BRPI0916659B1 - compostos úteis para o tratamento de doenças degenerativas e inflamatórias e seus usos - Google Patents

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pyridin
triazolo
phenyl
cyclopropanecarboxamide
unsubstituted
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Christel Jeanne Marie Menet
Luc Juliaan Corina Van Rompaey
Stephen Robert Fletcher
Javier Blanc
Nolwenn Blanc
Alastair James Hodges
Koen Kurt Smits
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Galapagos N.V.
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Abstract

COMPOSTOS ÚTEIS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS DEGENERATIVAS E INFLAMATÓRIAS E SEUS USOS. A presente invenção refere-se a compostos de [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina que têm uma fórmula representada pela fórmula (I). Os compostos podem ser preparados como composições farmacêuticas, e podem ser usados para a prevenção e tratamento de uma variedade de condições em mamíferos incluindo os seres humanos, incluindo por através de exemplo não limitativo, doenças envolvendo degradação de cartilagem, degradação de osso e/ou articulação, por exemplo osteoartrite; e/ou condições envolvendo inflamação ou respostas imunes, tais como doença de Crohn, artrite reumatoide, psoríase, doença alérgica das vias aéreas (por exemplo, asma, rinite), artrite idiopática juvenil, colite, doenças inflamatórias do intestino, estados de doença dirigida por endotoxina (por exemplo, complicações após ponte de safena ou estados crônicos de endotoxina contribuindo para, por exemplo, insuficiência cardíaca crônica), doenças envolvendo prejuízo de giro de cartilagem (por exemplo, doenças envolvendo a estimulação anabólica dos condrócitos), malformações congênitas de cartilagem, doenças associadas à hipersecreção de IL6, rejeição de transplantação (por exemplo, rejeição de transporte de órgão) e doenças proliferativas.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos compostos que são inibidores de JAK, uma família de tirosina quinases que estão envolvidas na modulação da degradação de cartilagem, degeneração de articulação e doenças envolvendo tal degradação e/ou inflamação. A presente invenção também fornece métodos para a produção destes compostos, composições farmacêuticas compreendendo estes compostos, métodos para a prevenção e/ou tratamento de doenças envolvendo degradação de cartilagem, degradação de osso e/ou articulação, condições envolvendo inflamação ou respostas imunes, estados de doença dirigidas por endotoxina, câncer, e rejeição de transplante de órgão; e/ou métodos para a prevenção e/ou tratamento de doenças envolvendo degradação de cartilagem, degradação e/ou inflamação de articulação administrando um composto da invenção. Janus quinases (JAKs) são tirosina quinases citoplásmicas que transduzem a sinalização da citocina dos receptores de membrana para os fatores de transcrição de STAT. Quatro membros da família de JAK são descritos, JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. Sob ligação da citocina a seu receptor, membros da família de JAK auto e/ou transfosforilam uns com os outros, seguido por fosforilação de STATs que depois migram para o núcleo para modular a transcrição. Transdução de sinal intracelular de JAK-STAT serve as interferonas, a maioria das interleucinas, como também uma variedade de citocinas e fatores endócrinos tais como EPO, TPO, GH, OSM, LIF, CNTF, GM-CSF, PRL Vainchenker W. et al. (2008).
A combinação de modelos genéticos e investigação de inibidor de JAK de molécula pequena revelou o potencial terapêutico das várias JAKs. JAK3 é validada por genética de camundongo e humana como um alvo de imunossupressão (0'shea J. et al. (2004)). Inibidores de JAK3 foram de forma bem sucedida incluídos em desenvolvimento clínico, inicialmente para rejeição de transplante de órgão, mas depois também em outras indi- cações imunoinflamatórias tais como artrite reumatoide (RA), psoríase e doença de Crohn (http://clinicaltrials.gov/). TYK2 é um alvo potencial para doenças imunoinflamatórias, sendo validado por genética humana e estudos de camundongo "knock-out" (Levy D. e Loomis C. (2007)). JAK1 é um alvo novo na área de doença imunoinflamatória. JAK1 heterodimeriza-se com as outras JAKs para transduzir a sinalização pró-inflamatória dirigida por citocina. Portanto, espera-se que inibição de JAK1 e/ou outras JAKs seja de benefício terapêutico para uma faixa de condições inflamatórias como também para outras doenças dirigidas por trans- dução de sinal mediadas por JAK.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Cartilagem é um tecido avascular do qual condrócitos são o componente celular principal. Os condrócitos em cartilagem articular normal ocupam aproximadamente 5% em volume de tecido, enquanto a matriz ex- tracelular compõe os 95% restantes do tecido. Os condrócitos segregam os componentes da matriz, principalmente proteoglicanos e colágenos, que por sua vez proveem aos condrócitos um ambiente adequado para sua sobrevivência sob tensão mecânica. Na cartilagem, colágeno tipo II, junto com o colágeno de proteína tipo IX, é disposto em estruturas sólidas semelhantes à fibrila que proveem à cartilagem grande resistência mecânica. Os proteogli- canos podem absorver água e são responsáveis pelas propriedades resilientes e de absorção de choque da cartilagem.
Um dos papéis funcionais da cartilagem na articulação é permitir os ossos articularem suavemente um sobre o outro. Portanto, perda de cartilagem articular faz os ossos esfregarem um contra o outro conduzindo à dor e perda de mobilidade. A degradação da cartilagem pode ter várias causas. Em artrites inflamatórias, como artrite reumatoidereumatoide, por exemplo, a degradação de cartilagem é causada pela secreção de proteases (por exemplo, colagenases) através dos tecidos inflamados (a sinóvia inflamada, por exemplo). Degradação de cartilagem pode também ser o resultado de uma lesão da cartilagem, devido a um acidente ou cirurgia, ou carga exage- rada ou 'desgaste'. A habilidade do tecido cartilaginoso de regenerar-se após tais insultos é limitada. Condrócitos em cartilagem lesada frequentemente exibe atividade de sintetização de cartilagem reduzida (anabólica) e/ou atividade de degradação de cartilagem aumentada (catabólica).
A degeneração de cartilagem é a conspicuidade de várias doenças entre as quais artrite reumatoide e osteoartrite são as mais proeminentes. Artrite reumatoide (RA) é uma doença degenerativa crônica da articulação, caracterizada por inflamação e destruição das estruturas das articulações. Quando a doença for incontrolada, leva à inaptidão substancial e dor devido à perda de funcionalidade das articulações e até mesmo morte prematura. A meta de uma terapia de RA, portanto, é não reduzir a velocidade da doença, mas atingir remissão a fim de parar a destruição das articula-ções. Além da severidade da consequência da doença, a prevalência alta de RA (~0,8% dos adultos são mundialmente afetados) significa um impacto sócio-econômico alto. (Para revisões sobre RA, referimos a Smolen e Steiner (2003); Lee e Weinblatt (2001); Choy e Panayi (2001); O'Dell (2004) e Firestein (2003)).
Osteoartrite (também referida como OA, ou artrite de desgaste) é a forma mais comum de artrite e é caracterizada por perda de cartilagem articular, frequentemente associada à hipertrofia óssea e dor. A doença afeta principalmente as mãos e articulações carregando peso tais como joelhos, quadris e espinhas dorsais. Este processo afina a cartilagem. Quando a área de superfície tiver desaparecido devido ao afinamento, uma osteoartrite tipo I é alcançada; quando a área de superfície tangencial tiver desaparecido, os- teoartrite tipo II é alcançada. Há níveis ainda de degeneração e destruição que afetam as camadas de cartilagem profundas e calcificadas que limitam com o osso subcondral. Para uma revisão extensiva sobre osteoartrite, referimos a Wieland et al., 2005.
As manifestações clínicas do desenvolvimento da condição de osteoartrite são: volume aumentado da articulação, dor, crepitação e inaptidão funcional que conduzem à dor e mobilidade reduzida das articulações. Quando doença ainda se desenvolve, surge dor em repouso. Se a condição persiste sem correção e/ou terapia, a articulação é destruída levando à inaptidão. Cirurgia de substituição com prótese total é depois requerida.
Métodos terapêuticos foram desenvolvidos para a correção das lesões de cartilagem articular que aparecem durante a doença osteoartrítica, mas até agora nenhum deles pôde mediar a regeneração de cartilagem articular in situ e in vivo.
Osteoartrite é difícil de tratar. No momento, nenhuma cura está disponível e o tratamento focaliza em aliviar a dor e impedir a articulação afetada de ficar deformada. Tratamentos comuns incluem o uso de fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais (NSAIDs). Embora suplementos dietéticos tais como condroitina e sulfato de glicosamina tenham sido defendidos como opções seguras e efetivas para o tratamento de osteoartrite, uma recente experimentação clínica revelou que ambos os tratamentos não reduziram a dor associada à osteoartrite. (Clegg et al., 2006). Considerados juntos, nenhum fármaco osteoartrítico modificador da doença está disponível.
Em casos severos, substituição da articulação pode ser necessária. Isto é especialmente verdade para quadris e joelhos. Se uma articulação estiver extremamente dolorosa e não puder ser substituída, pode ser fundida. Este procedimento pára a dor, mas resulta na perda permanente da função da articulação, tornando o andar e o curvar-se difíceis.
Outro possível tratamento é a transplantação de condrócitos au- tólogos cultivados. Aqui, material celular condral é tirado do paciente, enviado para um laboratório onde é expandido. O material é depois implantado nos tecidos danificados para cobrir os defeitos do tecido.
Outro tratamento inclui a instilação intra-articular de Hylan G-F 20 (por exemplo, Synvisc®, Hyalgan®, Artz®), uma substância temporariamente melhora a reologia do fluido sinovial, produzindo uma sensação quase imediata de movimento livre e uma redução notável da dor.
Outros métodos relatados incluem aplicação de enxertos tendí- neos, periosteais, fasciais, musculares ou pericondrais; implantação de fibri- na ou condrócitos cultivados; implantação de matrizes sintéticas, tais como colágeno, fibra de carbono; administração de campos eletromagnéticos. To- dos estes relataram efeitos mínimos e incompletos, resultando em um tecido de qualidade ruim que não pode nem suportar a carga pesada nem permitir a restauração de uma função articular com movimento normal.
Estimulação dos processos anabólicos, bloqueando os processos catabólicos, ou uma combinação destes dois, pode resultar em estabilização da cartilagem, e talvez até mesmo reversão do dano, e, portanto, impede ainda a progressão da doença. Vários desencadeadores podem estimular a estimulação anabólica dos condrócitos. Fator 1 de crescimento insu- lino-símile (IGF-1) é o fator de crescimento anabólico predominante em fluido sinovial e estimula a síntese dos proteoglicanos e colágeno. Também foi mostrado que os membros da família da proteína morfogenética de osso (BMP), notavelmente BMP2, BMP4, BMP6, e BMP7, e membros da família do fator β de crescimento de transformação humana (TGF-β) podem induzir estimulação anabólica dos condrócitos (Chubinskaya e Kuettner, 2003). Um composto foi recentemente identificado que induz estimulação anabólica dos condrócitos (US 6.500.854; EP 1 391 211). Porém, a maioria destes compostos mostra efeitos colaterais severos e, por conseguinte, há uma necessidade forte por compostos que estimulem a diferenciação dos condrócitos sem estes efeitos colaterais.
Vandeghinste et al. (WO 2005/124342) descobriu JAK1 como um alvo cuja inibição poderia ter relevância terapêutica para várias doenças incluindo OA. JAK1 pertence à família de Janus quinase (JAK) das tirosina quinases citoplásmicas, envolvidas na transdução de sinal intracelular mediada por receptor de citocina. A família de JAK consiste em 4 membros: JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. JAKs são recrutadas para os receptores de cito- cina, sob ligação da citocina, seguido por heterodimerização do receptor de citocina e uma subunidade de receptor compartilhada (cadeia gama-c comum, gp130). JAKs são depois ativadas por auto e/ou transfosforilação por outra JAK, resultando em fosforilação dos receptores e recrutamento e fosfo- rilação dos membros do transdutor de sinal e ativador de transcrição (STATs). STATs fosforilados dimerizam-se e translocam-se para o núcleo onde eles ligam às regiões de intensificador dos genes responsivos à citoci- na. Knockout do gene de JAK1 em camundongos demonstrou que JAK1 representa papéis essenciais e não-redundantes durante o desenvolvimento: camundongos JAK1-/- morreram dentro de 24h após o nascimento e desenvolvimento de linfócitos foi severamente prejudicado. Além disso, células de JAK1 -/- não foram, ou menos, reativas às citocinas que usam os receptores de citocina da classe II, receptores de citocina que usam a subunidade ga- ma-c para sinalização e a família de receptores de citocina que usam a su- bunidade gp130 para sinalização (Rodig et al., 1998).
Vários grupos implicaram sinalização de JAK-STAT em biologia de condrócito. Li et al. (2001) mostrou que Oncostatina M induz expressão do gene MMP e TIMP3 em condrócito primários por ativação das vias de sinalização de JAK/STAT e MAPK. Osaki et al. (2003) mostrou que inibição mediada por interferona-gama de colágeno II em condrócitos envolve sinalização de JAK-STAT. IL1-beta induz catabolismo da cartilagem reduzindo a expressão dos componentes da matriz, e induzindo a expressão de colage- nases e óxido nítrico sintase induzível (NOS2), que medeia a produção de óxido nítrico (NO). Otero et al. (2005) mostrou que leptina e IL1-beta siner- gisticamente induziram produção de NO ou expressão de mRNA de NOS2 em condrócitos, e que estas foram bloqueadas por um inibidor de JAK. Legendre et al. (2003) mostrou que IL6/Receptor de IL6 induziu infrarregulação dos genes de matriz cartilagem-específicos colágeno II, núcleo de agrecan e proteína de ligação em condrócitos articulares bovinos, e que esta foi mediada por sinalização de JAK/STAT. Portanto, estas observações sugerem um papel para atividade de JAK quinase em homeóstase de cartilagem e oportunidades terapêuticas para inibidores de JAK quinase.
Membros da família de JAK foram implicados nas condições adicionais incluindo distúrbios mieloproliferativos (O'sullivan et al., 2007, Mol Immunol. 44(10):2497-506), onde mutações em JAK2 foram identificadas. Isto indica que os inibidores de JAK, em particular JAK2, podem também ser de uso no tratamento de distúrbios mieloproliferativos. Adicionalmente, a família de JAK, em particular JAK1, JAK2 e JAK3, foi ligada a cânceres, em particular leucemias, por exemplo, leucemia mieloide aguda (O'sullivan et al., 2007, Mol Immunol. 44(10):2497-506; Xiang et al., 2008, "Identification of somatic JAK1 mutations in patients with acute myeloid leukemia" Blood First Edition Paper, pré-publicado em linha em 26 de dezembro de 2007; DOI 10.1182/blood-2007-05-090308) e leucemia linfoblástica aguda (Mullighan et al., 2009) ou tumores sólidos por exemplo leiomiossarcoma uterino (Cons- tantinescu et al., 2007, Trends in Biochemical Sciences 33(3): 122-131), câncer de próstata (Tam et al., 2007, British Journal of Cancer, 97, 378 - 383). Estes resultados indicam que os inibidores de JAK, em particular JAK1 e/ou JAK2, podem também ter utilidade no tratamento de cânceres (leucemias e tumores sólidos, por exemplo, leiomiossarcoma uterino, câncer de próstata).
Além disso, doença de Castleman, mieloma múltiplo, glomerulo- nefrite proliferativa mesangial, psoríase, e sarcoma de Kaposi são provavelmente devido à hipersecreção da citocina IL-6, cujos efeitos biológicos são mediados através da sinalização intracelular de JAK-STAT (Tetsuji Naka, Norihiro Nishimoto e Tadamitsu Kishimoto, Arthritis Res 2002, 4 (supl. 3):S233-S242). Este resultado mostra que o inibidor de JAK pode também encontrar utilidade no tratamento das ditas doenças.
Uma ligação com doenças autoimunes foi estabelecida para JAK3 e Tyk2. Mutações em JAK3 mas também nos componentes de sinalização a montante, cadeia de receptor gama-c e receptor IL7, somam em agregado ~70% dos casos de imunodeficiência combinada severa humana ('OShea et al., 2004). Observe que JAK1 coopera com JAK3 na transdução dos sinais da cadeia de receptor gama-c. Polimorfismos de Tyk2 são vistos em lúpus sistêmico eritematoso (SLE) (O'sullivan et al., 2007, Mol Immunol. 44(10):2497-506). Consequentemente, focalização na família de JAK pode fornecer uma oportunidade terapêutica na área de imunoinflamação.
As terapias atuais não são satisfatórias e, portanto, continua uma necessidade em identificar outros compostos que possam ser de uso no tratamento de doenças envolvendo degradação de cartilagem, degradação de osso e/ou articulação, por exemplo, osteoartrite; e/ou condições envolvendo inflamação ou respostas imunes, tais como doença de Crohn, artri te reumatoide, psoríase, doença alérgica das vias aéreas (por exemplo, asma, rinite), artrite idiopática juvenil, colite, doenças inflamatórias do intestino, estados de doença dirigida por endotoxina (por exemplo, complicações após ponte de safena ou estados crônicos de endotoxina contribuindo para, por exemplo, para insuficiência cardíaca crônica), doenças envolvendo prejuízo de giro de cartilagem (por exemplo, doenças envolvendo a estimulação ana- bólica dos condrócitos), malformações congênitas de cartilagem, doenças associadas à hipersecreção de IL6 e rejeição de transplantação (por exemplo, rejeição de transplante de órgão). Inibidores de JAK podem também en-contrar aplicação no tratamento de doenças proliferativas. Em particular, os inibidores de JAK encontram aplicação no tratamento de cânceres, especialmente leucemias e tumores sólidos (por exemplo, leiomiossarcoma uterino, câncer de próstata). Portanto, a presente invenção fornece compostos, métodos para sua fabricação e um farmacêutico compreendendo um composto da invenção junto com um veículo farmacêutico adequado. A presente invenção também fornece o uso de um composto da invenção na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças degenerativas das articulações.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção é com base na descoberta que inibidores de JAK são úteis para o tratamento de doenças envolvendo degradação de cartilagem, degradação de osso e/ou articulação, por exemplo, osteoartrite; e/ou condições envolvendo inflamação ou respostas imunes, tais como doença de Crohn, artrite reumatoide, psoríase, doença alérgica das vias aéreas (por exemplo, asma, rinite), artrite idiopática juvenil, colite, doenças inflamatórias do intestino, estados de doença dirigida por endotoxina (por exemplo, complicações após ponte de safena ou estados crônicos de endotoxina contribuindo para, por exemplo, insuficiência cardíaca crônica), doenças envolvendo prejuízo de giro de cartilagem (por exemplo, doenças envolvendo a estimulação anabólica dos condrócitos), malformações congênitas de cartilagem, doenças associadas à hipersecreção de IL6 e rejeição de transplantação (por exemplo, rejeição de transplante de órgão). Inibidores de JAK po- dem também encontrar aplicação no tratamento de doenças proliferativas. Em particular, os inibidores de JAK encontram aplicação no tratamento de cânceres, especialmente leucemias e tumores sólidos (por exemplo, leiomi- ossarcoma uterino, câncer de próstata). A presente invenção também fornece métodos para a produção destes compostos, composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e métodos para tratar doenças envolvendo degradação de cartilagem, degradação e/ou inflamação de articulação administrando um composto da invenção.
Consequentemente, em um primeiro aspecto da invenção, com postos de 1,2,4-triazolo[1,5-a]piridina são revelados tendo uma fórmula (I):
Figure img0001
em que Cy1 é selecionado de arila e heteroarila; L1 é selecionado de uma ligação simples, -O-, -C(O)-, - C[=N(R4a)]-, -N(R4a)-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -N(R4a)CO-, -CH2- N(R4a)- ou -N(R4a)SO2-; cada R1 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, C1C6 alquila substituída, acila, acila substituída, acilamino substituído ou in- substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou insubstituído, amido substituído ou insubstituído, amino substituído ou insubstituído, sulfinila substituída, sulfonila substituída, aminossulfonila substituída ou insubstituída, ácido sulfônico, éster de ácido sulfônico, carbóxi, ciano, C3-C7 cicloalquila substituída ou in- substituída, heterocicloalquila de 4-7 membros substituída ou insubstituída, halo, e hidroxila; cada R3a é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, C1C6 alquila substituída, acila, acila substituída, acilamino substituído ou in- substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou insubstituído, amido substituído ou insubstituído, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituída, arilalquilóxi, arilal- quilóxi substituído, amino substituído ou insubstituído, arila, arila substituída, arilalquila, sulfanila substituída, sulfinila substituída, sulfonila substituída, aminossulfonila substituída ou insubstituída, ácido sulfônico, éster de ácido sulfônico, azido, carbóxi, ciano, C3-C7 cicloalquila substituída ou insubstituí- da, heterocicloalquila de 4-7 membros substituída ou insubstituída, halo, he- teroarila substituída ou insubstituída, hidroxila, nitro, e tiol; R2a é selecionado de C1-C6 alquila substituída ou insubstituída e C3-C7 cicloalquila substituída ou insubstituída; R3b é independentemente selecionado de arila substituída ou in- substituída, C3-C7 cicloalquila substituída ou insubstituída, heterocicloalquila de 4-7 membros substituída ou insubstituída, heteroarila de 5-10 membros substituída ou insubstituída; ou R3b é independentemente selecionado de O- R3c, NH-R3c, CO-R3c, e CON(R4a)-R3c; e R3c é independentemente selecionado de C1-C6 alquila substituída, arila substituída ou insubstituída, C3-C7 cicloalquila substituída ou insubstituída, heterocicloalquila de 4-7 membros substituída ou insubstituída, heteroarila de 5-10 membros substituída ou in- substituída; cada R4a, R4b e R4c é independentemente selecionado de H, C1C6 alquila, C1-C6 alquila substituída, C3-C7 cicloalquila, ou C3-C7 cicloalquila substituída, acila substituída ou insubstituída; m1 é 0, 1, ou 2; m2 é 0, 1, 2, ou 3; e n1 é 0, 1, 2, 3, ou 4; contanto que i) quando L1 for -O-, -N(R4a)-, -CH2-N(R4a)-, -CON(R4a)-, ou - SO2N(R4a)-, e R3b for diferente de cicloalquila, arila ou heteroarila de 5-10 membros, então n1 seja 1, 2, 3, ou 4; ii) quando Cy1 for Ph, L1 for uma ligação, n1 for 0, e R3b for - OR3c, então R3c seja diferente de Me ou CF3; ou uns sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos, ou solvatos dos sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em um outro aspecto da presente invenção, compostos de 1,2,4-triazolo[1,5-a]piridina de acordo com a fórmula I são revelados que são capazes de modular a atividade de JAK in vivo.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, e um veículo, ex- cipiente ou diluente farmacêutico. Neste aspecto da invenção, a composição farmacêutica pode compreender um ou mais dos compostos descritos aqui. Além disso, os compostos da presente invenção úteis nas composições farmacêuticas e métodos de tratamento revelados aqui são todos farmaceuti- camente aceitáveis quando preparados e usados.
Em um outro aspecto da invenção, esta invenção fornece um método de tratar um mamífero suscetível ou afligido com uma condição dentre aquelas listadas aqui, e particularmente, tal condição pode ser associada à atividade de JAK aberrante, por exemplo doenças envolvendo degradação de cartilagem, degradação de osso e/ou articulação, por exemplo osteoartri- te; e/ou condições envolvendo inflamação ou respostas imunes, tais como doença de Crohn, artrite reumatoide, psoríase, doença alérgica das vias aéreas (por exemplo, asma, rinite), artrite idiopática juvenil, colite, doenças inflamatórias do intestino, estados de doença dirigida por endotoxina (por e-xemplo, complicações após ponte de safena ou estados crônicos de endoto- xina contribuindo para, por exemplo, insuficiência cardíaca crônica), doenças envolvendo prejuízo de giro de cartilagem (por exemplo, doenças envolvendo a estimulação anabólica dos condrócitos), malformações congênitas de cartilagem, doenças associadas à hipersecreção de IL6 e rejeição de transplantação (por exemplo, rejeição de transplante de órgão), cujo método compreende administrar uma quantidade efetiva de uma ou mais das composições farmacêuticas ou compostos descritos aqui. Inibidores de JAK podem também encontrar aplicação no tratamento de doenças proliferativas. Em particular, os inibidores de JAK encontram aplicação no tratamento de cânceres, especialmente leucemias e tumores sólidos (por exemplo, leiomi- ossarcoma uterino, câncer de próstata). Em uma modalidade particular, a presente invenção fornece um método para tratar condições selecionadas de inflamação, tal como artrite reumatoide, artrite idiopática juvenil, psoríase, doença alérgica das vias aéreas (por exemplo, asma, rinite), doenças inflamatórias do intestino (por exemplo, doença de Crohn, colite), estados de doença dirigida por endotoxina (por exemplo, complicações após ponte de safena ou estados crônicos de endotoxina contribuindo para, por exemplo, insuficiência cardíaca crônica), e rejeição de transplante de órgão; e degradação ou degeneração de cartilagem, osso e/ou articulação, tal como osteo- artrite, cujo método compreende administrar uma quantidade efetiva de uma ou mais das composições farmacêuticas ou compostos descritos aqui.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece compostos de acordo com a fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos no tratamento e/ou prevenção de doenças envolvendo degradação de cartilagem, degradação de osso e/ou articulação, por exemplo osteoartrite; e/ou condições envolvendo inflamação ou respostas imunes, tais como doença de Crohn, artrite reumatoide, psoríase, doença alérgica das vias aéreas (por exemplo, asma, rinite), artrite idiopática juvenil, colite, doenças inflamatórias do intestino, estados de doença dirigida por endotoxina (por exemplo, complicações após ponte de safena ou estados crônicos de endotoxina con-tribuindo para, por exemplo, insuficiência cardíaca crônica), doenças envolvendo prejuízo de giro de cartilagem (por exemplo, doenças envolvendo a estimulação anabólica dos condrócitos), malformações congênitas de cartilagem, doenças associadas à hipersecreção de IL6 e rejeição de transplantação (por exemplo, rejeição de transplante de órgão) ou doenças proliferati- vas.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratar um mamífero suscetível ou afligido com distúrbios proliferativos em particular câncer, (por exemplo, tumores sólidos), leucemias, mieloma múltiplo ou psoríase.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da invenção para uso no tratamento ou prevenção de uma condição selecionada daquelas listadas aqui, particularmente tais condições podem ser associadas à atividade de JAK aberrante tal como doenças envolvendo degradação de cartilagem, degradação de osso e/ou articulação, por exemplo osteoartrite; e/ou condições envolvendo inflamação ou respostas imunes, tais como doença de Crohn, artrite reumatoide, psoríase, doença alérgica das vias aéreas (por exemplo, asma, rinite), artrite idiopática juvenil, colite, doenças inflamatórias do intestino, estados de doença dirigida por endotoxi- na (por exemplo, complicações após ponte de safena ou estados crônicos de endotoxina contribuindo para, por exemplo, insuficiência cardíaca crônica), doenças envolvendo prejuízo de giro de cartilagem (por exemplo, doenças envolvendo a estimulação anabólica dos condrócitos), malformações congênitas de cartilagem, doenças associadas à hipersecreção de IL6 e rejeição de transplantação (por exemplo, rejeição de transplante de órgão). Inibidores de JAK podem também encontrar aplicação no tratamento de do-enças proliferativas. Em particular os inibidores de JAK encontram aplicação no tratamento de cânceres, especialmente leucemias e tumores sólidos (por exemplo, leiomiossarcoma uterino, câncer de próstata). Em uma modalidade específica, a condição é selecionada de inflamação, tal como artrite reuma- toide, artrite idiopática juvenil, psoríase, doença alérgica das vias aéreas (por exemplo, asma, rinite), doenças inflamatórias do intestino (por exemplo, doença de Crohn, colite), estados de doença dirigida por endotoxina (por exemplo, complicações após ponte de safena ou estados crônicos de endoto- xina contribuindo para, por exemplo, insuficiência cardíaca crônica), e rejeição de transplante de órgão; e degradação ou degeneração de cartilagem, osso e/ou articulação, tal como osteoartrite.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da invenção para uso no tratamento ou prevenção de distúrbios prolifera- tivos, em particular câncer, (por exemplo, tumores sólidos), leucemias, mie- loma múltiplo ou psoríase.
Em ainda outro aspecto do método de tratamento, esta invenção fornece um método para tratar um mamífero suscetível ou afligido com uma condição que é causalmente relacionada à atividade anormal de JAK como descrita aqui, e compreende administrar uma quantidade efetiva de tratamento da condição ou prevenção da condição de uma ou mais das composições farmacêuticas ou compostos aqui descritos.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da invenção para uso no tratamento ou prevenção de uma condição que é casualmente relacionada à atividade anormal de JAK.
Em aspectos adicionais, esta invenção fornece métodos para sintetizar os compostos da invenção, com protocolos sintéticos representativos e vias reveladas mais tarde aqui.
Consequentemente, é um objetivo principal desta invenção fornecer uma série nova de compostos que podem modificar a atividade de JAK e desse modo impedir ou tratar qualquer enfermidade que possa estar casualmente relacionada a esta.
É ainda um objetivo desta invenção fornecer uma série de compostos que podem tratar ou aliviar as enfermidades ou sintomas das mesmas, tal como degradação de cartilagem e/ou osso e inflamação relacionada, e doenças das articulações que possam estar casualmente relacionadas à atividade de JAK.
Um ainda outro objetivo desta invenção fornecer composições farmacêuticas que podem ser usadas no tratamento ou prevenção de uma variedade de estados de doença, incluindo as doenças associadas à atividade de JAK tais como doenças envolvendo degradação de cartilagem, degradação de osso e/ou articulação, por exemplo, osteoartrite; e/ou condições envolvendo inflamação ou respostas imunes, tais como doença de Crohn, artrite reumatoide, psoríase, doença alérgica das vias aéreas (por exemplo, asma, rinite), artrite idiopática juvenil, colite, doenças inflamatórias do intestino, estados de doença dirigida por endotoxina (por exemplo, complicações após ponte de safena ou estados crônicos de endotoxina contribuindo para, por exemplo, insuficiência cardíaca crônica), doenças envolvendo prejuízo de giro de cartilagem (por exemplo, doenças envolvendo a estimulação ana- bólica dos condrócitos), malformações congênitas de cartilagem, doenças associadas à hipersecreção de IL6 e rejeição de transplantação (por exemplo, rejeição de transplante de órgão). Inibidores de JAK podem também encontrar aplicação no tratamento de doenças proliferativas. Em particular, os inibidores de JAK encontram aplicação no tratamento de cânceres, especialmente leucemias e tumores sólidos (por exemplo, leiomiossarcoma uterino, câncer de próstata). Em uma modalidade específica a condição é seleciona- da de inflamação, tal como doença de Crohn, artrite reumatoide, psoríase, doença alérgica das vias aéreas (por exemplo, asma, rinite), artrite idiopática juvenil, colite, doenças inflamatórias do intestino, estados de doença dirigida por endotoxina (por exemplo, complicações após ponte de safena ou estados crônicos de endotoxina contribuindo para, por exemplo, insuficiência cardíaca crônica), e rejeição de transplante de órgão; e degradação ou degeneração de cartilagem, osso e/ou articulação, tal como osteoartrite ou cânceres (por exemplo, tumores sólidos ou leucemias).
Outros objetivos e vantagens ficarão evidentes àqueles versados na técnica de uma consideração da descrição detalhada seguinte.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES
Os termos a seguir são intencionados ter os significados apresentados abaixo e são úteis no entendimento da descrição e escopo intencionado da presente invenção.
Ao descrever a invenção, que pode incluir compostos, composições farmacêuticas contendo tais compostos e métodos de usar tais compostos e composições, os seguintes termos, se presentes, têm os significados a seguir, a menos que do contrário indicado. Deve também ser entendido que quando descritas aqui, quaisquer das metades definidas mais abaixo podem ser substituídas com uma variedade de substituintes, e que as respectivas definições são intencionadas a incluir tais metades substituídas dentro de seu escopo como exposto abaixo. A menos que do contrário declarado, o termo 'substituído(a)' é para ser definido como exposto abaixo. Deve ser ainda entendido que os termos 'grupos' e 'radicais' podem ser considerados permutáveis quando aqui usados.
