KR100209533B1 - 타이로시네이즈 활성저해 및 멜라닌 생합성 저해능을 갖는 신규 포화알킬이소시아나이드 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 멜라닌 생성에 관여하는 효소인 타이로시네이즈(tyrosinase)의 활성을 저해하는 하기 일반식(I)의 신규 포화알킬이소시아나이드 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R은 수소, t-부틸디메틸실릴 또는 C1-C4알킬카르보닐을 나타내고, n은 6 내지 10의 정수이다.
Description
본 발명은 멜라닌 생성에 관여하는 효소인 타이로시네이즈(tyrosinase)의 활성을 저해하는 하기 일반식(I)의 신규 포화알킬이소시아나이드 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R은 수소, t-부틸디메틸실릴 또는 C1-C4알킬카르보닐을 나타내고, n은 6 내지 10의 정수이다.
멜라닌은 색소세포내에 존재하는 타이로시네이즈(Tyrosinase)효소의 작용에 의해 타이로신(Tyrosine)으로부터 도파(DOPA), 도파퀴논(Dopaquinone)으로 전환된 후 비효소적인 산화반응을 거쳐 만들어진다.
멜라닌은 피부에 존재하여 신체를 보호하는 중요한 기능을 담당하고 있으나, 멜라닌의 과잉생산은 오히려 피부흑화를 유발하고, 기미, 주근깨 등을 생성하는 것으로 알려져 있으므로 최근에는 멜라닌 과잉생산 예방을 목적으로 하는 화장품과 약제들의 개발이 활발히 진행되고 있다.
종래에는 멜라닌 과잉생산 예방을 위하여 하이드로퀴논(Hydroquinone), 아스코빅산(Ascorbic Acid), 코지산(Kojic Acid), 글루타치온(Glutathione) 또는 알부틴(Arbutin)등이 사용되었으나 이들은 피부자극을 유발하거나 제품 안정성이 좋지 못하여 사용이 제한되거나 효과가 미약한 등의 단점을 가지고 있었다. 따라서 소량을 사용하여도 타이로시네이즈 저해활성을 나타내어 멜라닌 생합성을 저해할 수 있는 우수한 저해제의 개발이 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 이러한 문제점을 해결하고 보다 우수한 미백효과를 나타내는 물질을 개발하고자 집중적인 연구를 수행한 결과, 신규한 포화알킬이소시아나이드 유도체를 합성하고 이들의 타이로시네이즈 저해활성을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 일반식(I)의 신규한 포화알킬이소시아나이드 유도체를 제공하는 것이다.
상기식에서, R 및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.
일반식(I) 화합물의 치환기에 대한 상기 정의중에서 용어, 알킬은 메틸,에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 여러 가지 부틸 이성체 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 포화탄화수소 래디칼(Radical)을 의미한다.
타이로시네이즈 활성저해능 및 멜라닌 생합성 저해능을 갖는 상기 일반식(I)의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은 R은 수소이고, n은 7내지 9의 정수인 화합물이다.
본 발명에 따르면 또한, 하기 반응도식으로 나타내는 바와 같이 상기 일반식(I)의 신규 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
상기식에서, n은 앞에서 정의한 바와 같고, R1은 C1-C4알킬을 나타낸다.
상기 반응을 자세히 설명하면 다음과 같다.
출발물질로 사용된 일반식(II)의 화합물은 상업적으로 유용한 디알콜로부터 공지문헌(참조:J. Org. Chem., 1986, 51, 3388)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 일반식(III)의 포름아미드 화합물은 상기 일반식(II)의 아민화합물로부터 선택적으로 아민그룹만 포밀화반응시켜 수득할 수 있는데, 통상 에틸포르메이트 용매중에서 약 5시간정도 환류교반시켜 원하는 화합물을 얻는다.
일반식(I-a)의 화합물은 일반식(III) 화합물을 메탄설포닐클로라이드 및 과량의 염기와 반응시켜 제조한다. 이때, 메탄설포닐클로라이드만을 사용할 수 있는 것은 아니고 벤젠설포닐클로라이드 또는 4-톨루엔설포닐클로라이드 등도 사용할 수 있다. 용매로는 클로로포름, 디클로로메탄 등의 염화탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란등의 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 극성용매류를 사용할 수 있고 염기로는 트리에틸아민 또는 피리딘등의 아민계 염기를 사용한다. 반응온도는 -30 내지 30범위가 바람직하다.
일반식(I-b)의 알콜화합물은 테트라부틸암모늄플루오라이드를 사용하여 일반식(I-a)화합물의 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다. 용매로는 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 등의 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 극성용매류를 사용할 수 있으며, 반응은 -30 내지 30온도범위에서 수행한다. 바람직하게는, 테트라하이드로푸란 용매중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 과량으로 사용하여 실온에서 교반시켜 제조한다.
