KR0171266B1 - 타이로시네이즈 활성저해 및 멜라닌 생합성 저해능을 갖는 신규 아릴이소시아나이드 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

타이로시네이즈 활성저해 및 멜라닌 생합성 저해능을 갖는 신규 아릴이소시아나이드 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 타이로시네이즈 활성 저해능을 갖는 하기 일반식 (I)의 신규한 아릴이소시아나이드 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 메톡시를 나타내고, R3및 R4는 R3가 수소인 경우 R4가 C1-C4알콕시카르보닐 C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐 C3-C4알케닐, 하이드록시 또는 t-부틸디메틸실릴옥시에 의해 치환되거나 비치환된 C3-C5알콕시, 하이드록시 C3-C5알킬을 나타내거나, R4가 수소인 경우 R3가 C1-C4알콕시카르보닐 C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐 C3-C4알케닐, 하이드록시 또는 t-부틸디메틸실릴옥시에 의해 치환되거나 비치환된 C3-C5알콕시, 하이드록시 C3-C5알킬을 나타낸다.

Description

타이로시네이즈 활성저해 및 멜라닌 생합성 저해능을 갖는 신규 아릴이소시아나이드 유도체 및 그의 제조방법
본 발명은 타이로시네이즈 활성 저해능을 갖는 하기 일반식 (I)의 신규한 아릴이소시아나이드 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 메톡시를 나타내고, R3및 R4는 R3가 수소인 경우 R4가 C1-C4알콕시카르보닐 C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐 C3-C4알케닐, 하이드록시 또는 t-부틸디메틸실릴옥시에 의해 치환되거나 비치환된 C3-C5알콕시, 하이드록시 C3-C5알킬을 나타내거나, R4가 수소인 경우 R3가 C1-C4알콕시카르보닐 C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐 C3-C4알케닐, 하이드록시 또는 t-부틸디메틸실릴옥시에 의해 치환되거나 비치환된 C3-C5알콕시, 하이드록시 C3-C5알킬을 나타낸다.
일반식 (I) 화합물의 치환기에 대한 상기 정의 중에서 용어 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 여러가지 부틸 이성체 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 포화탄화수소 래디칼(Radical)을 의미하고, 용어 알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 또는 여러가지 부톡시 이성체를 의미한다.
멜라닌은 색소세포내에 존재하는 타이로시네이즈(Tyrosinase) 효소의 작용에 의해 타이로신(Tyrosine)으로부터 도파(DOPA), 도파퀴논(Dopaquinone)으로 전환된 후 비효소적인 산화반응을 거쳐 만들어진다.
멜라닌은 피부에 존재하여 신체를 보호하는 중요한 기능을 담당하고 있으나, 멜라닌의 과잉생산은 오히려 피부흑화를 유발하고, 기미, 주근깨 등을 생성하는 것으로 알려져 있으므로 최근에는 멜라닌 과잉생산 예방을 목적으로 하는 화장품과 약제들의 개발이 활발히 진행되고 있다.
종래에는 멜라닌 과잉생산 예방을 위하여 타이로시네이즈 활성을 저해하는 것으로 알려진 하이드로퀴논(Hydroquinone), 아스코빅산(Ascorbic Acid), 코지산(Kojic Acid), 글루타치온(Glutathione) 또는 알부틴(Arbutin) 등이 사용되었으나 이들은 피부자극을 유발하거나 제품 안정성이 좋지 못하여 사용이 제한되거나 효과가 미약한 등의 단점을 가지고 있었다. 따라서 소량을 사용하여도 타이로시네이즈 저해 활성을 나타내어 멜라닌 생합성을 저해할 수 있는 우수한 저해제의 개발이 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 이러한 문제점을 해결하고 보다 우수한 미백효과를 나타내는 물질을 개발하고자 오랜기간에 걸쳐 집중적인 연구를 수행한 결과, 신규한 아릴이소시아나이드 유도체를 합성하고 이들의 타이로시네이즈 활성저해능을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 일반식 (I)의 신규한 아릴이소시아나이드 유도체를 제공하는 것이다.
