Ejemplos más específicos de agentes activos útiles incluyen retinoides, agentes cardiovasculares tópicos, clotrimazol, cetoconazol, miconazol, griseofulvina, hidroxizina, difenilhidramina, pramoxina, lidocaína, procaína, mepivacaína, monobenzona, eritromicina, tetraciclina, clindamicina, meclociclina, hidroquinona, minociclina, naproxeno, ibuprofeno, teofilina, cromolina, albuterol, ácido retinoico, ácido 13-cis retinoico, hidrocortisona, 21-acetato de hidrocortisona, 17-valerato de hidrocortisona, 17-butirato de hidrocortisona, valerato de betametasona, dipropionato de betametasona, DHEA y sus derivados, acetónido de triamcinolona, fluocinónido, clobetasol, propionato, peróxido de benzoilo, crotamiton, propanolol, prometazina, palmitato de vitamina A, acetato de vitamina E y sus mezclas. La cantidad de agente activo a utilizar en cualquier formulación dada se determina fácilmente de acuerdo con su dosis usual.

El método y la frecuencia de aplicación de las composiciones varían dependiendo de la forma de la composición y de la naturaleza del estado a tratar o a prevenir. En cuanto al método para la aplicación, la composición generalmente se aplica de la misma forma que uno aplicaría otras composiciones del mismo tipo y forma, por ejemplo, en forma de pomada o loción a aplicar para humedecer la piel. En cuanto a la frecuencia, para el tratamiento de estados de piel seca ya existentes u otros estados asociados con una barrera defectuosa, dañada o ausente, la composición puede aplicarse, por ejemplo, en función de lo que se necesite hasta que mejore el estado, o siempre que la exposición a las condiciones exógenas causales sea frecuente. Las composiciones también pueden aplicarse diariamente para evitar la aparición de la piel seca. Cuando se usa en combinación con otros agentes activos, como se ha mencionado anteriormente, la frecuencia de aplicación se determina de acuerdo con el patrón usual de aplicación tópica del otro agente activo.

El invento se comprenderá mejor mediante la referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplos I. Modelos de piel viva-materiales y métodos

A. Determinación de la actividad de cafestol. Se obtuvieron modelos de piel viva (#1301) a partir de Advanced Tissue Sciences y se trataron con acetato de cafestol (Sigma) mediante la adición de una disolución de stock preparada en un medio de cultivo celular de forma dependiente de la dosis de 0,01 mg/ml a 1,0 mg/ml, o de forma dependiente del tiempo a 0,5 mg/ml hasta 7 días. Todos los experimentos se realizaron con controles no tratados. A cada dosis o punto de tiempo, los modelos de piel se homogeneizaron en se extrajeron los lípidos con cloroformo/metanol (2:1), se llevaron a sequedad y se resuspendieron en cloroformo. Las muestras se sometieron a cromatografía HPTLC y se visualizó su composición de lípidos mediante carbonización degradativa (Melnick y col., J. Invest. Dermatol. 92: 231-234, 1989).

B. Determinación de la actividad de cafestol con la actividad del aceite de café. Para comparar la actividad mejorada de lípidos del cafestol con la del aceite de café, se trataron modelos de piel viva durante un período de cinco días con cantidades crecientes de acetato de cafestol dentro del intervalo de 0,01 mg/ml a 1,0 mg/ml. Un grupo paralelo de cuadrados de piel viva se sometió también a ensayo con una muestra de aceite de café (Robeco). Al final del período de incubación, cada cuadrado de piel se homogeneizó y se extrajeron los lípidos en cloroformo/metanol (2:1). Esto se continuó mediante análisis por TLC. Se identificaron las ceramidas mediante carbonización degradativa y se compararon
con estándares de ceramida. El análisis densitométrico de la placa TLC se llevó a cabo con un Optimas Bioscan.

C. Histología. Para determinar el efecto histológico de la aplicación de cafestol sobre la piel viva, se trataron cuadrados de piel como se ha descrito anteriormente; al final del período de incubación, las muestras se fijaron, se seccionaron y se tiñeron con hematoxilina/eosina.

II. Modelos de piel viva-resultados

Se realizaron dos experimentos dependientes de la dosis sobre dos lotes separados de modelos de piel viva. Los resultados de HPTLC de ambos experimentos muestran claramente una aumento selectivo de las ceramidas en función de la dosis. También, el experimento dependiente del tiempo muestra claramente la presencia de ceramidas únicamente después de un día de aplicación, alcanzando concentraciones máximas después de tres días (Figura 1).

El ensayo comparativo con aceite de café confirma los resultados originales, mostrando un aumento de la producción de ceramidas dependiente de la dosis en la piel tratada con cafestol (Figura 2). La exploración densitométrica de la placa de TLC revela un patrón coherente con este descubrimiento. No obstante parece que, el aceite de café, que contiene acetato de cafestol, aumenta las ceramidas solo muy ligeramente (Figura 3). El análisis histológico de las muestras tratadas muestra un claro aumento de la capa córnea, lo que indica que el tratamiento actualmente provoca la diferenciación de la capa córnea, una suposición confirmada posteriormente por el aumento de ceramidas, que se sabe que es específico de la diferenciación.

