NO783766L - Mellomprodukter for anvendelse ved fremstilling av aromatiske prostaglandin-analoger. - Google Patents
Mellomprodukter for anvendelse ved fremstilling av aromatiske prostaglandin-analoger.Info
- Publication number
- NO783766L NO783766L NO783766A NO783766A NO783766L NO 783766 L NO783766 L NO 783766L NO 783766 A NO783766 A NO 783766A NO 783766 A NO783766 A NO 783766A NO 783766 L NO783766 L NO 783766L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- formula
- phenyl
- stated
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- -1 phenyl-C-1_g-alkyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940067597 azelate Drugs 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BSAPUWLONOJCBH-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-methyl-5-phenylpentan-3-ol Chemical compound NCCC(O)(C)CCC1=CC=CC=C1 BSAPUWLONOJCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-M 3-ethoxy-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC([O-])=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/38—2-Pyrrolones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
"Mellomprodukter for anvendelse ved
fremstilling av aromatiske
prostaglandin — analoger"
Oppfinnelsen vedrører nye mellomprodukter som er anvendelige for fremstilling av aromatiske prostaglandin-analoger, samt en fremgangsmåte for fremstilling av slike mellomprodukter.
Mellomproduktet i henhold til oppfinnelsen er en forbindelse av formel (A):
hvor:
n er 4-8;
er H, eller CC^R-^ representerer en estergruppe hvor R^-andelen
inneholder 1-12 karbonatomer;
R^er hydroksyl eller beskyttet hydroksyl;
R ? og R^er separat hydrogen, C^_g-alkyl, C^<_>g-cykloalkyl,
C5_ g-cykloalkyl-C1_5-alkyl, fenyl, f enyl-C-^^-alky 1, naftyl, nafty1-C^_g-alkyl, idet hvilke som helst av disse fenyl- eller naftyl-andeler kan være substituert med en eller flere halogen-,
trifluormety1-, C^_g-alkyl-, C^_g-alkoksy- eller nitrogrupper;
eller R2og R^ kan sammen med karbonatomet som de er knyttet til, representere en g-cykloalkylgruppe; med unntagelse av at når én av R2og R^er hydrogen eller C^_^-alkyl, så kan den
annen av R^og R^ikke være hydrogen eller C^_g-alkyl; og CO^^- j er en estergruppe som definert ovenfor for CC^R-^-
Slike forbindelser kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (K): hvor R2, i R. er som definert ovenfor, med en forbindelse av formel (L):
hvor n, R^og CC^R-^er som definert ovenfor, og Q er en gruppe som er lett forskyvbar av en elektronrik gruppe, og deretter oeskyttes eventuelt i de således dannede forbindelser hydroksyl-funksjoner eller beskyttende grupper fjernes fra hydroksyl-funksjoner•
Egnede grupper Q inkluderer I, Br, Cl, O.SC^-CH^., O.SC^CgH^CH^ og andre konvensjonelle grupper.
Forskyvningsreaksjonen inntreffer under konvensjonelle reaksjonsbetingelser, f.eks. i et alkoholisk løsningsmiddel i nærvær av Na2C0^ eller pyridin.
Hvis R2 er hydrogen eller lavere alkyl, så kan aminet (K) fremstilles ved konvensjonelle metoder. Når imidlertid R2og R^er høyere alkyl- eller cykliske grupper som definert for formel (A) så fremstilles aminet best i henhold til følgende reaksjonsskjerna, eller et skjema som kjemisk er analogt med dette:
Egnede beskyttede hydroksygrupper R^inkluderer lett hydrolyserbare grupper, f.eks. acylerte hydroksygrupper hvor acyl-andelen inneholder 1-4 karbonatomer, f.eks. acetoksygruppen; og hydroksygrupper som er foretret med lett fjernbare inerte grupper, f.eks. benzylgruppen eller lignende grupper. R., er fortrinnsvis hydroksyl.