상기식에서, R1, R2, R3, R4는 앞에서 정의한 바와 같다.
신규한 상기 일반식 (I)의 화합물중에서도 바람직한 화합물은 R1및 R2가 수소이고; R3및 R4는 R3가 수소인 경우 R4가 C1-C4알콕시카르보닐 C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐 C3-C4알케닐, 하이드록시 또는 t-부틸디메틸실릴옥시에 의해 치환되거나 비치환된 C3-C5알콕시, 하이드록시 C3-C5알킬을 나타내거나, R4가 수소인 경우 R3가 C1-C4알콕시카르보닐 C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐 C3-C4알케닐, 하이드록시 또는 t-부틸디메틸실릴옥시에 의해 치환되거나 비치환된 C3-C5알콕시, 하이드록시에 의해 치환된 C3-C5알킬을 나타내는 화합물이다.
본 발명에 따르면 또한, 하기 반응도식으로 나타내는 바와 같이 상기 일반식 (I)의 신규 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
상기식에서, R1, R2, R3, R4는 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 반응도식으로 나타낸 방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
일반식 (III)의 포름아미드 화합물은 일반식 (II)의 아민화합물을 포르밀화 반응시켜 수득할 수 있다. 이 반응은 통상 포름산 또는 에틸포르메이트를 용매로 하여 환류상태에서 약 5시간 정도 교반시킴으로써 수행한다.
한편, 본 발명이 목적으로 하는 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (III) 화합물을 용매중에서 치환된 설포닐클로라이드 및 염기 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다. 이때, 염기로는 트리에틸아민, 피리딘 등의 아민계 염기를 사용할 수 있고 통상 일반식 (III) 화합물에 대해 2 내지 3 당량 사용하며, 치환된 설포닐클로라이드로는 메탄설포닐클로라이드, 벤젠설포닐클로라이드 또는 4-톨루엔설포닐클로라이드를 사용할 수 있고 일반식 (III) 화합물에 대해 1.5 내지 2 당량 범위로 사용한다. 또한, 사용가능한 용매로는 클로로포름, 디클로로메탄 등의 염화탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 등의 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 극성 용매류를 언급할 수 있다. 반응은 -30 내지 30℃ 의 온도범위에서 수행한다. 본 발명에 따른 일반식 (I) 화합물을 제조함에 있어서 바람직하게는, 디클로로메탄 용매중에서 2 당량의 벤젠설포닐클로라이드 및 과량의 트리에틸아민 존재하에 0℃ 부근의 온도에서 교반하여 반응시킨다.
이상 설명한 방법에 따라 제조된 일반식 (I)의 아릴이소시아나이드 유도체의 대표적인 예는 표 1에 나타내었다.
한편, 본 발명자들은 일반식 (I)의 신규한 아릴이소시아나이드 유도체의 타이로시네이즈 활성저해 효력을 검정하였으며, 그 결과 이들 화합물이 탁월한 타이로시네이즈 활성 저해효과를 나타낼 뿐아니라, 멜라노마 B-16 세포실험을 통하여 탁월한 멜라닌 생성저해 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
이하, 본 발명을 하기 제조예 및 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일뿐, 어떤 의미로든 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1]
[메틸 3-(4-포르밀아미노-페닐)-프로피오네이트의 합성]
메틸 3-(4-아미노-페닐)프로피오네이트 1.69g을 포름산 50㎖에 희석시킨 다음 환류상태에서 5시간 동안 교반하였다. 감압하에 포름산을 증류한 후 디에틸에테르 100㎖로 희석시키고 탄산수소나트륨 수용액으로 pH=8 이 될 때 까지 세척하였다. 수용액층을 디에틸에테르 30㎖로 1 회 추출하고 이를 유기층과 함께 모아 무수망초로 건조시킨 후 감압증류하여 표제 화합물을 1.86g 수득하였다(수율:95%).