한편, 상기 일반식(I-b)화합물을 아실클로라이드 또는 아실안하이드라이드와 함께 염기 존재하에 반응시키면 일반식(I-c)의 화합물을 수득할 수 있다. 이때, 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름 등의 염화탄화수소류, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르류를 사용할 수 있고, 염기로는 피리딘, 트리에틸아민 등의 아민계 염기 또는 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 무기염기를 사용할 수 있으며, 반응은 0내지 상온사이에서 1 내지 8시간동안 진행시킨다. 바람직하게는, 디클로로메탄 용매중에서 트리에틸아민을 염기로 사용하여 0부근에서 1시간 정도 반응시킨다.
이상 설명한 방법에 따라 제조된 본 발명에 따른 일반식(I)의 포화알킬이소시아나이드 유도체의 대표적인 예는 표 1에 나타내었다.
한편, 본 발명자들은 일반식(I)의 신규한 포화알킬이소시아나이드 유도체의 타이로시네이즈 활성저해능을 검정하였으며, 그 결과 이들 화합물이 탁월한 타이로시네이즈 활성저해 효과를 나타낼 뿐아니라, 멜라노마 B-16 세포실험을 통하여 탁월한 멜라닌 생성 저해효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 화장료 조성물에 함유되어 미백효과를 나타내는 용도로도 사용될 수 있으리라 생각된다.
이하, 본 발명을 하기 제조예 및 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일뿐, 어떤 의미로든 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1]
[N-(10-t-부틸디메틸실릴옥시-데실)포름아미드의 합성]
10-t-부틸디메틸실릴옥시-데칸)-1-아민 0.95g을 에틸포르메이트 4에 가하여 희석시킨 후 환류상태에서 2시간동안 교반하였다. 에틸포르메이트를 감압증류하여 제거하고 칼럼 크로마토그래피로 분리하여(참조:Flash chromatography 법, W. C., Still, M. Kahn, A. Mitra, J. Org. Chem, 43, 2923(1978); 헥산:에틸아세테이트 = 3:1, v/v) 표제화합물을 0.71g 수득하였다(수율:88%)
[실시예 1]
[(10-t-부틸디메틸실릴옥시-데실)-1-이소시아나이드(1)의 합성]
제조예 1에서 수득한 화합물 N-(10-t-부틸디메틸실릴옥시-데실)포름아미드 0.71g을 디클로로메탄 1.5에 희석시킨 다음 이 용액에 메탄설포닐클로라이드 0.3및 트리에틸아민 3.41를 -30에서 차례로 적가하였다. 반응액을 상온이 될 때까지 교반하였다. 디클로로메탄 100로 희석시킨 후 20의 포화염화암모늄 용액으로 2회 세척하고 물층을 20D의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 모아 물로 세척하고 무수망초로 건조시킨 다음 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 20:1, v/v) 로 분리하여 표제화합물을 530mg 수득하였다(수율: 79%).
[실시예 2]
[ (10-하이드록시-데실)-1-이소시아나이드(2)의 합성]
실시예 1에서 수득한 (10-t-부틸디메틸실릴옥시-데실)-1-이소시아나이드(1) 77mg을 테트라하이드로푸란 1에 희석시킨 후 0에서 테트라부틸암모늄플루오라이드 1M용액 0.6를 적가하고 2시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란을 감압 증류한 후 디에틸에테르 50로 희석시켰다. 반응액을 10의 물로 2회 세척하고 무수망초로 건조시킨 다음, 감압 증류하고 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 5:1, v/v)로 분리하여 표제화합물을 45mg 수득하였다(수율: 95%).
[실시예 3]
[10-이소시아노-데실아세테이트(3)의 합성]
실시예 2에서 수득한 (10-하이드록시-데실)-1-이소시아나이드(2) 100mg을 디틀로로메탄 0.55로 희석시킨 후, 여기에 트리에틸아민 0.15및 초산무수물 0.08를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 한시간 동안 교반한 다음 감압 증류하였다. 잔류물에 물을 첨가하여 포화탄산수소나트륨 용액으로 세척하고 무수망초로 건조시킨 다음, 감압 증류하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여(헥산:에틸아세테이트 = 5:1, v/v)로 분리하여 표제화합물을 100mg 수득하였다(수율: 81%).
상기 제조예 및 실시예와 동일한 방법으로 수행함으로써 표 1에 나타낸 화합물들을 합성하였으며, 합성된 화합물들의 물리적 성질은 하기 표 2에 나타내었다.
[시험예 1]
[타이로시네이즈의 저해활성 측정]
본 발명에 따른 일반식(I) 화합물의 타이로시네이즈 저해 효과를 다음에 기술한 바와 같이 측정하였다.
효소인 타이로시네이즈는 버섯류에서 추출한 것으로, 시그마(Sigma)사로부터 구입한 것을 사용하였다. 먼저, 기질인 L-타이로신을 1.5mM 농도가 되도록 인산 완충액(0.05mol 농도, pH6.8)에 용해시킨 다음 이 용액을 0.3용량의 분광 광도계 큐벳(Cuvette)에 0.01를 넣고 코펙터(Cofacter)인 도파를 0.06mM 농도로 만들어 0.01씩 첨가하였다. 여기에 본 발명에 따른 저해제 화합물을 첨가하고 인산 완충액을 0.31가 되도록 첨가하였다. 타이로시네이즈를 인산 완충액에 60U/로 제조한 것을 이 반응액에 0.1씩 첨가하여 반응을 진행시켰다. 이때 각각의 대조군(Blank)으로는 타이로시네이즈 용액 대신 완충액만을 0.1씩 첨가한 것을 사용하였다. 반응은 분광광도계(Spectrophotometer, Beckman DU-7500)를 이용하여 37에서 10분동안 진행시켰다. 475nm에서의 흡광도를 측정하여 타이로시네이즈의 저해율을 구하였으며 구하는 식은 다음과 같다.