III. Estudios clínicos sobre piel humana-materiales y métodos

A. Determinación de la actividad de cafestol sobre la producción de lípidos. Un ensayo inicial sobre un único individuo indica que la ceramida I se eleva cuando se aplica cafestol directamente sobre la piel durante el curso de tres días. A continuación se llevó a cabo un estudio clínico corto, que constaba de cinco sujetos, bajo las mismas condiciones con el fin de someter a ensayo la capacidad del acetato de cafestol para aumentar los niveles de ceramida. A tiempo cero, se realizaron lavados con etanol para retirar los lípidos de la capa córnea de ambos brazos. Se aplicó acetato de cafestol, preparado en etanol a una concentración de 1 mg/ml, dos veces al día con una bomba de pulverización sobre el antebrazo anterior derecho. Como control, se aplicó etanol en la correspondiente zona del brazo izquierdo. Al tercer día, se retiran de nuevo los lípidos de la capa córnea y tanto los lípidos de tiempo cero como los del tercer día de ambos brazos se someten a cromatografía en capa fina como se ha descrito anteriormente.

B. Efecto del cafestol sobre la función de barrera de la piel. En este estudio se someten a ensayo diez sujetos hembras sanos, entre las edades de 25-45, con piel normal en sus antebrazos. Los sujetos no usan ningún tratamiento o productos cosméticos el día del ensayo. Se aclimatan en el medio a una humedad relativa de 40% y 70ºF durante 20 minutos antes de registrar las medidas de los valores iniciales. A continuación, son asignados aleatoriamente a uno de los dos grupos de tratamiento.

El Grupo I (n = 5) recibe tratamiento que contiene cafestol a 0,1% para utilizarlo sobre un brazo y un placebo para ser utilizado sobre el otro brazo. El Grupo II (n + 5) utiliza un tratamiento que contiene cafestol palmitato de cafestol a 0,2% sobre un brazo y tratamiento que contiene acetato de cafestol a 0,1% sobre el otro brazo. Los sujetos se auto-administran el tratamiento dos veces al día sobre la parte baja de sus antebrazos anteriores excepto el día del ensayo.

Se marca un área de cinco cm por dos cm usando una plantilla en la parte baja del antebrazo interno y se toman medidas iniciales de evaporación de agua en tres puntos separados aproximadamente 1 cm en fila. Se colocan cinco cm de cinta de celo sobre la piel en el área mencionada, empezando desde la parte superior y tras un toque firme en cada dirección se retira tirando suavemente en dirección hacia abajo y en paralelo a la piel. El procedimiento se repite y se mide la evaporación de agua tras cada cinco a diez bandas hasta que la barrera se rompe, como queda indicado por una evaporación de agua mínima de 18 g/m^{2}h en uno de los tres puntos. Se mide la pérdida de agua transepidérmica (TEWL) de los sujetos en los puntos objetivo tras 1, 2 y 3 días, con el fin de medir la capacidad de autoreparación de la piel. Tras 5 a 10 días de tratamiento con el producto, se repite el procedimiento anterior bajos las mismas condiciones de ensayo en un nuevo punto adyacente.

Se mide la TEWL con el Servo Med Evaporimeter, equipado con chimenea y malla metálica. Los sujetos se encuentran en posición relajada inclinada, y no se les deja conversar o sufrir excitación. Se registra automáticamente la TEWL utilizando el programa de ordenador Dia-Stron, ajustado a un tiempo de adquisición de datos de 30 segundos y a 15 segundos de tiempo muerto.

IV. Estudios clínicos sobre piel humana-resultados

A. Medida de los niveles de ceramida en piel humana. La cromatografía en capa fina muestra que los brazos que reciben tratamiento con cafestol aumentan sus niveles de ceramida I en cuatro de los cinco sujetos, aunque la intensidad varía entre los sujetos. Además, el sujeto que no muestra un aumento de la ceramida I muestra un aumento de la ceramida IV.

B. Medidas de la resistencia de la barrera. Se evaluó la resistencia de la barrera probando la piel con separación con cinta y midiendo la evaporación de agua (WE). Para describir los datos experimentales, se realiza Análisis de Regresión Lineal con ajuste de curva basado en el método de los mínimos cuadrados sobre los datos de cada individuo y sobre el número de separaciones con cinta requeridas para alcanzar una WE de 18 g/m^{2}/h que sea registrada para cada visita. El número de separaciones con cinta requeridas para perturbar la barrera es una medida de su resistencia.