1H NMR (CDCl3, δ) : 8.56∼8.28(1H), 6.92∼7.40(4H), 3.69(3H), 2.85(2H), 2.55(2H)
[제조예 2]
[에틸 3-(3-포르밀아미노-4-메톡시페닐)-아크릴레이트의 합성]
에틸 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-아크릴레이트 7.22g을 포름산 30㎖에 희석시킨 다음 환류상태에서 5시간 동안 교반하였다. 감압하에 포름산을 증류한 후 디에틸에테르 50㎖로 희석시키고 탄산수소나트륨 수용액으로 pH=8 이 될 때 까지 세척하였다. 수용액층을 디에틸에테르 30㎖로 1 회 추출하고 이를 유기층과 함께 모아 무수망초로 건조시킨 후 감압증류하여 표제 화합물을 0.65g 수득하였다(수율:80%).
1H NMR (CDCl3, δ) : 8.30(1H), 7.25(1H), 7.11(2H), 6.89(1H), 6.26(2H), 4.15(2H), 3.90(3H), 1.25(3H)
[제조예 3]
[에틸 3-(3-포르밀아미노-4-메톡시-페닐)-프로피오네이트의 합성]
에틸 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-프로피오네이트 1.44g을 포름산 50㎖에 희석시킨 다음 환류상태에서 5시간 동안 교반하였다. 감압하에 포름산을 증류한 후 디에틸에테르 100㎖로 희석시키고 탄산수소나트륨 수용액으로 pH=8 이 될때 까지 세척하였다. 수용액층을 디에틸에테르 30㎖로 1 회 추출하고 이를 유기층과 함께 모아 무수망초로 건조시킨 후 감압증류하여 표제 화합물을 1.30g 수득하였다(수율:80%).
1H NMR (CDCl3, δ) : 8.32(1H), 7.25(1H), 7.11(2H), 4.05(2H), 3.83(3H), 2.77(2H), 2.50(3H), 1.18(3H)
[제조예 4]
[N-[3-(1-하이드록시-프로필)-2,6-디메틸-페닐]-포름아미드의 합성]
3-(1-하이드록시-프로필)-2,6-디메틸-페닐아민 500mg을 포름산 50㎖에 희석시킨 다음 환류상태에서 5시간 동안 교반하였다. 감압하에 포름산을 증류한 후 디에틸에테르 100㎖로 희석시키고 탄산수소나트륨 수용액으로 pH=8 이 될때 까지 세척하였다. 수용액층을 디에틸에테르 30㎖로 1 회 추출하고 이를 유기층과 함께 모아 무수망초로 건조시킨 후 감압증류하여 표제 화합물을 600mg 수득하였다(수율:80%).
1H NMR (CDCl3, δ) : 8.42, 8.05(1H), 7.38(1H), 7.10(1H), 4.83(1H), 2.28(6H), 1.75(2H), 0.99(3H)
[제조예 5]
[N-[4-(3-t-부틸디메틸실릴옥시-2-메틸-프로폭시)-2-메틸-페닐]-포름아미드의 합성]
4-(3-t-부틸디메틸실릴옥시-2-메틸-프로폭시)-2-메틸-페닐아민 1.2g을 포름산 50㎖에 묽힌 다음 환류상태에서 5시간 동안 교반하였다. 감압하에 포름산을 증류한 후 디에틸에테르 100㎖로 희석시키고 탄산수소나트륨 수용액으로 pH=8 이 될때 까지 세척하였다. 수용액층을 디에틸에테르 30㎖로 1 회 추출하고 이를 유기층과 함께 모아 무수망초로 건조시킨 후 감압증류하여 표제 화합물을 1.4g 수득하였다(수율:80%).
