NO763567L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO763567L NO763567L NO763567A NO763567A NO763567L NO 763567 L NO763567 L NO 763567L NO 763567 A NO763567 A NO 763567A NO 763567 A NO763567 A NO 763567A NO 763567 L NO763567 L NO 763567L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- formula
- hydrogen
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 108
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 18
- -1 C 1 -g -alkyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 19
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BSAPUWLONOJCBH-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-methyl-5-phenylpentan-3-ol Chemical compound NCCC(O)(C)CCC1=CC=CC=C1 BSAPUWLONOJCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 1-penten-3-one Chemical compound CCC(=O)C=C JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUVNGPGLPIICOR-UHFFFAOYSA-N 4-(dibenzylamino)butan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCC(=O)C)CC1=CC=CC=C1 UUVNGPGLPIICOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNRPKAVJEIUVQK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound NCCC1(O)CCCCC1 HNRPKAVJEIUVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHUYCVNZCLQYAJ-UHFFFAOYSA-N 1-(dibenzylamino)-3-methyl-5-phenylpentan-3-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC(O)(C)CCN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 OHUYCVNZCLQYAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJVRIHMITRCYQN-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-phenyloctan-3-ol Chemical compound CCCCCC(O)(CCN)C1=CC=CC=C1 ZJVRIHMITRCYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWGBXJWMRAFGGX-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxycyclohexyl)acetonitrile Chemical compound N#CCC1(O)CCCCC1 OWGBXJWMRAFGGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-M 3-ethoxy-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC([O-])=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100286123 Mus musculus Hoxa1 gene Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010050902 Postoperative thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- ZMINIOSEUPWFEA-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-bromononanedioate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCC(Br)C(=O)OCC ZMINIOSEUPWFEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N dimethylmethylene Chemical compound C[C]C IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- UPZGJLYTRBYTLM-UHFFFAOYSA-M lithium;iodide;dihydrate Chemical compound [Li+].O.O.[I-] UPZGJLYTRBYTLM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- DHZDXXLCWXHNOB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]CC1=CC=CC=C1 DHZDXXLCWXHNOB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical group COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003218 pyrazolidines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/38—2-Pyrrolones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser
med farmakologisk aktivitet
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.
Oppfinnelsen vedrører nye forbindelser som nar farmakologisk aktivitet, en fremgangsmåte for fremstilling av dem, mellomprodukter som er nyttige ved fremgangsmåten, samt farma-søytiske preparater som inneholder dem.
Mer spesifikt vedrører oppfinnelsen oykliske amider hvor nitrogenatoraet er substituert med en alifatisk eller alifatisk-aromatisk gruppe og et of-kaxbonatom er substituert med en alifatisk gruppe.
Naturlige prostaglandiner og analoger av disse er kjent for å være i besittelse av en lang rekke farmakologiske aktiviteter.
BRD-off.skrift nr. 2323193 åpenbarer at pyrazolidin-derivater av formelen (I)':
hvor A er CH=CH eller C=C»R er H, et alkalimetall, et aminsalt eller en y> 12C hydrokarbon- eller klorhydrokarbonrest; m er 0 eller 1; n er 0-6; p er 0-6; og Y og Z er 0 eller H2, med unntagelse av at Y og Z ikke begge er Ot har lignende biologiske egenskaper som proataglandinene eller er antagonister for prostaglandiner.
En publikasjon av Bolliger og Muchowski (Tet. Letters, 1975, 2931) beskriver fremstilling av ll-desoksy-8-azaprosta-glandin Ej,, men angir bare at én epimer derav var mer aktiv i flere biologiske undersøkelser enn den annen epimer.
Søkerens samtidige søknad nr. 75.3935 åpenbarer at forbindelser av formelen (I)":
hvor
X er CO, beskyttet CO, CROH hvor R er hydrogen eller Cj^-alkyl og hvor OH-andelen kan være beskyttet; Y er CH2CH2eller CH=CHj Z er CO eller CH2?n er 1 - 8, m er 1, 2 eller 3, R^er hydrogen, CH2OH, CH2OH hvor OH-andelen er beskyttet, C02W hvor w er hydrogen eller COjW representerer en e a ter gruppe i hvilken eater-andelen inneholder 1-12 karbonatomer, eller C03H2; R er hydrogen, C^4-alkyl, eller danner sammen med R3og karbona tornet som den er knyttet til, en karbonylgruppej R^er hydrogen, hydroksy eller beskyttet hydroksy; R4er hydrogen eller C^_g-alkyl; og salter derav; har nyttig farmakologisk aktivitet. Dette materiale ble først publisert i belgisk patentskrift nr. 835 989 den 26. mai 1976, dvs. på senere dato enn løpedagene for de to britiske søknader 43990/75 og 21278/76 som foreliggende søknad krever prioritet fra.
En ny klasse forbindelser som har nyttig farmakologisk aktivitet er nå oppdaget, idet disse forbindelser med hensyn til sin struktur er forskjellige fra teknikkens stand slik den er referert ovenfor.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse av formelen (I):
hvor
m er 1 eller 2;
n er 4 r 8;
X er CO, beskyttet CO, eller CROH hvor R er hydrogen eller
Cj_4-alkyl og hvor OH-andelen kan være beskyttet;
R^er hydrogen eller C02R^representerer en estergruppe hvor Rj-andelen inneholder 1-12 karbonatomer;
Rg er hydroksy eller beskyttet hydroksy;
R2013R4er seParat hydrogen, Cj_9-alkyl, C5_g-cykloalkyl, C5-g-cykloalkyl-C1-6»alkyl, fenyl, fenyl-Cj_g-alkyl, naftyl, naftyl-C^g-alkyl, idet hvilke som helst av fenyl- eller nafty 1-andelene kan være substituert med en eller flere av gruppene halogen, trifluormetyl, C^g-alkyl, Cj_6-aikoksy eller nitro» eller R2og R4 kan sammen med karbonatomét som de er knyttet til, representere C5_g-cykloalkyl;<p>g salter derav» med unntagelse av at når en av og R4er hydrogen eller Cj_4-alkyl, så kan den annen av R2 og R4ikke være hydrogen eller Cj^-alkyl.
Passende er m lik 1 og n lik 5, 6 eller 7, fortrinnsvis 6*
Egnede beskyttede hydroksylgrupper CROH og R 3 inkluderer lett hydrolyserbare grupper, f.eks. acylerte hydroksygrupper i ^hvilke acy lande len inneholder 1 - 4 karbonatomer, for eksempel acetoksygruppenj og hydroksygrupper som er foretret med lett fjernbare inerte grupper, for eksempel benzylgrupper eller lignende. R^ er fortrinnsvis hydroksy1, og hydroksyandelen i CROH er fortrinnsvis ubeskyttet.
X kan være en beskyttet CO-gruppe. Egnede eksempler på slike beskyttede CO-grupper X inkluderer grupper som er dannet ved konvensjonelle karbonyladditions- og kondensasjons-reaksjoner, for eksempel ketaler, tioketaler, hemitioketaler, oksimer, sémikårbazoner, hydrazoner o.l. Av slike grupper vil derivatene av ketaltype ofte være de mest anvendelige, for
eksempel når X er en gruppe
'
v Eksempler på egnede grupper X inkluderer CO, CHOH,C(CH^)OH og c(C2H5)OH.
X er fortrinnsvis CO, CHOH eller C(CH3)GH, mest fortrinnsvis CO.