Os artigos 'um' e 'uma' podem ser aqui usados para referir a um ou mais que um (isto é, pelo menos um) dos objetos gramaticais do artigo. Por via de exemplo 'um análogo' significa um análogo ou por um análogo. 'Acila' refere-se a um radical -C(O)R20 onde R20 é hidrogênio, C1C8 alquila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilmetila, heterocicloalquila de 4-10 membros, arila, arilalquila, heteroarila de 5-10 membros ou heteroarilal- quila como definidos aqui. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, formila, acetila, ciclo-hexilcarbonila, ciclo-hexilmetilcarbonila, benzoíla e benzilcarbonila. Grupos 'acila' exemplares são -C(O)H, -C(O)-C1- C8 alquila, -C(O)-(CH2)t(C6-C10 arila), -C(O)-(CH2)t(heteroarila de 5-10 membros), -C(O)-(CH2)t(C3-C10 cicloalquila), e -C(O)-(CH2)t(heterocicloalquila de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4. 'Acila substituída' refere-se a um radical -C(O)R21, em que R21 é independentemente • C1-C8 alquila, substituída com halo ou hidróxi; ou • C3-C10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-C10 arila, arilalquila, heteroarila de 5-10 membros ou heteroarilalquila, cada um destes é substituído com C1-C4 alquila insubstituída, halo, C1-C4 alcóxi in- substituído, C1-C4 haloalquila insubstituída, C1-C4 hidroxialquila insubstituída, ou C1-C4 haloalcóxi insubstituído ou hidróxi. 'Acilamino' refere-se a um radical -NR22C(O)R23 onde R22 é hidrogênio, C1-C8 alquila, C3-C10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-C10 arila, arilalquila, heteroarila de 5-10 membros ou heteroarilalqui- la e R23 é hidrogênio, C1-C8 alquila, C3-C10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-C10 arila, arilalquila, heteroarila de 5-10 membros ou hete- roarilalquila, como definido aqui. 'Acilamino' exemplar incluem, mas não são limitados a, formilamino, acetilamino, ciclo-hexilcarbonilamino, ciclo- hexilmetil-carbonilamino, benzoilamino e benzilcarbonilamino. Grupos 'aci- lamino' exemplares são -NR21'C(O)-C1-C8 alquila, -NR21'C(O)-(CH2)t(C6-C10 arila), -NR21'C(O)-(CH2)t(heteroarila de 5-10 membros), -NR21'C(O)-(CH2)t(C3- C10 cicloalquila), e -NR21'C(O)-(CH2)t(heterocicloalquila de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4, cada R21' independentemente representa H ou C1-C8 alquila. 'Acilamino substituído' refere-se a um radical -NR24C(O)R25, em que: R24 é independentemente • H, C1-C8 alquila, substituída com halo ou hidróxi; ou • C3-C10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-C10 arila, arilalquila, heteroarila de 5-10 membros ou heteroarilalquila, cada um destes é substituído com C1-C4 alquila insubstituída, halo, C1-C4 alcóxi in- substituído, C1-C4 haloalquila insubstituída, C1-C4 hidroxialquila insubstituída, ou C1-C4 haloalcóxi insubstituído ou hidróxi; e R25 é independentemente • H, C1-C8 alquila, substituída com halo ou hidróxi; ou • C3-C10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-C10 arila, arilalquila, heteroarila de 5-10 membros ou heteroarilalquila, cada um destes é substituído com C1-C4 alquila insubstituída, halo, C1-C4 alcóxi in- substituído, C1-C4 haloalquila insubstituída, C1-C4 hidroxialquila insubstituída, ou C1-C4 haloalcóxi insubstituído ou hidroxila; contanto que pelo menos um de R24 e R25 seja diferente de H. 'Alcóxi' refere-se ao grupo -OR26 onde R26 é C1-C8 alquila. Grupos alcóxi particulares são metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, terc- butóxi, sec-butóxi, n-pentóxi, n-hexóxi, e 1,2-dimetilbutóxi. Grupos alcóxi particulares são alcóxi inferior, isto é, com entre 1 e 6 átomos de carbono. Outros grupos alcóxi particulares têm entre 1 e 4 átomos de carbono. 'Alcóxi substituído' refere-se a um grupo alcóxi substituído com um ou mais daqueles grupos citados aqui na definição de 'substituído(a)', e particularmente refere-se a um grupo alcóxi tendo 1 ou mais substituintes, por exemplo de 1 a 5 substituintes, e particularmente de 1 a 3 substituintes, em particular 1 substituinte, selecionado do grupo que consiste em amino, amino substituído, C6-C10 arila, -O-arila, carboxila, ciano, C3-C10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, halogênio, heteroarila de 5-10 mem-bros, hidroxila, nitro, tioalcóxi, tio-O-arila, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil- S(O)2- e aril-S(O)2-. Grupos 'alcóxi substituído' exemplar são -O-(CH2)t(C6- C10 arila), -O-(CH2)t(heteroarila de 5-10 membros), -O-(CH2)t(C3-C10 cicloal- quila), e -O-(CH2)t(heterocicloalquila de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4 e quaisquer grupos arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila presentes podem ser substituídos por C1-C4 alquila insubs- tituída, halo, C1-C4 alcóxi insubstituído, C1-C4 haloalquila insubstituída, C1-C4 hidroxialquila insubstituída, ou C1-C4 haloalcóxi insubstituído ou hidróxi. Gru- pos 'alcóxi substituído' particulares exemplares são OCF3, OCH2CF3, O- CH2Ph, OCH2-ciclopropila, OCH2CH2OH, OCH2CH2NMe2. 'Alcoxicarbonila' refere-se a um radical -C(O)-OR27 onde R27 representa uma C1-C8 alquila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, he- terocicloalquilalquila de 4-10 membros, aralquila, ou heteroarilalquila de 5-10 membros como definidos aqui. Grupos 'alcoxicarbonila' exemplares são C(O)O-C1-C8 alquila, -C(O)O-(CH2)t(C6-C10 arila), -C(O)O-(CH2)t(heteroarila de 5-10 membros), -C(O)O-(CH2)t(C3-C10 cicloalquila), e -C(O)O- (CH2)t(heterocicloalquila de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 1 a 4. 'Alcóxicarbonila substituída' refere-se a um radical -C(O)-OR28 onde R28 representa: • C1-C8 alquila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, ou heterocicloalquilalquila de 4-10 membros, cada um destes é substituído com halo, amino substituído ou insubstituído, ou hidróxi; ou • C6-C10 aralquila, ou heteroarilalquila de 5-10 membros, cada um destes é substituído com C1-C4 alquila insubstituída, halo, C1-C4 alcóxi insubstituído, C1-C4 haloalquila insubstituída, C1-C4 hidroxialquila insubstituí- da, ou C1-C4 haloalcóxi insubstituído ou hidroxila. 'Alquila' significa hidrocarboneto alifático reto ou ramificado tendo 1 a 20 átomos de carbono. Alquila particular tem 1 a 12 átomos de carbono. Mais particular é alquila inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono. Um outro grupo particular tem 1 a 4 átomos de carbono. Grupos de cadeia reta exemplares incluem metila, etil n-propila, e n-butila. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior tais como metila, etila, propila ou butila são ligados a uma cadeia de alquila linear, grupos de cadeia ramificada exemplares incluem isopropila, iso-butila, t-butila e isoamila. 'Alquila substituída' refere-se a um grupo alquila como definido acima substituído com um ou mais daqueles grupos citados na definição de 'substituído(a)' aqui, e particularmente refere-se a um grupo alquila tendo 1 ou mais substituintes, por exemplo de 1 a 5 substituintes, e particularmente de 1 a 3 substituintes, em particular 1 substituinte, selecionado do grupo que consiste em acila, acilamino, acilóxi (-O-acila ou -OC(O)R20), alcóxi, alcoxi- carbonila, alcoxicarbonilamino (-NR''-alcoxicarbonila ou -NH-C(O)-OR27), amino, amino substituído, aminocarbonila (carbamoíla ou amido ou -C(O)- NR''2), aminocarbonilamino (-NR''-C(O)-NR''2), aminocarbonilóxi (-O-C(O)- NR''2), aminossulfonila, sulfonilamino, arila, -O-arila, azido, carboxila, ciano, cicloalquila, halogênio, hidróxi, heteroarila, nitro, tiol, -S-alquila, -S-arila, - S(O)-alquila,-S(O)-arila, -S(O)2-alquila, e -S(O)2-arila. Em uma modalidade particular 'alquila substituída' refere-se a um grupo C1-C8 alquila substituído com halo, ciano, nitro, trifluorometila, trifluorometóxi, azido, -NR'''SO2R'', - SO2NR''R''', -C(O)R'', -C(O)OR'', -OC(O)R'', -NR'''C(O)R'', -C(O)NR''R''', -NR''R''', ou -(CR'''R'''')mOR'''; em que cada R'' é independentemente selecionado de H, C1-C8 alquila, -(CH2)t(C6-C10 arila), -(CH2)t(heteroarila de 5-10 membros), - (CH2)t(C3-C10 cicloalquila), e -(CH2)t(heterocicloalquila de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4 e quaisquer grupos arila, heteroarila, ci- cloalquila ou heterocicloalquila presentes podem eles mesmos ser substituídos por C1-C4 alquila insubstituída, halo, C1-C4 alcóxi insubstituído, C1-C4 haloalquila insubstituída, C1-C4 hidroxialquila insubstituída, ou C1-C4 haloal- cóxi insubstituído ou hidróxi. Cada um de R''' e R'''' independentemente representa H ou C1-C8 alquila. 'Amino' refere-se ao radical -NH2. 'Amino substituído' refere-se a um grupo amino substituído com um ou mais daqueles grupos citados na definição de 'substituído(a)' aqui, e particularmente refere-se ao grupo -N(R33)2 onde cada R33 é independentemente selecionado de: • hidrogênio, C1-C8 alquila, C6-C10 arila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, ou C3-C10 cicloalquila; ou • C1-C8 alquila, substituída com halo ou hidróxi; ou • -(CH2)t(C6-C10 arila), -(CH2)t(heteroarila de 5-10 membros), - (CH2)t(C3-C10 cicloalquila) ou -(CH2)t(heterocicloalquila de 4-10 membros) em que t é um número inteiro entre 0 e 8, cada um destes é substituído por C1C4 alquila insubstituída, halo, C1-C4 alcóxi insubstituído, C1-C4 haloalquila insubstituída, C1-C4 hidroxialquila insubstituída, ou C1-C4 haloalcóxi insubsti- tuído ou hidróxi; ou • ambos os grupos R33 são unidos para formar um grupo alquile- no. Quando ambos os grupos R33 forem hidrogênio, -N(R33)2 é um grupo amino. Grupos 'amino substituído' exemplares são -NR33'-C1-C8 alquila, -NR33'-(CH2)t(C6-C10 arila), -NR33'-(CH2)t(heteroarila de 5-10 membros), - NR33'-(CH2)t(C3-C10 cicloalquila), e -NR33'-(CH2)t(heterocicloalquila de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4, cada R33' independentemente representa H ou C1-C8 alquila; e qualquer grupo alquila presente podem eles mesmos ser substituídos por halo, amino substituído ou insubstitu- ído, ou hidróxi; e quaisquer grupos arila, heteroarila, cicloalquila ou heteroci- cloalquila presentes podem eles mesmos ser substituídos por C1-C4 alquila insubstituída, halo, C1-C4 alcóxi insubstituído, C1-C4 haloalquila insubstituída, C1-C4 hidroxialquila insubstituída, ou C1-C4 haloalcóxi insubstituído ou hidró- xi. Para a evitação de dúvida, o termo 'amino substituído' inclui os grupos alquilamino, alquilamino substituído, dialquilamino e dialquilamino substituído como definidos abaixo. 'Alquilamino' refere-se ao grupo -NHR34, em que R34 é C1-C8 alquila. 'Alquilamino substituído' refere-se ao grupo -NHR35, em que R35 é C1-C8 alquila; e o grupo alquila é substituída com halo, amino substituído ou insubstituído, hidróxi, C3-C10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-C10 arila, heteroarila de 5-10 membros, aralquila ou heteroaralquila; e quaisquer grupos arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila presentes podem eles mesmos ser substituídos por C1-C4 alquila insubstituída, halo, C1-C4 alcóxi insubstituído, C1-C4 haloalquila insubstituída, C1-C4 hidro- xialquila insubstituída, ou C1-C4 haloalcóxi insubstituído ou hidróxi. 'Dialquilamino' refere-se ao grupo -NR42R43, em que cada um de R42 e R43 é independentemente selecionado de C1-C8 alquila. 'Dialquilamino substituído' refere-se ao grupo -NR44R45, em que cada um de R44 e R45 é independentemente selecionado de C1-C8 alquila; e o grupo alquila é independentemente substituído com halo, hidróxi, C3-C10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-C10 arila, heteroarila de 5-10 membros, aralquila ou heteroaralquila; e quaisquer grupos arila, hete- roarila, cicloalquila ou heterocicloalquila presentes podem eles mesmos ser substituídos por C1-C4 alquila insubstituída, halo, C1-C4 alcóxi insubstituído, C1-4 haloalquila insubstituída, C1-C4 hidroxialquila insubstituída, ou C1-C4 ha- loalcóxi insubstituído ou hidróxi. 'Aminossulfonila' ou 'Sulfonamida' referem-se ao radical - S(O2)NH2. 'Aminossulfonila substituída' ou 'sulfonamida substituída' refere- se a um radical tal como -S(O2)N(R48)2 em que cada R48 é independentemente selecionado de: • H, C1-C8 alquila, C3-C10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-C10 arila, aralquila, heteroarila de 5-10 membros, e heteroaral- quila; ou • C1-C8 alquila substituída com halo ou hidróxi; ou • C3-C10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-C10 arila, aralquila, heteroarila de 5-10 membros, ou heteroaralquila, substituída por C1-C4 alquila insubstituída, halo, C1-C4 alcóxi insubstituído, C1-C4 haloal- quila insubstituída, C1-C4 hidroxialquila insubstituída, ou C1-C4 haloalcóxi insubstituído ou hidróxi; contanto que pelo menos um R48 seja diferente de H. Grupos 'aminossulfonila substituída' ou 'sulfonamida substituída' exemplares são -S(O2)N(R48')-C1-C8 alquila, -S(O2)N(R48')-(CH2)t(C6-C10 ari- la), -S(O2)N(R48')-(CH2)t(heteroarila de 5-10 membros), -S(O2)N(R48')- (CH2)t(C3-C10 cicloalquila), e -S(O2)N(R48')-(CH2)t(heterocicloalquila de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4; cada R48' independentemente representa H ou C1-C8 alquila; e quaisquer grupos arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila presentes podem eles mesmos ser substituídos por C1-C4 alquila insubstituída, halo, C1-C4 alcóxi insubstituído, C1-C4 haloalquila insubstituída, C1-C4 hidroxialquila insubstituída, ou C1-C4 haloal- cóxi insubstituído ou hidróxi. 'Arila' refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático monova lente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono simples de um sistema de anel aromático parental. Em particular, arila refere-se a uma estrutura de anel aromático, monocíclico ou policíclico que inclui de 5 a 12 membros no anel, mais usualmente 6 a 10. Onde o gru-po arila é preferencialmente um sistema de anel monocíclico contendo 6 á-tomos de carbono. Grupos arila típicos incluem, mas não são limitados a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexa- feno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pen- tafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno e trinaftaleno. Particularmente, grupos arila incluem feni- la, naftila, indenila, e tetra-hidronaftila. 'Arila substituída' refere-se a um grupo arila substituída com um ou mais daqueles grupos citados na definição de 'substituído(a)' aqui, e particularmente refere-se a um grupo arila que pode ser opcionalmente substituído com 1 ou mais substituintes, por exemplo de 1 a 5 substituintes, particularmente 1 a 3 substituintes, em particular 1 substituinte. Particularmente, 'Arila Substituída' refere-se a um grupo arila substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, C1-C8 alquila, C1-C8 haloalquila, C1-C8 haloal- cóxi, ciano, hidróxi, C1-C8 alcóxi, e amino. Exemplos de arilas substituídas representativas incluem os seguintes:
Figure img0002
Nestas fórmulas um de R49 e R50 pode ser hidrogênio e pelo menos um de R49 e R50 é cada independentemente selecionado de C1-C8 alquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C1-C8 alcóxi, hetero-O-arila, al- quilamino, NR51COR52, NR51SOR52 NR51SO2R52, COOalquila, COOarila, 51 52 51 52 51 52 51 52 CONR R , CONR OR , NR R , SO2NR R , S-alquila, SOalquila, SO2alquila, Sarila, SOarila, SO2arila; ou R49 e R50 podem ser unidos para formar um anel cíclico (saturado ou insaturado) de 5 a 8 átomos, contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados do grupo N, O ou S. R51, e R52 são independentemente hidrogênio, C1-C8 alquila, C1-C4 haloalqui- la, C3-C10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-C10 arila, arila substituída, heteroarila de 5-10 membros. 'Arilalquilóxi' refere-se a um radical de -O-alquilarila onde alquila- rila é como definida aqui. 'Arilalquilóxi substituído' refere-se a um radical de -O-alquilarila onde alquilarila é como definida aqui; e quaisquer grupos arila presentes pode eles mesmos ser substituídos por C1-C4 alquila insubstituída, halo, ciano, C1-C4 alcóxi insubstituído, C1-4 haloalquila insubstituída, C1-C4 hidroxialquila insubstituída, ou C1-C4 haloalcóxi insubstituído ou hidróxi. 'Azido' refere-se ao radical -N3. 'Amido' refere-se ao radical -C(O)NH2. 'Amido substituído' refere-se ao radical -C(O)N(R53)2 em que cada R53 é independentemente • H, C1-C8 alquila, C3-C10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-C10 arila, aralquila, heteroarila de 5-10 membros, e heteroaral- quila; ou • C1-C8 alquila substituída com halo ou hidróxi; ou • C3-C10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-C10 arila, aralquila, heteroarila de 5-10 membros, ou heteroaralquila, cada um destes é substituído por C1-C4 alquila insubstituída, halo, C1-C4 alcóxi in- substituído, C1-C4 haloalquila insubstituída, C1-C4 hidroxialquila insubstituída, ou C1-C4 haloalcóxi insubstituído ou hidróxi; contanto que pelo menos um R53 seja diferente de H.
Grupos 'Amido Substituído' exemplares são -C(O)NR53'-C1-C8 alquila, -C(O)NR53'-(CH2)t(C6-C10 arila), -C(O)N53'-(CH2)t(heteroarila de 5-10 membros), -C(O)NR53'-(CH2)t(C3-C10 cicloalquila), e -C(O)NR53'- (CH2)t(heterocicloalquila de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4, cada R53' independentemente representa H ou C1-C8 alquila e quaisquer grupos arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila presentes podem eles mesmos ser substituídos por C1-C4 alquila insubstituída, halo, C1-C4 alcóxi insubstituído, C1-C4 haloalquila insubstituída, C1-C4 hidroxialqui- la insubstituída, ou C1-C4 haloalcóxi insubstituído ou hidróxi. 'Carbóxi' refere-se ao radical -C(O)OH. 'Cicloalquila' refere-se aos grupos de hidrocarbila não- aromáticos cíclicos tendo de 3 a 10 átomos de carbono. Tais grupos cicloal- quila incluem, por via de exemplo, estruturas de anel simples tais como ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, e ciclooctila. 'Cicloalquila substituída' refere-se a um grupo cicloalquila como definido acima substituído com um ou mais daqueles grupos citados na definição de 'substituído(a)' aqui, e particularmente refere-se a um grupo cicloal- quila tendo 1 ou mais substituintes, por exemplo de 1 a 5 substituintes, e particularmente de 1 a 3 substituintes, em particular 1 substituinte. 'Ciano' refere-se ao radical -CN. 'Halo' ou 'halogênio' refere-se a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I). Grupos halo particulares são flúor ou cloro. 'Hetero' quando usado para descrever um composto ou um grupo presente em um composto significa que um ou mais átomos de carbono no composto ou grupo foi substituído por um nitrogênio, oxigênio, ou hetero- átomo de enxofre. Hetero pode ser aplicado a quaisquer dos grupos de hi- drocarbila descritos acima tais como alquila, por exemplo, heteroalquila, ci- cloalquila, por exemplo heterocicloalquila, arila, por exemplo heteroarila, ci- cloalquenila, por exemplo cicloeteroalquenila, e outros tendo de 1 a 5, e particularmente de 1 a 3 heteroátomos. 'Heteroarila' significa uma estrutura de anel aromático, mono- cíclico ou policíclico, que inclui um ou mais heteroátomos e 5 a 12 membros no anel, mais usualmente 5 a 10 membros no anel. O grupo heteroarila pode ser, por exemplo, um anel monocíclico de cinco membros ou seis membros ou uma estrutura bicíclica formada de anel de cinco e seis membros fundido ou anel de dois a seis membros fundido ou, por via de um outro exemplo, anel de dois a cinco membros fundido. Cada anel pode conter até quatro heteroátomos tipicamente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio.
Tipicamente o anel de heteroarila conterá até 4 heteroátomos, mais tipicamente até 3 heteroátomos, mais usualmente até 2, por exemplo um heteroá- tomo só. Em uma modalidade, o anel de heteroarila contém pelo menos um átomo de nitrogênio de anel. Os átomos de nitrogênio nos anéis de heteroa- rila podem ser básicos, como no caso de um imidazol ou piridina, ou essencialmente não-básicos como no caso de um indol ou nitrogênio de pirrol. Em geral, o número de átomos de nitrogênio básicos presentes no grupo hetero- arila, incluindo qualquer substituinte do grupo amino do anel, será menos que cinco. Exemplos grupos de heteroarila monocíclica de cinco membros incluem, mas não são limitados a, grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazan, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol e tetrazol. Exemplos de grupos heteroarila monocíclica de seis membros incluem, mas não são limitados a, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina e triazina. Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclica contendo um anel de cinco membros fundido a outro anel de cinco membros incluem, mas não são limitados a, imidazotiazol e imidazoimidazol. Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclica contendo um anel de seis membros fundido a um anel de cinco membros incluem, mas não são limitados a, grupos benz- furano, benztiofeno, benzimidazol, benzoxazol, isobenzoxazol, benzisoxazol, benztiazol, benzisotiazol, isobenzofurano, indol, isoindol, isoindolona, indolizina, indolina, isoindolina, purina (por exemplo, adenina, guanina), indazol, pirazolopirimidina, triazolopirimidina, benzodioxol e pirazolopiridina. Exemplos particulares de grupos de heteroarila bicíclica contendo anéis de dois a seis membros fundido incluem, mas não são limitados a, grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tiocromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocro- mano, benzodioxano, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, ftalazina, naftiridina e pteridina. Grupos heteroarila particulares são aqueles derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofe- no, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol e pirazina.
Exemplos de arila representativa tendo heteroátomo contendo substituição incluem os seguintes:
Figure img0003
em que cada W é selecionado de C(R54)2, NR54, O e S; e cada Y é selecionado de carbonila, NR54, O e S; e R54 é independentemente hidrogênio, C1C8 alquila, C3-C10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-C10 arila, e heteroarila de 5-10 membros.
Exemplos de heteroarilas representativas incluem os seguintes:
Figure img0004
em que cada Y é selecionado de carbonila, N, NR55, O e S; e R55 é independentemente hidrogênio, C1-C8 alquila, C3-C10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-C10 arila, e heteroarila de 5-10 membros.
Como aqui usado, o termo 'heterocicloalquila' refere-se a uns 410 membros, anel não-aromático heterocíclico estável e/ou incluindo anéis contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionado de N, O e S, fundiu a este. Um sistema de anel heterocíclico fundido pode incluir anéis carbocíclicos e necessidade apenas incluem um anel heterocíclico. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, mas não são limitados a, morfoli- na, piperidina (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4- piperidinila), pirrolidina (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3- pirrolidinila), pirrolidona, pirano (2H-pirano ou 4H-pirano), di-hidrotiofeno, di- hidropirano, di-hidrofurano, di-hidrotiazol, tetra-hidrofurano, tetra- hidrotiofeno, dioxano, tetra-hidropirano (por exemplo, 4-tetra-hidropiranila), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina, e N-alquil piperazinas tais como N-metil piperazina. Outros exemplos incluem tiomorfolina e seu S-óxido e S,S-dióxido (particularmente tiomorfolina). Outros exemplos ainda incluem azetidina, piperidona, pipera- zona, e N-alquil piperidinas tais como N-metil piperidina. Exemplos particulares de grupos heterocicloalquila são mostrados nos exemplos ilustrativos a seguir:
Figure img0005
em que cada W é selecionado de CR56, C(R56)2, NR56, O e S; e cada Y é selecionado de NR56, O e S; e R56 é independentemente hidrogênio, C1-C8 alquila, C3-C10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-C10 arila, heteroarila de 5-10 membros. Estes anéis de heterocicloalquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em acila, acilamino, acilóxi (-O-acila ou -OC(O)R20), alcóxi, al- coxicarbonila, alcoxicarbonilamino (-NR''-alcoxicarbonila ou -NH-C(O)-OR27), amino, amino substituído, aminocarbonila (amido ou -C(O)-NR''2), aminocar- bonilamino (-NR''-C(O)-NR''2), aminocarbonilóxi (-O-C(O)-NR''2), aminossulfo-nila, sulfonilamino, arila, -O-arila, azido, carboxila, ciano, cicloalquila, halo- gênio, hidróxi, nitro, tiol, -S-alquila, -S-arila, -S(O)-alquila,-S(O)-arila, -S(O)2- alquila, e -S(O)2-arila. Grupos de substituição incluem carbonila ou tiocarbo- nila que fornecem, por exemplo, derivados de lactama e de ureia. 'Hidróxi' refere-se ao radical -OH. 'Nitro' refere-se ao radical -NO2. 'Substituído(a)' refere-se a um grupo em que um ou mais átomos de hidrogênio são cada independentemente substituídos com o(s) mesmo(s) substituinte(s) ou diferente(s). Substituintes típicos podem ser selecionados do grupo que consiste em: 57 - 57 57 - 57 58 57 halogênio, -R , -O , =O, -OR , -SR , -S , =S, -NR R , =NR , -CCl3, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2O-, -S(O)2OH, - S(O)2R57, -OS(O2)O-, -OS(O)2R57, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR57)(O-), - 57 58 57 57 57 57 58 - OP(O)(OR )(OR ), -C(O)R , -C(S)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -C(O)O , 57 59 57 58 59 57 58 60 59 57 58 -C(S)OR , -NR C(O)NR R , -NR C(S)NR R , -NR C(NR )NR R e - C(NR59)NR57R 58 em que cada R57, R58, R59 e R60 são independentemente: • hidrogênio, C1-C8 alquila, C6-C10 arila, arilalquila, C3-C10 ciclo- alquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, heteroarila de 5-10 membros, heteroarilalquila; ou • C1-C8 alquila substituída com halo ou hidróxi; ou • C6-C10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C6-C10 cicloalquila ou heterocicloalquila de 4-10 membros substituída por C1-C4 alquila insubsti- tuída, halo, C1-C4 alcóxi insubstituído, C1-C4 haloalquila insubstituída, C1-C4 hidroxialquila insubstituída, ou C1-C4 haloalcóxi insubstituído ou hidróxi. Em uma modalidade particular, grupos substituídos são substitu-ídos com um ou mais substituintes, particularmente com 1 a 3 substituintes, em particular com um grupo de substituinte. Em uma outra modalidade particular, o grupo ou grupos de subs- tituinte são selecionados de: halo, ciano, nitro, trifluorometila, trifluorometóxi, azido, -NR'''SO2R'', -SO2NR''R''', -C(O)R'', -C(O)OR'', -OC(O)R'', -NR'''C(O)R'', - C(O)NR''R''', -NR''R''', -(CR'''R''')mOR''', em que, cada R'' é independentemente selecionado de H, C1-C8 alquila, -(CH2)t(C6-C10 arila), -(CH2)t(heteroarila de 5-10 membros), -(CH2)t(C3-C10 cicloalquila), e -(CH2)t(heterocicloalquila de 410 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4; e • quaisquer grupos alquila presentes podem eles mesmos ser substituídos por halo ou hidróxi; e • quaisquer grupos arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclo- alquila presentes podem eles mesmos ser substituídos por C1-C4 alquila in- substituída, halo, C1-C4 alcóxi insubstituído, C1-C4 haloalquila insubstituída, C1-C4 hidroxialquila insubstituída, ou C1-C4 haloalcóxi insubstituído ou hidró- xi. Cada R'' independentemente representa H ou C1-C6alquila. 'Sulfanila substituída' refere-se ao grupo -SR61, em que R61 é se-lecionado de: • C1-C8 alquila, C3-C10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-C10 arila, aralquila, heteroarila de 5-10 membros, e heteroaral- quila; ou • C1-C8 alquila substituída com halo, amino substituído ou in- substituído, ou hidróxi; ou • C3-C10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-C10 arila, aralquila, heteroarila de 5-10 membros, ou heteroaralquila, cada um destes é substituído por C1-C4 alquila insubstituída, halo, C1-C4 alcóxi in- substituído, C1-C4 haloalquila insubstituída, C1-C4 hidroxialquila insubstituída, ou C1-C4 haloalcóxi insubstituído ou hidróxi. Grupos 'sulfanila substituída' exemplares são -S-(C1-C8 alquil) e - S-(C3-C10 cicloalquila), -S-(CH2)t(C6-C10 arila), -S-(CH2)t(heteroarila de 5-10 membros), -S-(CH2)t(C3-C10 cicloalquila), e -S-(CH2)t(heterocicloalquila de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4 e quaisquer grupos arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila presentes podem eles mesmos ser substituídos por C1-C4 alquila insubstituída, halo, C1-C4 alcóxi insubstituído, C1-C4 haloalquila insubstituída, C1-C4 hidroxialquila insubstituí- da, ou C1-C4 haloalcóxi insubstituído ou hidróxi. O termo 'sulfanila substituída' inclui os grupos 'alquilsulfanila' ou 'alquiltio', 'alquiltio substituído' ou 'al- quilsulfanila substituída', 'cicloalquilsulfanila' ou 'cicloalquiltio', 'cicloalquilsul- fanila substituída' ou 'cicloalquiltio substituído', 'arilsulfanila' ou 'ariltio' e 'hete- roarilsulfanila' ou 'heteroariltio' como definidos abaixo. 'Sulfinila substituída' refere-se ao grupo -S(O)R68, em que R68 é selecionado de: • C1-C8 alquila, C3-C10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-C10 arila, aralquila, heteroarila de 5-10 membros, e heteroaral- quila; ou • C1-C8 alquila substituída com halo, amino substituído ou in- substituído, ou hidróxi; ou • C3-C10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-C10 arila, aralquila, heteroarila de 5-10 membros, ou heteroaralquila substituída por C1-C4 alquila insubstituída, halo, C1-C4 alcóxi insubstituído, C1-C4 haloal- quila insubstituída, C1-C4 hidroxialquila insubstituída, ou C1-C4 haloalcóxi insubstituído ou hidróxi. Grupos 'sulfinila substituída' exemplares são -S(O)-(C1-C8 alquila) e -S(O)-(C3-C10 cicloalquila), -S(O)-(CH2)t(C6-C10 arila), -S(O)- (CH2)t(heteroarila de 5-10 membros), -S(O)-(CH2)t(C3-C10 cicloalquila), e - S(O)-(CH2)t(heterocicloalquila de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4 e quaisquer grupos arila, heteroarila, cicloalquila ou heteroci- cloalquila presentes podem eles mesmos ser substituídos por C1-C4 alquila insubstituída, halo, C1-C4 alcóxi insubstituído, C1-C4 haloalquila insubstituída, C1-C4 hidroxialquila insubstituída, ou C1-C4 haloalcóxi insubstituído ou hidró- xi. O termo sulfinila substituída inclui os grupos 'alquilsulfinila', 'alquilsulfinila substituída', 'cicloalquilsulfinila', 'cicloalquilsulfinila substituída', 'arilsulfinila' e 'heteroarilsulfinila' como definidos aqui. 'Sulfonila substituída' refere-se ao grupo -S(O)2R75, em que R75 é selecionado de: • C1-C8 alquila, C3-C10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-C10 arila, aralquila, heteroarila de 5-10 membros, e heteroaral- quila; ou • C1-C8 alquila substituída com halo, amino substituído ou in- substituído, ou hidróxi; ou • C3-C10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-C10 arila, aralquila, heteroarila de 5-10 membros, ou heteroaralquila, cada um destes é substituído por C1-C4 alquila insubstituída, halo, C1-C4 alcóxi in- substituído, C1-C4 haloalquila insubstituída, C1-C4 hidroxialquila insubstituída, ou C1-C4 haloalcóxi insubstituído ou hidróxi. Exemplar 'sulfonila substituída' grupos são - S(O)2-(C1-C8 alquil) e -S(O)2-(C3-C10 cicloalquila), -S(O)2-(CH2)t(C6-C10 arila), -S(O)2- (CH2)t(heteroarila de 5-10 membros), -S(O)2-(CH2)t(C3-C10 cicloalquila), e - S(O)2-(CH2)t(heterocicloalquila de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4 e quaisquer grupos arila, heteroarila, cicloalquila ou heteroci- cloalquila presentes podem eles mesmos ser substituídos por C1-C4 alquila insubstituída, halo, C1-C4 alcóxi insubstituído, C1-C4 haloalquila insubstituída, C1-C4 hidroxialquila insubstituída, ou C1-C4 haloalcóxi insubstituído ou hidró- xi. O termo substituiu sulfonila inclui o alquilsulfonila de grupos, alquilsulfoni- la substituída, cicloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila substituída, arilsulfonila e heteroarilsulfonila. 'Sulfo' ou 'ácido sulfônico' refere-se a um radical tal como -SO3H. 'Sulfo substituído' ou 'éster de ácido sulfônico' refere-se ao grupo -S(O)2OR82, em que R82 é selecionado de: • C1-C8 alquila, C3-C10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-C10 arila, aralquila, heteroarila de 5-10 membros, e heteroaral- quila; ou • C1-C8 alquila substituída com halo, amino substituído ou in- substituído, ou hidróxi; ou • C3-C10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-C10 arila, aralquila, heteroarila de 5-10 membros, ou heteroaralquila, cada um destes é substituído por C1-C4 alquila insubstituída, halo, C1-C4 alcóxi in- substituído, C1-C4 haloalquila insubstituída, C1-C4 hidroxialquila insubstituída, ou C1-C4 haloalcóxi insubstituído ou hidróxi. Grupos 'sulfo substituído' ou 'éster de ácido sulfônico' exemplares são -S(O)2-O-(C1-C8 alquila) e -S(O)2-O-(C3-C10 cicloalquila), -S(O)2-O- (CH2)t(C6-C10 arila), -S(O)2-O-(CH2)t(heteroarila de 5-10 membros), -S(O)2-O- (CH2)t(C3-C10 cicloalquila), e -S(O)2-O-(CH2)t(heterocicloalquila de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4 e quaisquer grupos arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila presentes podem eles mesmos ser substituídos por C1-C4 alquila insubstituída, halo, C1-C4 alcóxi insubstitu- ído, C1-C4 haloalquila insubstituída, C1-C4 hidroxialquila insubstituída, ou C1C4 haloalcóxi insubstituído ou hidróxi. 'Tiol' refere-se ao grupo -SH.