1H NMR (CDCl3, δ) : 8.35(1H), 7.00(1H), 6.69(2H), 3.89(1H), 3.78(1H), 3.58(2H), 2.25(3H), 2.05(1H), 1.02(2H), 0.88(9H), 0.03(6H)
[실시예 1]
[메틸 3-(4-이소시아노-페닐)-프로피오네이트의 합성]
제조예 1에서 수득한 메틸 3-(4-포르밀아미노-페닐)-프로피오네이트 850mg을 디클로로메탄 50㎖에 희석시킨 후 온도를 0℃까지 낮추었다. 반응액에 메탄설포닐클로라이드 1g 및 트리에틸아민 2㎖를 차례로 적가한 후 동온도에서 4시간동안 잘 교반한 다음, 디에틸에테르 50㎖로 희석시키고 여과하였다. 여액을 감압증류하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 (참조 : Flash chromatography 법, W. C., Still, M. Kahn, A. Mmitra, J. Org. Chem, 43, 2923(1978); n-헥산:에틸아세테이트 = 10:1, v/v) 표제화합물을 450mg 수득하였다(수율: 60%).
1H NMR (CDCl3, δ) : 7.21∼7.31(4H), 3.66(3H), 2.97(2H), 2.63(2H)
IR(neat, ㎝-1) : 2117(-NC 피크)
MS(EI) : 189
[실시예 2]
[에틸 3-3(이소시아노-4-메톡시-페닐)-아크릴레이트의 합성]
제조예 2에서 수득한 에틸 3-(3-포르밀아미노-4-메톡시-페닐)-아크릴레이트 59mg을 디클로로메탄 30㎖에 희석시킨 후 온도를 0℃까지 낮추었다. 반응액에 메탄설포닐클로라이드 0.5g 및 트리에틸아민 1㎖를 차례로 적가한 후 동온도에서 4시간동안 잘 교반한 다음, 디에틸에테르 25㎖로 희석시키고 여과하였다. 여액을 감압증류하고 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 (n-헥산:에틸아세테이트 = 10:1, v/v) 표제 화합물을 41mg 수득하였다(수율: 70%).
1H NMR (CDCl3, δ) : 7.45(1H), 7.10(2H), 6.80(1H), 6.26(1H), 4.19(2H), 3.89(3H), 1.26(3H)
IR(neat, ㎝-1) : 2125(-NC 피크)
MS(EI) : 231
[실시예 3]
[에틸 3-(3-이소시아노-4-메톡시-페닐)-프로피오네이트의 합성]
제조예 3에서 수득한 에틸 3-(3-포르밀아미노-4-메톡시-페닐)-프로피오네이트 130mg을 디클로로메탄 50㎖에 희석시킨 후 온도를 0℃까지 낮추었다. 반응액에 메탄설포닐클로라이드 1g 및 트리에틸아민 2㎖를 차례로 적가한 후 동온도에서 4시간동안 잘 교반한 다음, 디에틸에테르 50㎖로 희석시키고 여과하였다. 여액을 감압증류하고 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 (n-헥산:에틸아세테이트 = 10:1, v/v) 표제 화합물을 84mg 수득하였다(수율: 70%).
1H NMR (CDCl3, δ) : 7.45(1H), 7.10(2H), 4.04(2H), 3.83(3H), 2.80(2H), 2.51(2H), 1.17(3H)
IR(neat, ㎝-1) : 2120(-NC 피크)
MS(EI) : 233
[실시예 4]
[3-(1-하이드록시-프로필)-2,6-디메틸-벤조이소니트릴의 합성]
제조예 4에서 수득한 N-[3-(1-하이드록시-프로필)-2,6-디메틸-페닐]-포름아미드 600mg을 디클로로메탄 50㎖에 희석시킨 후 온도를 0℃까지 낮추었다. 반응액에 벤젠설포닐클로라이드 2g 및 트리에틸아민 2㎖를 차례로 적가한 후 동온도에서 4시간동안 잘 교반한 다음, 디에틸에테르 50㎖로 희석시키고 여과하였다. 여액을 감압증류하고 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 (n-헥산:에틸아세테이트 = 5:1, v/v) 표제 화합물을 400mg 수득하였다 (수율: 73%).