R j_ er hydrogen, eller COgR^representerer en ester gruppe i hvilken Rj-andelen inneholder 1 -12 karbonatomer. Eksempler
på R^ inkluderer hydrogen, metyl, etyl, propyl, butyl, fenyl,
benzyl, toluyl og lignende, mens normalt hydrogen eller C^_^-
alkylgrupper foretrekkes. Egnede grupper R4 når R4er en alkylgruppe, inkluderer C4_'g-alkylgrupper. Slike C4-g-alkylgrupper kan være rettkjedede aIkylgrupper, for eksempel h-butyl, n-pentyl, n-heksyl og n-heptyl, eller kan være alkylgrupper som er forgrenet med en eller to roetylgrupper (på det samme eller forskjellige karbonatomer).
Således kan for eksempel være en gruppe CH^R^, CH(CH3)R5 eller C(CH3)2<R>5, hvor R5er en rettkjedet alkylgruppe slik at karbon-innholdet i den resulterende gruppe R4 er 4 - 9.
Generelt inkluderer foretrukne grupper R4når R4er
en alkylgruppe, rettkjedede pentyl-, heksyl-, og heptylgrupper. Av disse er rettkjedet heksyl ofte den mest anvendelige. Andre foretrukne grupper R4inkluderer grupperCH(<CH>3)R5og C(CH3)2R5hvor Rf. er rettkjedet butyl, pentyl eller heksyl.
Når R4 er eller inneholder C5_Q-cykloalkylande1, så er andelen gjerne en cykloheksylandel. Eksempler på egnede Cj^-alkylandeler når R4er en Cg^g-cykloalkyl-C^^g-aikylgruppe inkluderer metyl, etyl, propyl, butyl og amyl.
Eksempler på egnede grupper R4når R4er en arylgruppe som tidligere definert, inkluderer fenyl, fenylmetyl, fenyletyl, fenyl-n-propyl, feny1-n-butyl, naftyl, nafty1-metyl, naftyletyl, naftyl-n-propyl og nafty1-n-butyl, og slike grupper som er forgrenet i alkylandelen med en eller to metylgrupper (på det samme eller forskjellige karbonatomer). Disse grupper kan være substituert i fenyl- eller naftylandelen ved normalt en, to eller tre grupper som er utvalgt fra de substituentgrupper som er angitt ovenfor. Eksempler på egnede substituentgrupper inkluderer fluor-, klor- og bromatomer og CPj-, metyl-, etyl-, n- og iso-propyl-, metoksy- og etoksy-, n- og iso-propoksy- og nitrogrupper. Fortrinnsvis vil arylandelene når de er substituert med slike grupper, være mono- eller disubstituert.
Spesielt egnede verdier for<R>2er hydrogen, Cj_4-alkyl og fenyl, for eksempel hydrogen, metyl, etyl og fenyl. Av disse grupper inkluderer foretrukne grupper metyl og etyl.
Ellers kan R2gjerne representere grupper som dem som
er beskrevet ovenfor som egnede og foretrukne grupper for R4.
Videre kan R2og R4»sammen med karbonatomét som de er knyttet til, representere en C5_Q-cykloalkylgruppe, for eksempel cykloheksylgruppen.
Forbindelsene av formel (I) kan danne konvensjonelle syresalter når R^ er hydrogen. Slike salter inkluderer salter med alkali- og jordaIkalimetaller, gjerne natrium- og kaliura-samt ammonium- og substituerte ammoniumsalter.
En gruppe forbindelser innenfor forbindelsene av formel (I) som definert er slike hvor X er CO eller CROH hvor R er hydrogen eller Cj_4-alkyl og hvor OH-andelen kan være beskyttet} R2er hydrogen,Cj^-alkyl eller fenyl; ogR4er hydrogen, C^g-alkyi, fenyl, fenyl-Cj_4~alkyl, naftyl, naft<y>l-Cj_4-alkyl, idet hvilken som helst av fenyl eller naftylandelene kan være substituert med
en eller flere halogen-, trifluorraetyl- , C^g-alkyl-, Cj_6<-a>lk-oksy- eller nitrogrupper; med unntagelse av at når er hydrogen eller Cj_4-alkyl, må R4være noe annet enn hydrogen eller Cj_^-alkyl; og salter derav.
Én spesielt egnet undergruppe av forbindelser innen slike forbindelser av formel (I) inkluderer dem som har formel
hvor
m er som definert for formel (I);
p er 6 eller 8;
X'er CO, CHOH eller C(CH,)OH;
R ^ er hydrogen eller Cj_4-alkyl;
R<1>, er hydrogen, metyl eller etyl; og R 4 er en gruppe av formel (III):
hvor S er en binding, eller en Cj_g-alkylengruppe som kan være rettkjedet eller forgrenet med en eller to metylgrupper ved det samme eller forskjellige karbonatomer; og w, Y og Z er hver hydrogen eller fluor, klor eller brom, eller CF,, metyl, etyl, n-eller iso-propyl, metoksy, etoksy, n- eller iso-propoksy eller nitro; og salter derav.
Ofte viijS<_y_>ære en gruppe -(CH2)q- hvor q er 0 - 4.
I formel (II) er m helst 1, p er helst 6, X' er helst CO, og R<*>2er helst metyl eller etyl. Dessuten er W helst hydrogen.
En annen interessent undergruppe av forbindelser innen slike forbindelser av formel (I) inkluderer dem av formel (IV): hvor m, p,X<1>, R^og R12 er som definert for formel (II), og R<2>4er en gruppe av formel (V)t hvor S, W, Y og 2 er som definert for formel (Ill)t og salter ' derav.
Ofte vil S være en gruppe -(CH0) - hvor q er O - 4.
-r— ■6q 1
X formel (IV) er m helst 1, p er helst 6, X er helst
CO og R<*>2er helst metyl eller etyl.
En tredje undergruppe av forbindelser innen slike forbindelser av formel (I) av spesiell interesse er de som har formel (VI)j
11 3 hvor ra, p, X og R ^ er som definert for formel (II), og R 4 er en gruppe av formel (III), en gruppe av formel (V) eller en C4_g-alkylgruppe; og salter derav.
De mast egnede verdier for i og p i formel (VI) er henholdsvis 1 og 6, og X i er helst CO.
Så• r R 34 er en C4-<9-alkylgruppe, inkluderer egnede og foretrukne rettkjededé og forgrenede grupper R^4 slike som tidligere er beskrevet som egnet og foretrukket for gruppen R4når R^er C4_g-alkylgrupp@. Slike foretrukne grupper R<3>4inkluderer rettkjedet pentyl, heksyl og heptyl, og av disne er normalt den mest anvendelige rettkjedet heksyl. Andre foretrukne grupper
1 1 11
R 4 inkluderer CH(CH3)R 5 og CtCBg)^ 5 hvor R 5 er rettkjedet butyl, pentyléIler heksyl.
En fjerde undergruppe av forbindelser som er inaen formel (I) har formel (VH).s
hvor; p, m. X1, R3^ og R*2 ér som definert for formel (II)» og R<a>^er en gruppe av formel (VIII) t
hvor S er som definert for formel (III) og r er O 3» og salter derav.
Ofte vil S være en gruppe -(CH^ 9) q- hvor q er 0 - 6. I formel (VII) foretrekkes det at p er 6. Helst er
X1 lik CO, R 2 er metyl eller etyl, og m er 1.