A : 저해제가 첨가된 것의 475nm에서의 흡광도
B : 저해제가 첨가되지 않은 것의 475nm에서 흡광도
또한, 효소활성 저해율이 50%에 달하는 저해제의 농도로 IC50값을 결정하였으며, 결정된IC50값을 하기 표 3에 나타내었다.
표 3의 결과에서 볼 수 있듯이 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 알부틴등 공지의 타이로시네이즈 활성 저해물질과 비교하여 당해 효소에 대한 저해 효과가 대체적으로 우수한 것을 알 수 있다.
이와 같이 타이로시네이즈 효소에 대한 저해효과가 우수함을 확인하였으므로 본 발명자들은 다음 단계로 일반식(I) 화합물을 쥐의 멜라노마 세포(mouse melanoma cell) B-16의 배양액에 첨가하여 세포수준에서의 미백 효과를 다음과 같이 실험하였다.
[시험예 2]
[쥐의 B-16 멜라노마 세포에서 멜라닌생성 저해효과의 측정]
멜라닌 생성 저해효과를 시험하는 방법이 구체적으로 기재되어 있는 문헌(Lotan R., Lotan D., Cancer. Res. 40, 3345-3350, 1980)을 참조하여 다음과 같이 실험하였다. 일반식(I)의 화합물을 B-16 멜라노마 세포를 배양중인 배지에 첨가하여 3일간 배양한 후, 세포들을 트립신(Trypsin)처리하여 배양 용기로부터 떼어내 원심 분리함으로써 멜라닌을 추출하였다. 추출한 멜라닌에 IN-수산화나트륨 용액 1㎖를 가하고 10분간 끓여 멜라닌을 녹인 다음 분광광도계를 이용하여 400nm에서의 흡광도를 측정하여 생성된 멜라닌의 양을 단위 세포수(10 cell)당 흡광도로 나타내었다. IC값은 멜라닌활성 저해율이 50%에 달하는 저해제의 농도로 결정하였으며 실험결과는 표 4에 나타내었다.
표 4의 결과로부터, 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 공지의 화합물에 비하여 적은 양으로도 배양된 쥐의 멜라노마 세포에 대하여 탁월한 멜라닌 생성 억제 효능을 나타내고 있음을 알 수 있으며, 특히 본 발명에 따른 화합물은 우수한 타이로시네이즈 저해 작용으로 인하여 멜라닌 색소의 생성을 억제함으로써 뛰어난 미백효과를 보이는 것으로 입증되었다.
Claims (12)
- 하기 일반식(I)의 이소시아나이드 유도체:상기식에서, R1은 수소, t-부틸디메틸실릴 또는 C1-C4알킬카르보닐을 나타내고, n은 6내지 10의 정수이다.
- 제1항에 있어서, R은 수소이고, n은 7내지 9의 정수인 화합물.
- 하기 일반식(II) 화합물을 포르밀화시켜 하기 일반식(III)화합물을 수득하고, 이를 치환된 설포닐클로라이드 및 염기 존재하에 용매중에서 반응시켜 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.상기식에서, n 및 R은 제1항에서 정의한 바와 같고, TBS는 t-부틸디메틸실릴을 나타낸다.
- 제3항에 있어서, 포르밀화 반응을 에틸포르메이트 중에서 수행하는 방법.
- 제3항에 있어서, 치환된 설포닐클로라이드가 메탄설포닐클로라이드, 벤젠설포닐클로라이드 및 4-톨루엔설포닐클로라이드 중에서 선택된 1종인 방법.
- 제3항에 있어서, 염기가 트리에틸아민 또는 피리딘인 방법.
- 제3항에 있어서, 용매가 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드 중에서 선택된 1종인 방법.
- 제3항에 있어서, R이 t-부틸디메틸실릴인 일반식(I)의 화합물을 용매중에서 테트라부틸암모늄플루오라이드를 사용하여 탈보호기화시켜 R이 수소인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
- 제8항에 있어서, 용매가 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세테이트아미드 중에서 선택된 1종인 방법.
- 제3항에 있어서, R이 수소인 일반식(I) 화합물을 용매중에서 염기 존재하에 C1-C4아실클로라이드 또는 C1-C4아실안하이드라이드와 반응시켜 R이 C1-C4알킬카르보닐인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
- 제10항에 있어서, 용매가 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란 및 디에틸에테르 중에서 선택된 1종인 방법.
- 제10항에 있어서, 염기가 피리딘, 트리에틸아민, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 중에서 선택된 1종인 방법.
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