Alguém tendo habilidade usual na técnica de síntese orgânica reconhecerá que o número máximo de heteroátomos em um anel heterocí- clico estável, quimicamente possível, seja aromático ou não aromático, é determinado pelo tamanho do anel, o grau de insaturação e a valência dos heteroátomos. Em geral, um anel heterocíclico pode ter um a quatro heteroá- tomos contanto que o anel heteroaromático seja quimicamente possível e estável. 'Farmaceuticamente aceitável' significa aprovado ou aprovável por um órgão fiscalizador do Governo Federal ou Estadual ou a agência cor-respondente em países diferentes dos Estados Unidos, ou que esteja listado na Farmacopéia dos Estados Unidos ou outra farmacopéia em geral reco-nhecida para o uso em animais, e mais particularmente, em humanos. 'Sal farmaceuticamente aceitável' refere-se a um sal de um composto da invenção que seja farmaceuticamente aceitável e que possua a atividade farmacológica desejada do composto de origem. Em particular, tais sais são não-tóxicos e podem ser sais de adição de ácido inorgânico ou or-gânico e sais de adição de base. Especificamente, tais sais incluem: (1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorí-drico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e ou-tros; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido pro- piônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido meta- nossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4- toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2- eno-1-carboxílico, ácido glucoeptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimeti- lacético, ácido butilacético terciário, ácido sulfúrico de laurila, ácido glucôni- co, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e outros; ou (2) sais formados quando um próton acídico presente no composto de origem ou é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalinoterroso, ou um íon de a-lumínio; ou coordena com uma base orgânica tal como etanolamina, dietano- lamina, trietanolamina, N-metilglucamina e outros. Outros sais incluem, por via de exemplo apenas, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetra- alquilamônio, e outros; e quando o composto contiver uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos não-tóxicos, tais como clori- drato, bromidrato, tartarato, mesilato, acetato, maleato, oxalato e outros. O termo 'cátion farmaceuticamente aceitável' refere-se a um contraíon catiôni- co aceitável de um grupo funcional acídico. Tais cátions são exemplificados por cátions de sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetra-alquilamônio, e outros. 'Veículo farmaceuticamente aceitável' refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou veículo com o qual um composto da invenção é administrado. 'Profármacos' refere-se a compostos, incluindo derivados dos compostos da invenção, que têm grupos cliváveis e se tornam através de solvólise ou sob condições fisiológicas os compostos da invenção que são farmaceuticamente ativos in vivo. Tais exemplos incluem, mas não são limi-tados a, derivados de éster de colina e outros, ésteres de N-alquilmorfolina e outros. 'Solvato' refere-se às formas do composto que estão associadas a um solvente, usualmente por uma reação de solvólise. Esta associação física inclui ligação de hidrogênio. Solventes convencionais incluem água, etanol, ácido acético e outros. Os compostos da invenção podem ser prepa-rados, por exemplo, em forma cristalina e podem ser solvados ou hidratados. Solvatos adequados incluem solvatos farmaceuticamente aceitáveis, tal co-mo hidratos, e ainda incluem solvatos estequiométricos e solvatos não- estequiométricos. Em certas circunstâncias o solvato será capaz de isola-mento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente forem in-corporadas na treliça de cristal do sólido cristalino. 'Solvato' abrange tanto solvatos na fase de solução quanto isoláveis. Solvatos representativos inclu-em hidratos, etanolatos e metanolatos. 'Sujeito' inclui seres humanos. Os termos 'ser humano', 'paciente' e 'sujeito' são usados alternadamente aqui. 'Quantidade terapeuticamente eficaz' significa a quantidade de um composto que, quando administrado a um sujeito para tratar uma doença, é suficiente para realizar tal tratamento para a doença. A 'quantidade terapeuticamente eficaz' pode variar, dependendo do composto, da doença e sua severidade, e da idade, peso, etc., do sujeito a ser tratado. 'Impedimento' ou 'prevenção' referem-se a uma redução no risco de adquirir ou desenvolver uma doença ou distúrbio (isto é, fazendo com que pelo menos um dos sintomas clínicos da doença não desenvolva em um su-jeito que possa ser exposto a um agente causador da doença, ou predisposto à doença com antecedência ao princípio da doença. O termo 'profilaxia' está relacionado à 'prevenção', e refere-se a uma medida ou procedimento, o propósito do mesmo é prevenir, ao invés de tratar ou curar uma doença. Exemplos não-limitativos de medidas profilácti-cas podem incluir a administração de vacinas; a administração de heparina de peso molecular baixo em pacientes hospitalizado em risco de trombose devido, por exemplo, à imobilização; e a administração de um agente anti- malárico tal como cloroquina, com antecedência a uma visita a uma região geográfica onde malária é endêmica ou o risco de contrair malária é alto. 'Trato' ou 'tratamento' de qualquer doença ou distúrbio se refe-rem, em uma modalidade, em melhorar da doença ou distúrbio (isto é, deter a doença ou reduzir a manifestação, extensão ou severidade de pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma). Em outra modalidade 'trato' ou 'trata-mento' refere-se em melhorar pelo menos um parâmetro físico que pode não ser discernível pelo sujeito. Em ainda outra modalidade, 'trato' ou 'tratamento' referem-se em modular a doença ou distúrbio, quer fisicamente, (por e-xemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por e-xemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em uma outra modalidade, 'trato' ou 'tratamento' referem-se em reduzir a progressão da doença.
Como aqui usado o termo 'condição(ões) envolvendo inflamação' refere-se ao grupo de condições incluindo, artrite reumatoide, osteoartri- te, artrite idiopática juvenil, psoríase, doença alérgica das vias aéreas (por exemplo, asma, rinite), doenças inflamatórias do intestino (por exemplo, do-ença de Crohn, colite), estados de doença dirigida por endotoxina (por e-xemplo, complicações após ponte de safena ou estados crônicos de endoto- xina contribuindo para, por exemplo, insuficiência cardíaca crônica), e doen-ças relacionadas envolvendo cartilagem, tal como a das articulações. Parti-cularmente, o termo refere-se à artrite reumatoide, osteoartrite, doença alér-gica das vias aéreas (por exemplo, asma) e doenças inflamatórias do intesti-no.
Como aqui usado os termos 'condição(ões) envolvendo uma resposta imune' ou 'doenças autoimunes' são usados alternadamente e se referem ao grupo de doenças incluindo doença obstrutivas das vias aéreas, incluindo condições tais como COPD, asma (por exemplo, asma intrínseca, asma extrínseca, asma de pó, asma infantil) particularmente asma crônica ou inveterada (por exemplo, asma tardia e hiperresponsidade das vias aéreas), bronquite, incluindo asma bronquial, lúpus sistêmico eritematoso (S- LE), esclerose múltipla, diabetes melito do tipo I e complicações associadas à mesma, eczema atópico (dermatite atópica), dermatite de contato e outras dermatites eczematosas, doença inflamatória do intestino (por exemplo, do-ença de Crohn e colite ulcerativa), aterosclerose e esclerose lateral amiotró- fica. Particularmente, o termo refere-se a COPD, asma, lúpus sistêmico eri- tematoso, diabetes melito do tipo I e doença inflamatória do intestino.
Como aqui usado o termo 'rejeição de transplantação' refere-se à rejeição aguda ou crônica das células, tecido ou alo ou xenoenxertos de órgão sólido, por exemplo, ilhotas pancreáticas, células-tronco, medula ós-sea, pele, músculo, tecido córneo, tecido neuronal, coração, pulmão, cora-ção-pulmão combinados, rim, fígado, intestino, pâncreas, traqueia ou esôfa-go, ou doenças de enxerto-versus-hospedeiro.
Como aqui usado, o termo 'doença(s) proliferativa(s)' refere-se às condições tais como câncer (por exemplo, leiomiossarcoma uterino ou câncer de próstata), distúrbios de mieloproliferativos, denominados em parti-cular mutações de ativação de Re JAK2 (policitemia vera, trombocitemia es-sencial, e metaplasia mieloide com mielofibrose), leucemia (por exemplo, leucemia mieloide aguda e leucemia linfoblástica aguda), mieloma múltiplo, psoríase, restenose, esclerodermite ou fibrose. Em particular, o termo refere- se a câncer, leucemia, mieloma múltiplo e psoríase.
Como aqui usado, o termo 'câncer' refere-se a um crescimento maligno ou benigno das células na pele ou em órgãos do corpo, por exemplo, mas sem limitação, mama, próstata, pulmão, rim, pâncreas, estômago ou intestino. Um câncer tende a infiltrar-se em tecido adjacente e expandir- se (metastasizar-se) para órgãos distantes, por exemplo, para osso, fígado, pulmão ou cérebro. Como aqui usado, o termo câncer inclui ambos os tipos de célula de tumor metastático, tais como mas não limitados a, melanoma, linfoma, leucemia, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, e mastocitoma e tipos de carcinoma de tecido, tais como mas não limitados a, câncer colorretal, câncer de próstata, câncer pulmonar de célula pequena e câncer pulmonar de célula não-pequena, câncer de mama, câncer pancreático, câncer de be-xiga, câncer renal, câncer gástrico, glioblastoma, câncer de fígado primário, câncer ovariano, câncer de próstata e leiomiossarcoma uterino.
Como aqui usado, o termo 'leucemia' refere-se às doenças neo- plásticas do sangue e órgãos de formação de sangue. Tais doenças podem causar disfunção da medula óssea e do sistema imune que tornam o hospe-deiro altamente suscetível à infecção e hemorragia. Em particular, o termo leucemia refere-se à leucemia mieloide aguda (AML) e leucemia linfoblástica aguda (ALL).
Como aqui usado, o termo 'doenças envolvendo prejuízo de giro de cartilagem' ou 'doenças envolvendo a estimulação anabólica dos condró- citos' incluem condições tais como osteoartrite, artrite psoriática, artrite reu- matoide juvenil, artrite gotosa, artrite séptica ou infecciosa, artrite reativa, distrofia simpatizante reflexiva, algodistrofia, síndrome de Tietze ou condrite costal, fibromialgia, osteocondrite, artrite neurogênica ou neuropática, artro- patia, formas endêmicas de artrite como osteoartrite deformans endemica, doença de Mseleni e doença de Handigodu; degeneração resultante de fi- bromialgia, lúpus sistêmico eritematoso, escleroderma e espondilite ancilo- sante.
Como aqui usado, o termo 'malformação(ões) congênita(s) de cartilagem)' inclui condições tais como condrólise hereditária, condroduspla- sias e pseudocondrodusplasias, em particular, mas sem limitação, microtia, anotia, condrodusplasia metafiseal, e distúrbios relacionados.
Como aqui usado, o termo 'doença(s) associada(s) à hipersecre- ção de IL6' inclui(em) condições tais como doença de Castleman, mieloma múltiplo, psoríase, sarcoma de Kaposi e/ou glomerulonefrite proliferativa me-sangial. 'Composto(s) da invenção', e expressões equivalentes, é/são significado(s) abranger compostos da(s) Fórmula(s) como anteriormente descrita(s), cuja expressão inclui os profármacos, os sais farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, por exemplo, hidratos, e os solvatos dos sais far- maceuticamente aceitáveis onde o contexto assim permitir. Similarmente, referência a intermediários, se ou não eles forem reivindicados, é significado abranger seus sais, e solvatos, onde o contexto assim permitir.
Quando faixas forem referidas aqui, por exemplo, mas sem limi-tação, C1-C8 alquila, a citação de uma faixa deveria ser considerada uma representação de cada membro da dita faixa.
Outros derivados dos compostos desta invenção têm atividade tanto na sua forma de ácido como derivado de ácido, mas na forma sensível ao ácido frequentemente oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecido, ou liberação atrasada no organismo mamífero (vide, Bundgard, H., Design of Prodrugs, páginas 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdã 1985). Profár- macos incluem derivados de ácido bem conhecidos aos versados na técnica, tais como, por exemplo, ésteres preparados por reação do ácido de origem com um álcool adequado, ou amidas preparadas por reação do composto de ácido de origem com uma amina substituída ou insubstituída, ou anidridos de ácido, ou anidridos misturados. Ésteres alifáticos ou aromáticos simples, amidas e anidridos derivados de grupos acídicos pendentes nos compostos desta invenção são profármacos particularmente úteis. Em alguns casos, é desejável preparar profármacos do tipo éster duplo tais como (acilóxi)alquil ésteres ou ((alcoxicarbonil)óxi)alquilésteres. Tais profármacos particulares são C1 a C8 alquila, C2-C8 alquenila, arila, C7-C12 arila substituída, e C7-C12 arilalquil ésteres dos compostos da invenção.
Como aqui usado, o termo 'variante isotópica' refere-se a um composto contendo proporções antinaturais de isótopos em um ou mais dos átomos que constituem tal composto. Por exemplo, uma 'variante isotópica' de um composto pode conter um ou mais isótopos não-radioativos, tais como por exemplo, deutério (2H ou D), carbono-13 (13C), nitrogênio-15 (15N), ou outros. Será entendido que, em um composto onde tal substituição isotópica é feita, os átomos seguintes, onde presentes, podem variar, de forma que por exemplo, qualquer hidrogênio pode ser 2H/D, qualquer carbono pode ser 13C, ou qualquer nitrogênio pode ser 15N, e que a presença e colocação de tais átomos podem ser determinadas dentro da habilidade da técnica. Igualmente, a invenção pode incluir a preparação de variantes isotópicas com radioisótopos, na circunstância, por exemplo, onde os compostos resultantes puderem ser usados para estudos de fármaco e/ou distribuição de tecido do substrato. Os isótopos radioativos trítio, isto é 3H, e carbono-14, isto é 14C, são particularmente úteis para este propósito em vista de sua facilidade de incorporação e meios prontos de detecção. Ainda, os compostos podem ser preparados que são substituídos com isótopos de emissão de positron, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, e seriam úteis em estudos de Topografia de Emissão de Positron (PET) para examinar a ocupação do receptor do substrato.
Todas as variantes isotópicas dos compostos fornecidos aqui, radioativos ou não, são intencionadas ser abrangidas dentro do escopo da invenção.
É também para ser entendido que os compostos tendo a mesma fórmula molecular mas diferem na natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou o arranjo de seus átomos em espaço são denominados 'isôme- ros'. Isômeros que diferem no arranjo de seus átomos em espaço são de-nominados 'estereoisômeros'.
Estereoisômeros que não são imagens invertidas um do outro são denominados 'diastereômeros' e aqueles que são imagens invertidas não-sobrepostas um do outro são denominados 'enantiômeros'. Quando um composto tiver um centro assimétrico, por exemplo, for ligado a quatro gru-pos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e pode ser descrito pelas regras de sequenciação R e S de Cahn e Prelog, ou pela maneira em que a molécula gira no plano de luz polarizada e designado como dextrorrotatório ou levorrotatório (isto é, como isômeros (+) ou (-), res-pectivamente). Um composto de quiral ou pode existir como enantiômero individual ou como uma mistura do mesmo. Uma mistura contendo propor-ções iguais dos enantiômeros é chamada uma 'mistura racêmica'. 'Tautômeros' referem-se aos compostos que são formas alterná-veis de uma estrutura de composto particular, e que variam no deslocamento de átomos de hidrogênio e elétrons. Desse modo, duas estruturas podem estar em equilíbrio através do movimento dos elétrons π e um átomo (usu-almente H). Por exemplo, enóis e cetonas são tautômeros porque eles são rapidamente interconvertidos através de tratamento com ácido ou base. Ou-tro exemplo de tautomerismo são as formas aci- e nitro- de fenilnitrometano, que são igualmente formadas por tratamento com ácido ou base.
Formas tautoméricas podem ser relevantes ao conseguimento da reatividade química e atividade biológica ótimas de um composto de inte-resse.
Os compostos desta invenção podem possuir um ou mais cen-tros assimétricos; tais compostos podem ser produzidos, portanto, como es- tereoisômeros (R) ou (S) individuais ou como misturas dos mesmos.
A menos que do contrário indicado, a descrição ou nomenclatura de um composto particular no relatório descritivo e reivindicações são inten-cionadas incluir enantiômeros individuais e misturas, racêmicas ou diferentes, dos mesmos. Os métodos para a determinação de estereoquímica e a separação dos estereoisômeros são bem conhecidos na técnica.
OS COMPOSTOS
A presente invenção é com base na descoberta que inibidores de JAK são úteis para o tratamento de doenças envolvendo degradação de cartilagem, degradação de osso e/ou articulação, por exemplo, osteoartrite; e/ou condições envolvendo inflamação ou respostas imunes, tais como do-ença de Crohn, artrite reumatoide, psoríase, doença alérgica das vias aéreas (por exemplo, asma, rinite), artrite idiopática juvenil, colite, doenças inflama-tórias do intestino, estados de doença dirigida por endotoxina (por exemplo, complicações após ponte de safena ou estados crônicos de endotoxina con-tribuindo para, por exemplo, insuficiência cardíaca crônica), doenças envol-vendo prejuízo de giro de cartilagem (por exemplo, doenças envolvendo a estimulação anabólica dos condrócitos), malformações congênitas de carti-lagem, doenças associadas à hipersecreção de IL6 e rejeição de transplan-tação (por exemplo, rejeição de transplante de órgão). Inibidores de JAK po-dem também encontrar aplicação no tratamento de doenças proliferativas. Em particular os inibidores de JAK encontram aplicação no tratamento de cânceres, especialmente leucemias e tumores sólidos (por exemplo, leiomi- ossarcoma uterino, câncer de próstata). Em particular doenças envolvendo degradação de cartilagem, degradação e/ou inflamação de osso e/ou articu-lação administrando um composto da invenção. Os compostos presentes podem ser inibidores de um ou mais membros da família de JAK; especifi-camente eles podem inibir a atividade de um ou por JAK1, JAK2, JAK3 e/ou TYK2.
Consequentemente, em um primeiro aspecto da invenção, com- postos de 1,2,4-triazolo[1,5-a]piridina são revelados tendo uma fórmula (I):
Figure img0006
em que Cy1 é selecionado de arila e heteroarila; L1 é selecionado de uma ligação simples, -O-, -C(O)-, - C[=N(R4a)]-, -N(R4a)-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -N(R4a)CO-, -CH2- N(R4a)- ou -N(R4a)SO2-; cada R1 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, C1- C6 alquila substituída, acila, acila substituída, acilamino substituído ou in- substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou insubstituído, amido substituído ou insubstituído, amino substituído ou insubstituído, sulfinila substituída, sulfonila substituída, aminossulfonila substituída ou insubstituída, ácido sulfônico, éster de ácido sulfônico, carbóxi, ciano, C3-C7 cicloalquila substituída ou in- substituída, heterocicloalquila de 4-7 membros substituída ou insubstituída, halo, e hidroxila; cada R3a é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, C1C6 alquila substituída, acila, acila substituída, acilamino substituído ou in- substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou insubstituído, amido substituído ou insubstituído, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituída, arilalquilóxi, arilal- quilóxi substituído, amino substituído ou insubstituído, arila, arila substituída, arilalquila, sulfanila substituída, sulfinila substituída, sulfonila substituída, a-minossulfonila substituída ou insubstituída, ácido sulfônico, éster de ácido sulfônico, azido, carbóxi, ciano, C3-C7 cicloalquila substituída ou insubstituí- da, heterocicloalquila de 4-7 membros substituída ou insubstituída, halo, he- teroarila substituída ou insubstituída, hidroxila, nitro, e tiol; R2a é selecionado de C1-C6 alquila substituída ou insubstituída e C3-C7 cicloalquila substituída ou insubstituída; R3b é independentemente selecionado de arila substituída ou in- substituída, C3-C7 cicloalquila substituída ou insubstituída, heterocicloalquila de 4-7 membros substituída ou insubstituída, heteroarila de 5-10 membros substituída ou insubstituída; ou R3b é independentemente selecionado de O- R3c, NH-R3c, CO-R3c, e CON(R4a)-R3c; e R3c é independentemente selecionado de C1-C6 alquila substituída, arila substituída ou insubstituída, C3-C7 cicloalquila substituída ou insubstituída, heterocicloalquila de 4-7 membros substituída ou insubstituída, heteroarila de 5-10 membros substituída ou in- substituída; cada R4a, R4b e R4c é independentemente selecionado de H, C1C6 alquila, C1-C6 alquila substituída, C3-C7 cicloalquila, ou C3-C7 cicloalquila substituída, acila substituída ou insubstituída; m1 é 0, 1, ou 2; m2 é 0, 1, 2, ou 3; e n1 é 0, 1, 2, 3, ou 4; contanto que i) quando L1 for -O-, -N(R4a)-, -CH2-N(R4a)-, -CON(R4a)-, ou - SO2N(R4a)-, e R3b for diferente de cicloalquila, arila ou heteroarila de 5-10 membros, então n1 seja 1, 2, 3, ou 4; ii) quando Cy1 for Ph, L1 for uma ligação, n1 for 0, e R3b for - OR3c, então R3c seja diferente de Me ou CF3; ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos ou uns solvatos de sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece compostos de acordo com a fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mes-mos no tratamento e/ou prevenção de doenças envolvendo degradação de cartilagem, degradação de osso e/ou articulação, por exemplo osteoartrite; e/ou condições envolvendo inflamação ou respostas imunes, tais como do-ença de Crohn, artrite reumatoide, psoríase, doença alérgica das vias aéreas (por exemplo, asma, rinite), artrite idiopática juvenil, colite, doenças inflama-tórias do intestino, estados de doença dirigida por endotoxina (por exemplo, complicações após ponte de safena ou estados crônicos de endotoxina con-tribuindo para, por exemplo, insuficiência cardíaca crônica), doenças envol-vendo prejuízo de giro de cartilagem (por exemplo, doenças envolvendo a estimulação anabólica dos condrócitos), malformações congênitas de carti-lagem, doenças associadas à hipersecreção de IL6 e rejeição de transplan-tação (por exemplo, rejeição de transplante de órgão) ou doenças proliferati- vas.
Em uma outra modalidade, o composto é de acordo com a fór-mula (I) acima em que: Cy1 é selecionado de arila e heteroarila; L1 é selecionado de uma ligação simples, -O-, -C(O)-, - C[=N(R4a)]-, -N(R4a)-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -N(R4a)CO-, -CH2- N(R4a)- ou -N(R4a)SO2-; cada R1 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila in- substituída, acila insubstituída, acilamino insubstituído, C1-C6 alcóxi insubsti- tuído, amido insubstituído, amino insubstituído, aminossulfonila insubstituída, ácido sulfônico, éster de ácido sulfônico, carbóxi, ciano, C3-C7 cicloalquila insubstituída, heterocicloalquila de 4-7 membros insubstituída, halo, e hidro- xila; cada R3a é independentemente selecionado de C1-C6 alquila in- substituída, acila insubstituída, acilamino insubstituído, C1-C6 alcóxi insubsti- tuído, amido insubstituído, alcoxicarbonila insubstituída, arilalquilóxi insubsti- tuído, amino insubstituído, arila insubstituída, arilalquila insubstituída, ami-nossulfonila (cuja aminossulfonila pode ser substituída com C1-C4 alquila insubstituída), ácido sulfônico, éster de ácido sulfônico, azido, carbóxi, ciano, C3-C7 cicloalquila insubstituída, heterocicloalquila de 4-7 membros insubstitu- ída, halo, heteroarila insubstituída, hidroxila, nitro, e tiol; R2a é selecionado de C1-C6 alquila insubstituída e C3-C7 cicloal- quila insubstituída; R3b é independentemente selecionado de arila (cuja arila pode ser substituída com halo, heterocicloalquila de 4-7 membros insubstituída, C1-C4 alquila insubstituída, C1-C4 alcóxi insubstituído, C1-C4 haloalquila in- substituída, C1-C4 haloalcóxi insubstituído, heteroarila de 5-7 membros in- substituída, acilamino insubstituído, amino insubstituído, ciano, -(CH2)1-4- CN), C3-C7 cicloalquila (cuja C3-C7 cicloalquila pode ser substituída com cia- no), heterocicloalquila de 4-7 membros (cuja heterocicloalquila de 4-7 membros pode ser substituída com C1-C4 alquila (cuja C1-C4 alquila pode ser substituída com arila, heteroarila, heterocicloalquila, C1-C4 alcóxi, -O-arila, - O-heteroarila, OH), C1-C4 haloalquila insubstituída, arila (cuja arila pode ser substituída com halo, C1-C4 alcóxi insubstituído), OH, halo, ciano, acila (cuja acila pode ser substituída com arila insubstituída, heterocicloalquila insubsti- tuída, C1-C4 alquila insubstituída), heteroarila (cuja heteroarila pode ser substituída com halo), C1-C4 dialquilamino, heterocicloalquila de 4-7 membros insubstituída, -O-heteroarila insubstituída, amido (cuja heteroarila pode ser substituída com C1-C4 alquila insubstituída), C1-C4 alcóxi insubstituído, heteroarila de 5-10 membros (cuja heteroarila pode ser substituída com C1C4 alquila (cuja C1-C4 alquila pode ser substituída com arila insubstituída), C1-C4 haloalquila insubstituída, amido insubstituído, halo, heterocicloalquila de 4-7 membros (cuja heterocicloalquila pode ser substituída com C1-C4 al-quila insubstituída), C1-C4 alcóxi insubstituído, CN, C3-C7 cicloalquila insubs- tituída, OH, arila (cuja arila pode ser substituída com C1-C4 haloalquila in- substituída), heteroarila de 5-7 membros insubstituída, carbóxi (cujo carbóxi pode ser substituído com C1-C4 alquila insubstituída)), ou R3b é independentemente selecionado de O-R3c, NH-R3c, CO- R3c, e CON(R4a)-R3c; e R3c é independentemente selecionado de C1-C6 alquila (cuja C1-C4 alquila é substituída com arila (cuja ari- la pode ser substituída com halo, CN, C1-C4 alquila insubstituída, heteroci- cloalquila de 5-7 membros insubstituída, heteroarila de 5-10 membros in- substituída), heteroarila de 5-10 membros (cuja heteroarila pode ser substitu-ída com C1-C4 alquila insubstituída)), arila (cuja arila pode ser substituída com halo, CN, C1-C4 alcóxi insubstituído, amido insubstituído, C1-C4 alquila insubstituída, C1-C4 haloal- quila insubstituída, -(CH2)1-4-CN), C3-C7 cicloalquila (com que C3-C7 cicloal- quila pode ser substituída), heterocicloalquila de 4-7 membros insubstituída, heteroarila de 5-10 membros (cuja heteroarila pode ser substituída com halo, ciano, C1-C4 alquila insubstituída, C1-C4 alcóxi insubstituído, heterocicloalqui- la de 4-7 membros insubstituída); cada R4a, R4b e R4c é independentemente selecionado de H, C1C6 alquila (cuja C1-C4 alquila pode ser substituída com C1-C4 alcóxi insubsti- tuído, dialquilamino insubstituído, heterocicloalquila de 4-7 membros insubs- tituída), C3-C7 cicloalquila insubstituída, acila (cuja acila pode ser substituída com C1-C6 alquila insubstituída); m1 é 0, 1, ou 2; m2 é 0, 1, 2, ou 3; e n1 é 0, 1, 2, 3, ou 4; contanto que i) quando L1 for -O-, -N(R4a)-, -CON(R4a)-, ou -SO2N(R4a)-, e R3b for diferente de cicloalquila, arila ou heteroarila de 5-10 membros, então n1 seja 1, 2, 3, ou 4; ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos, ou solvatos dos sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma modalidade preferida, o composto é de acordo com a fórmula I acima em que: Cy1 é selecionado de arila e heteroarila; L1 é selecionado de uma ligação simples, -O-, -C(O)-, - C[=N(R4a)]-, -N(R4a)-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -N(R4a)CO-, -CH2- N(R4a)- ou -N(R4a)SO2-; cada R1 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila in- substituída, acila insubstituída, acilamino insubstituído, C1-C6 alcóxi insubsti- tuído, amido insubstituído, amino insubstituído, aminossulfonila insubstituída, ácido sulfônico, éster de ácido sulfônico, carbóxi, ciano, C3-C7 cicloalquila insubstituída, heterocicloalquila de 4-7 membros insubstituída, halo, e hidro- xila; cada R3a é independentemente selecionado de C1-C6 alquila in- substituída, acila insubstituída, acilamino insubstituído, C1-C6 alcóxi insubsti- tuído, amido insubstituído, alcoxicarbonila insubstituída, arilalquilóxi insubsti- tuído, amino insubstituído, arila insubstituída, arilalquila insubstituída, ami-nossulfonila (cuja aminossulfonila pode ser substituída com C1-C4 alquila insubstituída), ácido sulfônico, éster de ácido sulfônico, azido, carbóxi, ciano, C3-C7 cicloalquila insubstituída, heterocicloalquila de 4-7 membros insubstitu- ída, halo, heteroarila insubstituída, hidroxila, nitro, e tiol; R2a é selecionado de C1-C6 alquila insubstituída e C3-C7 cicloal- quila insubstituída; R3b é independentemente selecionado de arila (cuja arila pode ser substituída com halo, heterocicloalquila de 4-7 membros insubstituída, C1-C4 alquila insubstituída, C1-C4 alcóxi insubstituído, C1-C4 haloalquila in- substituída, C1-C4 haloalcóxi insubstituído, heteroarila de 5-7 membros in- substituída, acilamino insubstituído, amino insubstituído, ciano, -(CH2)1-4- CN), C3-C7 cicloalquila (cuja C3-C7 cicloalquila pode ser substituída com cia- no), heterocicloalquila de 4-7 membros (cuja heterocicloalquila de 4-7 membros pode ser substituída com C1-C4 alquila (cuja C1-C4 alquila pode ser substituída com arila, heteroarila, heterocicloalquila, C1-C4 alcóxi, -O-arila, - O-heteroarila, OH), C1-C4 haloalquila insubstituída, arila (cuja arila pode ser substituída com halo, C1-C4 alcóxi insubstituído), OH, halo, ciano, acila (cuja acila pode ser substituída com arila insubstituída, heterocicloalquila insubsti- tuída, C1-C4 alquila insubstituída), heteroarila (cuja heteroarila pode ser substituída com halo), C1-C4 dialquilamino, heterocicloalquila de 4-7 membros insubstituída, -O-heteroarila insubstituída, amido (cuja heteroarila pode ser substituída com C1-C4 alquila insubstituída), C1-C4 alcóxi insubstituído), heteroarila de 5-10 membros (cuja heteroarila pode ser substituída com C1C4 alquila (cuja C1-C4 alquila pode ser substituída com arila insubstituída), C1-C4 haloalquila insubstituída, amido insubstituído, halo, heterocicloalquila de 4-7 membros (cuja heterocicloalquila pode ser substituída com C1-C4 alquila insubstituída), C1-C4 alcóxi insubstituído, CN, C3-C7 cicloalquila insubs- tituída, OH, arila (cuja arila pode ser substituída com C1-C4 haloalquila in- substituída), heteroarila de 5-7 membros insubstituída, carbóxi (cujo carbóxi pode ser substituído com C1-C4 alquila insubstituída)), ou R3b é independentemente selecionado de O-R3c, NH-R3c, CO- R3c, e CON(R4a)-R3c; e R3c é independentemente selecionado de C1-C6 alquila (cuja C1-C4 alquila pode ser substituída com arila (cuja arila pode ser substituída com halo, CN, C1-C4 alquila insubstituída, heterocicloalquila de 57 membros insubstituída, heteroarila de 5-10 membros insubstituída), hete- roarila de 5-10 membros (cuja heteroarila pode ser substituída com C1-C4 alquila insubstituída)), arila (cuja arila pode ser substituída com halo, CN, C1C4 alcóxi insubstituído, amido insubstituído, C1-C4 alquila insubstituída, C1-C4 haloalquila insubstituída, -(CH2)1-4-CN), C3-C7 cicloalquila (com que C3-C7 cicloalquila pode ser substituída), heterocicloalquila de 4-7 membros insubs- tituída, heteroarila de 5-10 membros (cuja heteroarila pode ser substituída com halo, ciano, C1-C4 alquila insubstituída, C1-C4 alcóxi insubstituído, hete- rocicloalquila de 4-7 membros insubstituída); cada R4a, R4b e R4c é independentemente selecionado de H, C1C6 alquila (cuja C1-C4 alquila pode ser substituída com C1-C4 alcóxi insubsti- tuído, dialquilamino insubstituído, heterocicloalquila de 4-7 membros insubs- tituída), C3-C7 cicloalquila insubstituída, acila (cuja acila pode ser substituída com C1-C6 alquila insubstituída); m1 é 0, 1, ou 2; m2 é 0, 1, 2, ou 3; e n1 é 0, 1, 2, 3, ou 4; contanto que i) quando L1 for -O-, -N(R4a)-, -CH2-N(R4a)-, -CON(R4a)-, ou - SO2N(R4a)-, e R3b for diferente de cicloalquila, arila ou heteroarila de 5-10 membros, então n1 seja 1, 2, 3, ou 4; ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos, ou solvatos dos sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma modalidade, com respeito aos compostos da fórmula I, m1 é 0.
Em uma modalidade, com respeito aos compostos da fórmula I, m1 é 1 ou 2; cada R1 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída, e halo.
Em uma modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula I, m1 é 1 ou 2 e cada R1 é independentemente selecionado de Me, CF3, Cl e F.
Em uma modalidade, com respeito aos compostos da fórmula I, R2a é C1-C6 alquila substituída ou insubstituída.
Em outra modalidade, com respeito aos compostos da fórmula I, R2a é C3-C7 cicloalquila substituída ou insubstituída.
Em uma modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula I, R2a é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila.
Em uma outra modalidade, com respeito aos compostos da fór-mula I, R4b e R4c são independentemente selecionados de H e Me.
Em uma modalidade mais particular, com respeito aos compos-tos da fórmula I, o composto é de acordo com a fórmula II:
Figure img0007
em que Cy1, L1, R3a, R3b, m2, e n1 são como descritos para a fórmula I.
Em uma modalidade, com respeito aos compostos da fórmula II, Cy1 é Ph; e m2 é
Em uma modalidade, com respeito aos compostos da fórmula II, Cy1 é Ph; m2 é 1, 2 ou 3; e cada R3a é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou halo.
Em uma modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula II, Cy1 é Ph; m2 é 1, 2 ou 3; e cada R3a é independentemente Cl, F, Me, Et, OMe, CF3, CONH2, CONMe2, CONHMe, CN, NHCOMe, COOH, OH ou COOEt.
Em outra modalidade, com respeito aos compostos da fórmula II, Cy1 é piridila substituída ou insubstituída, pirrolila substituída ou insubstituí- da, pirazolila substituída ou insubstituída, imidazolila substituída ou insubsti- tuída, triazolila substituída ou insubstituída, oxazolila substituída ou insubsti- tuída, tiazolila substituída ou insubstituída, indolila substituída ou insubstituí- da, indazolila substituída ou insubstituída, benzimidazolila substituída ou in- substituída, benzofuranila substituída ou insubstituída, benzodioxanila substi-tuída ou insubstituída, benzoxazolila substituída ou insubstituída, quinolinila substituída ou insubstituída, ou isoquinolinila substituída ou insubstituída; e m2 é 0.
Em uma modalidade mais particular, o composto é de acordo com a fórmula III:
Figure img0008
em que L1, R3b, e n1 são como descritos para a fórmula I.
Em uma modalidade, com respeito aos compostos da fórmula III, R3b é arila substituída ou insubstituída, heteroarila de 5-10 membros substituída ou insubstituída, C3-C7 cicloalquila substituída ou insubstituída, ou he- terocicloalquila de 4-7 membros substituída ou insubstituída.
Em uma modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula III, L1 é selecionado de uma ligação simples, -O-, -N(R4a)-, -C(O)-, C[=N(R4a)]-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -N(R4a)SO2- e -N(R4a)CO-; n1 é 0, 1, 2, 3, ou 4; e R3b é arila substituída ou insubstituída, heteroarila de 5- 10 membros substituída ou insubstituída, C3-C7 cicloalquila substituída ou insubstituída, heterocicloalquila de 4-7 membros substituída ou insubstituída.
Em outra modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula III, L1 é selecionado de - uma ligação simples, -O-, -N(R4a)-, -C(O)-, - C[=N(R4a)]-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -N(R4a)SO2- e -N(R4a)CO-; n1 é 0, 1, 2, 3, ou 4; e R3b é C3-C7 cicloalquila substituída ou insubstituída.
Em uma modalidade mais particular, com respeito aos compos-tos da fórmula III, L1 é selecionado de - uma ligação simples, -O-, -N(R4a)-, - C(O)-, -C[=N(R4a)]-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -SO2N(R4a)-, - N(R4a)SO2- e -N(R4a)CO-; n1 é 0, 1, 2, 3, ou 4; e R3b é ciclopropila substituída ou insubstituída, ciclobutila substituída ou insubstituída, ciclo-hexila substituída ou insubstituída, ou ciclopentila substituída ou insubstituída.
Em uma modalidade, com respeito aos compostos da fórmula III, L1 é selecionado de: uma ligação simples, -O-, -N(R4a)-, -C(O)-, -C[=N(R4a)]-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -N(R4a)SO2- e -N(R4a)CO-; n1 é 0, 1, 2, 3, ou 4; e R3b é arila substituída ou insubstituída ou heteroarila de 5-10 membros substituída ou insubstituída.