En femte undergruppe av forbindelser innen formel (I) av interesse har formel (IX)j
hvor 1
p, ra, X og R^er som definert for formel (II) i R 2 og R ^ er separat C5-g-alkyl, eller grupper av formel (III), (V) eller (VIII) som definert; eller Rb2 og R^ kan sammen med karbonatomét som det er kayttet til, representere C5_Q-cykloalkyl; og salter derav.
I formel (IX) foretrekkes det at p er 6. Helst er X lik CO og m lik 1.
Forbindelser av formel (II), (IV), (VI), (VII) eller (IX) som definert, men hvor X1 er en beskyttet CC—gruppe, er også av spesiell nytte. Forbindelsene av formel (2) har asymmetriske sentre og er således istand til å eksistere i en rekke oteroisomere former. Oppfinnelsen strekker seg til hver av disse stereoisomere former, og til blandinger av dem. Oe forskjellige stereoisomere former kan separeres fra hverandre ved de vanlige metoder.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (I), og fremgangsmåten omfatter dekarbbksylering av en forbindelse av formel (X)s
hvor ra, n, R^,R^, R^ og R*er som definert for formel (X), slik at det dannes en forbindelse av formel (I) hvor X er CO» og deretter, om Ønskes, beskyttelse av X, eller omdannelse av X i den således dannede forbindelse til CROH ved reduksjon når R er hydrogen, eller ved omsetning med et C^^-alkyl-Grignard-reagens eller Cj_4-alkylraetallkorapleko når R er C^_4~alkyl, og deretter eventuelt beskyttelse av C&OH-hydroksyandelen.
Dekarboksyloringereakojonen kan istandbringes under baoiake, sureelier nøytrale betingelser på konvensjonell måte. Eksempelvis når m = 1, oå utføres reaksjonen bekvemt ved å la den valgte forbindelse av formel (X) henstå i et inert løsnings-middel, for eksempel natten over.
Etter reaksjonen kan R^varieres ved konvensjonelle de-forestrings- og/eller forestringereaksjoner. Likeledes kan beskyttede CROH- og R^-hydroksyandeler avbeskyttes ved konvensjonelle metoder. Eksempelvis, når er on bonsyloksygruppe, kan be nzylgruppen lett fjernes ved hydrogenolyse. Det kan således sees at "beskyttede hydroksy"-forbindeIser av formel (I) os nyttige mellomprodukter ved fremstilling av de tilsvarende "frie hydroksy"-forbindeIser av formel (I).
Omdannelaen av en forbindelse av formel ( I) hvor X er CO til den tilsvarende forbindelse hvor X er beskyttet CO, kan utføres under konvensjonelle reaksjoncbetingelser, for eksempel for karbonyladdisjonø- og kondensasjonøreakajoner.
Omdannelsen av en forbindelse av formel (X) hvor X er CO til den tilsvarende fosbindelea hvor X @r CHOH kan utføres ved konvensjonelle metoder for reduksjon av et keton til en alkohol, for eksempel ved natriumborhydrid-reduksjon.
Omdannelsen av en forbindelse av formel (Z) hvor X
er CO til den tilsvarende forbindelse hvor X er CROH hvor R er Cj_4-alkyl kan utføres1 ved konvensjonelle Grignard- eller alkyl-metall (gjerne alkyl-litium)-reaksjoner.
Når R^ er hydrogen, kan salter av forbindelser av formel (I) fremstilles på konvensjonell måte, for eksempel ved omsetning av den valgte forbindelse av formel (I) med den aktuelle base.
Det er<q>fte imidlertid bekvemt å utvikle den Ønskede
forbindelse av formel (I) direkte fra en ester av formel (XI), og ofte vil dette faktisk være den foretrukne vei:
t
i
hvor C02Rg er en konvensjonell estergruppe. I et slikt tilfelle er Rg fortrinnsvis en benzylgruppe eller en lavere alkylgruppe, for eksempel etyl eller lignende. Således istandbringer behandling av en forbindelse av formel (XI) med for eksempel litiumjodid-dihydråt og kollidin i vannfrie løsningsmidler,
samtidig de-forestring og dekarboksylering. I slike tilfeller hvor mal, kan forbindelsen av formel (XI) de-forestres og dekarboksyleres ved at forbindelsen får henstå i et inert løsningsmiddel, for eksempel natten over, eller ved oppvarmning av forbindelsen alene eller i et høytkokende løsningsmiddel, for eksempel toluen eller xylen.
Det vil forståes at forbindelser av formlene (X) og (XI) er nyttige mellomprodukter og som sådanne utgjør et nyttig aspekt ved oppfinnelsen.
Forbindelsene av formel (XI) kan fremstilles ved ring-dannelse av den tilsvarende diester av formel (XII)t
i
i
hvor ra, n, R^, R^,<R>3og R^er som definert for formel (I),
R^ er som definert for formel (XI), og R7er en slik gruppe at<C0>2R7er en estergruppe.
Ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen vil gruppen C02R1i mellomproduktene av formel (X), ( 211) og (XII) normalt representere en estergruppe, og hvis syrer av formel (I) <(hvor R^er hydrogen) kreves, vil de bli oppnådd ved de-forestring av den tilsvarende forbindelse av formel (I) hvor C©2R^er en estergruppe. Vanligvis vil estergruppen CQ2R7i formel (XII) våre-den samme estergruppe som CO^ SL^, og for enkelhetsskyld vil estergruppen C©2Rg også normalt være den samme estergruppe som C02R^. Estergruppene CO^ l^ M^/ Rj er gjerne Cj^-alkylestere, for eksempel metyl- og etyleetere.
Generelt finner ringdannelsen sted i et tørt, organisk løsningsmiddel under anvendelse av en stork base, for eksempel natriumhydrid eller natriumetoksyd (eller en annen eller ~GR7-gruppe) for istandbringelse av den innledende proton-abstraksjon fra a-metylengruppen.
Det har vist seg at natriumetoksyd i benzen, eller kalium-tert.-butoksyd i toluen, bensen eller heksametylfosforamid gir gode resultater.
Forbindelser av formel (XXI) ©r nye, nyttige mellomprodukter og danner som sådanne et aspekt vod oppfinnelsen.
Forbindelser av formel (XIX) kan fremstilles ved for-es tr ing av en tilsvarende syre eller ved omsetning av en forbindelse av formel (XXXX)t
mod et reaktivt acyleringsderivat av en syre av formel
eller en ester derav.
Egnede reaktive acyleringsderivater inkluderer (a) forbindelser av formel (XV): hvor Z er en lett forskyvbar gruppe, for eksempel Cl, Br, 0SO2CH3, OS02C6H4CH3, CCO(CH^CO^g eller lignende, (b) forbindelser av formel (XV) hvor Z er OH, i nsæv&r av dicykloheksylkarbodiimid som kondenseringsmiddel, og (c) et cykliak anhydrid, for eksempel:
.". Omsetningen av forbindelsen (nn) med forbinde les (XIV) eller (XV) foregår under konvensjonelle åcyleringsbetingol-eer. • '"'
De nye substituerte aminosyrer'(XIII) er svært nyttige mellomprodukter og utgjør et betydelig aspekt ved oppfinnelsen.
Forbindeloene (XIII) kan' freeatillco ved omsetning av et amin av formel (XVI)s
med en forbindelse av formel (X\ZIS) :
hvor Q er en gruppe som sr lett forskyvbar ved en elektronrik gruppe.
Egnede grupper Q inkluderer I, Br, Cl, O.S©2CH3, O.S02CgH4CH3og andre konvensjonelle grupper.
