CN103467426A - 槲皮素烃基化衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种槲皮素烃基化衍生物，其特征在于，具有如下通式（1）：
Figure DDA0000389099310000011
式中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、(CH2)3CH3、CH2CH=CHPh、CH2CH=CH(CH3)CH3、CH2CH=CH(CH3)CH2CH2CH=CH(CH3)CH3，且R1、R2、R3、R4不全是H。

Description

槲皮素烃基化衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种槲皮素烃基化衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
槲皮素广泛存在于植物中，具有抗氧化、保护细胞、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗糖尿病、抗焦虑的作用。但是，槲皮素口服生物利用度较低，且因溶解性问题难于制成注射剂，因此大大限制了其作为药物（尤其是抗肿瘤药物）在临床方面的应用。目前，槲皮素的水溶性衍生物有较多文献和专利报道，虽然这类衍生物溶解性有所提高，但生物利用度或吸收利用率却未见明显增强。脂溶性烃基化衍生物可能增加其生物膜穿透性而增加吸收利用率，但目前这类化合物还少见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗肿瘤活性高且具有高脂溶性的槲皮素烃基化衍生物及其制备方法与应用。
本发明的槲皮素烃基化衍生物具有如下通式（1）：
Figure BDA0000389099290000021
式中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、(CH2)3CH3、CH2CH=CHPh、CH2CH=CH(CH3)CH3、CH2CH=CH(CH3)CH2CH2CH=CH(CH3)CH3（香叶基），且R1、R2、R3、R4不全是H。
上述通式中，R1、R2、R3、R4中，除是H的项外，优选其余各项相同。
本发明用于制备上述槲皮素烃基化衍生物的方法包括如下步骤：
（1）1质量份槲皮素酰基化衍生物溶于1～50质量份的溶剂中；
（2）加入0.05～20质量份的碱及0.1～30质量份的烃基化试剂，加热至30～150℃，反应0.5～120小时；
（3）蒸发除去大部分溶剂后，加入碱液水解；
（4）加酸调节pH至1～6.9，过滤收集粗产物沉淀；
（5）采用重结晶或色谱法纯化得到的粗产物，得槲皮素烃基化衍生物晶体。
步骤（1）所述的槲皮素酰基化衍生物优选3O,3’O,4’O,5O,7O-五乙酰槲皮素、3O,3’O,4’O,5O,7O-五丙酰槲皮素、3O,3’O,4’O,5O,7O-五丁酰槲皮素、3O,3’O,4’O,5O,7O-五异丁酰槲皮素、3O,3’O,4’O,5O,7O-五甲氧羰酰槲皮素、3O,3’O,4’O,5O,7O-五苄氧羰酰槲皮素或3O,3’O,4’O,5O,7O-五苯甲酰槲皮素之一或任意几种以任意比例组成的混合物。
步骤（1）所述的溶剂优选四氢呋喃、二氧六环、丙酮、丁酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜之一或任意几种以任意比例组成的混合物。
步骤（2）所述的碱优选氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯之一或任意几种以任意比例组成的混合物。
步骤（2）所述的烃基化试剂优选1-溴丁烷、肉桂基氯、异戊烯基氯或香叶基氯。
步骤（3）所述的碱液优选1～5M的氢氧化钠水溶液。
步骤（4）所述的酸优选盐酸、甲酸、乙酸。
本发明的制备方法简便，收率高，产物易于提取分离，能很好地实现工业化生产。
本发明通过在槲皮素的酚羟基上引入特定的烃基，不但提高了其脂溶性，使其更易透过生物膜而发挥作用，提高了生物利用度，而且意外地发现其抗肿瘤活性大大提高。此外，这些槲皮素衍生物因脂溶性好，能方便地制成油剂或乳剂，可广泛应用于抗肿瘤药物的制备中，具有广泛的应用前景。
附图说明
图1是MTT法测定槲皮素及槲皮素羟基化衍生物对MCF-7细胞存活率影响的图。
图2是Annixin V-PI双染色测定槲皮素及槲皮素羟基化衍生物对MCF-7细胞的促凋亡作用的图。
具体实施方式
下面结合实施例详细说明本发明，但下面的实施例仅为本发明较佳的实施方式，本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
一、槲皮素烃基化衍生物的制备
实施例1
在125ml三口瓶中，加入5.8g 3O,3’O,4’O,5O,7O-五丙酰槲皮素及50ml四氢呋喃，搅拌溶解。分批加入0.4g含量为60%的氢化钠，再缓缓滴加1.6g 1-溴丁烷，加热至回流，并继续搅拌反应8小时。常压蒸馏除去大部分四氢呋喃，冷却至室温，缓缓加入10ml 5M氢氧化钠水溶液，搅拌水解1小时。加2M盐酸中和，并调节pH至3.0。过滤，将沉淀以乙醇-水重结晶，得到2.1g 7-O-正丁基槲皮素。
将产物以质谱和核磁共振进行化学结构鉴定。质谱（ESI-MS）：m/z358.3[M-]；核磁共振氢谱、碳谱、NOESY所示与目标结构相符。
实施例2
在125ml三口瓶中，加入6.5g 3O,3’O,4’O,5O,7O-五丁酰槲皮素及50ml二氧六环，搅拌溶解。分批加入0.7g含量为60%的氢化钾，再缓缓滴加1.4g异戊烯基氯，加热至回流，并继续搅拌反应6小时。旋转蒸发除去大部分二氧六环，冷却至室温，缓缓加入15ml 3M氢氧化钠水溶液，搅拌水解1小时。加2M盐酸中和，并调节pH至4.0。过滤，将沉淀以乙醇-水重结晶，得到1.9g 7-O-异戊烯基槲皮素。
实施例3
在125ml三口瓶中，加入6.5g 3O,3’O,4’O,5O,7O-五异丁酰槲皮素及50ml乙腈，搅拌溶解。加入1.9g碳酸铯，再缓缓滴加1.8g香叶基氯，加热至回流，并继续搅拌反应36小时。旋转蒸发除去大部分乙腈，冷却至室温，缓缓加入15ml 3M氢氧化钠水溶液，搅拌水解3小时。加乙酸中和，并调节pH至5.5。过滤，将沉淀以异丙醇-水重结晶，得到2.2g 7-O-香叶基槲皮素。
二、MTT法测定槲皮素及槲皮素羟基化衍生物对MCF-7细胞存活率的影响
以1×104个细胞/孔的密度，将MCF-7细胞的DMEM培养基（含10%胎牛血清）悬液接种于96孔板。在37℃、5%CO2、100%湿度的条件下孵育12h后，加入槲皮素（Quercetin）、实施例1得到的7-O-正丁基槲皮素（7-O-n-Butylquercetin）、实施例3得到的7-O-香叶基槲皮素（7-O-Geranylquercetin）的DMSO溶液，使之终浓度为25μM、50μM、100μM、200μM，并设溶剂空白对照，每组设6个复孔。孵箱中继续孵育24h后，弃去培养基，以PBS洗2次，每次每孔200μl。加入含0.5mg/ml MTT的无血清DMEM培养基，孵箱中继续孵育4h后，每孔加入100μl由10%SDS及5%异丁醇组成的溶解液，37℃孵育过夜，以570nm测各孔吸光度，算出细胞增殖率。结果如图1所示，7-O-香叶基槲皮素对MCF-7细胞的生长抑制作用显著强于槲皮素。7-O-正丁基槲皮素在浓度低于50μM时促进MCF-7细胞的生长，浓度高于50μM时抑制MCF-7细胞的生长，其对MCF-7细胞的生长为双向调节作用。
三、Annixin V-PI双染色测定槲皮素及槲皮素羟基化衍生物对MCF-7细胞的促凋亡作用
以5×105个细胞/孔的密度，将MCF-7细胞的DMEM培养基（含10%胎牛血清）悬液接种于96孔板。在37℃、5%CO2、100%湿度的条件下孵育24h后，加入槲皮素、7-O-正丁基槲皮素、7-O-香叶基槲皮素的DMSO溶液，使之终浓度为50μM，并设溶剂空白对照。孵箱中继续孵育24h后，弃去培养基，以PBS洗2次，0.25%胰蛋白酶消化收集细胞，按试剂盒说明书（嘉美生物）要求进行染色，随即进行流式细胞术测定，结果如图2所示。空白对照组及槲皮素组基本没有早期凋亡（LR象限）及晚期凋亡/坏死细胞（UR象限），而在给予7-O-正丁基槲皮素、7-O-香叶基槲皮素后，几乎没有正常细胞（LL象限），大部分细胞处于早期凋亡及晚期凋亡/坏死状态。
由上述结果可知，本发明得到的槲皮素羟基化衍生物与槲皮素相比，其抗癌细胞能力大大增强，其中导入的烃基不同（例如7-O-正丁基槲皮素、7-O-香叶基槲皮素），其抗癌能力和模式也不同。对于通过在槲皮素的酚羟基上引入特定的烃基实现抗癌能力大大提高的机理，可能部分与提高了槲皮素脂溶性有关，但还与其它因素（例如凋亡通路的改变）有关，对于这一点目前尚不清楚，仍有待于进一步的深入研究和证实。