Em uma modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula III, L1 é selecionado de - uma ligação simples, -O-, -N(R4a)-, -C(O)-, - C[=N(R4a)]-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -N(R4a)SO2- e -N(R4a)CO-; n1 é 0, 1, 2, 3, ou 4; e R3b é fenila substituída ou insubstituída, piridila substituída ou insubstituída, pirrolila substituída ou insubstituída, pirazolila substituída ou insubstituída, imidazolila substituída ou insubstituída, triazolila substituída ou insubstituída, tetrazolila substituída ou insubstituída, oxazolila substituída ou insubstituída, oxadiazolila substituída ou insubstituída, tiazolila substituída ou insubstituída, tiofenila substituída ou insubstituída, indolila substituída ou insubstituída, indazolila substituída ou insubstituída, benzimidazolila substituída ou insubstituída, benzofuranila substituída ou insubstituída, benzodioxanila substituída ou insubstituída, benzoxazolila substituída ou insubstituída, quinolinila substituída ou insubstituída, ou isoquinolinila substituída ou in- substituída.
Em uma modalidade, com respeito aos compostos da fórmula III, L1 é selecionado de: uma ligação simples, -O-, -N(R4a)-, -C(O)-, -C[=N(R4a)]-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -N(R4a)SO2- e -N(R4a)CO-; n1 é 0, 1, 2, 3, ou 4; e R3b é heterocicloalquila de 4-7 membros substituída ou insubstituída, contanto que quando o heterociclo estiver ligado por meio de um heteroáto- mo, e L1 é -O-, -N(R4a)-, -SO2N(R4a)-, e -CON(R4a)-, n1 não é 0 ou 1.
Em uma modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula III, L1 é selecionado de: uma ligação simples, -O-, -N(R4a)-, -C(O)-, - C[=N(R4a)]-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -N(R4a)SO2- e -N(R4a)CO-; n1 é 0, 1, 2, 3, ou 4; e R3b é piperidinila, morfolinila, piperazinila, homopiperazi- nila ou pirrolidinila, cada um destes pode ser insubstituído ou substituído com C1-C6 alquila, acila, fenila, ou OH, contanto que quando o heterociclo estiver ligado por meio de um heteroátomo, e L1 é -O-, -N(R4a)-, -SO2N(R4a)-, e -CON(R4a)-, n1 não é 0 ou 1.
Em uma modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula III, L1 é uma ligação simples.
Em outra modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula III, L1 é selecionado de -O-, e -N(R4a)-.
Em outra modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula III, L1 é selecionado de -C(O)-, e -S(O)2-.
Em outra modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula III, L1 é selecionado de -CON(R4a)-, e -SO2N(R4a)-.
Em outra modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula III, L1 é selecionado de -N(R4a)SO2- e -N(R4a)CO-.
Em uma modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula III, L1 é -C[=N(R4a)]-.
Em um outro aspecto da invenção R4a é H, C1-C4 alquila substi-tuída ou insubstituída, C1-C4 alcóxi substituído ou insubstituído.
Em uma modalidade, com respeito aos compostos da fórmula I, R4a é H.
Em uma modalidade, com respeito aos compostos da fórmula I, R4a é -(CH2)n2-R6a; em que n2 é 0, 1, 2 e R6a é H, CN, NMe2, ou tetra- hidrofuranila.
Em outra modalidade, com respeito aos compostos da fórmula I, R4a é -CH(CH3)-(CH2)n2-R6a; em que n2 é 0 ou 1 e R6a é H, ou OMe.
Em outra modalidade, com respeito aos compostos da fórmula I, R3b é OPh, e O-(4-F-Ph).
Em outra modalidade, com respeito aos compostos da fórmula I, R3b é CO-R3c; e R3c é:
Figure img0009
em que n2 é n1; e R3b e n1 são como descritos para a fórmula 1; e Cy3 é um nitrogênio substituído ou insubstituído contendo grupo heterocicloalquila de 4-7-membros.
Em outra modalidade, o composto é de acordo com a fórmula III, e -Ph-L1-(CH2)n1-R3b é:
Figure img0010
são como descritos para a fórmula 1; e Cy3 é um nitrogênio substituído ou insubstituído contendo grupo heterocicloalquila de 4-7-membros.
Em outra modalidade, o composto é de acordo com a fórmula III, e -Ph-L1-(CH2)n1-R3b é:
Figure img0011
Em uma modalidade, o -Ph-L1-(CH2)n1-R3b é como descrito nos parágrafos precedentes, e R3b é arila insubstituída.
Em outra modalidade, o -Ph-L1-(CH2)n1-R3b é como descrito nos parágrafos precedentes, e R3b é arila substituída.
Em outra modalidade, o -Ph-L1-(CH2)n1-R3b é como descrito nos parágrafos precedentes, e R3b é
Figure img0012
e um de R49 e R50 podem ser hidrogênio e pelo menos um de R49 e R50 é cada independentemente selecionado de C1-C8 alquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C1-C8 alcóxi, hetero-O-arila, alquilamino, NR51COR52, 51 52 51 52 51 52 51 52 NR SOR NR SO2R , COOalquila, COOarila, CONR R , CONR OR , NR51R52, SO2NR51R52, S-alquila, SOalquila, SO2alquila, Sarila, SOarila, SO2arila; ou R49 e R50 podem ser unidos para formar um anel cíclico (saturado ou insaturado) de 5 a 8 átomos, contendo opcionalmente um ou mais he- teroátomos selecionados do grupo N, O ou S. R51, e R52 são independentemente hidrogênio, C1-C8 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C10 cicloalquila, hete- rocicloalquila de 4-10 membros, C6-C10 arila, arila substituída, heteroarila de 5-10 membros.
Em outra modalidade, o -Ph-L1-(CH2)n1-R3b é como descrito nos parágrafos precedentes, e R3b é arila, substituída com um ou mais dos grupos selecionados de halo, C1-C8 alquila, C1-C8 haloalquila, C1-C8 haloalcóxi, ciano, hidróxi, C1-C8 alcóxi, e amino.
Em outra modalidade, o -Ph-L1-(CH2)n1-R3b é como descrito nos parágrafos precedentes, e R3b é fenila, substituída com um ou mais dos grupos selecionados de halo, C1-C8 alquila, C1-C8 haloalquila, C1-C8 haloalcóxi, ciano, hidróxi, C1-C8 alcóxi, e amino.
Em uma modalidade, o -Ph-L1-(CH2)n1-R3b e R3b são como descritos no parágrafo precedendo, e a substituição é diferente de 3-OMe.
Em outra modalidade, o composto é diferente de N-[5-[4-[(3- metoxifenil)-metóxi]fenil][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]- ciclopropanocarboxamida.
Em uma modalidade particular, o grupo -Ph-L1-(CH2)n1-R3b é como descrito nos parágrafos precedentes, e R3b é heteroarila substituída ou insubstituída.
Em outra modalidade, o -Ph-L1-(CH2)n1-R3b é como descrito nos parágrafos precedentes, e R3b é tiofenila insubstituída, pirrolila, benzotiofeni- la, benzofuranila, indolila, piridila, quinolinila, imidazolila, oxazolila e pirazini- la.
Em outra modalidade, o grupo -Ph-L1-(CH2)n1-R3b é como descri-to nos parágrafos precedentes, e R3b é tiofenila, pirrolila, benzotiofenila, ben- zofuranila, indolila, piridila, quinolinila, imidazolila, oxazolila e pirazinila, subs-tituída com um ou mais grupos selecionados de halo, ciano, nitro, trifluoro- metila, trifluorometóxi, azido, -NR'''SO2R'', -SO2NR''R''', -C(O)R'', -C(O)OR'', - OC(O)R'', -NR'''C(O)R'', -C(O)NR''R''', -NR''R''', -(CR'''R''')mOR''', em que, cada R'' é independentemente selecionado de H, C1-C8 alquila, -(CH2)t(C6-C10 ari- la), -(CH2)t(heteroarila de 5-10 membros), -(CH2)t(C3-C10 cicloalquila), e - (CH2)t(heterocicloalquila de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4.
Em outra modalidade, o grupo -Ph-L1-(CH2)n1-R3b é como descri-to nos parágrafos precedentes, e R3b é piridila insubstituída.
Em outra modalidade, o grupo -Ph-L1-(CH2)n1-R3b é como descri-to nos parágrafos precedentes, e R3b é piridila, substituída com um ou mais grupos selecionados de halo, ciano, nitro, trifluorometila, trifluorometóxi, azi-do, -NR'''SO2R'', -SO2NR''R''', -C(O)R'', -C(O)OR'', -OC(O)R'', -NR'''C(O)R'', - C(O)NR''R''', -NR''R''', -(CR'''R''')mOR''', em que, cada R'' é independentemente selecionado de H, C1-C8 alquila, -(CH2)t(C6-C10 arila), -(CH2)t(heteroarila de 5-10 membros), -(CH2)t(C3-C10 cicloalquila), e -(CH2)t(heterocicloalquila de 410 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4.
Em outra modalidade, o -Ph-L1-(CH2)n1-R3b é como descrito nos parágrafos precedentes, e R3b é piridila, substituída com halo, ciano, metila, ou trifluorometila.
Em outra modalidade, o -Ph-L1-(CH2)n1-R3b é como descrito nos parágrafos precedentes, e n1 ou n2 é 1.
Em outra modalidade, o -Ph-L1-(CH2)n1-R3b é como descrito nos 5 parágrafos precedentes, e n1 ou n2 é 2.
Em uma modalidade particular, o composto é de acordo com a fórmula III e R3b é selecionado de:
Figure img0013
em que cada R5a é independentemente C1-C4 alquila, halo, CF3 ou Fenila; R5b é H, arila, heteroarila de 5-10 membros, heteroarila, C3-C6 cicloalquila, 10 ou heterocicloalquila de 4-7 membros; e m5 é 0, 1 ou 2.
Em outra modalidade particular, o composto é de acordo com a fórmula III e R3b é selecionado de:
Figure img0014
em que cada R5a é independentemente C1-C4 alquila, halo, oxo, CF3 ou Fenila; R5b é H, C1-C4 alquila, arila, heteroarila de 5-10 membros, heteroarila, C3-C6 cicloalquila, ou heterocicloalquila de 4-7 membros; e m5 é 0, 1 ou 2.
Em outra modalidade particular, o composto é de acordo com a
Figure img0015
5 em que cada R5a é independentemente C1-C4 alquila, halo, CF3 ou Fenila; R5b é H, arila, heteroarila de 5-10 heteroarila de membros, C3-C6 cicloalquila, ou heterocicloalquila de 4-7 membros; R5c é H, ou C1-C4 alquila; m5 é 0, 1, ou 2; n5 é 0, 1, ou 2.
Em uma modalidade mais particular, o composto é de acordo
Figure img0016
Em uma modalidade mais particular, o composto é de acordo
Figure img0017
Em uma modalidade mais particular, o composto é de acordo
Figure img0018
Em uma modalidade mais particular, o composto é de acordo com qualquer uma das fórmulas VIIa, VIIb, VIIc, VIId, VIIe, ou VIIf:
Em outra modalidade mais particular, o composto é de acordo com qualquer uma das fórmulas VIIIa, VIIIb, VIIIc, VIIId, VIIIe, VIIIf, VIIIg,
Figure img0019
Figure img0020
Em outra modalidade mais particular, o composto é de acordo com qualquer uma das fórmulas IXa, IXb, IXc, IXd, IXe, IXf, IXg, IXh, IXi, IXj, IXk ou IXl:
Figure img0021
Em certos aspectos, a presente invenção fornece compostos de
Figure img0022
acordo com a fórmula X, ou XI: em que R3b é heterocicloalquila de 4-7 membros substituída ou insubstituída; contanto que quando o composto for de acordo com a fórmula X, o anel de heterocicloalquila é diferente de morfolin-1-ila insubstituída.
Em uma modalidade, o composto é de acordo com a fórmula X. Em outra modalidade, o composto é de acordo com a fórmula XI.
Em uma modalidade particular, com respeito aos compostos de acordo com a fórmula X, R3b é azetidinila insubstituída, pirrolidinila, piperidi- nila, piperazinila, azepinila, pirrolidonila, piranila, di-hidrotiofenila, di- hidropiranila, di-hidrofuranila, di-hidrotiazolila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidrotiofenila, dioxanila, tetra-hidropiranila, imidazolinila, imidazolidinonila, oxazolinila, tiazolinila, 2-pirazolineíla, pirazolidinila, tiomorfolinil-S-óxido, e tiomorfolinil-S,S-dióxido piperidonila, ou piperazonila.
Em uma modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula X, R3b é azetidin-1-ila insubstituída, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, tiomorfolin-1-il-S,S-dióxido, piperazin-1-ila, ou azepin-1-ila.
Em uma modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula X, R3b é azetidin-1-ila insubstituída.
Em uma modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula X, R3b é pirrolidin-1-ila insubstituída.
Em uma modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula X, R3b é piperidin-1-ila insubstituída ou piperazin-1-ila.
Em uma modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula X, R3b é tiomorfolin-1-il-S,S-dióxido insubstituído.
Em uma modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula X, R3b é azepin-1-ila insubstituída.
Em uma modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula X, R3b é azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, morfolin-1-ila, piperazin-1-ila, ou azepin-1-ila; substituída com um ou mais grupos selecio-nados de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, ciano, amino, dialquilamino, dial- quilaminometila, hidróxi, halo, acila, acilamino, C1-C4 hidroxialquila, C1-C4 alcóxi, carboxamido, e carboxamido de C1-C4 dialquila.
Em uma modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula X, R3b é azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, morfolin-1-ila, piperazin-1-ila, ou azepin-1-ila; substituída com Me, CF3, F, Cl, difluoro, di- metila, hidróxi, ciano, dimetilamino, dimetilaminometila, hidroximetila, carbo- xamido, N,N-dimetilcarboxamido, metóxi, etóxi, ou 2,2,2,-trifluoroetila.
Em uma modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula XI, R3b é azetidinila insubstituída, pirrolidinila, piperidinila, piperazini- la, azepinila, pirrolidonila, piranila, di-hidrotiofenila, di-hidropiranila, di- hidrofuranila, di-hidrotiazolila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, dioxanila, tetra-hidropiranila, imidazolinila, imidazolidinonila, oxazolinila, tiazolinila, 2-pirazolineíla, pirazolidinila, morfolinila, tiomorfolinil-S-óxido, e tiomorfolinil- S,S-dióxido piperidonila, ou piperazonila.
Em uma modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula XI, R3b é azetidin-1-ila insubstituída, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, morfolinila, tiomorfolin-1-il-S,S-dióxido, piperazin-1-ila, ou azepin-1-ila.
Em uma modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula XI, R3b é azetidin-1-ila insubstituída.
Em uma modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula XI, R3b é pirrolidin-1-ila insubstituída.
Em uma modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula XI, R3b é piperidin-1-ila insubstituída ou piperazin-1-ila.
Em uma modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula XI, R3b é tiomorfolin-1-il-S,S-dióxido insubstituído.
Em uma modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula XI, R3b é morfolin-1-ila insubstituída.
Em uma modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula XI, R3b é azepin-1-ila insubstituída.
Em uma modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula XI, R3b é azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, morfolin-1-ila, piperazin-1-ila, ou azepin-1-ila; substituída com um ou mais grupo selecionado de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, ciano, amino, dialquilamino, dialqui- laminometila, hidróxi, halo, acila, acilamino, C1-C4 hidroxialquila, C1-C4 alcó- xi, carboxamido, e carboxamido de C1-C4 dialquila.
Em uma modalidade particular, com respeito aos compostos da fórmula XI, R3b é azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, morfolin-1-ila, piperazin-1-ila, ou azepin-1-ila; substituída com Me, CF3, F, Cl, difluoro, di- metila, hidróxi, ciano, dimetilamino, dimetilaminometila, hidroximetila, carbo- xamido, N,N-dimetilcarboxamido, metóxi, etóxi, ou 2,2,2,-trifluoroetila.
Em uma modalidade, com respeito à fórmula I, o composto é se-lecionado dos compostos exemplificados na tabela 1.
Em uma modalidade, o composto da invenção não é uma varian-te isotópica.
Em um aspecto, um composto da invenção de acordo com qual-quer uma das modalidades aqui descritas está presente como a base livre.
Em um aspecto, um composto da invenção de acordo com qual-quer uma das modalidades aqui descritas é um sal farmaceuticamente acei-tável.
Em um aspecto, um composto da invenção de acordo com qual-quer uma das modalidades aqui descritas é um solvato do composto.
Em um aspecto, um composto da invenção de acordo com qual-quer uma das modalidades aqui descritas é um solvato de um sal farmaceu- ticamente aceitável do composto.
Embora grupos especificados para cada modalidade tenham sido em geral listados acima separadamente, um composto da invenção inclui um em que várias ou cada modalidade na fórmula acima, como também outras fórmulas apresentadas aqui, é selecionado de um ou por membros par-ticulares ou grupos designados respectivamente, para cada variável. Portan- to, esta invenção é intencionada incluir todas as combinações de tais moda-lidades dentro de seu escopo.
Em certos aspectos, a presente invenção adicionalmente fornece profármacos e derivados dos compostos de acordo com as fórmulas acima. Profármacos são derivados dos compostos da invenção tendo grupos metabolicamente cliváveis e se tornam através de solvólise ou sob condições fisiológicas os compostos da invenção, que são farmaceuticamente ativos, in vivo. Tais exemplos incluem, mas não são limitados a, derivados de éster de colina e outros, ésteres de N-alquilmorfolina e outros.
Outros derivados dos compostos da invenção têm atividade tanto na sua forma de ácido e derivado de ácido, mas a forma sensível ao ácido frequentemente oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecido, ou liberação atrasada no organismo mamífero (vide, Bundgard, H., Design of Prodrugs, páginas 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdã 1985). Profármacos incluem derivados de ácido bem conhecidos aos versados na técnica, tais como, por exemplo, ésteres preparados por reação do ácido de origem com um álcool adequado, ou amidas preparadas por reação do composto de ácido de origem com uma amina substituída ou insubstituída, ou anidridos de ácido, ou anidridos misturados. Ésteres alifáticos ou aromáticos, amidas e anidridos simples derivados de grupos acídicos pendentes nos compostos desta invenção são profármacos preferidos. Em alguns casos, é desejável preparar profármacos do tipo éster duplo tal como ésteres de (acilóxi)alquila ou ((alcoxicarbonil)óxi)alquilésteres. Particularmente útil é a C1 a C8 alquila, C2-C8 alquenila, arila, C7-C12 arila substituída, e ésteres de C7-C12 arilalquila dos compostos da invenção.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
Quando empregados como farmacêuticos, os compostos da in-venção são tipicamente administrados na forma de uma composição farma-cêutica. Tais composições podem ser preparadas de uma maneira bem co-nhecida na técnica farmacêutica e compreende pelo menos um composto ativo. Em geral, os compostos desta invenção são administrados em uma quantidade farmaceuticamente efetiva. A quantidade do composto de fato administrado tipicamente será determinada pelo médico, considerando as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a rota de admi-nistração escolhida, o composto atual administrado, a idade, peso, e resposta do paciente individual, a severidade dos sintomas do paciente, e outros.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser adminis-tradas por uma variedade de rotas incluindo oral, retal, transdérmica, subcu-tânea, intra-articular, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Dependendo da rota intencionada de liberação, os compostos desta invenção são preferi-velmente formulados como composições injetáveis ou orais ou como poma-das, como loções ou como emplastros todos para administração transdérmi- ca.
As composições para administração oral podem levar a forma de soluções ou suspensões líquidas de volume, ou pós de volume. Porém, mais comumente as composições são apresentadas em formas de dosagem uni-tária para facilitar doseamento preciso. O termo 'formas de dosagem unitária' refere-se às unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens uni-tárias para sujeitos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente, veículo ou carreador farmacêutico adequado. Formas de dosagem unitária típicas in-cluem pré-enchidas, ampolas pré-medidas ou seringas das composições líquidas ou pílulas, tabletes, cápsulas ou outras no caso de composições sólidas. Em tais composições, o composto de ácido furansulfônico é usual-mente um componente secundário (de cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso ou preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 40% em peso) com o restante sendo vários veículos ou carreadores e auxiliares de processamento úteis para formar a forma de doseamento desejada.
Formas líquidas adequadas para administração oral podem incluir um veículo aquoso ou não-aquoso adequado com tampões, agentes de suspensão e dispensação, corantes, sabores e outros. Formas sólidas podem incluir, por exemplo, quaisquer dos ingredientes seguintes, ou compostos de uma natureza similar: um aglutinante tal como celulose microcristali- na, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, ou amido de mi-lho; um lubrificante tal como estearato de magnésio; um deslizante tal como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante tal como sacarose ou sacari-na; ou um agente aromatizante tal como hortelã, salicilato de metila, ou con-dimento de laranja.
Composições injetáveis são tipicamente com base em solução salina estéril injetável ou solução salina tamponada com fosfato ou outros veículos injetáveis conhecidos na técnica. Como antes, o composto ativo em tais composições é tipicamente um componente secundário, frequentemente sendo de cerca de 0,05 a 10% em peso com o restante sendo o veículo inje-tável e outros.
Composições transdérmicas são tipicamente formuladas como um unguento ou creme tópico contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s), em geral em uma quantidade que varia de cerca de 0,01 a cerca de 20% em peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 20% em peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso, e mais preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 15% em peso. Quando formulados como um unguento, os ingredientes ativos tipicamente serão combinados com uma base parafínica ou de unguento miscível em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com, por exemplo, uma base de creme de óleo-em-água. Tais formulações transdérmicas são bem conhecidas na técnica e em geral incluem ingredientes adicionais para intensificar a pene-tração dérmica da estabilidade dos ingredientes ativos ou da formulação. Todas tais formulações transdérmicas e ingredientes conhecidos estão in-clusos dentro do escopo desta invenção.
Os compostos desta invenção podem também ser administrados por um dispositivo transdérmico. Consequentemente, administração trans- dérmica pode ser realizada usando um emplastro ou do tipo de reservatório ou de membrana porosa, ou de uma variedade de matriz sólida.
Os componentes acima descritos para composições oralmente administráveis, injetáveis ou topicamente administráveis são meramente re- presentativos. Outros materiais como também técnicas de processamento e outros estão expostos na Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17â edição, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvânia, que é aqui incorporada por referência.
Os compostos desta invenção podem também ser administrados em formas de liberação contínua ou sistemas de liberação de fármaco de liberação contínua. Uma descrição dos materiais de liberação contínua re-presentativos pode ser encontrada em Remington's Pharmaceutical Scien-ces.
Os exemplos das formulações seguintes ilustram composições farmacêuticas representativas que podem ser preparadas de acordo com esta invenção. Porém, a presente invenção não é limitada às composições farmacêuticas seguintes.
FORMULAÇÃO 1 - TABLETES
Um composto da invenção pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seco em uma razão de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade secundária de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em tabletes de 240-270 mg (8090 mg de composto ativo de amida por tablete) em uma prensa de tablete.
FORMULAÇÃO 2 - CÁPSULAS
Um composto da invenção pode ser misturado como um pó seco com um diluente de amido em uma razão de peso aproximada de 1:1. A mis-tura é preenchida em cápsulas de 250 mg (125 mg de composto ativo de amida por cápsula).
FORMULAÇÃO 3 - LÍQUIDO
Um composto da invenção (125 mg), pode ser misturado com sacarose (1,75 g) e goma xantana (4 mg) e a mistura resultante pode ser misturada, passada por peneira norte-americana malha No. 10, e depois misturado com uma solução previamente feita de celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio (11:89, 50 mg) em água. Benzoato de sódio (10 mg), sabor, e corante são diluídos com água e adicionados com agitação. Água suficiente pode depois ser adicionada com agitação. Água sufici- ente é depois adicionada para produzir um volume total de 5 ml.
FORMULAÇÃO 4 - TABLETES
Um composto da invenção pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seco em uma razão de peso aproximada 1:2. Uma quantidade secundária de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em tabletes de 450-900 mg (150-300 mg de composto ativo de amida) em uma prensa de tablete.
FORMULAÇÃO 5 - INJEÇÃO
Um composto da invenção pode ser dissolvido ou suspenso em um meio aquoso injetável de solução salina estéril para uma concentração de aproximadamente 5 mg/ml.
FORMULAÇÃO 6 - TÓPICA
Álcool estearílico (250 g) e um petrolato branco (250 g) podem ser fundidos em cerca de 75°C e depois uma mistura de um composto da invenção (50 g) metilparabeno (0,25 g), propilparabeno (0,15 g), lauril sulfato de sódio (10 g), e propileno glicol (120 g) dissolvidos em água (cerca de 370 g) podem ser adicionados e a mistura resultante é agitada até se gelar.
MÉTODOS DE TRATAMENTO
Os compostos presentes são usados como agentes terapêuticos para o tratamento de condições em mamíferos que são causalmente rela-cionados ou atribuíveis à atividade aberrante de JAK. Em particular, condi-ções relacionadas à atividade aberrante de um ou por JAK1, JAK2, JAK3 e/ou TYK2. Consequentemente, o composto da invenção e composições farmacêuticas desta invenção encontram uso como terapêuticas para impe-dir e/ou tratar doenças envolvendo degradação de cartilagem, degradação de osso e/ou articulação, por exemplo, osteoartrite; e/ou condições envolvendo inflamação ou respostas imunes, tais como doença de Crohn, artrite reumatoide, psoríase, doença alérgica das vias aéreas (por exemplo, asma, rinite), artrite idiopática juvenil, colite, doenças inflamatórias do intestino, es-tados de doença dirigida por endotoxina (por exemplo, complicações após ponte de safena ou estados crônicos de endotoxina contribuindo para, por exemplo, insuficiência cardíaca crônica), doenças envolvendo prejuízo de giro de cartilagem (por exemplo, doenças envolvendo a estimulação anabóli- ca dos condrócitos), malformações congênitas de cartilagem, doenças asso-ciadas à hipersecreção de IL6 e rejeição de transplantação (por exemplo, rejeição de transplante de órgão). Inibidores de JAK podem também encon-trar aplicação no tratamento de doenças proliferativas. Em particular os inibi-dores de JAK encontram aplicação no tratamento de cânceres, especialmen-te leucemias e tumores sólidos (por exemplo, leiomiossarcoma uterino, cân-cer de próstata). Em particular as condições são selecionadas de condições inflamatórias, condições relacionadas à degradação de cartilagem e/ou de articulação em mamíferos incluindo seres humanos. Em outra modalidade, os compostos e composições farmacêuticas desta invenção encontram uso como terapêuticas para impedir e/ou tratar distúrbios proliferativos em mamí-feros, incluindo seres humanos. Em uma modalidade específica o composto da invenção e composições farmacêuticas do mesmo encontram uso como terapêuticas para impedir e/ou tratar câncer em mamíferos incluindo seres humanos.
Em aspectos adicionais dos métodos de tratamento, esta inven-ção fornece métodos de tratar um mamífero suscetível ou afligido com con-dição que envolve uma resposta imune ou uma doença autoimune. Os mé-todos compreendem administrar uma quantidade efetiva de tratamento da condição ou prevenção da condição de uma ou mais das composições far-macêuticas ou um composto da invenção aqui descritos. Em uma modalida-de específica, a doença autoimune é selecionada de COPD, asma, lúpus sistêmico eritematoso, diabetes melito do tipo I e doença inflamatória do in-testino.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da invenção para o uso no tratamento, prevenção ou profilaxia de uma condição que envolve uma resposta autoimune ou uma doença autoimune. Em uma modalidade específica, a doença autoimune é selecionada de COPD, asma, lúpus sistêmico eritematoso, diabetes melito do tipo I e doença inflamatória do intestino.
Em um aspecto do método de tratamento, esta invenção fornece um método de tratamento, prevenção ou profilaxia em um mamífero suscetível ou afligido com doenças envolvendo prejuízo de giro de cartilagem (por exemplo, uma condição associada, ou doenças envolvendo a estimulação anabólica dos condrócitos), por exemplo, osteoartrite, artrite psoriática, artrite reumatoide juvenil, artrite gotosa, artrite séptica ou infecciosa, artrite reativa, distrofia simpatizante reflexiva, algodistrofia, síndrome de Tietze ou con- drite costal, fibromialgia, osteocondrite, artrite neurogênica ou neuropática, artropatia, formas endêmicas de artrite como osteoartrite deformans endemi- ca, doença de Mseleni e doença de Handigodu; degeneração resultante de fibromialgia, lúpus sistêmico eritematoso, escleroderma e espondilite ancilo- sante, cujo método compreende administrar uma quantidade terapeutica- mente efetiva de um composto da invenção, ou uma ou mais das composições farmacêuticas ou compostos aqui descritos.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da invenção para uso no tratamento, prevenção ou profilaxia de doenças envol-vendo prejuízo de giro de cartilagem (por exemplo, uma condição associada, ou doenças envolvendo a estimulação anabólica dos condrócitos), por e-xemplo, osteoartrite, artrite psoriática, artrite reumatoide juvenil, artrite gotosa, artrite séptica ou infecciosa, artrite reativa, distrofia simpatizante reflexiva, algodistrofia, síndrome de Tietze ou condrite costal, fibromialgia, osteo- condrite, artrite neurogênica ou neuropática, artropatia, formas endêmicas de artrite como osteoartrite deformans endemica, doença de Mseleni e doença de Handigodu; degeneração resultante de fibromialgia, lúpus sistêmico eri- tematoso, escleroderma e espondilite ancilosante.
A presente invenção também fornece um método de tratamento de malformações congênitas de cartilagem, incluindo condrólise hereditária, condrodusplasias e pseudocondrodusplasias, em particular, mas sem limita-ção, microtia, anotia, condrodusplasia metafiseal, e distúrbios relacionados, cujo método compreende administrar uma quantidade efetiva de um ou mais dos compostos da invenção ou as composições farmacêuticas aqui descritos.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da invenção para uso no tratamento, prevenção ou profilaxia de malformações congênitas de cartilagem, incluindo condrólise hereditária, condrodusplasias e pseudocondrodusplasias, em particular, mas sem limitação, microtia, ano- tia, condrodusplasia metafiseal, e distúrbios relacionados.
Em outro aspecto, esta invenção fornece um método de tratar um mamífero suscetível ou afligido com uma condição que envolve inflama-ção, cujo método compreende administrar uma quantidade efetiva de um ou mais dos compostos da invenção ou as composições farmacêuticas aqui descritos. Em aspectos adicionais do método de tratamento, esta invenção fornece métodos de tratar um mamífero suscetível ou afligido com doenças e distúrbios que são mediados ou resultam em inflamação tal como, por e-xemplo, artrite reumatoide e osteoartrite, doença alérgica das vias aéreas (por exemplo, asma, rinite), artrite idiopática juvenil, colite, doenças inflamatórias do intestino, estados de doença dirigida por endotoxina (por exemplo, complicações após ponte de safena ou estados crônicos de endotoxina con-tribuindo para, por exemplo, insuficiência cardíaca crônica), e doenças rela-cionadas envolvendo cartilagem, tais como as das articulações, cujos méto-dos compreendem administrar uma quantidade efetiva de um ou mais dos compostos da invenção ou as composições farmacêuticas aqui descritos. Em uma modalidade específica, a condição envolvendo inflamação é sele-cionada de artrite reumatoide, osteoartrite, doença alérgica das vias aéreas (por exemplo, asma) e doenças inflamatórias do intestino. Os métodos com-preendem administrar uma quantidade efetiva de tratamento da condição ou prevenção da condição de uma ou mais das composições farmacêuticas ou compostos aqui descritos.
Em outro aspecto, esta invenção fornece um composto da in-venção para uso no tratamento, prevenção ou profilaxia de uma condição que envolve inflamação. Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da invenção para o uso no tratamento, prevenção ou profilaxia de doenças e distúrbios que são mediados ou resultam em inflamação tal como, por exemplo, artrite reumatoide e osteoartrite, doença alérgica das vias aé-reas (por exemplo, asma, rinite), artrite idiopática juvenil, colite, doenças in- flamatórias do intestino, estados de doença dirigida por endotoxina (por e-xemplo, complicações após ponte de safena ou estados crônicos de endoto- xina contribuindo para, por exemplo, insuficiência cardíaca crônica), e doen-ças relacionadas envolvendo cartilagem, tal como as das articulações. Em uma modalidade específica, a condição que envolve inflamação é seleciona-da de artrite reumatoide, osteoartrite, doença alérgica das vias aéreas (por exemplo, asma) e doenças inflamatórias do intestino.
Em outros aspectos dos métodos de tratamento, esta invenção fornece métodos de tratar um mamífero suscetível ou afligido com uma do-ença proliferativa, em particular câncer (por exemplo, tumores sólidos tais como leiomiossarcoma uterino ou câncer de próstata), leucemia (por exem-plo, AML ou ALL), mieloma múltiplo e/ou psoríase, cujos métodos compre-endem administrar uma quantidade efetiva de um ou mais dos compostos da invenção ou as composições farmacêuticas aqui descritos. Em outros aspec-tos dos métodos de tratamento, esta invenção fornece métodos de tratar um mamífero suscetível ou afligido com câncer (por exemplo, tumores sólidos tais como leiomiossarcoma uterino ou câncer de próstata) e/ou leucemias, cujos métodos compreendem administrar uma quantidade efetiva de um ou mais dos compostos da invenção ou as composições farmacêuticas aqui descritos.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da invenção para uso no tratamento, prevenção ou profilaxia de uma doença proliferativa, em particular câncer (por exemplo, tumores sólidos tais como leiomiossarcoma uterino ou câncer de próstata), leucemia (por exemplo, AML ou ALL), mieloma múltiplo e/ou psoríase. Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da invenção para uso no tratamento, pre-venção ou profilaxia de câncer (por exemplo, tumores sólidos tais como lei- omiossarcoma uterino ou câncer de próstata) e/ou leucemias.
Em outros aspectos dos métodos de tratamento, esta invenção fornece métodos de tratar um mamífero suscetível ou afligido com doenças associadas à hipersecreção de IL6, em particular doença de Castleman ou glomerulonefrite proliferativa mesangial, cujos métodos compreendem admi- nistrar uma quantidade efetiva de um ou mais dos compostos da invenção ou as composições farmacêuticas aqui descritos.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da invenção para uso no tratamento, prevenção ou profilaxia de doenças asso-ciadas à hipersecreção de IL6 em particular doença de Castleman ou glome- rulonefrite proliferativa mesangial.
Em outros aspectos dos métodos de tratamento, esta invenção fornece métodos de tratar um mamífero suscetível ou afligido com rejeição de transplantação, cujos métodos compreendem administrar uma quantidade efetiva de um ou mais dos compostos da invenção ou as composições farmacêuticas aqui descritos. Em uma modalidade específica, a invenção fornece métodos de tratar rejeição de transplante de órgão.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da invenção para uso no tratamento, prevenção ou profilaxia de rejeição de transplantação. Em uma modalidade específica, a invenção fornece métodos de tratar rejeição de transplante de órgão.
Como um outro aspecto da invenção, é especialmente provido os compostos presentes para uso como um farmacêutico no tratamento ou prevenção das condições e doenças acima mencionadas. Também fornecido aqui é o uso dos compostos presentes na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma das condições e doenças acima mencionadas.