Forskyvningsreaksjonen inntreffer under konvensjonelle reaksjpnsbetingelser, for eksempel i ot alkoholisk løsningsmiddel i nærvær av vandig Ha2C03eller pyridin.
Kår R2 er hydrogen eller lav@ra alkyl, så kan aminet (XVI) fremstilles ved konvensjonelle metoder. Imidlertid, når R2og R^ er høyere alkyl- eller cykliske grupper som definert i formel (I), aå fremstilles aminet best ved det følgende reaksjons-skjerna eller et skjema som er kjemisk analogt med dette:
Forbindelser innen formel (X) har nyttig farmakologisk aktivitet. Eksempelvis har forbindelser innen formel (X) anti-gastrisk sekres jonoakti vitet,. kardiovaskulssr aktivitet, f .elsa.©ntihypertensiv aktivitet, blodplate-aggregeringsinhiberend© aktivitet, de innvirker på luftveiene, har for eksempel bronkio-dilatoraktivitet, og har antifertilitets- og glatt-muskelaktivitet.
Generelt kan det sies at forbindelser innen formel (x) har en rekke farmakologiske aktiviteter i likhet med dem som vises tav de naturlige prostaglandiner, men at disse aktiviteter har tendens til å være mer selektive*
Oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse av formel (X) og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Det ér tydelig at sammensetningen av det farmasøytiske preparat vil være avhengig av naturen av den aktivitet som den valgte forbindelse av formel (X) viser, og av andre faktorer så som en preferanse på et spesielt terapiområde for en spesiell administreringsraåte.
Preparatene kan vore i form av tabletter, kapsler, pulvere, granulater, halspastiller eller flytende preparater, for eksempel orale©lier sterile parenteralo løsninger eller suspensjoner.
Tabletter og kapsler for oral administrering kan være
i enhetsdoseform og kan inneholde konvensjonell© legemiddelteercre, f©r «aksempel binderaidler, for eksempel sirup, akasiegummi, gelatin, sorbitol, tragant eller polyvinylpyrrolidonifyllstoff, for eksempel laktose, sukker, maisotivelae, kalsiurafosfat, sorbitol eller glycinj tablett smøremiddel, for eksempel magnesiuiasteaæat, talk, polyetylenglykol eller silisiumdioksyd; omuldremidler, for eksempel potetstiviise; eller akseptable fuktomidler, for eksempel natriurolauryleulfat. Tablettene kan belegges i henhold til metoder som er velkjente i norraal farmasøytisk praksis. Oral© flytende
preparater kan være i form av eksempelvis vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller de kan presenteres som et tørt produkt for rekonstitutering med v^ann eller en annen egnet bærer før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver, for eksempel
suspehderingsraidler, for eksempel sorbitol, sirup, metylcellulose, glukoseeirup, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetyl-cellulose, aluminiumstearatgel eller hydrogenerte spiselige fett,
emulgeringsmidler, for eksempel lecitin, sorbitan-monooleat eller akasiegummi} vannfrie bærere (som kan inkludere spiselige oljer),
for eksempel mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje, oljeaktige
estere for eksempel glycerol, propylenglykol eller etylalkohol» konserveringsmidler, for eksempel metyl- eller propyl-p-hydroksy-benzoat eller sorbinsyre, og, om Ønskes, konvensjonelle aroma-eller lf arvemidler. Forbindelsene av formel (X) kan også, om ønskes i, innarbeides i en matvare, for eksempel i form av en kjeks.
\ For parenteral administrering fremstilles flytende en-het sdoseformer under anvendelse av forbindelsen av formel (I) og en steril bærer. Forbindelsen kan, avhengig av den bærer og kon-sentrasjon8om anvendes, enten suspenderes eller oppløses i bæreren. Ved fremstilling av løsninger kan forbindelsen oppløses for
injeksjon og filtersteriliseres før fylling i en egnet glasø-beholder eller ampulle og bli forseglet. Fordelaktig kan slike hjelpestoffer som et lokalt anestetikum, konserveringsmidler og pufringsmidler oppløses i bæreren. Parenterale suspensjoner fremstilles på i alt vesentlig samme måte méd unntagelse av at forbindelsen suspenderes i bæreren istedenfor å bli oppløst, og sterilisering kan,ikke utføres ved filtrering. Forbindelsen kan
steriliseres ved eksponering for etylenoksyd før suspendering i den sterile bærer. Det er fordelaktig å inkludere et overflate-aktivt middel eller fuktemiddel i preparatet for å forenkle ensartet fordeling av forbindelsen. Der hvor; det er aktuelt, kan preparatene i henhold til
oppfinnelsen presenteres som en aerosol for oral administrering, eller som et raikrofint pulver for innsnusing.
Som vanlig i praksis vil preparatene vanligvis være led-saget av skrevne eller trykte veiledninger for bruk ved den aktuelle medisinske behandling.
Det har vist seg at en rekke av forbindelsene av formel (I) er kraftige inhibitorer for gastrisk sekresjon og derfor tei kommersiell nytte som anti-ulcer-midler. Ved behandling av denne
type vil preparatet som inneholder formel (I) være sammensatt på en måte som tillater oral administrering. Normalt vil 0,01 mg Ag til 500 mg/kg pr. dag, mest egnet 0,1 til 100 mg Ag pr. dag, av forbindelsen av formel (I) i preparatform bli administrert ved en slik behandling.
Også en rekke forbindelser av formel (I) har spesielt nyttig aktivitet på åndedrettsveiene og finner således anvendelse som for eksempel bronkiodilatorer. Normalt vil preparater som inneholder slike forbindelser av formel (I), bli tillaget for aerosol eller oral administrering, eller som et mikrofint pulver for innsnusing, og behandlingen vil omfatte administrering av fra 0,001
mgAg til 100 mgAg pr. dag av forbindelsen i preparatform.
Videre er en rekke forbindelser av formel (I) spesielt . kraftige inhibitorer for blodplateaggregering, og således er preparater som inneholder slike forbindelser blant annet nyttige for administrering til mennesker og dyr for å forhindre dannelse av blodpropp i for eksempel etter operasjoner for å forhindre postoperativt trombose; hos geriatriske pasienter for å forhindre forbigående cerebrale ischemiske anfall; og langtids-profylakse som følger på myokardiale infarkter og slag - og generelt ved behandling eller profylakse av enhver forstyrrelse som skyldes overdreven tendens hos blodplater til å aggregere. Slike preparater finner også anvendelse ved lagring, av helt blod i blodbanker og for helt blod som skal.anvendes i hjerte/lunge-maskiner , eller som skal sirkuleres gjennom organer, for eksempel hjerte og nyrer, som er fjernet fra et lik og før transplantering.
Pet vil naturligvis forstås at den nøyaktige dose som anvendes ved behandlingen av noen av de ovenfor beskrevne forstyrrelser vil være avhengig av den aktuelle forbindelse av formel (X) som anvendes, og også av andre faktorer så som hvor alvorlig den forstyrrelse er som behandles.
Oppfinnelsen tilveiebringer også én fremgangsmåte for behandling og/eller profylakse av forstyrrelser hos mennesker som omfatter administrering til den lidende av en effektiv mengde av en forbindelse av formel (I).
Det vil innsees at når forbindelsen av formel (I) oppviser blodplate-aggregeringsinhiberingsaktivitet, så tilveiebringer oppfinnelsen også en fremgangsmåte for inhibering av en slik aggregering in vitro.