Eksempler på R^inkluderer hydrogen, metyl, etyl,
propyl, butyl,fenyl, benzyl, toluyl o.l-, mens normalt hydrogen eller C^_^-alkylgrupper fremstilles.
Egnede.grupper R^, når R^er en alkylgruppe, inkluderer C^_g-alkylgrupper. Slike C^^-alky lgrupper kan være rettkjedede alkylgrupper, f.eks. n-butyl, n-pentyl, n-heksyl og n-heptyl, eller kan være alkylgrupper som er forgrenet med én eller to metylgrupper (på det samme eller forskjellige karbohatomer) .' Således kan f.eks. R^være en gruppe CH^^^ t CHCCH^JR^ eller C(CH3)2R5, hvor R er en rettkjedet alkylgruppe slik at karbon-innholdet i den resulterende gruppe R^er 4-9.
Generelt foretrukne grupper R^, når R^er en alkylgruppe, inkluderer rettkjedede pentyl-, heksyl- og heptylgrupper. Av disse er ofte rettkjedet heksyl den mest anvendelige. Andre foretrukne grupper R^inkluderer grupper CH(CH^)R5og C(CH2)2R5hvor R,- er rettkjedet butyl, pentyl og heksyl.
Når R^er, eller inneholder, en C,-_g-cykloalkylandel,
så er andelen passende en cykloheksylandel. Eksempler på egnede C-L_g-alkyl-andeler når R4 er en C5_g-cykloalkyl-C.-L_g<->alkylgruppe, inkluderer metyl, etyl, propyl, butyl ogamyl.
Eksempler på egnede grupper R^, når R^er en arylgruppe som tidligere definert, inkluderer fenyl, fenylmetyl, fenyletyl, fenyl-n-propy1, feny1-n-buty1, naftyl, naftylmetyl, naftyletyl, nafty1-n-propy1 og nafty1-n-buty1, og slike grupper som er forgrenet i alkylandelen med én eller to metylgrupper (på det samme eller forskjellige karbonatomer). Disse grupper kan være substituert i fenyl- eller naftylandelen med normalt én, to eller tre grupper utvalgt fra disse substituentgrupper som er oppregnet ovenfor. Eksempler på egnede substituentgrupper inkluderer fluor-, klor- og bromatomer, og CF^-, metyl-, etyl-, n- og iso-propyl-, metoksy-, etoksy-, n- og iso-propoksy- og nitrogrupper. Aryl-andelene, når de er substituert med slike grupper, vil fortrinnsvis være mono- eller di-substituert.
Spesielt godt egnede verdier for R2er hydrogen, C-^^-alkyl og fenyl, f.eks. hydrogen, metyl, etyl og fenyl. Av disse grupper inkluderer foretrukne grupper metyl og etyl.
R_ kan ellers gjerne representere slike grupper som er
beskrevet ovenfor som egnede og foretrukne grupper for R^.
R_ og R4kan også, sammen med karbonatomet. som de er knyttet til, representere en C,-_g-cykloalkylgruppe, f.eks. cykloheksylgruppen.
En gruppe av forbindelser blant forbindelsene av
formel (A) som definert, er slike hvor R^er hydrogen, C^_4-alkyl eller fenyl; og R^er hydrogen, C^_g-alkyl, fenyl, feny1-C^_4~alky1, naftyl, naftyl-C^_4-alkyl, idet hvilke som helst av disse fenyl-eller naftylandeier kan være substituert med én eller flere halogen-, trif luormetyl-, C^_g-alkyl-, '. C^_g-alkoksy- eller nitrogrupper;
med unntagelse av at når én av R2 og R^er H eller C^_^-alkyl,
så kan den annen av Rnog R. ikke være H eller C. n-alkyl.
z 4 i— y
Én spesielt egnet undergruppe av forbindelser blant slike forbindelser av formel (A), inkluderer dem som har formel (B):
hvor:
p er 6-8;
R1^ er H eller C 4~alkyl;
R^2er H, metyl eller etyl;
R^4er en gruppe av formel (C):
hvor S er en binding, eller en C^_g-a.lkylengruppe som kan være rettkjedet eller forgrenet med én eller to metylgrupperjpå det samme eller på forskjellige karbonatomer; og W, Y og Z er hver hydrogen eller fluor-, klor- eller bromatomer, eller CF^-, metyl-, etyl-, n- eller isopropyl-, metoksy-, etoksy-, n- eller isopropoksy- eller nitrogrupper, og
R17 er C1_4-alkyl.