Claims (10)

1.一种槲皮素烃基化衍生物，其特征在于，具有如下通式（1）：
Figure FDA0000389099280000011
式中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、(CH2)3CH3、CH2CH=CHPh、CH2CH=CH(CH3)CH3、CH2CH=CH(CH3)CH2CH2CH=CH(CH3)CH3，且R1、R2、R3、R4不全是H。
2.根据权利要求1所述的槲皮素烃基化衍生物，其特征在于，R1、R2、R3、R4中，除是H的项外，其余各项相同。
3.一种用于制备权利要求1或2所述的槲皮素烃基化衍生物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）1质量份槲皮素酰基化衍生物溶于1～50质量份的溶剂中；
（2）加入0.05～20质量份的碱及0.1～30质量份的烃基化试剂，加热至30～150℃，反应0.5～120小时；
（3）蒸发除去大部分溶剂后，加入碱液水解；
（4）加酸调节pH至1～6.9，过滤收集粗产物沉淀；
（5）采用重结晶或色谱法纯化得到的粗产物，得槲皮素烃基化衍生物晶体。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的槲皮素酰基化衍生物为3O,3’O,4’O,5O,7O-五乙酰槲皮素、3O,3’O,4’O,5O,7O-五丙酰槲皮素、3O,3’O,4’O,5O,7O-五丁酰槲皮素、3O,3’O,4’O,5O,7O-五异丁酰槲皮素、3O,3’O,4’O,5O,7O-五甲氧羰酰槲皮素、3O,3’O,4’O,5O,7O-五苄氧羰酰槲皮素或3O,3’O,4’O,5O,7O-五苯甲酰槲皮素之一或任意几种以任意比例组成的混合物。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、丙酮、丁酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜之一或任意几种以任意比例组成的混合物。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的碱为氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯之一或任意几种以任意比例组成的混合物。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的烃基化试剂为1-溴丁烷、肉桂基氯、异戊烯基氯或香叶基氯。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述的碱液为1～5M的氢氧化钠水溶液。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）所述的酸为盐酸、甲酸或乙酸。
10.权利要求1或2所述的槲皮素烃基化衍生物在抗肿瘤药物制备中的应用。
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