1H NMR (CDCl3, δ) : 7.42(1H), 7.13(1H), 4.88(1H), 2.40(6H), 1.70(2H), 0.96(3H)
IR(neat, ㎝-1) : 2121(-NC 피크)
MS(EI) : 189
[실시예 5]
[4-(3-t-부틸디메틸실리옥시-2-메틸-프로폭시)-2-메틸-벤조이소니트릴의 합성]
제조예 5에서 수득한 N-[4-(3-t-부틸디메틸실릴옥시-2-메틸-프로폭시)-2-메틸-페닐]-포름아미드 1.4g을 디클로로메탄 50㎖에 희석시킨 후 온도를 0℃까지 낮추었다. 반응액에 메탄설포닐클로라이드 1g 및 트리에틸아민 1㎖를 차례로 적가한 후 동온도에서 4시간동안 잘 교반한 다음, 디에틸에테르 50㎖로 희석시키고 여과하였다. 여액을 감압증류하고 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 (n-헥산:에틸아세테이트 = 10:1, v/v) 표제 화합물을 0.6g 수득하였다 (수율: 72%).
1H NMR (CDCl3, δ) : 7.23(1H), 6.65(2H), 3.93(1H), 3.82(1H), 3.78(2H), 2.40(3H), 2.06(1H), 1.01(3H), 0.89(9H), 0.05(6H)
[실시예 6]
[4-(3-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-2-메틸-벤조이소니트릴의 합성]
제조예 5에서 수득한 4-(3-t-부틸디메틸실릴옥시-2-메틸-프로폭시)-2-메틸-벤조이소니트릴 470mg을 테트라하이드로푸란 2㎖에 용해시켰다. 이 용액에 테트라부틸암모늄플루오라이드가 1.0M 농도로 녹아있는 테트라하이드로푸란 용액 1㎖를 적가하고 잘 교반하였다. 1시간 후 테트라하이드로푸란을 감압증류한 후 디에틸에테르 50㎖로 희석하였다. 희석액을 물로 세척한 후 수용액층을 디에틸에테르로 1 회 추출하였다. 유기층을 모아 무수망초로 건조시킨 후 감압증류하고 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 (n-헥산:에틸아세테이트 = 3:1, v/v) 표제 화합물을 240mg 수득하였다 (수율: 80%).
1H NMR (CDCl3, δ) : 7.26(1H), 6.78(1H), 6.75(1H), 3.92(2H), 3.69(2H), 2.40(3H), 2.20(1H), 1.05(3H)
IR(neat, ㎝-1) : 2114(-NC 피크)
MS(EI) : 205
[시험예 1]
[타이로시네이즈의 저해 활성 측정]
본 발명에 따른 일반식 (I) 화합물의 타이로시네이즈 저해 효과를 다음에 기술한 바와 같이 측정하였다.
효소인 타이로시네이즈는 버섯류에서 추출한 것으로서, 시그마(Sigma)사로부터 구입한 것을 사용하였다. 먼저, 기질인 L-타이로신을 1.5mM 농도가 되도록 인산 완충액(0.05 mol 농도, pH 6.8)에 용해시킨 다음 이 용액을 0.3㎖ 용량의 분광 광도계 큐벳(Cuvette)에 0.01㎖를 넣고 코펙터(Cofacter)인 도파를 0.06mM 농도로 만들어 0.01㎖씩 첨가하였다. 이 반응액에 타이로시네이즈를 인산 완충액에 60U/㎖로 제조한 것을 0.1㎖씩 첨가하여 반응을 진행시켰다. 이때 각각의 대조군(Blank)으로는 타이로시네이즈 용액대신 완충액만을 0.1㎖씩 첨가한 것을 사용하였다. 반응은 분광광도계(Spectrophotometer, Beckman DU-7500)를 이용하여 37℃에서 진행시키며, 475nm에서의 흡광도를 측정하여 티이로시네이즈의 저해율을 구하였으며 구하는 식은 다음과 같다.