Um regime particular do método presente compreende a admi-nistração a um sujeito sofrendo de uma doença que envolve inflamação, de uma quantidade efetiva de um composto da invenção durante um período de tempo suficiente para reduzir o nível de inflamação no paciente, e preferi-velmente terminar os processos responsáveis pela dita inflamação. Uma modalidade particular do método compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto da invenção a um paciente que sofre ou suscetível ao desenvolvimento de artrite reumatoide, durante um período de tempo su-ficiente para reduzir ou impedir, respectivamente, inflamação nas articula-ções do dito paciente, e preferivelmente terminar os processos responsáveis pela dita inflamação.
Um outro regime particular do método presente compreende a administração a um sujeito sofrendo de uma condição de doença caracteri-zada por degradação de cartilagem ou de articulação (por exemplo, osteoar- trite) de uma quantidade efetiva de um composto da invenção durante um período de tempo suficiente para reduzir, e preferivelmente terminar, os pro-cessos de autoperpetuação responsáveis pela dita degradação. Uma moda-lidade particular do método compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto da invenção a um paciente em questão sofrendo ou susce-tível ao desenvolvimento de osteoartrite, durante um período de tempo sufi-ciente para reduzir ou impedir, respectivamente, degradação de cartilagem nas articulações do dito paciente, e preferivelmente terminar os processos de autoperpetuação responsáveis pela dita degradação. Em uma modalidade particular, os ditos compostos exibem propriedades anabólicas e/ou anti- catabólicas de cartilagem.
Níveis de dose de injeção variam de cerca de 0,1 mg/kg/hora a pelo menos 10 mg/kg/hora, tudo para de cerca de 1 a cerca de 120 horas e especialmente 24 a 96 horas. Um bolo de pré-carga de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou mais pode também ser administrado para alcançar níveis de estado fixo adequados. Não se espera que a dose total máxima exceda cerca de 2 g/dia para um paciente humano de 40 a 80 kg.
Para a prevenção e/ou tratamento de condições a longo prazo, tais como condições degenerativas, o regime para tratamento usualmente estica durante muitos meses ou anos então prefere-se doseamento oral para conveniência e tolerância do paciente. Com doseamento oral, uma a cinco e especialmente duas a quatro e tipicamente três doses orais por dia são re-gimes representativos. Usando estes padrões de doseamento, cada dose fornece de cerca de 0,01 a cerca de 20 mg/kg do composto da invenção, com doses particulares cada uma fornecendo de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg e especialmente cerca de 1 a cerca de 5 mg/kg.
Doses transdérmicas são em geral selecionadas para fornecer níveis de sangue similares ou inferiores que seriam alcançados usando do ses de injeção.
Quando usados para impedir o princípio de uma condição infla-matória, os compostos desta invenção serão administrados a um paciente em risco de desenvolver a condição, tipicamente sob conselho e supervisão de um médico, aos níveis de dosagem descritos acima. Pacientes em risco de desenvolver uma condição particular em geral incluem aqueles que têm uma história familiar da condição, ou aqueles que foram identificados através de testagem ou triagem genética serem particularmente suscetíveis em de-senvolver a condição.
Os compostos da invenção podem ser administrados como o agente ativo exclusivo ou eles podem ser administrados em combinação com outros agentes, incluindo outros compostos que demonstram a mesma atividade terapêutica ou uma similar, e que são determinados serem seguros e eficazes para tal administração combinada. Em uma modalidade específi-ca, coadministração de dois (ou mais) agentes permitem doses significati-vamente mais baixas de cada a serem usadas, assim reduzindo os efeitos colaterais vistos.
Em uma modalidade, um composto da invenção é coadministra- do com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou prevenção de uma doença que envolve inflamação; agentes particulares incluem, mas não são limitados a, agentes imunorreguladores, por exemplo, azatioprina, corticoste- róides (por exemplo, prednisolona ou dexametasona), ciclofosfamida, ciclos- porina A, tacrolimo, Micofenolato Mofetila, muromonab-CD3 (OKT3, por e-xemplo Orthocolone®), ATG, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxe- no, e piroxicam.
Em uma modalidade, um composto da invenção é coadministra- do com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou prevenção de artrite (por exemplo, artrite reumatoide); agentes particulares incluem, mas não são limitados a, analgésicos, fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais (NSAIDS), esteróides, DMARDS sintéticos (por exemplo, mas sem limitação metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, auranofin, aurotiomalato de sódio, penicilamina, cloroquina, hidroxicloroquina, azatioprina, e ciclosporina), e DMARDS biológicos (por exemplo, mas sem limitação Infliximab, Etanorcept, Adalimumab, Rituximab, e Abatacept).
Em uma modalidade, um composto da invenção é coadministra- do com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou prevenção de dis-túrbios proliferativos; agentes particulares incluem, mas não são limitados a: metotrexato, leucovorina, adriamicina, prenisona, bleomicina, ciclofosfamida, 5-fluorouracil, paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina, do- xorrubicina, tamoxifeno, toremifeno, acetato de megestrol, anastrozol, goser- relina, anticorpo monoclonal anti-HER2 (por exemplo, Herceptin®), capecita- bina, cloridrato de raloxifeno, inibidores de EGFR (por exemplo, lressa®, Tarceva®, Erbitux®), inibidores de VEGF (por exemplo, Avastin®), inibidores de proteassoma (por exemplo, Velcade®), Glivec® ou inibidores de hsp90 (por exemplo, 17-AAG). Adicionalmente, um composto da invenção pode ser administrado em combinação com outras terapias incluindo, mas não limita-das a, radioterapia ou cirurgia. Em uma modalidade específica, o distúrbio proliferativo é selecionado de câncer, doença mieloproliferativa ou leucemia.
Em uma modalidade, um composto da invenção é coadministra- do com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou prevenção de doen-ças autoimunes, agentes particulares incluem, mas não são limitados a: gli- cocorticóides, agentes citoestáticos (por exemplo, análogos de purina), a-gentes de alquilação, (por exemplo, mostardas de nitrogênio (ciclofosfami- da), nitrosoureias, compostos de platina, e similares), antimetabólitos (por exemplo, metotrexato, azatioprina e mercaptopurina), antibióticos citotóxicos (por exemplo, antraciclinas de dactinomicina, mitomicina C, bleomicina, e mitramicina), anticorpos (por exemplo, anticorpos monoclonais anti-CD20, anti-CD25 ou anti-CD3 (OTK3), Atgam® e Thymoglobuline®), ciclosporina, tacrolimo, rapamicina (sirolimo), interferonas (por exemplo, IFN-β), proteínas ligadoras de TNF (por exemplo, infliximab (Remicade), etanorcept (Enbrel), ou adalimumab (Humira)), micofenolato, Fingolimod, Miriocina.
Em uma modalidade, um composto da invenção é coadministra- do com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou prevenção de rejei-ção de transplantação, agentes particulares incluem, mas não são limitados: inibidores de calcineurina (por exemplo, ciclosporina ou tacrolimo (FK506)), inibidores de mTOR (por exemplo, sirolimo, everolimo), antiproliferativos (por exemplo, azatioprina, ácido micofenólico), corticosteróides (por exemplo, prednisolona, hidrocortisona), anticorpos (por exemplo, anticorpos de receptor anti-IL-2Rα monoclonais, basiliximab, daclizumab), anticorpos anticélula T policlonais (por exemplo, globulina antitimócitos (ATG), globulina antilinfó- citos (ALG)).
Em uma modalidade, um composto da invenção é coadministra- do com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou prevenção de asma e/ou rinite e/ou COPD, agentes particulares incluem, mas não são limitados a: agonistas de beta2-adrenoceptor (por exemplo, salbutamol, levalbuterol, terbutalina e bitolterol), epinefrina (inalada ou tabletes), anticolinérgicos (por exemplo, brometo de ipratrópio), glicocorticóides (orais ou inalados), β2- agonistas de ação prolongada (por exemplo, salmeterol, formoterol, bambu- terol, e albuterol oral de liberação contínua), combinações de esteróides ina-lados e broncodiladores de ação prolongada (por exemplo, fluticaso- na/salmeterol, budesonida/formoterol), antagonistas de leucotrieno e inibido-res de síntese (por exemplo, montelukast, zafirlukast e zileuton), inibidores de liberação de mediador (por exemplo, cromoglicato e cetotifeno), reguladores biológicos da resposta de IgE (por exemplo, omalizumab), anti- histamínicos (por exemplo, ceterizina, cinarizina, fexofenadina), vasoconstri- tores (por exemplo, oximetazolina, xilometazolina, nafazolina e tramazolina).
Adicionalmente, um composto da invenção pode ser administrado em combinação com terapias de emergência para asma e/ou COPD, tais terapias incluem administração de oxigênio ou heliox, salbutamol ou terbuta- lina nebulizados (opcionalmente combinados com um anticolinérgico (por exemplo, ipratrópio), esteróides sistêmicos (orais ou intravenosos, por e-xemplo, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, ou hi- drocortisona), salbutamol intravenoso, beta-agonistas não-específicos, inje-tado ou inalado (por exemplo, epinefrina, isoetarina, isoproterenol, metapro- terenol), anticolinérgicos (IV ou nebulizado, por exemplo glicopirrolato, atro-pina, ipratrópio), metilxantinas (teofilina, aminofilina, bamifinila), anestésicos de inalação tendo um efeito broncodilatador (por exemplo, isoflurano, halo- tano, enflurano), cetamina, sulfato de magnésio intravenoso.
Em uma modalidade, um composto da invenção é coadministra- do com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou prevenção de IBD, agentes particulares incluem, mas não são limitados a: glicocorticóides (por exemplo, prednisona, budesonida), agentes imunomoduladores sintéticos modificadores da doença (por exemplo, metotrexato, leflunomida, sulfasala- zina, mesalazina, azatioprina, 6-mercaptopurina e ciclosporina) e agentes imunomoduladores biológicos modificadores da doença (infliximab, adali- mumab, rituximab, e abatacept).
Em uma modalidade, um composto da invenção é coadministra- do com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou prevenção de SLE, agentes particulares incluem, mas não são limitados a: fármacos antirreumá- ticos modificadores da doença (DMARDs) tais como antimaláricos (por e-xemplo, plaquenil, hidroxicloroquina), imunossupressores (por exemplo, me- totrexato e azatioprina), ciclofosfamida e ácido micofenólico; fármacos imu- nossupressores e analgésicos, tais como fármacos anti-inflamatórios não- esteroidais, opiáceos (por exemplo, dextropropoxifeno e cocodamol), opiói- des (por exemplo, hidrocodona, oxicodona, MS Contin, ou metadona) e o emplastro transdérmico de fentanila Duragesic.
Em uma modalidade, um composto da invenção é coadministra- do com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou prevenção de psorí- ase, agentes particulares incluem, mas não são limitados a: tratamentos tó-picos tais como soluções de banho, hidratantes, cremes e unguentos medi- cativos contendo piche de carvão, ditranol (antralina), corticosteróides como desoximetasona (Topicort), fluocinonida, análogos de vitamina D3 (por e-xemplo, calcipotriol), óleo de Argan e retinoides (etretinato, acitretina, tazaro- teno), tratamentos sistêmicos tais como metotrexato, ciclosporina, retinoides, tioguanina, hidroxiureia, sulfasalazina, micofenolato de mofetil, azatioprina, tacrolimo, ésteres de ácido fumárico ou biológicos tais como Amevive, En- brel, Humira, Remicade, Raptiva e ustekinumab (um bloqueador de IL-12 e IL-23). Adicionalmente, um composto da invenção pode ser administrado em combinação com outras terapias incluindo, mas não limitadas a, fototerapia, ou fotoquimioterapia (por exemplo, psoralen e fototerapia de luz ultravioleta A (PUVA)).
Por coadministração são incluídos quaisquer meios de liberar dois ou mais agentes terapêuticos para o paciente como parte do mesmo regime de tratamento, como será evidente à pessoa versada. Embora os dois ou mais agentes possam ser administrados simultaneamente em uma formulação simples, isto não é essencial. Os agentes podem ser administra-dos em formulações diferentes e em tempos diferentes.
PROCEDIMENTOS SINTÉTICOS GERAIS GERAL
Os compostos da invenção podem ser preparados de materiais de partida facilmente disponíveis usando os seguintes métodos gerais e pro-cedimentos. Será apreciado que onde as condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempos, razões molares dos rea-gentes, solventes, pressões, etc.) forem dadas, outras condições de processo podem também ser usadas a menos que do contrário declarado. Condições de reação ótimas podem variar com os reagentes ou solvente particulares usados, mas tais condições podem ser determinadas por alguém versado na técnica através de procedimentos de otimização rotineiros.
Adicionalmente, como será evidente àqueles versados na técni-ca, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para impedir certos grupos funcionais de sofrer reações indesejadas. A escolha de um grupo de proteção adequado para um grupo funcional particular como tam-bém condições adequadas para proteção e desproteção é bem conhecida na técnica. Por exemplo, numerosos grupos de proteção, e sua introdução e remoção, são descritos em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edição, Wiley, Nova Iorque, 1991, e referên-cias citadas na mesma.
Os métodos seguintes são apresentados com detalhes sobre a preparação das bicicloeteroarilas representativas que foram listadas aqui acima. Os compostos da invenção podem ser preparados de materiais de partida e reagentes conhecidos ou comercialmente disponíveis por alguém versado na técnica de síntese orgânica.
Todos os reagentes eram do tipo comercial e foram usados con-forme recebidos sem outra purificação, a menos que do contrário declarado. Solventes anidros comercialmente disponíveis foram usados para reações conduzidas sob atmosfera inerte. Solventes do tipo reagente foram usados em todos os outros casos, a menos que do contrário especificado. Cromato- grafia de coluna foi executada em sílica-gel 60 (35-70 μm). Cromatografia de camada fina foi realizada usando placas de F-254 pré-revestidas em sílica- gel (espessura 0,25 mm). Espectros de 1H RMN foram registrados em um espectrômetro de RMN Bruker DPX 400 (400 MHz). Deslocamentos quími-cos (δ) para espectros de 1H RMN são relatados em partes por milhões (ppm) com relação ao tetrametilsilano (δ 0,00) ou o pico de solvente residual apropriado, isto é, CHCh (δ 7,27), como referência interna. Multiplicidades são dadas como singleto (s), dupleto (d), tripleto (t), quarteto (q), multipleto (m) e vasto (br). Constantes de acoplamento (J) são dadas em Hz. Espectros de MS por eletropulverização foram obtidos em um espectrômetro de LC/MS de plataforma de Micromassa. Coluna usada para toda a análise de LCMS: Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 μm, 2,1 mm ID x 50 mm L (Parte No. 186002350)). HPLC preparativa: Waters XBridge Prep C18 5 μm ODB 19 mm ID x 100 mm L (Parte No. 186002978). Todos os métodos estão usando gradientes de MeCN/H2O. H2O contém ou 0,1% de TFA ou 0,1% de NH3. Lista de abreviações usadas na seção experimental:
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PREPARAÇÃO SINTÉTICA DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO Um composto da invenção pode ser produzido de acordo com o esquema seguinte. PREPARAÇÃO DO INTERMEDIÁRIO DO NÚCLEO
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em que Ar é Cy1-L1-(CR R )n1-R ; e Cy1, L1, n1, R , R , R , e R são como descritos aqui. 1.1.1 - 1-(6-BROMO-PIRIDIN-2-IL)-3-CARBOETÓXI-TIOUREIA
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A uma solução de 2-amino-6-bromopiridina (1) (253,8 g, 1,467 mol) em DCM (2,5 L) esfriada para 5°C foi adicionado isotiocianato de etoxi- carbonila (173,0 ml, 1,467 mol) a gotas por 15 min. A mistura de reação foi depois deixada aquecer para temperatura ambiente (20°C) e agitada por 16 h. Evaporação a vácuo deu um sólido que foi colhido através de filtração, completamente lavado com petrol (3 x 600 ml) e secado ao ar para render (2). A tioureia foi usada como tal para a próxima etapa sem qualquer purifi-cação. 1H (400 MHz, CDCI3) δ 12,03 (1H, br s, NH), 8,81 (1H, d, J 7,8 Hz, H- 3), 8,15 (1H, br s, NH), 7,60 (1H, t, J 8,0 Hz, H-4), 7,32 (1H, dd, J 7,7 e 0,6 Hz, H-5), 4,31 (2H, q, J 7,1 Hz, CH2), 1,35 (3H, t, J 7,1 Hz, CH3).
Figure img0028
A uma suspensão de cloridrato de hidroxilamina (101,8 g, 1,465 mol) em EtOH/MeOH (1:1, 900 ml) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (145,3 ml, 0,879 mol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente (20°C) durante 1 h. 1-(6-Bromo-piridin-2-il)-3-carboetóxi-tioureia (2) (89,0 g, 0,293 mol) foi depois adicionada e a mistura lentamente aquecida a refluxo (Nota: purificador alvejante é requerido para extinguir H2S evoluído). Após 3 h em refluxo, a mistura foi deixada esfriar e filtrada para coletar o sólido precipitado. Mais produto foi colhido por evaporação a vácuo do filtrado, adição de H2O (250 ml) e filtração. Os sólidos combinados foram lavados sucessivamente com H2O (250 ml), EtOH/MeOH (1:1, 250 ml) e Et2O (250 ml) depois secados a vácuo para fornecer o derivado de triazolopiridina (3) como um sólido. O composto foi usado como tal para a próxima etapa sem qualquer purificação. 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,43-7,34 (2H, m, 2 x aromático- H), 7,24 (1H, dd, J 6,8 e 1,8 Hz, aromático-H), 6,30 (2H, br, NH2); m/z 213/215 (1:1, M+H+, 100%). 1.1.3 - PROCEDIMENTO PARA MONO-ACILAÇÃO PARA RENDER O INTERMEDIÁRIO ÁCIDO CICLOPROPANOCARBOXÍLICO (5- BROMO-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-A]PIRIDIN-2-IL)-AMIDA
Figure img0029
A uma solução da 2-amino-triazolopiridina (3) (7,10 g, 33,3 mmols) em CH3CN seco (150 ml) a 5°C foi adicionado EtβN (11,6 ml, 83,3 mmols) seguido por cloreto de ciclopropanocarbonila (83,3 mmols). A mistura de reação foi depois deixada aquecer-se para temperatura ambiente e agitada até todo o material de partida (3) ter sido consumido. Se preciso for, mais Et3N (4,64 ml, 33,3 mmols) e o cloreto de ácido (33,3 mmols) foram adicionados para assegurar reação completa. Seguindo evaporação a vácuo do solvente, o resíduo resultante foi tratado com 7 N de solução de amônia metanólica (50 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 1 h para hi- drolisar qualquer produto bis-acilado. Isolamento do produto foi feito por re-moção de voláteis a vácuo seguido por trituração com Et2O (50 ml). Os sóli- dos foram colhidos através de filtração, lavados com H2O (2x50 mL), aceto-na (50 ml) e Et2O (50 ml), depois secados a vácuo para dar o intermediário de acila requerido (4). MÉTODO A 1.1.4 PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO POR MEIO DE ACOPLAMENTO DE SUZUKI (5):
Figure img0030
Um ácido borônico apropriado (2 eq.) é adicionado a uma solução do intermediário de bromo em 1,4-dioxano/água (5:1). K2CO3 (2 eq.) e PdCl2dppf (5%) são adicionados à solução. A mistura resultante é depois aquecida em um micro-ondas a 140°C durante 30 min (Esta reação pode também ser realizada através de aquecimento tradicional em um banho de óleo a 90°C durante 16 h sob N2). Água é adicionada e a solução é extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas são secadas em MgSO4 e eva-poradas a vácuo. O composto final é obtido após purificação através de cromatografia instantânea. MÉTODO B
Figure img0031
em que R4a, R4b, R4c, R3b e n1 são como descritos aqui. B1.4 CLORETO DE 4-[2-(CICLOPROPANOCARBONIL- AMINO)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-A]PIRIDIN-5-IL]-BENZOÍLA
Figure img0032
2 gotas de DMF foram adicionadas a uma solução de ácido 4-[2- (ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]-benzoico (1 eq) obtido através do método A em DCM sob atmosfera de N2. Depois cloreto de oxalila (2 eq) foi adicionado a gotas a esta solução resultante (liberação de gás). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Após con-clusão da reação por LCMS, o solvente foi removido. O cloreto de ácido bruto foi usado sem outra purificação na próxima etapa. B2. FORMAÇÃO DE AMIDA (MÉTODO GERAL)
Figure img0033
Uma amina apropriada (1,1 eq; R2b, R2c e m1 são como descri-tos aqui) e Et3N (5 eq) são dissolvidos em DCM sob atmosfera de N2 e esfri-ados para 0°C. O cloreto de ácido (B1, 1 eq) dissolvido em DCM é adicionado a gotas a esta solução. A reação é agitada em temperatura ambiente por 3h. Após este tempo, reação está completa. O composto é extraído com E- tOAc e água, lavado com salmoura e secado em MgSO4. As camadas orgânicas são filtradas e evaporadas. O composto final é isolado por HPLC preparativa. HPLC preparativa: Waters XBridge Prep C18 5 μm ODB 19 mm ID x 100 mm L (Parte No. 186002978). Todos os métodos estão usando gradientes de MeCN/H2O. H2O contém ou 0,1% de TFA ou 0,1% de NH3. MÉTODO C
Figure img0034
em que R4a,R4b, R4c,R3b e n1 são como descritos aqui. REAÇÃO DE ALQUILAÇÃO (MÉTODO GERAL)
Figure img0035
[5-(4-hidróxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (1,1 eq) obtido através do Método A e K2CO3 (5 eq) (ou AgCO3) é dissolvido em DMF sob N2 e o agente de alquilação apropriado (1,1 eq) é adicionado a gotas. A suspensão resultante está aquecida a 50°C durante 16 h. Após este tempo, a reação está completa. O composto é extraído com EtOAc e água, lavado com salmoura e secado em MgSO4. As camadas orgânicas são filtradas e evaporadas. O composto final é isolado por HPLC preparativa. HPLC preparativa: Waters XBridge Prep C18 5 μm ODB 19 mm ID x 100 mm L (Parte No. 186002978). Todos os métodos estão usando gradientes de MeCN/H2O. H2O contém ou 0,1% de TFA ou 0,1% de NH3. MÉTODO D
Figure img0036
REAÇÃO DE ACOPLAMENTO (MÉTODO GERAL)
Figure img0037
em que R4a,R4b, R4c,R3b e n1 são como descritos aqui e L é -C(=O)- ou -SO2-. O derivado de anilina (1 eq.) obtido pelo método A e Et3N (5 eq) é dissolvido em DCM sob N2 e esfriado para 0°C. O cloreto de ácido apropri-ado (para A) ou cloreto de sulfonila (para B) (1,5 eq.) dissolvidos em DCM é adicionado a gotas a esta solução. A reação é agitada em temperatura am-biente por 16 h. Após este tempo, a reação está completa. O composto é extraído com EtOAc e água, lavado com salmoura e secado em MgSO4. As camadas orgânicas são filtradas e evaporadas. O composto final é isolado por HPLC preparativa. HPLC preparativa: Waters XBridge Prep C18 5 μm ODB 19 mm ID x 100 mm L (Parte No. 186002978). Todos os métodos estão usando gradientes de MeCN/H2O. H2O contém ou 0,1% de TFA ou 0,1% de
Figure img0038
em que R4a,R4b, R4c,R3b e n1 são como descritos aqui. AMINAÇÃO REDUTIVA (MÉTODO GERAL)
Figure img0039
O aldeido apropriado (2 eq.), o derivado de anilina (1 eq.) obtido pelo Método A e Ti(OPr)4 são misturados e agitados em temperatura ambi-ente por 3 h. A mistura é diluída em etanol e Na(CN)BH3 (1 eq.) foi adiciona-do. A solução resultante é agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mis-tura é diluída em água e filtrada. O filtrado é lavado com etanol. As fases de solvente combinadas são evaporadas a vácuo. O composto final é isolado por HPLC preparativa. HPLC preparativa: Waters XBridge Prep C18 5 μm ODB 19 mm ID x 100 mm L (Parte No. 186002978). Todos os métodos estão usando gradientes de MeCN/H2O. H2O contém ou 0,1% de TFA ou 0,1% de NH3. MÉTODO F
Figure img0040
em que Ar é Cy1-L1-(CR4bR4c)n1-R3b; e Cy1, L1, n1, R3b, R4b, e R4c são como descritos aqui. N-(5-BROMO-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-A]PIRIDIN-2-IL)- ACETAMIDA
Figure img0041
A uma solução do 5-bromo-2-amino-triazolopiridina (1 eq.) em CH3CN seco a 5°C é adicionado Et3N (2,5 eq.) seguido por cloreto de acetila (2,5 eq.). A mistura de reação é depois deixada aquecer-se para temperatura ambiente e agitada até que todo o material de partida fosse consumido. Se preciso for, mais Et3N (1 eq.) e cloreto de ácido (1 eq.) são adicionados para assegurar reação completa. Seguindo evaporação do solvente a vácuo o resíduo resultante é tratado com 7 N de solução de amônia metanólica e agitada em temperatura ambiente (por 16 h) para hidrolisar qualquer produto bis-acilado. Isolamento do produto é feito por remoção dos voláteis a vácuo seguido por adição de água e extração com acetato de etila. A fase orgânica é depois secada em MgSO4, evaporada a vácuo. O composto pode ser usado sem outra purificação. REAÇÃO DE SUZUKI (MÉTODO GERAL)
Figure img0042
O ácido borônico (2 eq.) é adicionado a uma solução de N-(5- Bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-acetamida em 1,4-Dioxano/água (5:1). K2CO3 (2 eq.) e Pd(dppf)Cl2 (5%) (dppf = 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno) é adicionado à solução. A mistura resultante é depois aquecida em um forno de micro-ondas (descoberta de CEM) em um tubo vedado a 140°C durante 30 min. Água é adicionada e a solução é extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas são secadas em MgSO4 e evaporadas a vácuo. O composto final é obtido após purificação por HPLC preparativa. Analítico: Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 μm, 2,1 mm ID x 50 mm L (Parte No. 186002350). HPLC preparativa: Waters XBridge Prep C18 5 μm ODB 19 mm ID x 100 mm L (Parte No. 186002978). Todos os métodos estão usando gradientes de MeCN/H2O. H2O contém ou 0,1% de TFA ou 0,1% de NH3. MÉTODO G
Figure img0043
REAÇÃO DE SUZUKI (MÉTODO GERAL) O ácido borônico apropriado (2 eq.) é adicionado a uma solução de [5-(6-cloro-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida de ácido ci- clopropanocarboxílico obtida pelo método A (1 eq.) em 1,4-dioxano/água (5:1). K2CO3 (2 eq.) e Pd(dppf)Cl2 (5%) (dppf = 1,1'-Bis(difenilfosfino)- ferroceno) são adicionados à solução. A mistura resultante é depois aquecida em um forno de micro-ondas (descoberta de CEM) em um tubo vedado a 140°C durante 30 min. Água é adicionada e a solução é extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas são secadas em MgSO4 e evaporadas a vácuo. O composto final é obtido após purificação por HPLC preparativa. Analítico: Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 μm, 2,1 mm ID x 50 mm L (Parte No. 186002350) HPLC preparativa: Waters XBridge Prep C18 5 μm ODB 19 mm ID x 100 mm L (Parte No. 186002978). Todos os métodos estão usando gradientes de MeCN/H2O. H2O contém ou 0,1% de TFA ou 0,1% de NH3. MÉTODO H
Figure img0044
em que R4a,R4b, R4c,R3b e n1 são como descritos aqui. SUBSTITUIÇÃO NUCLEOFÍLICA AROMÁTICA (MÉTODO GE-RAL) O derivado de cloropiridina obtido pelo Método A (1 eq), uma 5 amina apropriada (1,5 eq.) são misturados em terc-butanol em um tubo vedado. A reação é aquecida durante 90°C por 24 horas. Uma vez todo o SM desapareceu por LCMS, água é adicionada à mistura de reação e os orgânicos são extraídos com acetato de etila. A camada orgânica é secada em MgSO4 e evaporador a vácuo. O composto final é isolado por HPLC prepara- 10 tiva. Analítico: Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 μm, 2,1 mm ID x 50 mm L (Parte No. 186002350) HPLC preparativa: Waters XBridge Prep C18 5 μm ODB 19 mm ID x 100 mm L (Parte No. 186002978). Todos os métodos estão usando gradientes de MeCN/H2O. H2O contém ou 0,1% de TFA ou 0,1% de NH3. 15 MÉTODO I
Figure img0045
ALQUILAÇÃO REDUTIVA (MÉTODO GERAL) Uma amina apropriada (2 eq.), ácido ciclopropanocarboxílico (por exemplo, [5-(4-formil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-ona] de ácido ciclopropa- nocarboxílico e Ti(OPr)4 são misturados e agitados em temperatura ambiente por 3 h. A mistura é diluída em etanol e Na(CN)BH3 (1 eq.) é adicionado. A solução resultante é agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura é diluída em água e filtrada. O sólido é lavado com etanol. As fases de solvente combinadas são evaporadas a vácuo. O composto final é isolado por HPLC preparativa. MÉTODO J
Figure img0046
REAÇÃO DE ALQUILAÇÃO
Figure img0047
2-(4-Bromometil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (1 eq) e Et3N (2 eq) (ou AgCO3) são dissolvidos em DCM/MeOH (4:1 v:v) sob N2 e uma amina (2 eq) é adicionada a gotas. A solução resultante é agitada em temperatura ambiente por 16 h. Após este tempo, a reação está completa. O solvente é evaporado. O composto é extraído com EtOAc e água, lavado com salmoura e secado em MgSO4. As camadas orgânicas são filtradas e evaporadas. O composto final é isolado através de cromatografia instantânea. ACOPLAMENTO DE SUZUKI
Figure img0048
O composto do título é depois sintetizado usando o método A. MÉTODO K
Figure img0049
K.1 (5-trimetilsilaniletinil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)- amida de ácido ciclopropanocarboxílico
Figure img0050
5 A uma solução desgasificada de (5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (0,36 mmol) em THF (3,5 ml) são adicionados CuI (0,036 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,036 mmol), (i- Pr)2NH (0,137 ml), e timetilsililacetileno (0,43 mmol). A reação é aquecida a refluxo durante a noite (70°C), e depois o solvente é removido a vácuo. O 10 bruto é redissolvido com acetato de etila e lavado com água. A camada or-gânica é secada em MgSO4, filtrada e o solvente é removido a vácuo para fornecer o composto do título (95 mg, 89% rendimento). Nenhuma outra puri-ficação é realizada. K.2 (5-etinil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido 15 ciclopropanocarboxílico
Figure img0051
Solução de TBAF a 1M (0,4 mmol) em THF é adicionado a uma solução de (5-trimetilsilaniletinil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (0,32 mmol) em acetonitrila (4 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente até que todo o material de partida desaparecesse por LCMS. O solvente da reação é removido a vácuo, e a mistura é redissolvida em acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água. A camada orgânica é secada em MgSO4, filtrada e o solvente é removido a vácuo para fornecer o produto puro (70 mg, 97% de rendimento). Nenhuma outra purificação é realizada no produto. K.3 CICLOADIÇÃO (MÉTODO GERAL)
Figure img0052
O derivado de azida correspondente (0,44 mmol) é adicionado a uma solução de (5-etinil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ci- clopropanocarboxílico (0,44 mmol), CuSO4,5H2O (0,022 mmol) e ascorbato de sódio (0,044 mmol) em CHCl3/EtOH/H2O (9:1:1) em temperatura ambien-te. A mistura de reação é aquecida durante 50°C até conclusão da reação (monitorada por LCMS). A mistura bruta é diluída com acetato de etila e la-vada com água. A fase orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e o solvente é evaporado a vácuo. O composto final é purificado por HPLC preparativa para dar o composto esperado. MÉTODO L
Figure img0053
L.1 Substituição aromática nucleofílica (método geral)
Figure img0054
{5-[4-(6-cloro-piridin-3-ilmetóxi)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico preparada pelo método C (1 eq), uma amina apropriada (1,5 eq.) são misturadas em DMSO em um tubo 5 vedado. A reação é aquecida durante 100°C por 24 horas. Uma vez todo o SM desapareceu por LCMS, água é adicionada à mistura de reação e os orgânicos são extraídos com acetato de etila. A camada orgânica é secada em MgSO4 e evaporada a vácuo. O composto final é isolado por HPLC pre-parativa. Analítico: Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 μm, 2,1 mm ID x 50 10 mm L (Parte No. 186002350). HPLC preparativa: Waters XBridge Prep C18 5 μm ODB 19 mm ID x 100 mm L (Parte N° 186002978). Todos os métodos estão usando gra-dientes de MeCN/H2O. H2O contém ou 0,1% de TFA ou 0,1% de NH3. MÉTODO M
Figure img0055
M.1 Reação de suzuki (método geral)
Figure img0056
O ácido borônico (2 eq.) é adicionado a uma solução de {5-[4-(6- cloro-piridin-3-ilmetóxi)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (preparado através do método B) em 1,45 dioxano/água (5:1). K2CO3 (2 eq.) e PdCl2dppf (5%) são adicionados à solução. A mistura resultante é depois aquecida em um micro-ondas a 140°C durante 30 min (Esta reação pode também ser realizada através de aquecimento tradicional em um banho de óleo a 90°C durante 16 h sob N2). Água é adicionada e a solução é extraída com acetato de etila. As camadas orgâni- 10 cas são secadas em MgSO4 e evaporadas a vácuo. O composto final é obtido após purificação por HPLC preparativa. MÉTODO O Procedimento geral para a preparação de sulfonas
Figure img0057
em que R4b, R4c e R3b são como descritos aqui. 15 Uma solução de cloreto de 4-bromobenzenossulfonila 1 (1,0 g, 3,96 mmol, 1,0 equiv.), sulfito de sódio (0,6 g, 4,35 mmols, 1,1 equiv.) e car- bonato de hidrogênio de sódio (1,7 g, 79,8 mmols, 5,0 equiv.) em água (10 ml) é aquecida durante 100°C durante 4 horas. A mistura de reação fica clara e o haleto apropriado (4,76 mmols, 1,2 equiv.) é adicionado a 100°C. A mistura é agitada nesta temperatura por 16 horas. A mistura de reação é esfriada para temperatura ambiente. Depois, água adicional é adicionada (50 ml) e a camada aquosa resultante é extraída com diclorometano (3 x 50mL). As camadas orgânicas combinadas são secadas em sulfato de sódio, filtra-das e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto resultante é puri-ficado através de cromatografia em sílica-gel para fornecer a sulfona espe-rada.