Det vil også innsees at når en forbindelse av formel (I) oppviser anti-fertilitetsaktivitet, så tilveiebringer oppfinnelsen også en fremgangsmåte for å forhindre graviditet, omfattende administrering til personen eller dyret av en effektiv mengde av forbindelsen av formel (I).
Følgende eksempler illustrerer fremstilling av forbindelser av formel (I) og deres farmakologiske egenskaper.
ySKSBMPBIi 1 '■' N, N- dibenzy1- 2- aminoetvlmety Iketon
70,5 g nydestillert metylvinyIketon ble tilsatt dråpevis under omrøring til en løsning av 197 g dlbenzylamin i 50 ml tørr etanol, og blandingen ble rørt i 30 minutter. Løsningsmidlet ble fordampet og den fastea rest vasket med én liten mengde etanol slik at man fikk N,N-dibenzy1-2-amino-etylmetyIketon i form av et blekgult, fast stoff (211,6 g, 79 %
utbytte), smp. 58-59°.
N,N-dibenzy 1-2-aminoetyletyIketon ble likeledes fremstilt i form av en gul olje ut fra etylvinyIketon og dibenzyl-amin. I.R.-spektrum - karbonyl-absorpsjon ved 1700 cm"<1>. NMR-spektrum - 10 proton-singlett véd ,2,7 x l (C6if5CH2^2SI'~* 4 proton bred multiplett ved 7,3^(SN-CH2CH2-) 3 proton triplett ved 9,05 x > J 08 7cF
(-CCH,CH.)
EKSEMPEL) 2
3- metvl- l-( £?, N- dibenzvlamino)- 5- fenvlpentan- 3- ol
2-fényletyl-magnesiumbromid ble fremstilt under nitrogen av 8,04 g magnesium og 54,8 g 2-brometylbenzen i 100 ml tørt tetrahydrofuran.
En løsning av 50 g N,N-dibenzyl-2-aminoetylmetyIketon i 200 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til Grignard-reagenset. Blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløps-kjøling natten over.
En mettet løsning av ammoniumklorid ble tilsatt og produktet ekstrahert tre ganger med eter. De organiske fraksjoner ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk 3-metyl-l-(N,N-dibenzylaarino)-5-fenylpentan-3-ol. i form av én gul olje (75,6 g).
I .R.-spektrum - bred OH-absorpsjon ved 3330 cm<*>"<1>.
fravær av karbonyl-absorpsjon.
De forbindelser som er vist i tabell 1, ble fremstilt på lignende måte.
tfckSEMFEL l- amino- 3- metyl- 5- fenvl- pentan- 3- ol
En løsning av 75,5 g 3-«etyl-l-(N,N-dibenaylamino)-5-fenyl-pentan-3-ol i 200 ml etanol ble tilsatt til en oppslemming av 8 g av 10 % Pd/C i etanol. Blandingen ble hydrogenert ved
2a
14 kg/cm og 70 i 3 dager. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur og inndampet. Den oljeaktige produkt som fremkom, ble destillert fraksjonert slik at man fikk l-amino-3-metyl-5-fenyl-pentan-3-ol i form av en farve løs væske (15,8 g, 40% utbytte), kp. 136°/0,3 ram Hg.
'De forbindelser som er vist i tabell 2, ble fremstilt på lignende måte.
|EK8EMPEij 4
7 g acetonitril i 30 ml tørr eter ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 9,97 g sodamid 1 500 ml flytende ammoniakk. Blandingen ble omrørt i 10 minutter, og deretter ble en løsning av 30 g fenylamyIketon i 30 ml tørr eter tilsatt dråpevis. Etter røring i ytterligere 1 time ble det tilsatt 14 g fast ammoniumklorid. Ammoniakken ble fordampet, og under fordampningen ble 50 ml eter tilsatti !,. Resten ble behandlet med 150 ml vann, og etersjiktet ble separert fra. Vannfasen ble ekstrahert med eter, og den kombinerte eterfase ble vasket med saltvann inntil vaskevannet var nøytralt, dette ble tørket over magnesiumsulfat og det ble inndampet i vakuum slik at man fikk en gul olje. De uforandrede utgangsmaterialer ble fjernet ved vakuumdestiliering, og resten, som stivnet ved henstand, var ganske rent 3-hydroksy-3-fenyl-n-oktanitril (12,5 g).ble likeledes fremstilt. I.R.-spektrum - CN-absorpsjon ved 2250 cm""1.
OH-absorpsjon ved 3430 cm""1. l-hydroksy-l-cyanometyl-cykloheksan, kp. 101°/0,1 mm ble likeledes fremstilt. 5 12,45 g 3-hydroksy-3-fenyl-n-oktanitril i 50 ml tørr eter ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av 2,18 g litiumaluminiumhydrid i 300 ml tørr eter. Tilbakeløpskjøling inntraff, og dette ble opprettholdt ved utvendig oppvarmning i 45 minutter etter den endelige tilsetning. Blandingen ble av-kjølt (isbad), og 2,5 ml vann, 2,5 ml av 15 % NaOB-løsning og 7,5 ml vann ble tilsatt dråpevis i den angitte rekkefølge.
Den resulterende blanding ble omrørt i 1/2 time ved romtemperatur og ble deretter filtrert gjennom kieselgur. Den resulterende løsning ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk 3-hydroksy-3-fenyl-n-oktylamin (12,1 g, 97 % rått utbytte).
I.R.-spektrum - sterk absorpsjon 3000-3500cm'<1>på grunn av OH, NH2
fravær av CN-absorpsjon 1-hydroksy-1-(2'-aminoety1)-cykloheksan, kp. 8l°/0,15 ram, ble fremstilt på lignende måte.
BKSBMPBIf 6
Dietyl- 2-( N- 3'- hvdroksv- 3'- metyl- 5'- fenyl- n- pentyl)- aminoazelat 9,7 g dietyl-2-bromazelat i 50 ml tørr etanol ble tilsatt dråpevis til en tilbakeløpende løsning av 5 g l-amino-3-metyl-5-fenyl-pentan-3-ol i 150 ml tørr etanol som inneholdt en suspensjon av 2,7 g vannfritt natriumkarbonat. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjØling natten over.
Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble tatt opp i eter, og eterløsningen ble vasket med vann inntil vaskevannet var nøytralt, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk dåetyl-2-(N-3 '-hydroksy-3'-metyl-5'-fenyl-n-pentyl)-aarinoazelat i form av en blekgul olje (10,4 g).
I .R.-spektrum - bred OH, NH-absorps jon ved 3300 cm""<1>.
ester-karbonyl-absorpsjon ved 1730 cm"<1>.
De forbindelser som er vist i tabell 3, ble fremstilt på lignende måtes
I hvert tilfelle viste I.R.-spektret en bred OH, KH-absorpsjon ved 3300 can""<1>og en ester-karbonyl-absorpsjon ved
1730 cm"1.
BKSEHPEU 7
Dietvl- 2-[ N- 3 '- hydroksy- 3 '-metv 1-5 '- fenvl- n- pentvD- M- etoksvkarbonyl- acetyll- amlnoazelat
En løsning av 2,9 g mono©tyImalonat i 50 ml tørt metylenklorid ble tilsatt til en løsning av 10,4 g dietyl-2-(N-3'-hydroksy-3 '-metyl-5 '-fenyl-n-pentyD-aminoazelat i 50 ml metylenklorid.
Blandingen ble omrørt ved romtemperatur, og en løsning av 5,0 g
dicykloheksylkarbodiimid i 25 ml tørt metylenklorid ble tilsatt dråpevis. Røringen ble fortsatt natten over.
Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Re8ten ble tatt opp i eter, og eterløsningen ble vasket med fortynnet saltsyre, natriumbikarbonat-løsning og deretter med natriumklorid inntil vaskevannet var nøytralt. Etersjiktet ble tørket over.magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk dietyl-2-lN-3 '-hydroksy-3'-raéty1-5 '-fenyl-n-pentyl)-N-étoksykarbonylacetyll-aminoazelat i form av en gul olje (11,9 g). I.R>-spektrum - bred OH-absorpsjon ved 3400 era""1.
karbonyl-absorpsjon ved 1730cm"<1>og 1640cm"<1>.Oe forbindelser8om er vist i tabell 4, ble fremstilt
på lignende måte t
I hvert tilfelle viste I.R.-spektret en bred OH-absorpsjon ved 3400 cm"<*1>sammen med karbonyl-absorpsjoner ved
1730 cm"*1 og 1640 cm"<1>.
EKSEMPEL ^ "f
2- ( 6 '- etoksvkarbonyl- n- hekavD- l- ( 3w- hvdroksv- 3t'- metvl- 5"- fenvl-n- pentyl)- pyrrolidin- 3, 5- dlon
2,18 g kalium-tert.-butoksyd ble tilsatt i små porsjoner i løpet av en time til en varm løsning av 11,9 g dietyl-2-{K-(3<*->hydroksy-3 '-metyl-5 '-fenyl-n-pentyl)-N-etoksykarbonylacetylJ-aminoazelat i 100 ml tørt toluen. Blandingen ble ko£t under
forsiktig tilbakeløpskjøling i 2 timer.
Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og resten tatt opp i vann. Løsningen ble ekstrahert to ganger med eter, og vann-sjiktet ble surgjort med fortynnet saltsyre og ekstrahert med eter. Denne eterløsning ble vasket med saltvann og tørket over na gnesiumsulfat slik at man fikk en løsning av 4-etoksykarbonyl-2-(6 '-etoksykarbonyl-n-heksyl)-1-(3"-hydroksy-3"-metyl-5 M-feny1-n-pentyl)-pyrrolidin-3,5-dion. Produktet dekarboksylerte ved henstand i eterløsning natten over. Løsningsmidlet ble inndampet
i vakuum slik at man fikk 2-(6 '-etoksykarbonyl-n-heksyD-l-tS"-hydroksy-3"-metyl-5"-feny1-n-pentyl-pyrrolidin-3,5-dion i form
av en gul olj©(4,7\g). X .R. -spektrum - bred OH-absorpsjon ved 3430 em<**1>.
V karbonyl-absorpsjoner ved 1760 cm*""", i 1720 cm"1 og 1680 era-1.
De forbindelser som er vist i tabell 5, ble fremstilt på lignende måte, I
EKSEMPEL V <IL_ 1'
2- ( 6 '- etoksykarbonvi- n- heksvD- S- hvdroksv- l- ( 3w- hvdroksy- 3"- metvl-6"- fenvl- n- hekavl)- pyrrolidin- 5- on .....
290 mg natrkuraborhydrid ble tilsatt porsjonsvls til en løsning av 2,5 g "2-\(6 ,-etoksykarbonyl-n-heksyl)-l-(3u-hydroksy-3H-metyl-6"-fenyl-n-heksyl)-pyrrolidin-3,5-dion i 50 ml tørr etanol.
Blandingen ble orarørt ved romtemperatur i 2 timer.
Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og resten tatt opp i eter. Eterløsningen ble vasket med sterkt fortynnet saltsyre og med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk en farveløs olje. Produktet ble renset ved
kolonnekromatografi ølik at man fikk 2-(6'-etoksykarbonyl-n-heksyl)-3-hydroksy-l-(3"-hydroksy-3"-metyl-6"-fenyl-n-heksyl)-pyrrolidin-5-on i form av en farveløs olje (1,5 g, 60 % utbytte).
I.R.-spektrum - bred OH-absorpsjon ved 3400 cm"*1.
karbonyl-absorpsjoner ved 1725 cm"*1 og 1665 cm-1. De forbindelser som er vist i tabell 6, ble fremstilt
på lignende måte s
FARMAKOLOGISKE DATA
Anti- sekretorisk aktivitet
Den anti-eekretoriske aktivitet for forbindelsene ble bestemt ved deres inhibering av pentagastrin-stimulert mavesyre-sekresjon i det gjennombløtte rottemavepreparat (Ghosh og Schild-preparat).
2- (6 '-etoksykarbonyl-n-heksyl)-1- (3"-hydroksy-3"-metyl-6"-fen<y>l-n-heks<y>U-pyrrolidin-3,5-dion inhiberte syresekresjon med en tilnærmet ED50~verdi på 850 ^ug/kg, intravenøst.
Inhiberinq av blodplate- aggregering
Forbindelsene ble undersøkt med hensyn på evne. til å inhibere blodplate-aggregering hos marsvin indusert in vitro av 5,45 x 10 m adenosin-difosfat.
2-(6 '-etoksykarbonyl-n-heksyl)-l- (3"-hydroksy-3"-mety1-e^fenyl-n-heksyD-pyrrolidin-S.S-dion inhiberte blodplate-aggregering med en IC^-verdi på 1,6 x 10 —5m.
Bronkiodilasions- aktiyltiat
Forbindelsene ble vinder søkt med hensyn på evne til å inhibere 5-hydroksy-tryptamin-indusert bronkiokonstriksjon hos det bedøvede marsvin som fikk kunstig åndedrett (Konzett-Rossler-'preparat)
2-(6'-etoksykarbonyl-n-heksyl)-!-(3"-hydroksy-3n<->metyl-6"-fenyl-nrheksy1)-pyrrqlidin-3,5-dion inhiberte bronkiokonstriksjon med en IC5Q-verdi på 137 ^ugAg# intravenøst.
Antiferti11tetflaktivitet Antifertiliteteaktiviteten for forbindelsene ble bestemt, ved deres evne til å inhibere driltighet hos parrede hamstere.
2- (6'-etoksykarbony1-n-heksy1)-3-hydroksy-1-(3"-hydroksy-3"-metyl-3M~fenyl-n-pentyl)-pyrrolidin-5-on inhiberte fullstendig driftighet hos hamstere ved dosering med 25 ragAg» subkutant,
på dager 6, 7 og 8 etter parringen.
Toksisitet
Det ble ikke observert noen iøyenfallende bivirkninger etter administrering av 2-(6'-etoksykarbony1^-n-heksyD-l-(3 :hydrbksy-3"-mety1-6w-fenyl-n-heksyl)-pyrrolidin-3,5-dion med 100 m<g>Ag subkutant hos hamsteren og I.D. hos rotten.