또한, 효소활성 저해율이 50%에 달하는 저해제의 농도로 IC50값을 결정하였으며 결정된 IC50값을 하기 표 2에 나타내었다.
표 2의 결과에서 볼 수 있듯이 본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물은 알부틴 등 공지의 타이로시네이즈 활성 저해물질과 비교하여 당해 효소에 대한 저해효과가 우수함을 알 수 있다.
이와같이 타이로시네이즈 효소에 대한 저해효과가 우수함을 확인하였으므로 본 발명자들은 다음 단계로 일반식 (I) 화합물을 쥐의 멜라노마 세포(mouse melanoma cell) B-16 의 배양액에 첨가하여 세포수준에서의 미백 효과를 다음과 같이 실험하였다.
[시험예 2]
[쥐의 B-16 멜라노마 세포에서 멜라닌생성 저해효과의 측정]
멜라닌생성 저해효과를 시험하는 방법이 구체적으로 기재되어 있는 문헌(Lotan R., Lotan D., Cancer. Res. 40, 3345-3350, 1980)을 참조하여 다음과 같이 실험하였다. 일반식 (I)의 화합물을 B-16 멜라노마 세포를 배양중인 배지에 첨가하여 3 일간 배양한 후, 세포들을 트립신(Trypsin) 처리하여 배양 용기로부터 떼어내 원심분리함으로써 멜라닌을 추출하였다. 추출된 멜라닌에 1N 수산화나트륨 용액 1㎖를 가하고 10분간 끓여 멜라닌을 녹인 다음 분광광도계를 이용하여 400nm에서의 흡광도를 측정하였다. 생성된 멜라닌의 양을 단위 세포수당(10 cell) 흡광도로 나타내고, IC값은 멜라닌 활성 저해율이 50%에 달하는 저해제의 농도로 결정하여 하기 표 3 에 나타내었다.
표 3 의 결과로 부터, 본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물은 공지의 화합물에 비해 적은 양으로도 배양된 쥐의 멜라노마 세포에 대하여 탁월한 멜라닌 생성억제효능을 나타내고 있음을 알 수 있으며, 특히 본 발명에 따른 화합물은 우수한 타이로시네이즈 저해 작용으로 인하여 멜라닌 색소의 생성을 억제함으로써 뛰어난 미백효과를 보이는 것으로 입증되었다.

Claims (8)

  1. 하기 일반식 (I)의 아릴이소시아나이드 유도체:
    상기식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 메톡시를 나타내고, R3및 R4는 R3가 수소인 경우 R4가 C1-C4알콕시카르보닐 C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐 C3-C4알케닐, 하이드록시 또는 t-부틸디메틸실릴옥시에 의해 치환되거나 비치환된 C3-C5알콕시, 하이드록시 C3-C5알킬을 나타내거나, R4가 수소인 경우 R3가 C1-C4알콕시카르보닐 C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐 C3-C4알케닐, 하이드록시 또는 t-부틸디메틸실릴옥시에 의해 치환되거나 비치환된 C3-C5알콕시, 하이드록시 C3-C5알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 수소인 화합물.
  3. 하기 일반식 (III) 화합물을 용매중에서 치환된 설포닐클로라이드 및 염기 존재하에 반응시켜 하기 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1, R2, R3, R4는 앞에서 정의한 바와 같다.
  4. 제3항에 있어서, 용매가 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드 중에서 선택된 1종 이상인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 염기가 트리에틸아민 및 피리딘 중에서 선택된 1 종 이상인 방법.
  6. 제3항에 있어서, 치환된 설포닐클로라이드가 메탄설포닐클로라이드, 벤젠설포닐클로라이드 및 4-톨루엔설포닐클로라이드 중에서 선택된 1 종인 방법.
  7. 제3항에 있어서, 반응온도가 -30 내지 30℃ 인 방법.
  8. 제3항에 있어서, 일반식 (III) 화합물이 하기 일반식 (II) 화합물의 아민을 포름산 또는 에틸포르메이트로 포르밀화 반응시켜 제조된 것인 방법.
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