Figure img0058
em que R4b, R4c e R3b e n1 são como descritos aqui. Em um vaso de micro-ondas, uma solução do sulfona obtida de acordo com o procedimento descrito acima (0,84 mmol, 1,5 equiv.), di(pinacolato)diborano (283,0 mg, 1,11 mmol, 2,0 equiv.) acetato de potássio (109,0 mg; 1,11 mmol, 2,0 equiv.) em dioxano (2,0 ml) é fluxada com argônio (3 vezes). [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (20,0 mg, 0,03 mmol, 0,05 equiv.) é depois adicionado e a mistura de reação é fluxada no-vamente com argônio (3 vezes) e aquecida até 90°C durante 20 horas até que a reação esteja concluída em TLC. Depois, (5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (200,0 mg, 0,56 mmol, 1,0 equiv.), carbonato de hi-drogênio de sódio (233,0 mg, 2,78 mmols, 5,0 equiv.), [1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (20,0 mg, 0,03 mmol, 0,05 e- quiv.) e dioxano/água 2:1 (1,5 ml) são adicionados à mistura. A mistura de reação é depois submetida a várias vezes (1-5 vezes) a irradiações de mi- cro-ondas (P: 150 W, T=120°C, min de t=15,) até consumo completo do ma-terial de partida 133. Sulfato de sódio é adicionado à mistura de reação (2,0 g) antes de diluir o último com diclorometano (3,0 ml). Purificação através de cromatografia em sílica-gel (diclorometano/metanol, 99:1 90:10) seguido por trituração do composto colhido em metanol fornece o produto esperado com uma pureza de HPLC satisfatória. MÉTODO P Reação de alquilação
Figure img0059
O agente de alquilação apropriado (1,5 eq.) é adicionado a uma solução do derivado de acetamida (1 eq.) obtido pelo método A e NaH (2 eq.) em DMF a 0°C. A mistura é agitada por 16 h em temperatura ambiente. A solução é depois diluída em água a 0°C e a solução é extraída com EtO- Ac. As fases orgânicas são secadas em MgSO4, filtradas e o solvente é removido a vácuo. O composto final é isolado por HPLC preparativa. MÉTODO Q
Figure img0060
2-(4-bromometil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (1 eq.) e K2CO3 (2 eq) (ou AgCO3) são dissolvidos em DMF sob N2 e o fenol apropriado (2 eq) é adicionado a gotas. A suspensão resultante é aquecida durante 50°C durante 16 h. Após este tempo, a reação está completa. O composto é extraído com EtOAc e água, lavado com salmoura e secado em MgSO4. As camadas orgânicas são filtradas e evaporadas para fornecer o composto desejado sem outra purificação.
Figure img0061
O composto do título é obtido através do método A usando o in-termediário éster de boronato descrito acima.
Figure img0062
EDCI (1,5 eq.), HOBt (1,5 eq.) e Et3N (2 eq.) são adicionados a uma solução de ácido {4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il]-fenil}-acético em DCM em temperatura ambiente. A mistura re-sultante é agitada por 2h em temperatura ambiente. Uma amina apropriada é adicionada à solução e a reação é agitada por 16 h. É adicionada água à mistura de reação, e a última é extraída com EtOAc. As fases orgânicas são secadas em MgSO4, filtradas e evaporadas a vácuo. Purificação através de cromatografia instantânea fornece o produto esperado. Síntese dos compostos representativos da invenção COMPOSTO 1 Este composto foi preparado por meio do Método A usando 1- metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-piperazina. COMPOSTO 2 Este composto foi preparado por meio do Método A usando clo- ridrato de éster de pinacol de ácido 3-(4-morfolinometil)-fenilborônico ácido. COMPOSTO 3 Este composto foi preparado por meio do Método A usando és- ter de pinacol de ácido 2-(piperidin-1-il)piridina-5-borônico. COMPOSTO 4 Este composto foi preparado por meio do Método A usando éster de pinacol de ácido 2-(pirrolidin-1-il)pirimidina-5-borônico. COMPOSTO 5 Este composto foi preparado por meio do Método A usando éster de pinacol de ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)piridina-4-borônico. COMPOSTO 6 Este composto foi preparado por meio do Método A usando éster de pinacol de ácido 2-(4-morfolino)piridina-5-borônico. COMPOSTO 7 Este composto foi preparado por meio do Método A usando ácido bifenil-4-borônico. COMPOSTO 8 Este composto foi preparado por meio do Método A usando éster de pinacol de ácido 2-(4-morfolino)pirimidina-5-borônico. COMPOSTO 9 Este composto foi preparado por meio do Método A usando éster de pinacol de ácido 2-(piperidin-1-il)pirimidina-5-borônico. COMPOSTO 10 Este composto foi preparado por meio do Método A usando ácido 4-benzoilfenilborônico. COMPOSTO 11 Este composto foi preparado por meio do Método A usando ácido [4-(ciclopropilaminocarbonil)fenil]borônico. COMPOSTO 12 Este composto foi preparado por meio do Método A usando ácido 4-benziloxifenilborônico. COMPOSTO 13 Este composto foi preparado por meio do Método A usando éster de pinacol de ácido 4-(N-ciclopropilsulfonamida)fenilborônico. COMPOSTO 14 Este composto foi preparado por meio do Método A usando ácido 3-benziloxifenilborônico. COMPOSTO 15 Este composto foi preparado por meio do Método A usando ácido 4-benzilóxi-3-fluorofenilborônico. COMPOSTO 16 Este composto foi preparado por meio do Método A usando ácido 2-benziloxifenilborônico. COMPOSTO 17 Este composto foi preparado por meio do Método A usando pi- peridin-1-il-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanona. COMPOSTO 18 Este composto foi preparado por meio do Método A usando 4-[4- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]-morfolina. COMPOSTO 19 Este composto foi preparado por meio do Método A usando pir- rolidin-1-il-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanona. COMPOSTO 20 Este composto foi preparado por meio do Método A usando ácido 4-(2-tienil)fenilborônico. COMPOSTO 21 Este composto foi preparado por meio do Método D usando clo-reto de benzoíla. COMPOSTO 22 Este composto foi preparado por meio do Método D usando clo-reto de 4-trifluorometil-benzoíla. COMPOSTO 23 Este composto foi preparado por meio do Método D usando clo-reto de fenil-acetila. COMPOSTO 24 Este composto foi preparado por meio do Método B usando mor- folina. COMPOSTO 25 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 4- amino-piridina. COMPOSTO 26 Este composto foi preparado por meio do Método B usando ami- no-ciclo-hexano. COMPOSTO 27 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 4- terc-butil-piperidina. COMPOSTO 28 Este composto foi preparado por meio do Método B usando [1,4]diazepam. COMPOSTO 29 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 3- fluoro-benzilamina. COMPOSTO 30 Este composto foi preparado por meio do Método B usando N- metilanilina. COMPOSTO 31 Este composto foi preparado por meio do Método B usando (4- metóxi-benzil)-metil-amina. COMPOSTO 32 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 1- metil-piperidin-4-ilamina. COMPOSTO 33 Este composto foi preparado por meio do Método D usando clo-reto de 4-fluoro-sulfonila. COMPOSTO 34 Este composto foi preparado por meio do Método D usando clo-reto de 2-fluorobenzoíla. COMPOSTO 35 Este composto foi preparado por meio do Método D usando clo- reto de pirazina-2-carbonila. COMPOSTO 36 Este composto foi preparado por meio do Método C usando bromidrato de 3-bromometil-piridina. COMPOSTO 37 Este composto foi preparado por meio do Método C usando bromidrato de 2-bromometil-piridina. COMPOSTO 38 Este composto foi preparado por meio do Método C usando brometo de 3-(trifluorometóxi)benzila. COMPOSTO 39 Este composto foi preparado por meio do Método C usando (bromometil)ciclobutano. COMPOSTO 40 Este composto foi preparado por meio do Método C usando io- dociclopentano. COMPOSTO 41 Este composto foi preparado por meio do Método C usando (bromometil)ciclo-hexano. COMPOSTO 42 Este composto foi preparado por meio do Método B usando C- piridin-3-il-metilamina. COMPOSTO 43 Este composto foi preparado por meio do Método B usando ani-lina. COMPOSTO 44 Este composto foi preparado por meio do Método D usando clo-reto de benzoíla. COMPOSTO 45 Este composto foi preparado por meio do Método D usando clo-reto de ciclo-hexanocarbonila. COMPOSTO 46 Este composto foi preparado por meio do Método A usando ácido 4-fenoxifenilborônico. COMPOSTO 47 Este composto foi preparado por meio do Método G usando áci-do fenil borônico. COMPOSTO 48 Este composto foi preparado por meio do Método C usando 3- (clorometil)-1-metil-1H-pirazol. COMPOSTO 49 Este composto foi preparado por meio do Método C usando 4- (clorometil)-3,5-dimetilisoxazol. COMPOSTO 50 Este composto foi preparado por meio do Método C usando 5- (clorometil)-1,3-dimetil-1H-pirazol. COMPOSTO 51 Este composto foi preparado por meio do Método C usando 4-(2- bromoetil)-3,5-dimetil-1H-pirazol. COMPOSTO 52 Este composto foi preparado por meio do Método C usando 3- (bromometil)-5-metilisoxazol. COMPOSTO 53 Este composto foi preparado por meio do Método D usando clo-reto de 3-metóxi-benzoíla. COMPOSTO 54 Este composto foi preparado por meio do Método D usando clo-reto de 2-fluoro-fenil sulfonila. COMPOSTO 55 Este composto foi preparado por meio do Método D usando ácido piridina-2-carboxílico (cloreto de ácido formado por reação de cloreto de oxalila). COMPOSTO 56 Este composto foi preparado por meio do Método B usando ben- COMPOSTO 57: [5-(6-benzilóxi-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
Figure img0063
A 0°C e sob atmosfera de N2, álcool benzílico (2 eq) em uma so-lução de THF foi tratado com NaH 60% em óleo mineral (4 eq) por 30 min. Depois [5-(6-cloro-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico preparada pelo método A foi adicionado à solução e a mistura foi agitada a 70°C durante 3 horas. A reação foi completada. A mistura de reação foi extinguida com água e o composto foi extraído com EtOAc. O composto foi lavado com salmoura, secado em MgSO4, filtrado e concentrado. Composto foi purificado em HPLC Prep. COMPOSTO 58 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina. COMPOSTO 59 Este composto foi preparado por meio do Método D usando clo-reto de ciclopropanossulfonila. COMPOSTO 60 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 2- fenóxi-etilamina. COMPOSTO 61 Este composto foi preparado por meio do Método H usando pi- razina. COMPOSTO 62 Este composto foi preparado por meio do Método C usando 3- (clorometil)-1,5-dimetil-1H-pirazol. COMPOSTO 63 Este composto foi preparado por meio do Método C usando 4- (clorometil)-2,5-dimetil-1,3-oxazol. COMPOSTO 64 Este composto foi preparado por meio do Método D usando clo-reto de piridina-3-sulfonila. COMPOSTO 65 Este composto foi preparado por meio do Método D usando clo-reto de 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonila. COMPOSTO 66 Ácido 3-Piridinaborônico (1,1 eq.) foi adicionado a uma solução de [5-(4-bromo-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida de ácido ciclo- propanocarboxílico, preparada através do Método A em 1,4-dioxano/água (5:1). K2CO3 (2 eq.) e Pd(dppf)Cl2 (0,03 eq.) (dppf = 1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno) foram adicionados à solução. A mistura resultan-te foi depois aquecida em um tubo vedado a 90°C durante 16 h. Água foi adicionada e a solução foi extraída com acetato de etila. As camadas orgâ-nicas foram secadas em MgSO4 e evaporadas a vácuo. O composto final foi obtido após purificação por HPLC preparativa. Analítico: Waters Acquity U- PLC BEH C18 1,7 μm, 2,1 mm ID x 50 mm L (Parte N° 186002350). COMPOSTO 67 Ácido 1H-pirazol-4-borônico (1,1 eq.) foi adicionado a uma solu-ção de [5-(4-bromo-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida de ácido ci- clopropanocarboxílico, preparada através do método A em 1,4-dioxano/água (5:1). K2CO3 (2 eq.) e Pd(dppf)Cl2 (0,03 eq.) (dppf = 1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno) foram adicionados à solução. A mistura resultan-te foi depois aquecida em um tubo vedado a 90°C durante 16 h. Água foi adicionada e a solução foi extraída com acetato de etila. As camadas orgâ-nicas foram secadas em MgSO4 e evaporadas a vácuo. O composto final foi obtido após purificação por HPLC preparativa. Analítico: Waters Acquity U- PLC BEH C18 1,7 μm, 2,1 mm ID x 50 mm L (Parte N° 186002350). COMPOSTO 68 Ácido 3-piridinaborônico (1,1 eq.) foi adicionado a uma solução de [5-(6-cloro-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida de ácido ci- clopropanocarboxílico, preparada através do método A em 1,4-dioxano/água (5:1). K2CO3 (2 eq.) e Pd(dppf)Cl2 (0,03 eq.) (dppf = 1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno) foram adicionados à solução. A mistura resultan-te foi depois aquecida em um tubo vedado a 90°C durante 16 h. Água foi adicionada e a solução foi extraída com acetato de etila. As camadas orgâ-nicas foram secadas em MgSO4 e evaporadas a vácuo. O composto final foi obtido após purificação por HPLC preparativa. Analítico: Waters Acquity U- PLC BEH C18 1,7 μm, 2,1 mm ID x 50 mm L (Parte No. 186002350). COMPOSTO 69 Este composto foi preparado por meio do Método D usando ácido 2-metil-5-propil-2H-pirazol-3-carboxílico que foi reagido primeiro na presença de cloreto de oxalila para obter o cloreto de ácido. COMPOSTO 70 Este composto foi preparado por meio do Método D usando clo-reto de ciclobutanocarbonila. COMPOSTO 71 Este composto foi preparado por meio do Método B usando N- metil pirazina. COMPOSTO 72 Este composto foi preparado por meio do Método E usando ben- zaldeído. COMPOSTO 73 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 4- etoximetil-piperidina. COMPOSTO 74 Este composto foi preparado por meio do Método B usando fenil- piperidin-4-il-metanona. COMPOSTO 75 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 1- benzil-[1,4]diazepam. COMPOSTO 76 Este composto foi preparado por meio do Método D usando clo-reto de 2-fenil-etanossulfonila. COMPOSTO 77 Este composto foi preparado por meio do Método D usando clo-reto de fenil-metanossulfonila. COMPOSTO 78 Este composto foi preparado por meio do Método C usando 3- (clorometil)-6-(trifluorometil)piridina. COMPOSTO 79 Este composto foi preparado por meio do Método D usando clo-reto de fenilsulfonila. COMPOSTO 80 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 2- pirrolidin-1-il-etilamina. COMPOSTO 81 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 3- morfolin-4-il-propilamina. COMPOSTO 82 Este composto foi preparado por meio do Método H usando 4- fenetil-piperidina. COMPOSTO 83 Este composto foi preparado por meio do Método H usando 4-(4- cloro-fenil)-piperidina. COMPOSTO 84 Este composto foi preparado por meio do Método H usando 3- fenilpiperidina. COMPOSTO 85 Este composto foi preparado por meio do Método D usando clo-reto de 4-propil-benzenossulfonila. COMPOSTO 86 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 4-(4- cloro-fenil)-piperidina. COMPOSTO 87 Este composto foi preparado por meio do Método B usando fe- netilamina. COMPOSTO 88 Este composto foi preparado por meio do Método D usando clo-reto de 2-(3-fluoro-fenil)-etanossulfonila. COMPOSTO 89 Este composto foi preparado por meio do Método B usando pi- peridina. COMPOSTO 90 Este composto foi preparado por meio do Método B usando butil- (3-morfolin-4-il-propil)-amina. COMPOSTO 91 Este composto foi preparado por meio do Método C usando 4- (clorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-tiazol. COMPOSTO 92 Este composto foi preparado por meio do Método C usando clo-reto de 4-acetamidobenzila. COMPOSTO 93 Este composto foi preparado por meio do Método H usando 2- (tetra-hidro-piran-4-il)-etilamina. COMPOSTO 94 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 4-(2- piperidin-4-il-etil)-morfolina. COMPOSTO 95 Este composto foi preparado por meio do Método H usando 4-(2- piperidin-4-il-etil)-morfolina. COMPOSTO 96 Este composto foi preparado por meio do Método B usando me- til-fenetil-amina. COMPOSTO 97 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 2-(4- trifluorometil-fenil)-etilamina. COMPOSTO 98 Este composto foi preparado por meio do Método C usando 1-(2- bromo-etil)-1H-pirazol. COMPOSTO 99 Este composto foi preparado por meio do Método C usando 3- (clorometil)-1,2,4-oxadiazol. COMPOSTO 100 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 2- fenoxietilamina. COMPOSTO 101 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 4- piperidin-4-il-morfolina. COMPOSTO 102 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 1,1- dimetil-2-morfolin-4-il-etilamina. COMPOSTO 103 Este composto foi preparado por meio do Método B usando ben- zil-metil-piperidin-4-il-amina. COMPOSTO 104 Este composto foi preparado por meio do Método H usando benzilamina. COMPOSTO 105 Este composto foi preparado por meio do Método B usando [2- (3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-metil-amina. COMPOSTO 106 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 2-(1- fenil-1H-pirazol-4-il)-etilamina. COMPOSTO 107 Este composto foi preparado por meio do Método A usando ácido 1-benzil-1H-pirazol-4-borônico. COMPOSTO 108 Este composto foi preparado por meio do Método D usando clo-reto de 3-fenóxi-propionila. COMPOSTO 109 Este composto foi preparado por meio do Método D usando clo-reto de 3-fenil-propionila. COMPOSTO 110 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 3- (piperidin-4-ilóxi)-piridina. COMPOSTO 111 Este composto foi preparado por meio do Método B usando fe- netilamina. COMPOSTO 112 Este composto foi preparado por meio do Método H usando 4- fenetil-piperidina. COMPOSTO 113 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 1-(3- cloro-fenil)-piperazina. COMPOSTO 114 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 3- fenil-propilamina. COMPOSTO 115 Este composto foi preparado por meio do Método C usando 1-(2- bromoetóxi)-4-fluorobenzeno. COMPOSTO 116 Este composto foi preparado por meio do Método C usando N- (cloroacetil)-3-fluoroanilina. COMPOSTO 117 Este composto foi preparado por meio do Método C usando 1-(4- benzil-piperidin-1-il)-2-cloro-etanona. COMPOSTO 118 Este composto foi preparado por meio do Método C usando 2- cloro-N-metil-N-fenil-acetamida. COMPOSTO 119 Este composto foi preparado por meio do Método B usando (S)- 1-benzil-pirrolidin-3-ilamina. COMPOSTO 120 Este composto foi preparado por meio do Método B usando (R)- 1-benzil-pirrolidin-3-ilamina. COMPOSTO 121: [5-(1-benzil-1h-indol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
Figure img0064
121.1 1-benzil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1h- Indol
Figure img0065
A uma solução de 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 1H-indol (2,27 mmols; 1,0 equiv.) em acetona (10,0 ml) em temperatura ambiente foi adicionado sob brometo de benzila de argônio (3,18 mmols; 1,4 aquiv.) e carbonato de césio (3,18 mmols; 1,4 equiv.). A mistura de reação foi aquecida durante 4 horas a refluxo. A mistura foi depois esfriada para temperatura ambiente, extinguida por adição de uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio (100 mL) e extraída com dicloro- metano (2 x 100 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada à secura. O resíduo resultante foi purificado através de  cromatografia instantânea em sílica-gel (diclorometano/acetato de etila) para fornecer o boronato esperado como um sólido branco usado na próxima eta-pa sem outra purificação. 121.2 [5-(1 -benzil-1 h-indol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]- 5 amida de ácido ciclopropanocarboxílico
Figure img0066
O composto do título foi depois sintetizado através do Método A usando 1-benzil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol. COMPOSTO 122 Este composto foi preparado por meio do Método D usando clo- 10 reto de 2-fenóxi-etanossulfonila. COMPOSTO 123 Este composto foi preparado por meio do Método H usando fe- netilamina. COMPOSTO 124 15 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 2- piridin-3-il-etilamina. COMPOSTO 125 Este composto foi preparado por meio do Método C usando o derivado de mesilato de (4-pirazol-1-il-fenil)-metanol. 20 COMPOSTO 126 Este composto foi preparado por meio do Método C usando o derivado de mesilato de [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-metanol. COMPOSTO 127 Este composto foi preparado por meio do Método C usando 3-(2- 25 cloro-etil)-piridina. COMPOSTO 128 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 2- piperidin-4-il-1H-benzoimidazol. COMPOSTO 129 Este composto foi preparado por meio do Método A usando 4-[4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]morfolina. COMPOSTO 130 Este composto foi preparado por meio do Método I usando N- metil-pirazina. COMPOSTO 131 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 4-(2- metóxi-fenil)-piperidina. COMPOSTO 132 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 4-(4- cloro-fenil)-piperidin-4-ol. COMPOSTO 133 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 4-o- toliloximetil-piperidina. COMPOSTO 134 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 3, 5- dimetil piperidina. COMPOSTO 135 Este composto foi preparado por meio do Método B usando N- (4-piperidin-1-ilbenzil)propan-2-amina. COMPOSTO 136 Este composto foi preparado por meio do Método B usando pro- pil-(tetra-hidro-furano-2-ilmetil)-amina. COMPOSTO 137 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 4- fluoropiperidina. COMPOSTO 138 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 2- piperidin-4-il-1H-indol. COMPOSTO 139  Este composto foi preparado por meio do Método I usando pipe- ridina. COMPOSTO 140 Este composto foi preparado por meio do Método I usando ami- 5 da de ácido piperidina-4-carboxílico. COMPOSTO 141 Este composto foi preparado por meio do Método I usando 1- piperazin-1-il-etanona. COMPOSTO 142 10 Este composto foi preparado por meio do Método I usando 1- piridin-2-il-piperazina. COMPOSTO 143 Este composto foi preparado por meio do Método I usando 2- piperazin-1-il-pirimidina. 15 COMPOSTO 144 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 2- metilpiperidina. COMPOSTO 145 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 3- 20 metilpiperidina. COMPOSTO 146 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 4- metil piperidina. COMPOSTO 147 25 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 4- fenetil-piperidina. COMPOSTO 148 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 4- triflorometilpiperidina. 30 COMPOSTO 149 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 6- fluoro-3-piperidin-4-il-benzo[d]isoxazol. COMPOSTO 150 Este composto foi preparado por meio do Método B usando N'- benzil-N,N-dimetiletilenodiamina. COMPOSTO 151 Este composto foi preparado por meio do Método B usando clo- ridrato de (4-fluoro-benzil)-(2-metóxi-1-metil-etil)-amina. COMPOSTO 152 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 1- piperidin-4-il-1H-benzotriazol. COMPOSTO 153 Este composto foi preparado por meio do Método B usando (4- fluoro-benzil)-(tetra-hidro-furano-2-ilmetil)-amina. COMPOSTO 154 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 4-[2- (2-metil-imidazol-1-il)-etil]-piperidina. COMPOSTO 155 Este composto foi preparado por meio do Método I usando metil- fenetil-amina. COMPOSTO 156 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 4- benzil-piperidin-4-ol. COMPOSTO 157 Este composto foi preparado por meio do Método E usando brometo de benzila. COMPOSTO 158: n -(5-(4-((1h-tetrazol-5-il)metil-1h-tetrazol-5- il)metóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida
Figure img0067
Uma solução de [5-(4-cianometóxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (1 equiv), azida de sódio (2 equiv), e cloreto de amônio (2 equiv) foi agitada a 0°C sob nitrogênio durante 30 minutos. Depois a mistura foi submetida a 100°C por 16 horas. O bruto da reação foi diluído com acetato de etila e lavado com água. A fase orgânica foi secada em MgSO4, filtrada, e secada a vácuo. O bruto foi diluído com DMSO e submetido à purificação de HPLC preparativa: sistema de U- PLC (Xbridge® Prep C18, 5 μm, coluna de 19x100 mm); 8 min LC; fluxo: 20 mL/min; gradiente: de 30% a 70% acetonitrila em água 0,1% de TFA; para fornecer o produto puro final (10% de rendimento). COMPOSTO 159 Este composto foi preparado por meio do Método I usando metil- (4-piridin-2-il-benzil)-amina. COMPOSTO 160 Este composto foi preparado por meio do Método I usando (1,5- dimetil-1H-pirazol-3-ilmetil)-metil-amina. COMPOSTO 161 Este composto foi preparado por meio do Método I usando metil- (4-pirimidin-5-il-benzil)-amina. COMPOSTO 162 Este composto foi preparado por meio do Método I usando metil- piridin-3-ilmetil-amina. COMPOSTO 163 Este composto foi preparado por meio do Método F usando 2-(4- benzilóxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano. COMPOSTO 164 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 3- trifluorometil piperidina. COMPOSTO 165 Este composto foi preparado por meio do Método L usando mor- folina. COMPOSTO 166 Este composto foi preparado por meio do Método M usando 4- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. COMPOSTO 167 Este composto foi preparado por meio do Método L usando N- metil morfolina. COMPOSTO 168 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 4,4- difluoro-piperidina. COMPOSTO 169 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 3- fenil-piperidina. COMPOSTO 170 Este composto foi preparado por meio do Método E usando C- piridin-3-il-metilamina. COMPOSTO 171 Este composto foi preparado por meio do Método E usando C- piridin-2-il-metilamina. COMPOSTO 172 Este composto foi preparado por meio do Método E usando 2- piridin-3-il-etilamina. COMPOSTO 173 Este composto foi preparado por meio do Método E usando C- (1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-metilamina. COMPOSTO 174 Este composto foi preparado por meio do Método L usando pir- rolidina. COMPOSTO 175 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 3,3- dimetil-piperidina. COMPOSTO 176: n-(5-(4-((6-cianopiridin-3-il)metóxi)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida 176.1: síntese de 5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-fenoximetil]-piridina-2-carbonitrila
Figure img0068
Ao éster de pinacol de ácido 4-hidroxifenilborônico (25 g; 0,11 mol; 1,0 equiv.) em acetona (250 ml) em temperatura ambiente foram adicionados sob argônio 5-clorometil-piridina-2-carbonitrila (19 g; 0,12 mol; 1,1 equiv.) e carbonato de césio (73,9 g, 0,22 mol; 2 equiv.). A mistura de reação foi aquecida durante 4 horas a refluxo. A mistura foi depois esfriada para temperatura ambiente, a acetona foi evaporada. Água (200 ml) foi adicionada e o produto foi extraído com EtOAc (3 x 200 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentradaà secura. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em sílica-gel (petrol: EtOAc 10:1) para fornecer o boronato esperado como um sólido branco. 176.2: síntese de {5-[4-(6-ciano-piridin-3-ilmetóxi)-fenil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
Figure img0069
5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoximetil]- piridina-2-carbonitrila (10 g, 0,03 mol, 1,1 equiv.) foi adicionada a uma solução de (5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropa- nocarboxílico (7,6 g, 0,027 mol) em 1,4-dioxano/água (4:1; 70 ml). K2CO3 (7,45, 0,054 mol, 2 eq.) e PdCl2dppf (5%) foram adicionados à solução. A mistura resultante foi depois aquecida em um banho de óleo a 90°C durante 4 a 16 h sob N2 até conclusão (monitorada por LCMS). 1,4-dioxano foi removido a vácuo, e água/EtOAc foram adicionados e o sólido foi filtrado. O sólido obtido foi dissolvido em metanol/DCM, secado em MgSO4 e o composto final foi obtido após purificação por cromatografia instantânea, eluído com EtOAc puro. COMPOSTO 177 Este composto foi preparado por meio do Método D usando cloreto de 1-ciano-ciclopropanocarbonila. COMPOSTO 178 Este composto foi preparado por meio do Método M usando 1- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. COMPOSTO 179: {5-[1-(3-fenil-propionil)-1h-indol-5-il]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico 179.1 3-fenil-1-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- indol-1 -il]-propan-1 –ona
Figure img0070
A uma solução de 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 1H-indol (2,27 mmols; 1,0 equiv.) em DMF (10,0 ml) em temperatura ambiente foram adicionados sob argônio cloreto de 3-fenil-propionila (3,18 mmols; 1,4 aquiv.) e hidreto de sódio (3,18 mmols; 1,4 equiv.). A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 16 h. A mistura foi deixada esfriar para temperatura ambiente e extinguida por adição de água (100 mL) e extraída com diclorometano (2 x 100 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada à secura. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel (diclorometano/acetato de etila) para fornecer o boronato esperado como um sólido branco usado na próxima etapa sem outra purificação. 179.2 {5-[1-(3-fenil-propionil)-1h-indol-5-il]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
Figure img0071
O composto do título foi preparado através do Método A usando 3-fenil-1-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-indol-1-il]-propan-1- ona. COMPOSTO 180 Este composto foi preparado por meio do Método D usando cloreto de benzenossulfonila. COMPOSTO 181 181.1 Preparação de fenetilamino-acetonitrila Cloro-acetonitrila (1,5 eq) foi adicionado a uma solução de fene- tilamina (1 eq) e K2CO3 (2 eq) em CH3CN. A mistura foi agitada a 60°C durante 4 h. Após conclusão da reação, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Purificação através de cromatografia instantânea deu o composto esperado. 181.2 Composto 181 foi preparado usando o Método B usando fenetilamino-acetonitrila. COMPOSTO 182 Este composto foi preparado por meio do Método E usando 3- bromometil-piridina. COMPOSTO 183: (5-{4-[6-(2h-tetrazol-5-il)-piridin-3-ilmetoxil- fenil}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
Figure img0072
Uma solução de {5-[4-(6-ciano-piridin-3-ilmetóxi)-fenil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (143 mg, 0,35 mmol, 1 equiv), azida de sódio (46 mg, 0,7 mmol, 2 equiv), cloreto de amônio (38 mg, 0,7 mmol, 2 equiv) foi agitada a 0°C sob nitrogênio duran- 5 te 30 minutos. Depois a mistura foi submetida a 100°C por 16 horas. O bruto da reação foi diluído com acetato de etila e lavado com água. A fase orgânica foi secada em MgSO4, filtrada, e secada a vácuo. O bruto foi diluído com DMSO e submetido à purificação de HPLC preparativa: sistema de UPLC (XBridge® Prep C18, 5 μm, coluna de 19x100 mm); 8 min LC; fluxo: 20 10 mL/min; gradiente: de 30% a 70% acetonitrila em água 0,1% de TFA; fornecer o produto puro final (9 mg, 6% rendimento). COMPOSTO 184 Este composto foi preparado por meio do Método D usando clo-reto de fenil-metanossulfonila. 15 COMPOSTO 185:[5-(1-piridin-3-ilmetil-1 h-pirazol-4-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico 185.1 3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1- ilmetil]-piridina
Figure img0073
A uma solução de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol (2,27 mmols; 1,0 equiv.) em acetona (10,0 ml) em temperatura ambiente foi adicionado sob argônio hidrocloreto de 3-clorometil-piridina (3,18 mmol; 1,4 aquiv.) e carbonato de césio (2,8 equiv.). A mistura de rea- ção foi aquecida durante 4 horas a refluxo. A mistura foi depois esfriada para temperatura ambiente, extinguida por adição de uma solução aquosa satu- rada de carbonato de hidrogênio de sódio (100 mL) e extraída com dicloro- metano (2 x 100 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, fil- trada e concentrada à secura. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel (diclorometano/acetato de etila) para fornecer o boronato esperado como um sólido branco usado na próxima eta- pa sem outra purificação. 185.2 [5-(1-piridin-3-ilmetil-1h-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
Figure img0074
O composto do título foi preparado através do Método A usando 3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-ilmetil]-piridina. COMPOSTO 186: {5-[1-(3-fenil-propionil)-1h-pirazol-4-il]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico 186.1 3-fenil-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- pirazol-1-il]-propan-1-ona
Figure img0075
A uma solução de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol (2,27 mmols; 1,0 equiv.) em DMF (10,0 ml) em temperatura ambi-ente foi adicionado sob argônio cloreto de 3-fenil-propionila (3,18 mmols; 1,4 aquiv.) e hidreto de sódio (3,18 mmols; 1,4 equiv.). A mistura de reação foi aquecida a 60°C. A mistura foi deixada esfriar em temperatura ambiente e extinguida por adição de uma solução aquosa saturada de água (100 ml) e extraída com diclorometano (2 x 100 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada à secura. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel (diclorometa- no/acetato de etila) para fornecer o boronato esperado como um sólido branco usado na próxima etapa sem outra purificação. 186.2 {5-[1-(3-fenil-propionil)-1h-pirazol-4-il]-[1,2,4]triazolo[1,5-
Figure img0076
O composto do título foi preparado através do Método A usando 3-fenil-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-propan-1- ona. COMPOSTO 187 Este composto foi preparado por meio do Método K usando azi- dometil-benzeno. COMPOSTO 188 Este composto foi preparado por meio do Método K usando 5- azidometil-2-trifluorometil-piridina. COMPOSTO 189 Este composto foi preparado por meio do Método C usando o derivado de metsilato de 1-piridin-2-il-etanol. COMPOSTO 190 Este composto foi preparado por meio do Método C usando o derivado de mesilato de éster de metila de ácido 6-hidroximetil-nicotínico. COMPOSTO 191 Este composto foi preparado por meio do Método D usando clo- reto de ciclopropanossulfonila. COMPOSTO 192: amida de ácido 5-{4-[2- (ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]-fenoximetil}- piridina-2-carboxílico
Figure img0077
A uma solução de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(6-ciano- piridin-3-ilmetóxi)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-amida (30 mg, 0,073 mmol, 1 equiv) e K2CO3 (10 mg, 0,073 mmol, 1 equiv) em DMSO (0,2 ml) a 10°C, 30% de H2O2 (17 μL, 0,146 mmol, 2 equiv) foram adicionados a gotas. Após agitar em temperatura ambiente a mistura para 4 h, a mistura foi diluída com DMSO e filtrada. O filtrado foi submetido à purificação de HPLC pre-parativa: sistema de UPLC (XBridge® Prep C18, 5 μm, coluna de 19x100 mm); 8 min LC; fluxo: 20 mL/min; gradiente: de 30% a 70% acetonitrila em água 0,1% de TFA; isolando o produto final (25 mg, 81% rendimento). COMPOSTO 193 Este composto foi preparado por meio do Método K usando 2- azidometil-piridina. COMPOSTO 194 Este composto foi preparado por meio do Método O usando 2- bromometil-piridina. COMPOSTO 195 Este composto foi preparado por meio do Método O usando 3- bromometil-piridina. COMPOSTO 196 Este composto foi preparado por meio do Método C usando 1- óxido de 3-clorometil-piridina. COMPOSTO 197 Este composto foi preparado por meio do Método C usando 5- clorometil-2-metil-piridina. COMPOSTO 198 Este composto foi preparado por meio do Método C usando 2- cloro-5-clorometil-piridina. COMPOSTO 199 Este composto foi preparado por meio do Método C usando 3- clorometil-1-metil-1H-[1,2,4]triazol. COMPOSTO 200
Figure img0078
2-(4-bromometil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (1eq) e DIPEA (2 eq) são dissolvidos em DCM/MeOH (5:1 v:v) sob N2 e 1,1- dióxido de tiomorfolina (2 eq) foi adicionado em partes. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Após este tempo, a reação foi completa. O solvente foi evaporado. O composto foi extraído com EtOAc e água, lavado com salmoura e secado em MgSO4. As camadas orgânicas foram filtradas e evaporadas. O composto final foi isolado sem outra purifica-ção. Acoplamento de Suzuki
Figure img0079
4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]- tiomorfolino-1,1-dióxido (1,1 eq.) foi adicionado a uma solução de (5-bromo- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico em 1,4-dioxano/água (4:1). K2CO3 (2 eq.) e PdCl2dppf (0,03 eq.) foram adiciona- dos à solução. A mistura resultante foi depois aquecida em um banho de óleo a 90°C durante 16 h sob N2. Água foi adicionada e a solução foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secadas em MgSO4 e evaporadas a vácuo. O composto final foi obtido após purificação através de cromatografia instantânea. Rota alternativa para o composto 200:
Figure img0080
Ácido 4-(Hidroximetil)fenilborônico (1,1 eq.) foi adicionado a uma solução de (5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclo- propanocarboxílico em 1,4-dioxano/água (4:1). K2CO3 (2 eq.) e PdCl2dppf (0,03 eq.) foi adicionado à solução. A mistura resultante foi depois aquecida em um banho de óleo a 90°C durante 16 h sob N2. Água foi adicionada e a solução foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram se-cadas em MgSO4 e evaporadas a vácuo. A mistura resultante foi usada sem outra purificação.