S vil ofte være en gruppe -(CH_) - hvor q er 0-4.
I formel (B) er p helst 6, og R"^ er helst etyl eller metyl. Også W og Y er helst hydrogen.
En annen interessant undergruppe av forbindelser blant slike forbindelser av formel (A) inkluderer dem som har formel (D):
111 2 hvor p, R^, R^og R^er som definert ovenfor; og R ^ er en gruppe av formel (E):
hvor S, 'W, Y og Z er som definert for formel (B).
S vil ofte være en gruppe -(CH„) - hvor q er 0-4.
I formel (D) er p helst 6, og R 2 helst metyl eller etyl.
En tredje undergruppe av forbindelser blant slike forbindelser av formel (A) av spesiell interesse er de som har formel (F):
111 3
hvor p, R ^, R ^ og R^er som definert ovenfor; og R^er en gruppe av formel (C) som definert ovenfor, en gruppe av formel (E) som definert ovenfor eller en C^_g-alkylgruppe.
Den.mest egnede verdi for p i formel (F) er 6.
Når R 3^ er en C^_g-alkylgruppe inkluderer egnede og foretrukne rettkjedede og forgrenede grupper R"^ dem som tidligere er beskrevet som egnet og foretrukket for gruppen R^ når R. er en C^_g-alky lgruppe. Slike foretrukne grupper R"^4 inkluderer rettkjedet pentyl, heksyl og heptyl, og av disse er normalt den mest anvendelige gruppe rettkjedet heksyl. Andre foretrukne grupper R14 inkluderer CH(CH3)R15 og C(CH3)2R15 hvor R1 er rettkjedet butyl, pentyl eller heksyl.
En fjerde undergruppe av forbindelser innen formel (A) er slike som har formel (G): som erkarakterisert vedat p, R1 , R<1>og R1 er som definert ovenfor; og R a^ er en gruppe av formel (H):
hvor r er 0-3.
S vil ofte være en gruppe -(CfO - hvor q er 0-6.
Iq
I formel (G) foretrekkes det at p er 6. R2er helst
metyl eller etyl.
En femte undergruppe av forbindelser innen formel (A) av interesse er slike som har formel (J):
hvor p, R1^ og R1^ er som definert ovenfor; og R^ og R*3^ kan sammen med karbonatomet som de er knyttet til, representere C^_g-cykloalkyl.
I formel (J) foretrekkes det at p er 6.
Forbindelsene av formel (A) har asymmetriske sentere,
og er således i stand til å eksistere i en rekke stereoisomere former. Oppfinnelsen strekker seg til hver av disse stereoisomere former, samt til blandinger av disse. De forskjellige stereoisomere former kan separeres fra hverandre ved de vanlige metoder.
Forbindelsene av formel (A) er anvendelige ved fremstilling av aromatiske prostaglandin-analoger på den måte som erDeskrevet i søknad nr. 76.3567.
Oppfinnelsen tilveiebringer også forbindelser av formel (M):
hvor C02Rg er en estergruppe hvor ester-andelen inneholder 1-12 karbonatomer, m er 1, 2 eller 3, og hvor andre variable er som definert for formel (A).
I formel (M) er R,, CO„R, og CO„R_ fortrinnsvis de
1 2 62 1
samme C^_4-alkylestergrupper.
Forbindelsene av formel (M) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (A) som definert ovenfor, med et reaktivt acyleringsderivat av en syre av formel (N):
HO„C - (CH_) - COOH.