Basándose en esta evaluación, el grupo que utiliza acetato de cafestol mostró un aumento de 10% y de 38% en la resistencia de la barrera tras 5 a 10 días de tratamiento, el palmitato de cafestol muestra un aumento de 8% y de 43% y los grupos tratados-placebo muestran un aumento de 3% y de 7%. Estos resultados se recogen en la Figura 4.

Se controla la tasa de reparación de los puntos separados durante tres días. Se calculan el aumento de TEWL en tanto por ciento y su recuperación en el punto de referencia, y tras 5 y 10 días de tratamiento. Estos resultados no muestran ningún cambio en la velocidad de reparación de la barrera con el tratamiento.

Claims (18)

1. \global\parskip0.960000\baselineskip

   1. Un método cosmético para aumentar la síntesis de lípidos en la piel, que comprende aplicar a la piel, durante un tiempo suficiente para aumentar la síntesis de lípidos, de 0,001 a 50 mg/ml de cafestol o kahweol o uno de sus ésteres o una de sus combinaciones.
2. 2. Un método cosmético para mejorar el estado de la piel, que comprende aplicar a la piel, durante un tiempo suficiente para aumentar la síntesis de lípidos de la piel, una composición tópica que comprende como ingrediente activo de 0,001 a 50 mg/ml de cafestol de al menos 70% de pureza, kahweol de al menos 70% de pureza o uno de sus ésteres o una de sus combinaciones, en combinación con un vehículo cosméticamente aceptable.
3. 3. Un método cosmético para el tratamiento o la prevención de los estados de piel seca, que comprende aplicar a la piel, durante un tiempo suficiente para aumentar la síntesis de lípidos, una composición tópica que comprende como ingrediente activo de 0,001 a 50 mg/ml de cafestol de al menos 70% de pureza, kahweol de al menos 70% de pureza o uno de sus ésteres o una de sus combinaciones, en combinación con un vehículo cosméticamente aceptable.
4. 4. Un método cosmético para tratar los estados de la piel asociados con una barrera lipídica defectuosa o disminuida, que comprende aplicar sobre la piel una composición tópica que comprende como ingrediente activo de 0,001 a 50 mg/ml de cafestol de al menos 70% de pureza, kahweol de al menos 70% de pureza o uno de sus ésteres o una de sus combinaciones, en combinación con un vehículo cosméticamente aceptable.
5. 5. Un método cosmético para reforzar la barrera lipídica de la piel, que comprende aplicar, durante un tiempo suficiente para reforzar la barrera, una composición tópica que comprende como ingrediente activo de 0,001 a 50 mg/ml de cafestol de al menos 70% de pureza, kahweol de al menos 70% de pureza o uno de sus ésteres o una de sus combinaciones, en combinación con un vehículo cosméticamente aceptable.
6. 6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la cantidad de cafestol o kahweol aplicada a la piel es de 0,005 a 10,0 mg/ml.
7. 7. El método de la reivindicación 6, en el que la cantidad de cafestol o kahweol aplicada a la piel es de 0,01 a 1,0 mg/ml.
8. 8. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se aplica a la piel un agente cosmético y/o farmacéutico adicional tópicamente activo.
9. 9. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el lípido es una ceramida.
10. 10. El método de la reivindicación 9, en el que el lípido es Ceramida I o Ceramida IV.
11. 11. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se aplica un éster de cafestol o kahweol o una de sus mezclas.
12. 12. El método de la reivindicación 11, en el que el éster es acetato, palmitato, linoleato, estearato o eicosanoato.
13. 13. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que se aplica tanto cafestol como kahweol.
14. 14. El uso de 0,001 a 50 mg/ml de cafestol o kahweol o de una de sus combinaciones para la fabricación de un medicamento para aumentar la síntesis de lípidos de la piel.
15. 15. El uso de una composición tópica que comprende como componente activo de 0,001 a 50 mg/ml de cafestol de al menos 70% de pureza, kahweol de al menos 70% de pureza o una de sus combinaciones, en combinación con un vehículo cosméticamente o farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para mejorar los estados de la piel.
16. 16. El uso de una composición tópica que comprende como componente activo de 0,001 a 50 mg/ml de cafestol de al menos 70% de pureza, kahweol de al menos 70% de pureza o una de sus combinaciones, en combinación con un vehículo cosméticamente o farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de los estados de piel seca.
17. 17. El uso de una composición tópica que comprende como componente activo de 0,001 a 50 mg/ml de cafestol de al menos 70% de pureza, kahweol de al menos 70% de pureza o una de sus combinaciones, en combinación con un vehículo cosméticamente o farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para tratar estados de la piel asociados con una barrera lipídica defectuosa o disminuida.
18. 18. El uso de una composición tópica que comprende como componente activo de 0,001 a 50 mg/ml de cafestol de al menos 70% de pureza, kahweol de al menos 70% de pureza o una de sus combinaciones, en combinación con un vehículo cosméticamente o farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para reforzar la barrera lipídica de la piel.