Figure img0081
A uma solução de [5-(4-hidroximetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (1,0 eq) em clorofórmio foi lentamente adicionado o tribrometo de fósforo (1,0 equiv.). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas, extinguida com gelo e água (20 ml) e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada à secura. O resíduo branco resul-tante foi triturado em diclorometano/éter dietílico 2:1 (20 ml) para fornecer o produto esperado como um sólido branco.
Figure img0082
[5-(4-bromometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (1eq) e DIPEA (2 eq) foram dissolvidos em DCM/MeOH (5:1 v:v) sob N2 e 1,1-dióxido de tiomorfolina (1,1 eq) foram adicionados a gotas. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Após este tempo, a reação foi completa. O solvente foi evaporado. O composto foi dissolvido em DCM, lavado com água e secado em MgSO4. As camadas orgânicas foram filtradas e evaporadas. O composto final foi isolado através de cromatografia de coluna usando EtOAc para fornecer o produto desejado. COMPOSTO 201 Este composto foi preparado por meio do Método C usando 4-(2- cloro-etil)-3,5-dimetil-isoxazol. COMPOSTO 202: Este composto foi preparado por meio do Método P usando 3- bromometil-piridina. COMPOSTO 203 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 6- metóxi-piridin-3-ilamina. COMPOSTO 204 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 6- morfolin-4-il-piridin-3-ilamina. COMPOSTO 205 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 6-(4- metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilamina. COMPOSTO 206 Este composto foi preparado por meio do Método B usando piri- din-3-ilamina. COMPOSTO 207 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 1,1- dióxido de tiomorfolina. COMPOSTO 208 Este composto foi preparado por meio do Método P usando 3- bromometil-piridina. COMPOSTO 209 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 4- hidróxi piperidina. COMPOSTO 210 Este composto foi preparado por meio do Método B usando pi- peridina-4-carbonitrila. COMPOSTO 211:{5-[4-(2-piridin-2-il-etil)-fenil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
Figure img0083
Terc-butóxido de potássio (1,3 eq.) foi adicionado a uma solução esfriada em gelo de 2-[(trifenil-À5-fosfanil)- metil]-piridina (1,1 eq.) em THF (10 mL/mmol). A mistura resultante foi agitada por 30 min a 0°C, depois em temperatura ambiente por mais 30 min. Uma solução de [8-(4-formil-fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (1 eq.) em THF (10 mL/mmol) foi adicionado a gotas à mistura de reação. A agitação foi mantida por 8 h. A reação foi depois extinguida com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e removida a vácuo. O sólido foi lavado com metanol para fornecer o compos- to do título em 69% de rendimento. {5-[4-((E)-2-piridin-3-il-vinil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}- amida de ácido ciclopropanocarboxílico (320 mg, 0,84 mol) foi dissolvido em 10 ml MeOH. Pd/C (50 mg) foi adicionado e a reação é posta sob H2 em pressão normal. A reação foi agitada por 2 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite®. O solvente orgânico foi removido sob pressão. Solução de NaHCO3 saturado foi adicionada à mistura resultante. O composto foi extraído com EtOAc. A fase orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e removida a vácuo para fornecer o composto do título em 100% de rendimento. COMPOSTO 212 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 4- cloro-2-fluoro-fenilamina. COMPOSTO 213 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 3,3- dimetil-morfolina. COMPOSTO 214 Este composto foi preparado por meio do Método J usando cis- 2,6-dimetil-morfolina. COMPOSTO 215 Este composto foi preparado por meio do Método B usando cis- 2,6-dimetil-morfolina. COMPOSTO 216 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 3,3- dimetil-morfolina. COMPOSTO 217 Este composto foi preparado por meio do Método B usando (1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]heptanos. COMPOSTO 218 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 5- ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina. COMPOSTO 219 Este composto foi preparado por meio do Método B usando mor- folin-4-il-piperidin-4-il-metanona. COMPOSTO 220 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 1- piperazin-1-il-etanona. COMPOSTO 221 Este composto foi preparado por meio do Método B usando piri- dazin-3-ilamina. COMPOSTO 222 Este composto foi preparado por meio do Método J usando piri- dazin-3-ilamina. COMPOSTO 223 Este composto foi preparado por meio do Método J usando piri- din-3-ilamina. COMPOSTO 224 Este composto foi preparado por meio do Método J usando (4- amino-fenil)-acetonitrila. COMPOSTO 225 Este composto foi preparado por meio do Método J usando (2- amino-fenil)-acetonitrila. COMPOSTO 226 Este composto foi preparado por meio do Método J usando (4- amino-fenil)-acetonitrila. COMPOSTO 227 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 4- amino-benzamida. COMPOSTO 228 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 3- amino-benzamida. COMPOSTO 229 Este composto foi preparado por meio do Método J usando piri- midin-2-ilamina. COMPOSTO 230 Este composto foi preparado por meio do Método J usando (1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]heptano. COMPOSTO 231 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 2- fenil-morfolina. COMPOSTO 232 Este composto foi preparado por meio do Método J usando pipe- ridina-4-carbonitrila. COMPOSTO 233 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 4- fluoropiperidina. COMPOSTO 234 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 4,4- difluoropiperidina. COMPOSTO 235 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 6-(4- metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilamina. COMPOSTO 236 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 6- metóxi-piridin-3-ilamina. COMPOSTO 237 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 6- morfolin-4-il-piridin-3-ilamina. COMPOSTO 238 Este composto foi preparado por meio do Método Q usando fe- nol. COMPOSTO 239: {5-[4-(6-ciano-piridin-3-il)-fenil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
Figure img0084
4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrila (1,1 eq.) foi adicionada a uma solução de [5-(4-bromo-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, preparada através do método A em 1,4-dioxano/água (5:1). K2CO3 (2 eq.) e Pd(dppf)Cl2 (0,03 eq.) (dppf = 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno) foi adicionado à solução. A mistura resultante foi depois aquecida em um tubo vedado a 90°C durante 16 h. Água foi adicionada e a solução foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secadas em MgSO4 e evaporadas a vácuo. O composto final foi obtido após purificação por HPLC preparativa. Analítico: Waters Ac- quity UPLC BEH C18 1,7 μm, 2,1 mm ID x 50 mm L (Parte N° 186002350). COMPOSTO 240 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 4- trifluorometil piperidina. COMPOSTO 241 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 1- (2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina. COMPOSTO 242 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 4- hidróxi-piperidina. COMPOSTO 243 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 2- piperidin-4-il-propan-2-ol. COMPOSTO 244 Este composto foi preparado por meio do Método J usando piri- din-2-ilamina. COMPOSTO 245 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 2,4- difluoro-3-metóxi-fenilamina. COMPOSTO 246
Este composto foi preparado por meio do Método J usando 2,6- difluoro-fenilamina COMPOSTO 247 Este composto foi preparado por meio do Método J usando die- til-piperidin-4-il-amina. COMPOSTO 248 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 2- fluoro-5-trifluorometil-fenilamina. COMPOSTO 249 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 3- amino-4-metil-benzamida. COMPOSTO 250 Este composto foi preparado por meio do Método J usando pipe- ridin-4-il-metanol. COMPOSTO 251 Este composto foi preparado por meio do Método Q usando 3- hidróxi-benzamida. COMPOSTO 252 Este composto foi preparado por meio do Método J usando die- til-pirrolidin-3-il-amina. COMPOSTO 253 Este composto foi preparado por meio do Método J usando (1R,4R)-2-etil-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano. COMPOSTO 254: {5-[4-(3-oxo-morfolin-4-ilmetil)-fenil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
Figure img0085
254.1 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]- morfolin-3-ona
Figure img0086
NaH (81 mg, 3 eq.) foi adicionado a uma solução de morfolin-3- ona em DCM. 2-(4-bromometil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano 5 foi adicionado à solução resultante e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. DCM foi evaporado, seguido por adição de água. A solução foi extraída com EtoAc. As camadas orgânicas foram secadas em Mg- So4 e evaporadas a vácuo para fornecer o produto do título usado na próxima etapa sem outra purificação. 10 254.2 {5-[4-(3-oxo-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
Figure img0087
o composto do título foi depois sintetizado através do Método A. COMPOSTO 255  Este composto foi preparado por meio do Método J usando 3- amino-4-metóxi-benzamida. COMPOSTO 256 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 2- 5 fluoro-6-metil-piridin-3-ilamina. COMPOSTO 257 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 3,5- difluoro-piridin-2-ilamina. COMPOSTO 258 10 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 4- amino-3-fluoro-benzonitrila. COMPOSTO 259 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 2- fluoro-4-metil-fenilamina. 15 COMPOSTO 260 Este composto foi preparado por meio do Método J usando pirro- lidina. COMPOSTO 261 Este composto foi preparado por meio do Método J usando anili- 20 na. COMPOSTO 262 Este composto foi preparado por meio do Método J usando N- metil-N-pirrolidin-3-il-acetamida. COMPOSTO 263 25 Este composto foi preparado por meio do Método J usando di- metil-pirrolidin-3-il-amina. COMPOSTO 264 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 3,3- difluoro-pirrolidina. 30 COMPOSTO 265 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 4- (azetidin-3-ilmetóxi)-benzonitrila. COMPOSTO 266 Este composto foi preparado por meio do Método U usando pi- peridina. COMPOSTO 267 5 Este composto foi preparado por meio do Método U usando 1,1- dióxido de tiomorfolina. COMPOSTO 268:
Figure img0088
[5-(4-aminometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (1 eq), CDI (1,1 eq) e Et3N (2,5 eq) em DCM 10 foram juntos misturados a 50°C durante 1 h. O solvente foi evaporado e a mistura resultante foi dissolvida em DMF. N-metil-pirazina foi adicionada à mistura obtida. A solução foi agitada a 50°C durante 18 h. Após conclusão da reação, água foi adicionada e a fase orgânica foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secadas em MgSO4 e evaporadas a vácuo para 15 fornecer o produto do título purificado por cromatografia instantânea. COMPOSTO 269
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Morfolina (1 eq), CDI (1,1 eq) e Et3N (2,5 eq) em THF foram juntos misturados a refluxo por 18 h. O solvente foi evaporado e a mistura resultante foi dissolvida em acetonitrila. Iodeto de metila foi adicionado à solução resultante. A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente por 18 h. O solvente foi evaporado e a mistura resultante foi dissolvida em DMF. [5-(4- aminometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida de ácido ciclopropa- nocarboxílico (1eq) e Et3N (2,5 eq) foi adicionada à solução que foi depois deixada agitar em temperatura ambiente por 18 h. Água foi adicionada e a solução foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secadas em MgSO4 e evaporadas a vácuo para fornecer o produto do título purificado por cromatografia instantânea. COMPOSTO 268 Este composto foi preparado por meio do Método V usando cloreto de ciclobutanocarbonila. COMPOSTO 269 Este composto foi preparado por meio do Método B usando di- metil-piperidin-3-il-amina. COMPOSTO 270 Este composto foi preparado por meio do Método B usando pi- peridin-3-ol. COMPOSTO 271 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 3,3- difluoro-pirrolidina. COMPOSTO 272 Este composto foi preparado por meio do Método V usando cloreto de ciclopropanocarbonila. COMPOSTO 273 Este composto foi preparado por meio do Método B usando (1,1- dioxo-tetra-hidrotiofen-3-il)-metil-amina. COMPOSTO 274 Este composto foi preparado por meio do Método B usando ami- da de ácido piperidina-4-carboxílico. COMPOSTO 275 Este composto foi preparado por meio do Método B usando ami- da de ácido piperidina-2-carboxílico. COMPOSTO 276 Este composto foi preparado por meio do Método B usando pi- peridin-3-il-metanol. COMPOSTO 277 Este composto foi preparado por meio do Método B usando pi- perazin-2-ona. COMPOSTO 278 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 4- (azetidin-3-ilóxi)-benzonitrila. COMPOSTO 279 Este composto foi preparado por meio do Método J usando éster de terc-butila de ácido azetidin-3-il-carbâmico. COMPOSTO 280 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 4- trifluorometil-piperidina. COMPOSTO 281 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 4- metóxi-piperidina. COMPOSTO 282 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 4- etóxi-piperidina. COMPOSTO 283 Este composto foi preparado por meio do Método J usando N- azetidin-3-il-N-metil-acetamida. COMPOSTO 284
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A [5-(4-bromo-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico bruta (1,0 equiv.) preparada pelo Método A foi misturada junto com 4-(azetidin-3-iloximetil)-benzonitrila (1,2 equiv.) e terc- butóxido de potássio (2,0 equiv.), em 1,4-dioxano seco (1 ml). A mistura foi agitada a 80°C sob nitrogênio. Depois, Pd(OAc)2 (0,1 equiv.) e BINAP (0,1 equiv.) em 1,4-dioxano seco (1 ml), foi adicionado com uma seringa à mistura de reação. A reação foi agitada durante a noite. LCMS mostrou a presença do produto desejado. A mistura foi filtrada e submetida para purificação de HPLC preparativa, para fornecer o produto puro. COMPOSTO 285 Este composto foi preparado por meio do Método B usando die- til-pirrolidin-3-il-amina. COMPOSTO 286 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 4- fenil-piperidin-4-ol. COMPOSTO 287 Este composto foi preparado por meio do Método B usando N- azetidin-3-il-acetamida. COMPOSTO 288
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A [5-(4-bromo-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico bruto (1,0 equiv.) preparada pelo método A foi misturada junto com azetidino-3-carbonitrila (1,2 equiv.) e terc-butóxido de potássio (2,0 equiv.), em 1,4-dioxano seco (1 ml). A mistura foi agitada a 80°C sob nitrogênio. Depois, Pd(OAc)2 (0,1 equiv.) e BINAP (0,1 equiv.) em 1,4-dioxano seco (1 ml), foram adicionados com uma seringa à mistura de reação. A reação foi agitada durante a noite. LCMS mostrou a presença do produto desejado. A mistura foi filtrada e submetida à purificação de HPLC preparativa, para fornecer o produto puro. COMPOSTO 289 Este composto foi preparado por meio do Método B usando di- metil-pirrolidin-3-il-amina. COMPOSTO 290 Este composto foi preparado por meio do Método B usando pi- peridin-1-il-piperidin-3-il-metanona. COMPOSTO 291 Este composto foi preparado por meio do Método J usando aze- tidin-3-il-dimetil-amina. COMPOSTO 292 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 3- (piperidin-4-ilmetóxi)-piridina. COMPOSTO 293 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 4- metóxi-piperidina. COMPOSTO 294 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 4- etóxi-piperidina COMPOSTO 295 Este composto foi preparado por meio do Método B usando dieti- lamida de ácido piperidina-3-carboxílico. COMPOSTO 296 Este composto foi preparado por meio do Método B usando N- piperidin-3-il-acetamida. COMPOSTO 297 Este composto foi preparado por meio do Método P usando 5- clorometil-piridina-2-carbonitrila. COMPOSTO 298 Este composto foi preparado por meio do Método J usando aze- tidin-3-ilmetil-dimetil-amina. COMPOSTO 299 Este composto foi preparado por meio do Método J usando di- metilamida de ácido azetidino-3-carboxílico. COMPOSTO 300 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 4- piperidin-4-il-morfolina. COMPOSTO 301 Este composto foi preparado por meio do Método Q usando (4- hidróxi-fenil)-acetonitrila. COMPOSTO 302 Este composto foi preparado por meio do Método J usando iso- xazol-3-ilamina. COMPOSTO 303  Este composto foi preparado por meio do Método J usando aze- tidino-3-carbonitrila. COMPOSTO 304 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 1,1- 5 dioxo-tetra-hidrotiofen-3-ilamina. COMPOSTO 305 Este composto foi preparado por meio do Método J usando (S)- pirrolidin-3-ol. COMPOSTO 306 10 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 2- amino-benzamida. COMPOSTO 307 Este composto foi preparado por meio do Método usando (R)- pirrolidin-3-ol. 15 COMPOSTO 308
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[5-(4-aminometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (1 eq), CDI (1,1 eq) e Et3N (2,5 eq) em DCM foram misturados juntos a 50°C durante 1 h. O solvente foi evaporado e a mistura resultante foi dissolvida em DMF. N-metil-pirazina foi adicionada à 20 mistura obtida. A solução foi agitada a 50°C durante 18 h. Após conclusão da reação, água foi adicionada e a fase orgânica foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secadas em MgSO4 e evaporadas a vácuo para fornecer o produto do título purificado por cromatografia instantânea. COMPOSTO 309
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Morfolina (1 eq), CDI (1,1 eq) e Et3N (2,5 eq) em THF foram juntos misturados a refluxo por 18 h. O solvente foi evaporado e a mistura resultante foi dissolvida em acetonitrila. Iodeto de metila foi adicionado à solução resultante. A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente por 18 h. O solvente foi evaporado e a mistura resultante foi dissolvida em DMF. [5-(4- aminometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida de ácido ciclopropa- nocarboxílico (1eq) e Et3N (2,5 eq) foram adicionados à solução que foi depois deixada agitada em temperatura ambiente por 18 h. Água foi adicionada e a solução foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secadas em MgSO4 e evaporadas a vácuo para fornecer o produto do título purificado por cromatografia instantânea. COMPOSTO 310 Este composto foi preparado por meio do Método J usando éster de terc-butila de ácido piperidin-4-il-carbâmico. COMPOSTO 311 Este composto foi preparado por meio do Método J usando pipe- razin-2-ona. COMPOSTO 312 Este composto foi preparado por meio do Método J usando ci- clopropilamina. COMPOSTO 313 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 3- hidróxi-piperidina. COMPOSTO 314 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 3,3- dimetilazetidina. COMPOSTO 315 Este composto foi preparado por meio do Método J usando 3,4- difluoro-azetidina. COMPOSTO 316 Este composto foi preparado por meio do Método U usando piri- din-3-ilamina. COMPOSTO 317 Este composto foi preparado por meio do Método U usando 3,3- difluoro-azetidina. COMPOSTO 318 Este composto foi preparado por meio do Método U usando aze- tidina. COMPOSTO 319 Este composto foi preparado por meio do Método U usando 4- trifluorometil-piperidina. COMPOSTO 320 Este composto foi preparado por meio do Método U usando 4,5- dimetil piperidina. COMPOSTO 321 Este composto foi preparado por meio do Método U usando 3- metóxi-azetidina. COMPOSTO 322 Este composto foi preparado por meio do Método U usando N- azetidin-3-il-acetamida. COMPOSTO 323 Este composto foi preparado por meio do Método U usando N- piperidin-4-il-acetamida. COMPOSTO 324 Este composto foi preparado por meio do Método U usando di- metilamida de ácido azetidino-3-carboxílico. COMPOSTO 325 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 4- (azetidin-3-iloximetil)-benzonitrila. COMPOSTO 326 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 4- azetidin-3-il-morfolina. COMPOSTO 327 Este composto foi preparado por meio do Método B usando aze- tidin-3-il-dimetil-amina. COMPOSTO 328 Este composto foi preparado por meio do Método B usando aze- tidino-3-carbonitrila. COMPOSTO 329 Este composto foi preparado por meio do Método B usando aze- tidin-3-ilmetil-dimetil-amina. COMPOSTO 330 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 3,3- dimetil-azetidina. COMPOSTO 331 Este composto foi preparado por meio do Método B usando 1H- [1,2,4]triazol-3-ilamina. Os compostos exemplares que foram ou podem ser preparados de acordo com os métodos sintéticos descritos aqui estão listados na Tabela I abaixo. Os dados espectrais de RMN de alguns compostos representativos da invenção são dados na Tabela II. TABELA I
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TABELA II: DADOS DE RMN DOS COMPOSTOS REPRESENTATIVOS DA INVENÇÃO
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EXEMPLOS BIOLÓGICOS EXEMPLO 1 - ENSAIOS IN VITRO EXEMPLO 1.1 - ENSAIO DE INIBIÇÃO DE JAK1
Domínio catalítico de JAK1 humano recombinante (aminoácidos 850-1154; número de catálogo 08-144) foi comprado de Carna Biosciences. 10 ng de JAK1 foram incubados com 12,5 μg de substrato de polyGT (núme-ro de catálogo Sigma P0275) em tampão de reação de quinase (15 mM de Tris-HCl, pH 7,5, 1 mM de DTT, 0,01% de Tween 20, 10 mM de MgCl2, 2 μM de ATP não radioativo, 0,25 μCi de 33P-gama-ATP (GE Healthcare, número de catálogo AH9968) concentrações finais) com ou sem 5 μL contendo com-posto de teste ou veículo (DMSO, 1% de concentração final), em um volume total de 25 μl, em uma placa de 96 poços de polipropileno (Greiner, fundo V). Após 45 min a 30°C, as reações foram paradas adicionando 25 μL/poço de 150 mM de ácido fosfórico. Toda a reação de quinase terminada foi transfe-rida para as placas de filtro de 96 poços pré-lavadas (75 mM de ácido fosfó-rico) (número de catálogo Perkin Elmer 6005177) usando coletora de célula (Perkin Elmer). As placas foram lavadas 6 vezes com 300 μl por poço de uma solução a 75 mM de ácido fosfórico e o fundo das placas foram veda-dos. 40 μL/poço de Microscint-20 foram adicionados, o topo das placas foi vedado e o estágio de leitura foi executado usando o Topcount (Perkin El-mer). Atividade da quinase foi calculada subtraindo as contagens por minuto (cpm) obtidas na presença de um inibidor de controle positivo (10 μM de es- taurosporina) das cpm obtidas na presença de veículo. A habilidade de um composto de teste para inibir esta atividade foi determinada como:
Inibição da porcentagem = ((cpm determinadas para amostra com o composto de teste presente - cpm determinadas para amostra com inibidor de controle positivo) dividido por (cpm determinadas na presença de um veículo - cpm determinadas para amostra com inibidor de controle positivo)) * 100%. 5 As séries de diluição de dose foram preparadas para os compos tos que permitem a testagem dos efeitos de dose-resposta no ensaio de JAK1 e o cálculo da IC50 para cada composto. Cada composto foi habitualmente testado em concentração de 20 μM seguido por uma diluição serial de 1/3, 8 pontos (20 μM - 6,67 μM - 2,22 μM - 740 nM - 247 nM - 82 nM - 27 10 nM - 9 nM) em uma concentração final de 1% de DMSO. Quando potência das séries dos compostos aumentou, mais diluições foram preparadas e/ou a concentração de topo foi diminuída (por exemplo, 5 μM, 1 μM). Contagem semiquantitativa: 1 > 1000 nM 15 ** 501-1000 nM 3 ** 101-500 nM 4 *** < 100 nM TABELA III: VALORES DE IC50 DE JAK1 DOS COMPOSTOS
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EXEMPLO 1.2 - ENSAIO DE INIBIÇÃO DE JAK2
Domínio catalítico DE JAK2 humano recombinante (aminoácidos 808-1132; número de catálogo PV4210) foi comprado de Invitrogen. 0,025 mU de JAK2 foi incubado com 2,5 μg DE substrato de polyGT (número de 5 catálogo Sigma P0275) em tampão de reação de quinase (5 mM de MOPS, pH 7,5, 9 mM de MgAc, 0,3 mM de EDTA, 0,06% de Brij e 0,6 mM de DTT, 1 μM de ATP não radioativo, 0,25 μCi de 33P-gama-ATP (GE Healthcare, número de catálogo AH9968) concentrações finais) com ou sem 5 μL contendo composto de teste ou veículo (DMSO, 1% de concentração final), em um 10 volume total de 25 μl, em uma placa de 96 poços de polipropileno (Greiner, fundo V). Após 90 min a 30°C, as reações foram paradas adicionando 25 pL/poço de 150 mM de ácido fosfórico. Toda a reação de quinase terminada foi transferida para placas de filtro de 96 poços pré-lavadas (75 mM de ácido fosfórico) (número de catálogo Perkin Elmer 6005177) usando coletora de célula (Perkin Elmer). As placas foram lavadas 6 vezes com 300 μl por poço de uma solução a 75 mM de ácido fosfórico e o fundo das placas foram vedados. 40 pL/poço de Microscint-20 foi adicionado, o topo das placas foi vedado e estágio de leitura foi executado usando o Topcount (Perkin Elmer). Atividade de quinase foi calculada subtraindo as contagens por minuto (cpm) obtidas na presença de um inibidor de controle positivo (10 μM de estauros- porina) das cpm obtidas na presença de veículo. A habilidade de um composto de teste para inibir esta atividade foi determinada como: Porcentagem de inibição = ((cpm determinadas para amostra com o composto de teste presente - cpm determinadas para amostra com inibidor de controle positivo) dividido por (cpm determinadas na presença de um veículo - cpm determinadas para amostra com inibidor de controle positi-vo)) * 100%.
As séries de diluição de dose foram preparadas para os compos-tos que permitem a testagem dos efeitos de dose-resposta no ensaio de JAK2 e o cálculo da IC50 para cada composto. Cada composto foi habitualmente testado em concentração de 20 μM seguido por uma diluição serial de 1/3, 8 pontos (20 μM - 6,67 μM - 2,22 μM - 740 nM - 247 nM - 82 nM - 27 nM - 9 nM) em uma concentração final de 1% de DMSO. Quando potência das séries dos compostos aumentou, mais diluições foram preparadas e/ou a concentração de topo foi diminuída (por exemplo, 5 μM, 1 μM). Contagem semiquantitativa: # > 1000 nM # # 501-1000 nM # ## 101-500 nM # ### < 100 nM TABELA IV: VALORES DE IC50 DE JAK2 DOS COMPOSTOS
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EXEMPLO 1.3 - ENSAIO DE INIBIÇÃO DE JAK3
Domínio catalítico de JAK3 humano recombinante (aminoácidos 781-1124; número de catálogo PV3855) foi comprado de Invitrogen. 0,025 mU de JAK3 foi incubado com 2,5 μg de substrato de polyGT (número de catálogo Sigma P0275) em tampão de reação de quinase (25 mM de Tris, pH 7,5, 0,5 mM de EGTA, 0,5 mM de Na3VO4, 5 mM de b-glicerolfosfato, 0,01% de Triton X-100, 1 μM de ATP não radioativo, 0,25 μCi de 33P-gama- ATP (GE Healthcare, número de catálogo AH9968) concentrações finais) com ou sem 5 μL contendo o composto de teste ou veículo (DMSO, 1% de concentração final), em um volume total de 25 μl, em uma placa de 96 poços de polipropileno (Greiner, fundo V). Após 105 min a 30°C, as reações foram paradas adicionando de 25 μL/poço de 150 mM de ácido fosfórico. Toda a reação de quinase terminada foi transferida para placas de filtro de 96 poços pré-lavadas (75 mM de ácido fosfórico) (número de catálogo Perkin Elmer 6005177) usando coletora de célula (Perkin Elmer). As placas foram lavadas 6 vezes com 300 μl por poço de uma solução a 75 mM de ácido fosfórico e o fundo das placas foi vedado. 40 μL/poço de Microscint-20 foram adicionados, o topo das placas foi vedado e estágio de leitura foi executado usando o Topcount (Perkin Elmer). Atividade da quinase foi calculada subtraindo as contagens por minuto (cpm) obtidas na presença de um inibidor de controle positivo (10 μM de estaurosporina) das cpm obtidas na presença de veículo. A habilidade de um composto de teste para inibir esta atividade foi determinada como: Porcentagem de inibição = ((cpm determinadas para amostra com composto de teste presente - cpm determinadas para amostra com ini-bidor de controle positivo) dividido por (cpm determinadas na presença de um veículo - cpm determinadas para amostra com inibidor de controle positi- vo)) * 100%. As séries de diluição de dose foram preparadas para os compos-tos que permitem a testagem dos efeitos de dose-resposta no ensaio de JAK3 e o cálculo da IC50 para cada composto. Cada composto foi habitual- 5 mente testado em concentração de 20 μM seguido por uma diluição serial de 1/3, 8 pontos (20 μM - 6,67 μM - 2,22 μM - 740 nM - 247 nM - 82 nM - 27 nM - 9 nM) em uma concentração final de 1% de DMSO. Quando a potência das séries dos compostos aumentou, mais diluições foram preparadas e/ou a concentração de topo foi diminuída (por exemplo, 5 μM, 1 μM). 10 Contagem semiquantitativa: + > 1000 nM ++ 501-1000 nM +++ 101-500 nM ++++ < 100 nM 15 N/A - não disponível TABELA V: VALORES DE IC5o DE JAK3 DOS COMPOSTOS
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EXEMPLO 1.4 - ENSAIO DE INIBIÇÃO DE TYK2
Domínio catalítico de TYK2 humano recombinante (aminoácidos 871-1187; catálogo número 08-147) foi comprado de Carna Biosciences. 5 ng de TYK2 foram incubados com 12,5 μg de substrato de polyGT (número 5 de catálogo Sigma P0275) em tampão de reação de quinase (25 mM de He- pes, pH 7,5, 100 mM de NaCl, 0,2 mM de Na3VO4, 0,1% de NP-40, 0,1 μM de ATP não radioativo, 0,125 μCi 33P-gama-ATP (GE Healthcare, número de catálogo AH9968) concentrações finais) com ou sem 5μL contendo o composto de teste ou veículo (DMSO, 1% de concentração final), em um volume total de 25 μl, em uma placa de 96 poços de polipropileno (Greiner, fundo em V). Após 90 min às 30°C, reações foram paradas adicionando de 25 μ- L/poço de 150 mM de ácido fosfórico. Toda a reação de quinase terminada foi transferida para placas de filtro de 96 poços pré-lavadas (75 mM de ácido fosfórico) (número de catálogo Perkin Elmer 6005177) usando coletora de célula (Perkin Elmer). As placas foram lavadas 6 vezes com 300 μl por poço de uma solução a 75 mM de ácido fosfórico e o fundo das placas foi vedado. 40 μL/poço de Microscint-20 foram adicionados, o topo das placas foi vedado e o estágio de leitura foi executado usando o Topcount (Perkin Elmer). Atividade de quinase foi calculada subtraindo as contagens por minuto (cpm) obtidas na presença de um inibidor de controle positivo (10 μM de estauros- porina) das cpm obtidas na presença de veículo. A habilidade de um composto de teste para inibir esta atividade foi determinada como: Porcentagem de inibição = ((cpm determinadas para amostra com composto de teste presente - cpm determinadas para amostra com inibidor de controle positivo) dividido por (cpm determinadas na presença de um veículo - cpm determinadas para amostra com inibidor de controle positivo)) * 100%. As séries de diluição de dose foram preparadas para os compostos que permitem a testagem dos efeitos de dose-resposta no ensaio de TYK2 e o cálculo da IC50 para cada composto. Cada composto foi habitualmente testado em concentração de 20 μM seguido por uma diluição serial de 1/3, 8 pontos (20 μM - 6,67 μM - 2,22 μM - 740 nM - 247 nM - 82 nM - 27 nM - 9 nM) em uma concentração final de 1% de DMSO. Quando potência das séries de composto aumentou, mais diluições foram preparadas e/ou a concentração de topo foi diminuída (por exemplo, 5 μM, 1 μM). Contagem semiquantitativa: - > 1000 nM -- 501-1000 nM --- 101-500 nM < 100 nM N/A - não disponível TABELA VI: VALORES DE IC50 DE TYK2 DOS COMPOSTOS
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EXEMPLO 2. ENSAIOS CELULARES EXEMPLO 2.1 - ENSAIO DE SINALIZAÇÃO DE JAK-STAT:
Células HeLa foram mantidas no Meio de Eagle Modificado de
Dulbecco (DMEM) contendo 10% de soro de bezerro fetal inativado por calor, 100 U/ml de penicilina e 100 μg/ml de estreptomicina. Células HeLa foram usadas a 70% de confluência para transfecção. 20.000 células em 87 μl de meio de cultura de célula foram transientemente transfeccionadas com 40 ng de repórter de pSTAT1(2)-luciferase (Panomics), 8 ng de repórter de LacZ como o repórter de controle interno e 52 ng de pBSK usando 0,32 μl de Jet-PEI (Polyplus) como reagente de transfecção por poço em formato de placa de 96 poços. Após incubação durante a noite a 37°C, 10% de CO2, o meio de transfecção foi removido. 75 μl de DMEM + 1,5% de soro de bezerro fetal inativado por calor foi adicionado. 15 μl de composto a 6,7x concentração foram adicionados a 60 min e depois 10 μl de OSM humano (Pepro- tech) a 33 ng/mL de concentração final.
Todos os compostos foram testados em duplicata a partir de 20 μM seguido por uma diluição serial de 1/3, 8 doses no total (20 μM - 6,6 μM - 2,2 μM - 740 nM - 250 nM - 82 nM - 27 nM - 9 nM) em uma concentração final de 0,2% de DMSO.
Após incubação durante a noite a 37°C, 10% de células de CO2 foram lisadas em 100 μl de tampão de lise/poço (PBS, 0,9 mM de CaCl2, 0,5 mM de MgCl2, 5% de Trealose, 0,025% de Tergitol NP9, 0,15% de BSA). 40 μl de lisado de célula foram usados para ler a atividade de β- galactosidase adicionando 180 μl da solução de β-Gal (30 μl de ONPG 4 mg/mL + 150 μl de tampão de β-Galactosidase (0,06 M de Na2HPO4, 0,04 M de NaH2PO4, 1 mM de MgCl2)) a 20 min. A reação foi parada por adição de 50 μl de Na2CO3 a 1 M. Absorbância foi lida a 405 nm.
Atividade da Luciferase foi medida usando 40 μl de lisado celular mais 40 μl de Steadylite® como descrito pelo fabricante (Perkin Elmer), no Envision (Perkin Elmer). 10 μM de um inibidor de pan-JAK foram usados como um controle positivo (100% de inibição). Como controle de negativo 0,5% de DMSO (0% de inibição) foi usado. Os controles positivos e negativos foram usados para calcular os valores z' e 'porcentagem de inibição' (PIN).
Porcentagem de inibição = ((fluorescência determinada na presença de um veículo - fluorescência determinada para amostra com composto de teste presente) dividido por (fluorescência determinada na presença de um veículo - fluorescência determinada para amostra sem desencadeador)) * 100%.