2 2 m
Følgende eksempel illustrerer fremstilling av forbindelser av formel (A).
Eksempel 1
Dietyl- 2-( N- 3'- hydroksy- 3'- metyl- 5'- fenyl- n- pentyl)- aminoazelat
9,7 g dietyl-2-bromazelat i .50 ml tørr etanol ble tilsatt dråpevis til en tilbakeløpende løsning av 5 g 1-amino-3-mety1-5-feny1-pentan-3-ol i 150 ml tørr etanol som inneholdt en suspensjon av vannfritt natriumkarbonat (2,7 g). Blandingen ble kokt under tilbakeløp natten over.
Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet i vakuum.
Inndampningsresten ble tatt opp i eter, og eterløsningen ble vasket med vann inntil vaskevannet var nøytralt, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk dietyl-2-(N-3'-hydroksy-31-metyl-51-fenyl-n-pentyl)-amino-azelat i„form av en
blekgul olje (10,4 g).
IR-spektrum - bred 0H, NH-absorpsjon ved 3300 cm esterkarbony 1-absorpsjon ved 1730 cm De forbindelser som er vist i tabell I, ble fremstilt på lignende måte:
I hvert tilfelle viste IR-spekteret en bred OH, NH-absorpsjon ved 3300 cm og en esterkarbony1-absorpsjon ved 17 30 cm"<1>.
Følgende eksempel illustrerer fremstilling av en forbindelse av formel (M): Eks empel 2
Diety l- 2-[ N- 3'- hydroksy- 3'- metyl- 5'- fenyl- n- pentyl)- N- etoksy-karbonylacety1]- aminoazelat
En løsning av 2,9 g monoetylmalonat i 50 ml tørt metylenklorid ble tilsatt til en løsning av 10,4 g dietyl-2-(N-3 ' - hydroksy-3'-metyl-5'-fenyl-n-pentyl)-aminoazelat i 50 ml tørt metylenklorid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur, og en løsning åv 5,0 g dicykloheksylkarbodiimid i 25 ml tørt metylenklorid ble tilsatt dråpe-.vis. Omrøringen ble fortsatt natten over.
Blandingen ble filtrert og-filtratet inndampet i vakuum. Inndampningsresten ble tatt opp i eter, og løsningen ble vasket med fortynnet saltsyre, natriumbikarbonatløsning og deretter med natriumkloridløsning inntil vaskevannet var nøytralt. Eter-sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk dietyl-2-[N-3'-hydroksy-3'-metyl-5'-fenyl-n-pentyl) -N-etoksykarbonylacetyl]-aminoazelat i form av en gul olje (11,9 g).
IR-spektrum - bred OH-absorpsjon ved 3400 cm
karbonyl-absorpsjoner ved 1730 cm og 1640 cm
De forbindelser som er vist i tabell II, ble fremstilt på lignende måte.
I hvert tilfelle viste IR-spekteret en bred OH-absorpsjon ved 3400 cm ^ sammen med karbonyl-absorpsjoner ved 1730 cm"<1>og 1640 cm"<1>.