Claims (20)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I):
hvor
m er 1 eller 2;
n er 4 - 8;
X er CO, beskyttet.CO, eller CROH, hvor Rer hydrogen eller C^ _^ -alkyl og hvor OH-andelen kan være beskyttet! er hydrogen eller C02 R^ representerer en estergruppe i hvilken R-^ -andelen inneholder 1-12 karbonatomer;
R^ er hydroksy eller beskyttet hydroksy;
R2 og R^ er separat hydrogen, C1 _g-alkyl, C,-_g-cykloalkyl, C5 _g-cykloalkyl-C1 _g-alkyl, fenyl, feny1-C1 _g-alky1, naftyl, naftyl-C-^_g-alkyl hvor hvilke som helst av fenyl- eller naftylandelene kan være substituert med én eller flere av gruppene halogen, trifluormetyl, C^ _g-alkyl, C^ _g-alkoksy eller nitro; eller R^ og R^ kan sammen med karbonatomét som de er knyttet til, representere en C,-_g-cykloalkylgruppe; eller et salt derav;
med unntagelse av at når én av R^ og R^ er hydrogen eller C^ _^ -alkyl så kan den annen av R^ ogR^ ikke være hydrogen eller C^ _^ -alkyl, karakterisert ved dekarboksylering av en forbindelse av formel (X):
hvor m, n, R1 , R2, R3 og R4 er som definert for formel (I), slik at det dannes en forbindelse av formel (I) hvor X er CO; og deretter, om ønskes, beskyttelse av X eller omdannelse av X i den således dannede forbindelse til. CROH ved reduksjon når R er hydrogen eller ved omsetning med et C^^ -alkyl-Grignard-reagens eller C-^^ -alkylmetallkompleks når R er C^ _4~ alkyl, og.deretter eventuelt beskyttelse av CROH-hydroksyandelen.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen av formel (X) utvikles in situ fra den tilsvarende ester.
■
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, tilpasset for, fremstilling av en forbindelse hvor X er CO, eller CROH hvor R er hydrogen eller C^ _4~ alkyl og hvor OH-andelen kan være beskyttet; R2 er hydrogen, C-^^ -alkyl eller fenyl; og R^ er hydrogen, C^ _g-alkyl, fenyl, fenyl-C^ _4~ alkyl, naftyl, naftyl-C^ _4 -alkyl, hvor hvilke.som helst av fenyl- eller naftylandelene kan være substituert med en eller flere av gruppene halogen, tri fluormetyl, C^ _g-alkyl, C^ _g-alkoksy eller nitro; med unntagelse av at når R2 er hydrogen eller C^ _^ -alkyl, må R^ være noe annet enn hydrogen eller C^ _g-alkyl; eller et salt derav.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, 2 eller 3, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor n er 6.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, 2, 3 eller 4, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor X er CO, beskyttet CO, CHOH eller C(CH3 )OH.
6. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 5, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor R.^ er hydrogen eller en C1 _4~ alkylgruppe.
7. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 6, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor R2 er hydrogen, C-^ -alkyl eller fenyl.
8. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 7, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor R^ er. hydroksy.
9. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1, 2 og 4 til 8, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor R4 er fenyl eller en fenyl-C1 _g-alkylgruppe hvor hver fenyl-andel kan være substituert med halogen, trifluormetyl, C^ g-alkyl, C^ _g-alkoksy eller nitro.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (II):
hvor
m er som definert i krav 1;
p er 6 eller 8;
X <1> er CO, CHOH eller C(CH_.)0H;
R1 er hydrogen eller C1 _4~ alkyl;
R "^2 er hydrogen, metyl eller etyl; og R^4 er en gruppe av formel (III):
hvor S er en binding, eller en C^g-alkylengruppe som kan være-rettkjedet eller forgrenet med en eller to metylgrupper ved det samme eller forskjellige karbonatomer; og W, Y og Z er hver hydrogen eller fluor, klor eller brom, eller CF^ -, metyl-, etyl-, n- eller isopropyl-,. metoksy-, etoksy-, n- eller isopropoksy-eller nitrogrupper; eller et salt derav.
11. Fremgangsmåte som angitt i krav 10, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor m er 1.
12. Fremgangsmåte som angitt i krav 10 eller 11, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor p er 6.
13. Fremgangsmåte som angitt i krav 10, 11 eller 12, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor X"*" er CO.;
14. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 10 til 13, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor R"^ er metyl.;
15. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 10 til 14, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor W og Y er hydrogen.;
16. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 10 til 15, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor S er en gruppe~ (CH2 ^q~' ^vor <3 er 0 til 4.;
17. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (IV): ;hvor m, p, X1, R"^ og R12 er som definert i krav 10; og R2 er.en gruppe av formel (V): ;hvor S, .W, Y og Z er som definert i krav 10; eller et salt derav.;
18. Fremgangsmåte som angitt i krav 17, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor S er en gruppe -(CHz „) q-, hvor q er 0 til 4.;
19. Fremgangsmåte som angitt i krav- 1 eller 2, tilpasset for fremstilling .av en forbindelse av formel (VI): ;11 3 hvor m, p, X og R ^ er som definert i krav 10, og R^ er en gruppe av formel (III) som definert i krav 10, en gruppe av formel (V) som definert i krav 17, eller en C4 _g-alkyl-gruppe; eller et salt derav.
.
20. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, tilpasset for
fremstilling av en forbindelse av formel (VII): ;hvori i i
p, m, x\ R^ og R^ er som definert i krav 10; og Ra^ er en gruppe av formel (VIII): ;hvor S er som definert i krav 10 og r er 0 - 3; eller et salt derav.;21. Fremgangsmåte-som angitt i krav 20, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor S er en gruppe -(CI^ )~ hvor q er 0 - 6.;22. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (IX): ;hvor
p, m, X og R <1>1 er som definert i krav 10;
R b. og R ber separat Cc n-alkyl, eller grupper av formel (III) , (V) eller (VIII) som definert i henholdsvis krav 10, 17 og 20; eller R b og R b^ kan sammen med karbonatomét som de er knyttet til, representere C,-_g-cykloalkyl; eller et salt derav.;23. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 10 til 22, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor X"*" er definert som en beskyttet karbonylgruppe.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB43990/75A GB1572184A (en) | 1975-10-25 | 1975-10-25 | 12-azaprostaglandins |
| GB2127876 | 1976-05-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO763567L true NO763567L (no) | 1977-04-26 |
Family
ID=26255241
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO763567A NO763567L (no) | 1975-10-25 | 1976-10-19 | |
| NO783766A NO783766L (no) | 1975-10-25 | 1978-11-09 | Mellomprodukter for anvendelse ved fremstilling av aromatiske prostaglandin-analoger. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO783766A NO783766L (no) | 1975-10-25 | 1978-11-09 | Mellomprodukter for anvendelse ved fremstilling av aromatiske prostaglandin-analoger. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4138407A (no) |
| JP (1) | JPS5257168A (no) |