Claims (21)
1. Mellomprodukt for fremstilling av aromatiske prostaglandin-analoger, karakterisert ved at det har formel (A):
hvor:
n er 4-8;
er H, eller CG^ R-^ representerer en estergruppe hvor R^ -andelen
inneholder.1-12 karbonatomer;
R^ er hydroksyl eller beskyttet hydroksyl;
R2 og R4 er separat hydrogen, C-L _g-alkyl, C,-_g-cykloalkyl,
C5 _g-cykloalkyl-C1 _g-alkyl, fenyl, f enyl-C-^g-alkyl, naftyl, naftyl-C^ _g-alkyl, idet hvilke som helst av disse fenyl- eller
nafty1-andeler kan være substituert med én eller flere halogen-, trif luormety 1-, C^ _g-alkyl-, C^ _g-alkoksy- eller nitrogrupper; eller og R^ kan sammen med karbonatomet som de er knyttet til, representere en C^ _g-cykloalkylgruppe,
med unntagelse av at når én av R2 og R^ er hydrogen eller C^ _4~ alkyl, så kan den annen av R2 og R^' ikke være hydrogen eller C^ _g-alkyl; og
C02R-, er • en estergruppe som definert ovenfor for CC>2 R^ . v
2. Mellomprodukt som angitt i krav 1, . karakterisert ved atR2 erH, C-^^ -alkyl eller fenyl; og R^ er H, C^ _g-alkyl, fenyl, fenyl-C-^^-alky 1, naftyl-C^ _4~ alkyl, idet hvilke som helst av diss.e fenyl- eller nafty1-andeler kan være substituert med én eller flere halogen-, trifluormety1-, C^ _g-alkyl-, C-^ g-alkoksy- eller nitrogrupper,
med unntagelse av at når én av R2 og R^ er H eller C^ _4~ alkyl,
så kan den annen av R2 og R^ ikke være H eller C^ _g-alkyl.
3. Mellomprodukt som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at n er 5, 6 eller 7.
4. Mellomprodukt som angitt i krav 3, karakterisert ved at n er 6.
5. Mellomprodukt som angitt i hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved atR^ erOH.
6. Mellomprodukt som angitt i hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at R^ er H eller C^ _4 -alkyl.
7. Mellomprodukt som angitt i.hvilket som helst av kravene 1 og 3-7, karakterisert ved at R. er fenyl eller fenyl-C1, — b r-alkyl, idet hvilken som helst av fenylgruppene kan være substituert med halogen, trifluormetyl, C^ _g-alkyl, C^ _g-alkoksy eller nitro.
8. Mellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved at det har formel (B):
hvor:
p er 6 eller 8;
R er H eller C .-alkyl;
l1 14
R „ er H, metyl eller etyl;
R 14 er en gruppe av formel (C):
hvor S er en binding, eller en C^ _g-alkylengruppé som kan være rettkjedet eller forgrenet med én eller to metylgrupper ved det samme karbonatom eller ved forskjellige karbonatomer; og W, Y og Z er hver hydrogen eller fluor-, klor- eller brom-atomer,
eller CF^ -, metyl-, etyl-, n- eller isopropyl-, metoksy-, etoksy-, n- eller isopropoksy- eller nitrogrupper, og
R <1>7 er C1 _4 -alkyl.
9. Mellomprodukt som angitt i krav 8,
k a1r akterisert ved at p er 6.
10. Mellomprodukt som angitt i krav 8- eller 9, karakterisert ved at R er metyl.
11. Mellomprodukt som angitt i krav 8, 9 eller 10, karakterisert ved at S er en gruppe -(CH2) - hvor q er 0-4.
12. Mellomprodukt som angitt i hvilket som helst av kravene 8-11, karakterisert ved at W og Y er hydrogen.
13. Mellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved at det har formel (D):
111 2 hvor p, R ^, R 2 og R ^ er som definert i krav 8; og R^ er en gruppe av formel (E):
hvor S, W, Y og Z er som definert i krav 8.
14. Mellomprodukt som angitt i krav 13, karakterisert ved at S er en gruppe -(CH2 ^q~ hvor q er 0-4.
15. Mellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved at det har formel (F):
111 3 hvor p, R ^, R 2°9 R 7 er som definert i krav 8; og R ^ er en gruppe av formel (C) som definert i krav 8, en gruppe av formel (E) som definert i krav 13, eller en C4 _g-alkylgruppe.
16. Mellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved at det har formel (G):
karakterisert ved at p, R" <*> "-^ R"^°9 R _ er som definert i krav 8; og R <a>^ er en gruppe av formel. (H) : ;hvor R er 0-3.;
17. Mellomprodukt som angitt i krav 16, karakterisert ved at S er en gruppe -(CH^)^- hvor q er 0-6.;
18. Mellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved at det har formel (J): ;hvor p, R1^ og R^ er som definert i krav 8; og R^ og R <b>^ kan sammen med karbonatomet som de er knyttet til, representere C^ _g-cykloalkyl.;
19. Mellomprodukt som angitt i hvilket som helst av kravene 8-18, karakterisert ved at R" <*> "^ og R ^ er den samme C-^^ -alkylgruppe.
20. Mellomprodukt som angitt i krav 19, karakterisert ved at både. R"^ og R"^ er etyl.
21. Fremgangsmåte.for fremstilling av et mellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved omsetning av en forbindelse av formel (K):
hvor R2 , R-j og . R^ er som definert i krav 1, med en forbindelse av formel (L) :
hvor n, R^ og CO-jR^ er som definert ovenfor, og Q er en gruppe som er lett forskyvbar ved en elektronrik gruppe, og deretter eventuelt i de således dannede forbindelser beskyttes hydroksyl-funksjoner eller fjernes beskyttende grupper fra hydroksyl-funksjoner.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB43990/75A GB1572184A (en) | 1975-10-25 | 1975-10-25 | 12-azaprostaglandins |
| GB2127876 | 1976-05-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO783766L true NO783766L (no) | 1977-04-26 |
Family
ID=26255241
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO763567A NO763567L (no) | 1975-10-25 | 1976-10-19 | |
| NO783766A NO783766L (no) | 1975-10-25 | 1978-11-09 | Mellomprodukter for anvendelse ved fremstilling av aromatiske prostaglandin-analoger. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO763567A NO763567L (no) | 1975-10-25 | 1976-10-19 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4138407A (no) |
| JP (1) | JPS5257168A (no) |
| AT (1) | AT359658B (no) |
| AU (1) | AU506934B2 (no) |
| CA (1) | CA1085856A (no) |
| DE (1) | DE2647969A1 (no) |
| DK (1) | DK479176A (no) |
| ES (1) | ES452649A1 (no) |
| FI (1) | FI763000A (no) |
| FR (1) | FR2328464A1 (no) |
| HU (1) | HU179416B (no) |
| IE (1) | IE44180B1 (no) |
| IL (2) | IL50644A (no) |
| NL (1) | NL7611761A (no) |
| NO (2) | NO763567L (no) |
| NZ (1) | NZ182264A (no) |
| PH (2) | PH14168A (no) |
| SE (1) | SE417090B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1524818A (en) * | 1974-11-29 | 1978-09-13 | Beecham Group Ltd | 12-azaprostaglandins |
| US4187312A (en) * | 1975-10-25 | 1980-02-05 | Beecham Group Limited | 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-pyrrolidone derivatives |
| NZ182264A (en) * | 1975-10-25 | 1979-01-11 | Beecham Group Ltd | 2-carboxyalkyl-1-hydroxyalkyl-pyrrolidin-3,5-dione or-piperidin-3,6-dione derivatives prarmaceutical compostions |
| IL58384A0 (en) * | 1978-10-14 | 1980-01-31 | Beecham Group Ltd | 12-aza analogues of prostcyclin their preparation and pharmaceutical composition containing them |
| DE3317653A1 (de) * | 1983-05-14 | 1984-11-15 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 2-alkylthio-1-aminoalkyl-2-pyrrolin-3-carbonitrile, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der prophylaxe und therapie thrombotischer zustaende |