| AT (1) | AT359658B (no) |
| AU (1) | AU506934B2 (no) |
| CA (1) | CA1085856A (no) |
| DE (1) | DE2647969A1 (no) |
| DK (1) | DK479176A (no) |
| ES (1) | ES452649A1 (no) |
| FI (1) | FI763000A (no) |
| FR (1) | FR2328464A1 (no) |
| HU (1) | HU179416B (no) |
| IE (1) | IE44180B1 (no) |
| IL (2) | IL50644A (no) |
| NL (1) | NL7611761A (no) |
| NO (2) | NO763567L (no) |
| NZ (1) | NZ182264A (no) |
| PH (2) | PH14168A (no) |
| SE (1) | SE417090B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1524818A (en) * | 1974-11-29 | 1978-09-13 | Beecham Group Ltd | 12-azaprostaglandins |
| US4187312A (en) * | 1975-10-25 | 1980-02-05 | Beecham Group Limited | 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-pyrrolidone derivatives |
| NZ182264A (en) * | 1975-10-25 | 1979-01-11 | Beecham Group Ltd | 2-carboxyalkyl-1-hydroxyalkyl-pyrrolidin-3,5-dione or-piperidin-3,6-dione derivatives prarmaceutical compostions |
| IL58384A0 (en) * | 1978-10-14 | 1980-01-31 | Beecham Group Ltd | 12-aza analogues of prostcyclin their preparation and pharmaceutical composition containing them |
| DE3317653A1 (de) * | 1983-05-14 | 1984-11-15 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 2-alkylthio-1-aminoalkyl-2-pyrrolin-3-carbonitrile, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der prophylaxe und therapie thrombotischer zustaende |
| ZA96338B (en) * | 1995-01-25 | 1996-10-24 | Lonza Ag | Process for the preparation of (1-hydroxycyclohexane)- acetonitrile |
| DE602005019090D1 (de) * | 2004-12-06 | 2010-03-11 | Merck Serono Sa Coinsins | Pyrrolidin-2-on-Derivate zur Verwendung als DP1-Rezeptoragonisten |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3975399A (en) * | 1974-08-06 | 1976-08-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidinones, -3-pyrrolin-2-ones, and -4-pyrrolin-2-ones |
| US4003911A (en) * | 1975-09-26 | 1977-01-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Selected 3-pyrrolidinones and 2,4-pyrrolidindiones |
| NZ182263A (en) * | 1975-10-25 | 1979-01-11 | Beecham Group Ltd | 2-carboxyalkyl-4,4-dimethyl-1-hydroxy-alkyl-pyrrolidin-3,5-dione derivativesand pharmaceutical compositions |
| US4177283A (en) * | 1975-10-25 | 1979-12-04 | Beecham Group Limited | Aromatic prostaglandin analogues |
| US4187312A (en) * | 1975-10-25 | 1980-02-05 | Beecham Group Limited | 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-pyrrolidone derivatives |
| NZ182264A (en) * | 1975-10-25 | 1979-01-11 | Beecham Group Ltd | 2-carboxyalkyl-1-hydroxyalkyl-pyrrolidin-3,5-dione or-piperidin-3,6-dione derivatives prarmaceutical compostions |
| NZ184084A (en) * | 1976-05-22 | 1979-12-11 | Beecham Group Ltd | 2-carboxyalkyl-pyrrolid-in or piperidin-one or-dione derivatives and pharmaceutical compositions |
| IL58384A0 (en) * | 1978-10-14 | 1980-01-31 | Beecham Group Ltd | 12-aza analogues of prostcyclin their preparation and pharmaceutical composition containing them |
-
1976
- 1976-10-07 NZ NZ182264A patent/NZ182264A/xx unknown
- 1976-10-08 IL IL50644A patent/IL50644A/xx unknown
- 1976-10-14 AU AU18686/76A patent/AU506934B2/en not_active Ceased
- 1976-10-15 US US05/732,726 patent/US4138407A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-10-19 NO NO763567A patent/NO763567L/no unknown
- 1976-10-20 FR FR7631527A patent/FR2328464A1/fr active Granted
- 1976-10-20 FI FI763000A patent/FI763000A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-10-21 PH PH19027A patent/PH14168A/en unknown
- 1976-10-22 CA CA263,940A patent/CA1085856A/en not_active Expired
- 1976-10-22 AT AT788776A patent/AT359658B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-22 DK DK479176A patent/DK479176A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-10-22 SE SE7611773A patent/SE417090B/xx unknown
- 1976-10-22 DE DE19762647969 patent/DE2647969A1/de not_active Withdrawn
- 1976-10-22 NL NL7611761A patent/NL7611761A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-10-22 ES ES452649A patent/ES452649A1/es not_active Expired
- 1976-10-22 IE IE2330/76A patent/IE44180B1/en unknown
- 1976-10-22 HU HU76BE1277A patent/HU179416B/hu unknown
- 1976-10-23 JP JP51127729A patent/JPS5257168A/ja active Pending
-
1978
- 1978-11-09 NO NO783766A patent/NO783766L/no unknown
- 1978-11-20 US US05/962,057 patent/US4341789A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-04-03 IL IL59758A patent/IL59758A0/xx unknown
- 1980-10-10 PH PH24708A patent/PH16143A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES452649A1 (es) | 1978-03-16 |
| FR2328464B1 (no) | 1978-12-22 |
| AU1868676A (en) | 1978-04-20 |
| AU506934B2 (en) | 1980-01-31 |
| AT359658B (de) | 1980-11-25 |
| PH16143A (en) | 1983-07-12 |
| NO783766L (no) | 1977-04-26 |
| IL50644A0 (en) | 1976-12-31 |
| SE7611773L (sv) | 1977-04-26 |
| FR2328464A1 (fr) | 1977-05-20 |
| ATA788776A (de) | 1980-04-15 |
| IE44180B1 (en) | 1981-09-09 |
| DK479176A (da) | 1977-04-26 |
| DE2647969A1 (de) | 1977-05-05 |
| FI763000A (no) | 1977-04-26 |
| US4138407A (en) | 1979-02-06 |
| CA1085856A (en) | 1980-09-16 |
| IL59758A0 (en) | 1980-06-30 |
| IE44180L (en) | 1977-04-25 |
| HU179416B (en) | 1982-10-28 |
| NZ182264A (en) | 1979-01-11 |
| SE417090B (sv) | 1981-02-23 |
| PH14168A (en) | 1981-03-19 |
| NL7611761A (nl) | 1977-04-27 |
| IL50644A (en) | 1981-06-29 |
| US4341789A (en) | 1982-07-27 |
| JPS5257168A (en) | 1977-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH05320162A (ja) | ペプチド性キヌクリジン | |
| JPH0347157A (ja) | 殺生物性芳香族化合物、その合成および医薬としてのその使用 | |
| US9962383B2 (en) | Compounds, compositions and methods of agelastatin alkaloids | |
| CA2306026A1 (en) | Benzofuran derivatives as phosphodiesterase iv inhibitors | |
| JP5616628B2 (ja) | ピログルタミン酸誘導体の合成および使用 | |
| NO763567L (no) | ||
| NO753935L (no) | ||
| CA1250582A (en) | Tetrahydrocorynantheine derivatives and process for their preparation | |
| JPH0253430B2 (no) | ||
| EP0564650A1 (en) | Quinoline derivative | |
| KR950001040B1 (ko) | 티오우레아 유도체 및 이를 함유하는 항균제 및 항궤양제 | |
| US7405309B2 (en) | Pyranone derivatives useful for treating cancer | |
| EP1101765B1 (fr) | Nouveaux composés analogues de la camptothécine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| NO763566L (no) | ||
| JPH06503549A (ja) | 殺生物性ヘテロ多環状化合物およびそれらの医療における使用 | |
| JPH02138252A (ja) | ５‐置換１‐〔４‐（１‐ピロリジニル）‐２‐ブチニル〕‐２‐ピロリドン類および類似化合物 | |
| US4868204A (en) | Mycalamide compounds, compositions thereof and methods of preparation and use | |
| JPH0667880B2 (ja) | ｇｅｍ−ジハロ−１，８−ジアミノ−４−アザ−オクタン類 | |
| US20190256503A1 (en) | Lls compounds for treatment of cancer | |
| US4510159A (en) | (+)-Cyanidan-3-ol derivatives, pharmaceutical preparations that contain such compounds, and the use of the latter to treat liver or venous diseases | |
| US4201864A (en) | Oxy-alkylamino acids and esters | |
| NO791979L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser | |
| US4177283A (en) | Aromatic prostaglandin analogues | |
| US20060173069A1 (en) | Therapeutic agent for hyperpotassemia and bone disease | |
| US4187312A (en) | 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-pyrrolidone derivatives |