| ZA96338B (en) * | 1995-01-25 | 1996-10-24 | Lonza Ag | Process for the preparation of (1-hydroxycyclohexane)- acetonitrile |
| ATE455760T1 (de) * | 2004-12-06 | 2010-02-15 | Merck Serono Sa | Pyrrolidin-2-on-derivate zur verwendung als dp1- rezeptoragonisten |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3975399A (en) * | 1974-08-06 | 1976-08-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidinones, -3-pyrrolin-2-ones, and -4-pyrrolin-2-ones |
| US4003911A (en) * | 1975-09-26 | 1977-01-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Selected 3-pyrrolidinones and 2,4-pyrrolidindiones |
| US4177283A (en) * | 1975-10-25 | 1979-12-04 | Beecham Group Limited | Aromatic prostaglandin analogues |
| US4187312A (en) * | 1975-10-25 | 1980-02-05 | Beecham Group Limited | 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-pyrrolidone derivatives |
| NZ182263A (en) * | 1975-10-25 | 1979-01-11 | Beecham Group Ltd | 2-carboxyalkyl-4,4-dimethyl-1-hydroxy-alkyl-pyrrolidin-3,5-dione derivativesand pharmaceutical compositions |
| NZ182264A (en) * | 1975-10-25 | 1979-01-11 | Beecham Group Ltd | 2-carboxyalkyl-1-hydroxyalkyl-pyrrolidin-3,5-dione or-piperidin-3,6-dione derivatives prarmaceutical compostions |
| NZ184084A (en) * | 1976-05-22 | 1979-12-11 | Beecham Group Ltd | 2-carboxyalkyl-pyrrolid-in or piperidin-one or-dione derivatives and pharmaceutical compositions |
| IL58384A0 (en) * | 1978-10-14 | 1980-01-31 | Beecham Group Ltd | 12-aza analogues of prostcyclin their preparation and pharmaceutical composition containing them |
-
1976
- 1976-10-07 NZ NZ182264A patent/NZ182264A/xx unknown
- 1976-10-08 IL IL50644A patent/IL50644A/xx unknown
- 1976-10-14 AU AU18686/76A patent/AU506934B2/en not_active Ceased
- 1976-10-15 US US05/732,726 patent/US4138407A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-10-19 NO NO763567A patent/NO763567L/no unknown
- 1976-10-20 FR FR7631527A patent/FR2328464A1/fr active Granted
- 1976-10-20 FI FI763000A patent/FI763000A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-10-21 PH PH19027A patent/PH14168A/en unknown
- 1976-10-22 DK DK479176A patent/DK479176A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-10-22 CA CA263,940A patent/CA1085856A/en not_active Expired
- 1976-10-22 HU HU76BE1277A patent/HU179416B/hu unknown
- 1976-10-22 AT AT788776A patent/AT359658B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-22 SE SE7611773A patent/SE417090B/xx unknown
- 1976-10-22 IE IE2330/76A patent/IE44180B1/en unknown
- 1976-10-22 NL NL7611761A patent/NL7611761A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-10-22 DE DE19762647969 patent/DE2647969A1/de not_active Withdrawn
- 1976-10-22 ES ES452649A patent/ES452649A1/es not_active Expired
- 1976-10-23 JP JP51127729A patent/JPS5257168A/ja active Pending
-
1978
- 1978-11-09 NO NO783766A patent/NO783766L/no unknown
- 1978-11-20 US US05/962,057 patent/US4341789A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-04-03 IL IL59758A patent/IL59758A0/xx unknown
- 1980-10-10 PH PH24708A patent/PH16143A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA788776A (de) | 1980-04-15 |
| AU506934B2 (en) | 1980-01-31 |
| IL59758A0 (en) | 1980-06-30 |
| FR2328464A1 (fr) | 1977-05-20 |
| HU179416B (en) | 1982-10-28 |
| NZ182264A (en) | 1979-01-11 |
| NL7611761A (nl) | 1977-04-27 |
| CA1085856A (en) | 1980-09-16 |
| US4138407A (en) | 1979-02-06 |
| JPS5257168A (en) | 1977-05-11 |
| IE44180L (en) | 1977-04-25 |
| AT359658B (de) | 1980-11-25 |
| DK479176A (da) | 1977-04-26 |
| SE417090B (sv) | 1981-02-23 |
| IL50644A (en) | 1981-06-29 |
| PH16143A (en) | 1983-07-12 |
| SE7611773L (sv) | 1977-04-26 |
| FR2328464B1 (no) | 1978-12-22 |
| AU1868676A (en) | 1978-04-20 |
| DE2647969A1 (de) | 1977-05-05 |
| FI763000A (no) | 1977-04-26 |
| US4341789A (en) | 1982-07-27 |
| IL50644A0 (en) | 1976-12-31 |
| NO763567L (no) | 1977-04-26 |
| ES452649A1 (es) | 1978-03-16 |
| PH14168A (en) | 1981-03-19 |
| IE44180B1 (en) | 1981-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE102004063003A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Isopulegol | |
| Eliel et al. | Convenient and stereoselective dithiol synthesis | |
| NO783766L (no) | Mellomprodukter for anvendelse ved fremstilling av aromatiske prostaglandin-analoger. | |
| Landucci et al. | Adducts of anthrahydroquinone and anthranol with lignin model quinone methides. 1. Synthesis and characterization | |
| JPS62198666A (ja) | １−ベンジル−２−／ｎ−置換／−カルバモイル−テトラヒドロイソキノリン及びその製造方法 | |
| Novikov et al. | Oxidation of 7-ethyl-2, 3, 5, 6, 8-pentahydroxy-1, 4-naphthoquinone (echinochrome A) by atmospheric oxygen 1. Structure of dehydroechinochrome | |
| EP0034276A2 (de) | Phenylpiperazinderivate von 1,3,4-Oxadiazolylphenolen, ihre Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
| KR20160063356A (ko) | 카바지탁셀의 결정형 무수 형태, 이를 제조하는 방법 및 이의 약학적 조성물 | |
| US3452051A (en) | Deoxyfrenolicins | |
| Rawling et al. | Convenient Synthesis and Purification of [Bu4N] 2 [Ru (4-carboxy-4-carboxylate-2, 2′-bipyridine) 2 (NCS) 2]: a Landmark DSC Dye | |
| JPH01305087A (ja) | （２Ｓ）‐（５‐アミノ‐１，２‐ジヒドロ‐２‐メチル‐３‐フエニルピリド〔３，４‐ｂ〕ピラジン‐７‐イル）カルバミン酸エチルエステル | |
| Umehara et al. | The photochemical cycloaddition of the enol acetate of dimedone to cyclopentene. | |
| Ioannou et al. | Preparation of (mono) sulfonates: Suitable precursors for unnatural sulfonolipids | |
| JP5448384B2 (ja) | 新規抗酸化性化合物、それを有効成分とする抗酸化剤、及びその製造方法 | |
| Setsune et al. | Synthesis of bis (azafulvene) s by dehydration of hydroxymethylpyrrole derivatives | |
| DK147887B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-alkoxy-6-alkylidenhydrazinpyridaziner | |
| Oh et al. | Synthesis of Optically Pure 2, 2′‐Dimercurio‐1, 1′‐binaphthyl Compounds: Catalysis of Diels− Alder Reactions of O‐Ethyl Crotonthioate | |
| FI72313B (fi) | Foerfarande foer foerdelning av racematet s-(karboxi-metyl)-(r,s)-cystein i isomerer (b) | |
| JPS5921671A (ja) | ２‐メチルベンゾイミダゾール誘導体及びこれを含有する殺虫剤 | |
| Soodak et al. | Further Studies on Oxythiamine | |
| EP0027977A1 (de) | Aminoderivate des 2-Methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazols, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel | |
| Clezy et al. | The cryptoporphyrins derived from protohaemin | |
| JP4139887B2 (ja) | モノアザクラウン化クロメン | |
| de Mier‐Vinué et al. | Synthesis and Characterization of [(1, 4‐diamine) dichloro] platinum (II) Compounds Preliminary Studies on their Biological Activity | |
| Goldschmidt et al. | The reaction of 4‐(p‐nitrobenzyl) pyridine with some electrophiles |