Os valores PIN foram representados para os compostos testados em dose-resposta e os valores de EC50 foram derivados. 1 > 1000 nM 2 * 501-1000 nM 3 ** 101-500 nM 4 *** 1 - 100 nM TABELA VII: VALORES EC50 DE SINALIZAÇÃO DE STAT DOS COMPOSTOS Comp. # EC50
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EXEMPLO 2.2 - ENSAIO DE SINALIZAÇÃO DE OSM/IL-1β
OSM e IL-1β foram mostrados sinergisticamente sobrerregular os níveis de MMP13 na linhagem celular de condrossarcoma humano SW1353. As células foram semeadas em placas de 96 poços a 15.000 célu- las/poço em um volume de 120 μl de DMEM (Invitrogen) contendo 10% (v/v) de FBS e 1% de penicilina/estreptomicina (Invitrogen) incubadas a 37°C com 5% de CO2. As células foram pré-incubadas com 15 μl de composto em meio de M199 com 2% de DMSO 1 h antes do desencadeamento com 15 μl de OSM e IL-1β para alcançar 25 ng/mL de OSM e 1 ng/mL de IL-1β, e os níveis de MMP13 foram medidos em meio condicionado após 48 horas de desencadeamento. A atividade de MMP13 foi medida usando um ensaio de atividade de captura de anticorpo. Para este propósito, placas de 384 poços (NUNC, 460518, MaxiSorb preta) foram revestidas com 35 μl de uma solução de anticorpo de MMP13 anti-humano de 1,5 μg/ml (R&D Systems, MAB511) por 24 horas a 4°C. Após lavar os poços 2 vezes com PBS + 0,05% de Tween, os sítios de ligação restantes foram bloqueados com 100 μl de 5% de leite seco sem gordura (Santa Cruz, sc-2325, Blotto) em PBS por 24 horas a 4°C. Em seguida, os poços foram lavados 2 vezes com PBS + 0,05% de Tween e 35 μl de diluição a 1/10 de sobrenadante de cultura contendo MMP13 em tampão de bloqueio 100 vezes diluído foram adicionados e incubados para 4 horas em temperatura ambiente. Em seguida, os poços foram lavados duas vezes com PBS + 0,05% de Tween seguido por ativação de MMP13 por adição de 35 μl de uma solução de 1,5 mM de acetato 4-aminofenilmercúrico (APMA) (Sigma, A9563) e incubação a 37°C durante 1 hora. Os poços foram lavados novamente com PBS + 0,05% de Tween e 35 μl de substrato de MMP13 (Biomol, P-126, OmniMMP substrato fluorogênico) foram adicionados. Após incubação por 24 horas a 37°C, a fluorescência do substrato convertido foi medida em uma Leitora Wallac EnVision 2102 Multilabel de Perkin Elmer (excitação do comprimento de onda: 320 nm, emissão do comprimento de onda: 405 nm).
Porcentagem de inibição = ((fluorescência determinada na pre-sença de um veículo - fluorescência determinada para amostra com composto de teste presente) dividida por (fluorescência determinada na presença de um veículo - fluorescência determinada para amostra sem desencadeador)) 5 * 100%. 1 > 1000 nM 2 * 501-1000 nM 3 ** 1-500 nM TABELA VIII: VALORES DE EC50 DE MMP13 DOS COMPOSTOS
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EXEMPLO 2.3 - ENSAIO DE PROLIFERAÇÃO DE PBL
Linfócitos de sangue periférico humano (PBL) foram estimulados com IL-2 e a proliferação medida usando um ensaio de incorporação BrdU. Os PBL foram estimulados primeiro por 72 h com PHA para induzir o recep- 5 tor de IL-2, jejuados por 24 h para parar a proliferação celular seguido por estimulação de IL-2 por mais 72 h (incluindo marcação de BrdU de 24 h). As células foram pré-incubadas com os compostos de teste 1 h antes da adição de IL-2. Células foram cultivadas em RPMI 1640 contendo 10% (v/v) de FBS.
EXEMPLO 3. MODELOS IN VIVO EXEMPLO 3.1 - MODELO DE CIA 3.1.1 - Materiais
O adjuvante de Freund Completo (CFA) e o adjuvante de Freund Incompleto (IFA) foram comprados de Difco. Colágeno bovino tipo II (CII), lipopolissacarídeo (LPS), e Enbrel foram obtidos de Chondrex (Isle d'Abeau, França); Sigma (P4252, L'Isle d'Abeau, França), Whyett (seringa injetável de 25 mg, França) Acros Organics (Palo Alto, CA), respectivamente. Todos os outros reagentes usados eram do tipo reagente e todos os solventes foram de tipo analítico. 3.1.2 - Animais Ratos Agouti escuros (machos, 7-8 semanas de idade) foram obtidos de Harlan Laboratories (Maison-Alfort, França). Os ratos foram man-tidos em um ciclo de 12 horas de claridade/escuro (0700 - 1900). A tempera-tura foi mantida a 22°C, e o alimento e a água foram fornecidos ad libitum. 3.1.3 - Artrite induzida por colágeno (CIA) Um dia antes do experimento, a solução de CII (2 mg/ml) foi preparada com 0,05 M de ácido acético e armazenada a 4°C. Logo antes da imunização, volumes iguais de adjuvante (IFA) e CII foram misturados por um homogeneizador em uma garrafa de vidro pré-esfriada em um banho de água de gelo. Adjuvante extra e homogeneização prolongada poderiam ser requeridos se uma emulsão não fosse formada. 0,2 ml da emulsão foi injetado intradermicamente à base da cauda de cada rato no dia 1, uma segunda injeção intradérmica de reforço (solução de CII a 2 mg/ml em CFA a 0,1 ml de solução salina) foi executada no dia 9. Este método de imunização foi modificado dos métodos publicados (Sims NA et al., (2004) Targeting osteo-clasts with zoledronic acid prevents bone destruction in collagen-induced arthritis, Arthritis Rheum. 50 2338-2346; Jou et al., 2005). 3.1.4 - Projeto de estudo Os efeitos terapêuticos dos compostos de teste foram testados no modelo de rato com CIA. Os ratos foram divididos fortuitamente em grupos iguais e cada grupo continha 10 ratos. Todos os ratos foram imunizados no dia 1 e foram reforçados no dia 9. Doseamento terapêutico durou do dia 16 ao dia 30. O grupo de controle negativo foi tratado com veículo (MC 0,5%) e o grupo de controle positivo com Enbrel (10 mg/kg, 3x semana., s.c.). Um composto de interesse foi tipicamente testado em 3 doses, por exemplo 3, 10, 30 mg/kg, p.o. 3.1.5 - Avaliação clínica de artrite Artrite foi classificada conforme o método de Khachigian 2006, Lin et al. 2007 e Nishida et al. 2004. A inchação de cada uma das quatro patas foi classificada com a contagem artrítica como segue: 0- nenhum sintoma; 1- vermelhidão suave, mas definida e inchação de um tipo de articulação tal como o tornozelo ou pulso, ou vermelhidão evidente e inchação limitada aos dígitos individuais, independente do número de dígitos afetados; 2- vermelhidão moderada e inchação de dois ou mais tipos de articulações; 3- vermelhidão severa e inchação da pata inteira incluindo dígitos; 4- membro inflamado ao máximo com envolvimento de múltiplas articulações (contagem de artrite clínica cumulativa máxima 16 por animal) (Nishida et al., 2004). 3.1.6 - Alteração no peso do corpo (%) após princípio de artrite Clinicamente, perda de peso do corpo está associado à artrite (Shelton et al., 2005; Argiles et al., 1998; Rall, 2004; Walsmith et al., 2004). Consequentemente, as alterações no peso do corpo após princípio de artrite poderiam ser usadas como um ponto terminal não específico para avaliar o efeito das terapêuticas no modelo de rato. A alteração no peso do corpo (%) após o princípio de artrite foi calculada como segue:
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3.1.7 - Radiologia Fotos de raio X foram tiradas das patas traseiras de cada animal individual. Um número de identidade cego aleatório foi atribuído a cada uma das fotografias, e a severidade de erosão do osso foi classificada por dois marcadores independentes com o sistema de contagem radiológico de Larsen como segue: 0 - normal com contornos ósseos intactos e espaço das articulações normal; 1 - anormalidade leve com um ou dois dos ossos meta- tarsos exteriores mostrando leve erosão óssea; 2 - anormalidade prematura definida com três a cinco dos ossos metatarsos exteriores mostrando erosão óssea; 3 - anormalidade destrutiva média com todos os ossos metatarsos exteriores como também um ou dois dos ossos metatarsos interiores mos-trando erosões ósseas definidas; 4 - anormalidade destrutiva severa com todos os ossos metatarsos mostrando erosão óssea definida e pelo menos uma das articulações dos metatarsos internos completamente corroídas deixando alguns contornos das articulações ósseas preservados em parte; 5 - anormalidade mutilante sem contornos ósseos. Este sistema de classificação é uma modificação de Salvemini et al., 2001; Bush et al., 2002; Sims et al., 2004; Jou et al., 2005. 3.1.8 - Histologia Após análise radiológica, as patas traseiras dos camundongos foram fixadas em 10% de formalina tamponada com fosfato (pH 7,4), des- calcificadas com descalcificante de osso rápido para histologia boa (Labora-tories Eurobio) e embebidas em parafina. Para assegurar avaliação extensiva das articulações artríticas, pelo menos quatro seções seriais (5 μm de espessura) foram cortadas e cada série das seções é 100 μm entre. As seções foram tingidas com hematoxilina e eosina (H&E). Os exames histológicos para inflamação sinovial e dano de osso e de cartilagem foram executados em dobro de modo cego. Em cada pata, foram avaliados quatro parâmetros usando uma escala de quatro pontos. Os parâmetros eram infiltração de célula, severidade do pannus, erosão de cartilagem e erosão óssea. Classi-ficação foi executada como segue: 1- normal, 2- suave, 3- moderado, 4- no-tável. Estas quatro contagens foram somadas e representadas como uma contagem adicional, a saber, a 'contagem total de RA'. 3.1.9 Análise por tomografia microcomputadorizada (μct) do calcaneus (osso do calcanhar): Degradação de osso observada em RA ocorre especialmente no osso cortical e pode ser revelada por análise de μCT (Sims NA et al., 2004; Oste L et al., ECTC Montreal 2007). Após varredura e reconstrução de volume 3D do osso calcaneus, a degradação óssea foi medida como o número de objetos distintos presentes por lâmina, isolados em silico perpendicular ao eixo geométrico longitudinal do osso. Quanto mais o osso foi degradado, mais objetos distintos eram medidos. 1000 fatias, uniformemente distribuídas ao longo do calcaneus (espaçadas em cerca de 10,8 μm), são analisadas. 3.1.10 Resultados Os compostos seguintes foram eficazes em todos os estágios de leitura executados no estudo de rato com CIA, com significação estatística em vários dos estágios de leitura: 18, 37, 145, 176, 200, 215, e 330. EXEMPLO 3.2 - MODELO DE CHOQUE SÉPTICO Injeção de lipopolissacarídeo (LPS) induz uma liberação rápida de fator de necrose tumoral solúvel (TNF-alfa) na periferia. Este modelo é usado para analisar os bloqueadores previdentes da liberação de TNF in vivo. Seis camundongos BALB/cJ fêmeas (20 g) por grupo foram tra-tados no doseamento intencionado uma vez, po. Trinta minutos depois, LPS (15 μg/kg; sorotipo de E. coli 0111:B4) foram ip injetados. Noventa minutos depois, os camundongos foram eutanizados e o sangue foi colhido. Níveis de TNF alfa circulante foram determinados usando kits de ELISA comercialmente disponíveis. Dexametasona (5 μg/kg) foi usada como um composto anti-inflamatório de referência. Os compostos selecionados são testados em uma ou doses múltiplas, por exemplo, 3 e/ou 10 e/ou 30 mg/kg, po. Os compostos seguintes apresentaram uma redução estatisti-camente significativa na liberação de TNF (>50%) em 30 mg/kg po: 12, 18, 36, 37, 52, 60, 74, 125, 148, 176, 197, 200, 207, 208, 215, e 229. EXEMPLO 3.3 - MODELO DE MAB O modelo de MAB permite uma avaliação rápida da modulação de uma resposta inflamatória igual a RA através de terapêuticas (Kachigian LM. Nature Protocols (2006) 2512-2516: Collagen antibody-induced arthritis). Camundongos DBA/J foram injetados i.v. com um coquetel de mAbs direcionado contra colágeno II. Um dia depois, o tratamento com o composto foi iniciado (veículo: 10% (v/v) HP(CD). Três dias depois, os camundongos receberam uma injeção i.p. de LPS (50 μg/camundongo), resultando em um princípio rápido de inflamação. Tratamento do composto foi continuado até 10 dias após a injeção de mAb. Inflamação foi lida medindo a inchação da pata e registrando a contagem clínica de cada pata. A contagem de artrite clínica cumulativa de quatro membros foi apresentada para mostrar a severidade da inflamação. Um sistema de contagem é aplicado a cada membro usando uma escala de 0-4, com 4 sendo a inflamação mais severa. 0 Livre de sintoma 1 Vermelhidão suave, mas definida e inchação de um tipo de arti culação tal como o tornozelo ou pulso, ou vermelhidão evidente e inchação limitada aos dígitos individuais, independente do número de dígitos afetados 2 Vermelhidão moderada e inchação de dois ou mais tipos de arti culações 3 Vermelhidão severa e inchação da pata inteira incluindo dígitos 4 Membro inflamado ao máximo com envolvimento de múltiplas articulações O composto seguinte, dosado p.o., a 30 mg/kg reduziu a contagem clínica com significação estatística a 30 mg/kg e inflamação significativamente reduzida a 30 mg/kg doses: 36, 37, 176. EXEMPLO 3.4 - MODELOS DE CANCEROLOGIA Modelos in vitro e in vivo para validar a eficácia das moléculas pequenas para doenças mieloproliferativas dirigidas por JAK2 são descritos por Wernig et al. Cancer Cell 13, 311, 2008 e Geron et al. Cancer Cell 13, 321, 2008. EXEMPLO 3.5 - MODELO DE IBD EM CAMUNDONGO Modelos in vitro e in vivo para validar eficácia das moléculas pe- quenas para IBD são descritos por Wirtz et al. 2007. EXEMPLO 3.6 MODELO DE ASMA EM CAMUNDONGO Modelos in vitro e in vivo para validar eficácia das moléculas pe-quenas para asma são descritos por Nials et al., 2008; Ip et al. 2006; Pernis et al., 2002; Kudlacz et al., 2008)
EXEMPLO 4: MODELOS DE TOXICIDADE, DMPK E DE SE-GURANÇA EXEMPLO 4.1 SOLUBILIDADE TERMODINÂMICA
Uma solução de 1 mg/ml do composto de teste é preparada em um tampão de fosfato a 0,2 M, pH 7,4 ou um tampão de citrato a 0,1 M, pH3,0 em temperatura ambiente em um frasco de vidro.
As amostras são giradas em uma unidade de Rotator STR 4 (Stuart Scientific, Bibby) em velocidade 3,0 em temperatura ambiente por 24 horas.
Após 24 horas, 800 μL da amostra são transferidos para um tubo de eppendorf e centrifugados por 5 min a 14000 rpm. 200 μl do sobrenadan- te da amostra são depois transferidos para uma Placa d Solubilidade Multis- creenR (Millipore, MSSLBPC50) e o sobrenadante é filtrado (10-12' Hg) com a ajuda de uma tubulação de vácuo em uma placa de 96 poços de fundo em V de polipropileno de Greiner (No. de Catálogo 651201). 5 μl do filtrado são diluídos em 95 μl (F20) do mesmo tampão usado para incubar na placa con-tendo a curva padrão (Greiner, No. de Catálogo 651201).
A curva padrão para o composto é preparada recentemente em DMSO a partir de uma solução de matéria-prima de DMSO a 10 mM diluída fator 2 em DMSO (5000 μM) e depois ainda diluída em DMSO até 19,5 μM. 3 μl da série de diluição como de 5000 μM são depois transferido para uma mistura a 97μl de acetonitrila-tampão (50/50). A faixa de concentração final foi 2,5 a 150 μM.
A placa é vedada com tampas de vedação flexíveis (MA96RD- 04S, www.kinesis.co.uk) e as amostras são medidas em temperatura ambiente em LCMS (ZQ 1525 de Waters) sob condições otimizadas usando Quanoptimize para determinar a massa apropriada da molécula.
As amostras são analisadas em LCMS com uma taxa de fluxo de 1 ml/min. Solvente A é 15 mM de amônia e solvente B é acetonitrila. A amostra é operada sob pulverização de íon positiva em uma coluna XBridge C18 3,5 μM (2,1 x 30 mm), de Waters. O gradiente de solvente tem um tempo de operação total de 2 minutos e varia de 5% B a 95% B.
As áreas de pico são analisadas com a ajuda do pacote de soft-ware Masslynx e as áreas de pico das amostras são representadas em gráfico contra a curva padrão para obter a solubilidade do composto.
Os valores da solubilidade estão relatados em μM ou μg/ml.
EXEMPLO 4.2 SOLUBILIDADE AQUOSA
A partir de uma matéria-prima a 10 mM em DMSO, uma diluição serial do composto é preparada em DMSO. A série de diluição é transferida para uma placa de fundo em F 96 NUNC Maxisorb (No. de Catálogo 442404) e 0,2M de tampão de fosfato, pH 7,4 ou 0,1 M de tampão de citrato, pH 3,0 em temperatura ambiente são adicionados.
A concentração final varia de 200 μM a 2,5 μM em 5 etapas de diluição iguais. A concentração de DMSO final não excede a 2%. 200 μM de Pireno são adicionados aos pontos do canto de cada placa de 96 poços e servem como um ponto de referência para calibração do eixo geométrico Z no microscópio.
As placas de ensaio são vedadas e incubadas durante 1 hora a 37°C enquanto agitando a 230 rpm. As placas são depois varridas sob um microscópio de luz branca, rendendo quadros individuais do precipitado por concentração. O precipitado é analisado e convertido em um número que foi representado sobre um gráfico. A primeira concentração na qual o composto aparece completamente dissolvido é a concentração e é relatada, porém a verdadeira concentração fica em algum lugar entre esta concentração e uma etapa de diluição mais alta.
Valores da solubilidade estão relatados em μg/ml.
EXEMPLO 4.3 LIGAÇÃO DE PROTEÍNA DO PLASMA (DIÁLISE DE EQUILÍBRIO)
Uma solução a 10 mM de matéria-prima do composto em DMSO é diluída com um fator 5 em DMSO. Esta solução é ainda diluída em plasma recentemente descongelado humano, de rato, camundongo ou cachorro (BioReclamation INC) com uma concentração final de 10 μM e concentração de DMSO final de 0,5% (5,5 μl em 1094,5 μl de plasma em um PP-Masterblock de 96 poços (Greiner, No. de Catálogo 780285)).
Uma placa Pierce Red Device com inserções (ThermoScientific, No. de Catálogo 89809) é preparada e enchida com 750 μL de PBS na câmara de tampão e 500 μL do plasma salpicado na câmara de plasma. A placa é incubada por 4 horas a 37°C enquanto agitando a 230 rpm. Após incubação, 120 μL de ambas as câmaras são transferidos para 360 μL de aceto- nitrila em uma placa de PP de fundo redondo, de 96 poços, de fundo em V (Nunc, No. de Catálogo 278743) e vedada com uma tampa de folha de alumínio. As amostras são misturadas e colocadas em gelo por 30 min. Esta placa é depois centrifugada por 30 min a 1200 rcf a 4°C e o sobrenadante é transferido para uma placa de PP de 96 poços de fundo em V (Greiner, 651201) para análise em LCMS.
A placa é vedada com tampas de vedação flexíveis (MA96RD- 04S) de www.kinesis.co.uk e as amostras são medidas em temperatura am-biente em LCMS (ZQ 1525 de Waters) sob condições otimizadas usando Quanoptimize para determinar a massa apropriada da molécula.
As amostras são analisadas em LCMS com uma taxa de fluxo de 1 mL/min. Solvente A foi 15 mM de amônia e solvente B foi acetonitrila. A amostra foi operada sob pulverização de íon positiva em uma coluna XBrid- ge C18 3,5 μM (2,1 x 30 mm), de Waters. O gradiente de solvente tem um tempo de operação total de 2 minutos e varia de 5% B a 95% B.
Área de pico do composto na câmara de tampão e na câmara de plasma é considerado ser 100% do composto. A porcentagem ligada ao plasma é derivada destes resultados e é relatada ao LIMS como porcentagem ligada ao plasma.
A solubilidade do composto na concentração de teste final em PBS é inspecionada através de microscópio para indicar se a precipitação é observada ou não.
EXEMPLO 4.4 RESPONSABILIDADE PARA PROLON- GAÇÃO DE QT
Potencial para prolongação de QT é avaliado no ensaio de grampo de emplastro de hERG. 4.4.1 GRAMPO DE EMPLASTRO CÉLULA INTEIRA CON-VENCIONAL
As gravações de grampo de emplastro de célula inteira são exe-cutadas usando um amplificador de EPC10 controlado por software Pulse v8.77 (HEKA). Resistência da série é tipicamente menos de 10 M (e com-pensada em maior que 60%, gravações não são subtraídas da perda. Eletrodos são fabricados de vidro de pipeta GC150TF (Harvard), resistência é entre 2 e 3 MQ.
A solução de banho externa contém: 135 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 1,8 mM de CaCl2, 5 mM de Glicose, 10 mM de HEPES, pH 7,4.
A solução de pipeta de emplastro interna contém: 100 mM de Kgluconato, 20 mM de KCl, 1 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 5 mM de Na2ATP, 2 mM de Glutationa, 11 mM de EGTA, 10 mM de HEPES, pH 7,2.
Os fármacos são perfundidos usando um sistema de perfusão rápido MEV-9/EVH-9 Biológico. Todas as gravações são executadas em células HEK293 esta- velmente expressando canais de hERG. Células são cultivadas em lâminas redondas de 12 mm (vidro alemão, Bellco) presas na câmara gravadora u-sando duas varas de platina (Goodfellow). As correntes de hERG são evo-cadas usando um pulso ativador para +40 mV a 1000 ms seguido por um pulso da corrente da cauda para -50 mV a 2000 ms, potencial de retenção foi -80 mV. Pulsos são aplicados a cada 20s e todos os experimentos são executados em temperatura ambiente. 4.4.2 ANÁLISE DOS DADOS Os valores de IC50 e IC20 são calculados para cada composto testado. A diferença em vezes entre a IC20 e as concentrações de Cmax nãoligadas do composto de teste obtidas em doses terapêuticas relevantes como determinadas pelos resultados obtidos do modelo de rato com CIA é calculada. Para as curvas de concentração-resposta, amplitude da corrente da cauda do pico é medida durante a etapa de voltagem para -50 mV. Ajuste de curva dos dados de concentração-resposta é executado usando a equação: y = a + [(b - a) / (1+ 10A ((logc-x) d)] onde a é resposta mínima, b é resposta máxima e d é declive Hill, esta e-quação pode ser usada para calcular tanto a IC50 (onde y = 50 e c é o valor de IC50) como a IC20 (onde y = 20 e c é o valor de IC20). Software GraphPad® Prism® (Graphpad® Software Inc.) é usado para todo ajuste da curva.
Uma diferença de 100 vezes ou mais indica um potencial baixo para prolongação de QT.
EXEMPLO 4.5 ESTABILIDADE MICROSSOMAL
Uma solução a 10 mM de matéria-prima do composto em DMSO foi diluída 1000 vezes em um tampão de fosfato a 182 mM, pH7,4 em uma placa de 96 poços profunda (Greiner, No. de Catálogo 780285) e pré- incubada a 37°C. 40 μL de água deionizada foram adicionados a um poço de um tubo de armazenamento marcado com código de barras de polipropileno Matrix 2D (Thermo Scientific) e pré-incubado a 37°C.
Uma solução de matéria-prima de trabalho de Glicose-6-fosfato- desidrogenase (G6PDH) foi preparada em 182 mM de tampão de fosfato, pH 7,4 e colocada em gelo antes do uso. Um cofator contendo MgCl2, glicose-6- fosfato e NADP+ foi preparado em água deionizada e colocado em gelo antes do uso.
Uma solução de trabalho final contendo microssomas do fígado (Xenotech) de uma espécie de interesse (ser humano, camundongo, rato, cachorro), G6PDH previamente descrito e cofatores, foi preparada e esta mistura foi incubada por não mais que 20 minutos em temperatura ambiente. 30 μL da diluição do composto preaquecida foi adicionada a 40 μL de água preaquecida nos tubos de Matrix e 30 μL da mistura microsso- mal foram adicionados. Concentrações finais da reação foram 3 μM de com- posto, 1 mg de microssomas, 0, 4U/mL de GDPDH, 3,3 mM de MgCl2, 3,3 mM de glicose-6-fosfato e 1,3 mM de NADP+.
Para medir a porcentagem que permanece do composto no tempo zero, MeOH ou ACN foi adicionado (1:1) ao poço antes de adicionar a mistura microssomal. As placas foram vedadas com vedações Matrix Se- pra™ (Matrix, Cat. No.4464) e agitadas durante alguns segundos para assegurar mistura completa de todos os componentes.
As amostras que não foram paradas são incubadas a 37°C, 300 rpm e após a 1 hora de incubação a reação foi parada com MeOH ou ACN (1:1).
Após parar a reação, as amostras foram misturadas e colocadas em gelo por 30 min para precipitar as proteínas. As placas foram depois cen-trifugadas 30 min a 1200 rcf a 4°C e o sobrenadante foi transferido para uma placa de PP de 96 poços de fundo em V (Greiner, 651201) para análise em LCMS.
Estas placas foram vedadas com tampas de vedação flexíveis (MA96RD-04S) de www.kinesis.co.uk e as amostras foram medidas em temperatura ambiente em LCMS (ZQ 1525 de Waters) sob condições otimi-zadas usando Quanoptimize para determinar a massa apropriada da molécula de origem.
As amostras foram analisadas em LCMS com uma taxa de fluxo de 1 mL/min. Solvente A foram 15 mM de amônia e solvente B foi metanol ou acetonitrila, dependendo da solução de parada usada. As amostras foram operadas sob pulverização de íon positiva em uma coluna XBridge C18 3,5 μM (2,1 x 30 mm), de Waters. O gradiente de solvente teve um tempo de operação total de 2 minutos e varia de 5% B a 95% B.
A área de pico do composto de origem no tempo 0 foi considerada ser 100% restante. A porcentagem que permanece após a incubação de 1 hora foi calculada de tempo 0 e foi calculada como a porcentagem restante. A solubilidade do composto na concentração de teste final no tampão é inspecionada por microscópio e os resultados são relatados.
Os dados são expressos em estabilidade microssomal como uma porcentagem da quantidade total de composto que permanece após 60 minutos. 1 0-25 2 * 26-50 5 *** 51-75 **** 76-100 TABELA IX: ESTABILIDADE MICROSSOMAL DOS COMPOSTOS
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Figure img0244
EXEMPLO 4.6 PERMEABILIDADE DE Caco2
Os ensaios de Caco-2 bidirecionais foram executados como descritos abaixo. Células de Caco-2 foram obtidas da European Collection of Cell Cultures (ECACC, cat 86010202) e usadas após uma cultura de célula 5 de 21 dias em placas de 24 poços Transwell (Fisher TKT-545-020B). 2 x 105 células/poço foram semeadas em meio de cultura em placas que consiste em DMEM + GlutaMAXI + 1% de NEAA + 10% de FBS (FetalClone II) + 1% de Pen/Strep. O meio foi alterado a cada 2 - 3 dias.
Compostos de teste e de referência (propranolol e rodamina123 10 ou vinblastina, todos comprados de Sigma) foram preparados em Solução Salina Equilibrada de Hanks contendo 25 mM de HEPES (pH 7,4) e acres-centados ou às câmaras apicais (125 μL) ou basolaterais (600 μL) do conjunto da placa Transwell a uma concentração de 10 μM com uma concentração de DMSO final de 0,25%. 15 50 μM de Lucifer Yellow (Sigma) foram adicionados ao tampão de doador em todos os poços para avaliar a integridade das camadas de célula monitorando a permeação de Lucifer Yellow. Como Lucifer Yellow (LY) não pode penetrar as barreiras lipofílicas livremente, um grau alto de transporte de LY indica integridade fraca da camada de célula.
Após uma incubação de 1 hora a 37°C enquanto agitando em um agitador orbital a 150 rpm, alíquotas de 70 μL foram tiradas de ambas as câmaras apicais (A) e basais (B) e acrescentadas a 100 μLl 50:50 de solução de acetonitrila: água contendo padrão interno analítico (carbamazepina a 0,5 μM) em uma placa de 96 poços.
Lucifer Yellow foi medido com um Spectramax Gemini XS (Ex 426nm e Em 538nm) em uma placa de 96 poços limpa contendo 150 μL de líquido do lado basolateral e apical.
Concentrações do composto nas amostras foram medidas atra-vés de cromatografia líquida de desempenho alto/espectroscopia de massa (LC-MS/MS).
Valores de permeabilidade evidente (Papp) foram calculados da relação: Papp = [composto]aceitante final x Vaceitante / ([composto]doador inicial x Vdoador) / Tinc x Vdoador / área de superfície x 60 x 10-6 cm/s V = volume da câmara Tinc = tempo de incubação. Área de superfície = 0,33 cm2
As razões de Efluxo, como uma indicação de efluxo ativo da su-perfície de célula apical, foram calculadas usando a razão de Papp B>A / Papp A>B.
Os critérios de aceitação do ensaio a seguir foram usados: Propranolol: Papp (A>B) valor > 20(x10-6 cm/s) Rodamina 123 ou Vinblastina: Papp (A>B) valor < 5 (x10-6 cm/s) com razão de Efluxo > 5. Permeabilidade de Lucifer Yellow: < 100 nm/s TABELA X: VALORES DE PAPP E DE EFLUXO DOS COMPOSTOS
Figure img0245
Figure img0246
Figure img0247
EXEMPLO 4.7 - ESTUDO FARMACOCINÉTICO EM ROEDO RES 3.1.3 - ESTUDO FARMACOCINÉTICO Os compostos são formulados em misturas de PEG200/solução 5 salina fisiológica ou PEG400/DMSO/solução salina fisiológica para a rota intravenosa e em 0,5% de metilcelulose ou 10-30% de hidroxilpropil-β- ciclodextrina, pH 3 ou pH 7,4, para a rota oral. Compostos de teste são o-ralmente dosados como uma gavagem esofagiana simples a 5-10 mg/kg e intravenosamente dosados como um bolo por meio da veia caudal a 1 mg/kg. Cada grupo consiste em 3 ratos. Ou as amostras de sangue são co-lhidas por meio da veia jugular usando ratos canulados ou no seio retro- orbital com heparina de lítio como anticoágulo nos pontos de tempo na faixa seguinte: 0,05 a 8 horas (rota intravenosa), e 0,25 a 6 ou 24 horas (rota oral). As amostras de sangue total são centrifugadas a 5000 rpm por 10 min e as amostras de plasma resultantes são armazenadas a -20°C em análise pendente. 3.1.4 QUANTIFICAÇÃO DOS NÍVEIS DOS COMPOSTOS EM PLASMA Concentrações plasmáticas de cada composto de teste são de-terminadas por um método de LC-MS/MS em que o espectrômetro de massa foi operado em modo de eletropulverização positiva. 3.1.5 DETERMINAÇÃO DOS PARÂMETROS FARMACOCI- NÉTICOS Os parâmetros farmacocinéticos são calculados usando Winnon- lin® (Pharsight®, Estados Unidos).
EXEMPLO 4.8 ESTUDO DE TOXICIDADE EM RATO DE 7 DIAS
Um estudo de toxicidade de 7 dias oral com compostos de teste é executado em ratos machos de Sprague-Dawley para avaliar seu potencial tóxico e toxicocinéticos, em doses diárias de 100, 300 e 500 mg/kg/dia, atra-vés de gavagem, no volume de dosagem constante de 5 mL/kg/dia.
Os compostos de teste são formulados em 30% (v/v) de HPβCD em água purificada. Cada grupo incluiu 5 ratos machos principais como tam-bém 3 animais satélites para toxicocinética. Um quarto grupo é dado 30% (v/v) de HPβCD em água apenas, na mesma frequência, volume de dosagem e pela mesma rota de administração, e agido como o grupo de controle de veículo.
A meta do estudo é determinar a dose mais baixa que resultasse em nenhum evento adverso sendo identificado (nenhum nível de efeito ad-verso observável - NOAEL).
Será apreciado por aqueles versados na técnica que as descri- ções anteriores são exemplares e explicativas em natureza, e como indicado intencionadas a ilustrar a invenção e suas modalidades preferidas. Através de experimentação rotineira, um artesão reconhecerá modificações e variações evidentes que podem ser feitas sem abandono do espírito da invenção. Desse modo, a invenção é intencionada a ser definida não pela descrição acima, mas pelas reivindicações a seguir e seus equivalentes. REFERÊNCIAS Choy EH, Panayi GS. (2001). N Engl J Med. 344: 907-16. Chubinskaya S e Kuettner KE (2003). Regulation of osteogenic proteins by chondrocytes. The international journal of biochemistry & cell bio-logy 35(9)1323-1340. Clegg DO et al. (2006) N Engl J Med. 2006 354:795-808. Gluco-samine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee oste-oarthritis. Firestein GS. (2003). Nature. 423:356-61. Kachigian LM. (2006) Collagen antibody-induced arthritis, Nature Protocols 2512-2516: Lee DM, Weinblatt ME (2001). Lancet. 358: 903-11.
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Todas as publicações, incluindo, mas não limitadas às patentes e pedidos de patente, citadas neste relatório descritivo são aqui incorporadas por referência como se cada publicação individual fosse específica e individualmente indicada para ser incorporada por referência aqui como se completamente exposta.
Da descrição anterior, várias modificações e alterações nas composições e métodos desta invenção ocorrerão àqueles versados na téc-nica. Todas tais modificações que vêm dentro do escopo das reivindicações em anexo são intencionadas ser incluídas nas mesmas.
Deveria ser entendido que fatores tais como a capacidade de penetração da célula diferencial dos vários compostos podem contribuir para discrepâncias entre a atividade dos compostos nos ensaios bioquímicos e celulares in vitro.
Pelo menos alguns dos nomes químicos dos compostos da in-venção, como dados e expostos neste pedido de patente, podem ter sido gerados em uma base automatizada mediante o uso de um programa de software de nomenclatura química comercialmente disponível, e não foi in-dependentemente verificado. Programas representativos que executam esta função incluem a ferramenta de nomenclatura Lexichem vendida por Open Eye Software, Inc. e a ferramenta de software Autonom vendida por MDL, Inc. Na circunstância onde o nome químico indicado e a estrutura descrita diferirem, a estrutura descrita prevalecerá.
Estruturas químicas mostradas aqui foram preparadas usando ChemDraw® ou ISIS® / DRAW. Qualquer valência aberta que aparecer em um átomo de carbono, oxigênio ou nitrogênio nas estruturas aqui indica a presença de um átomo de hidrogênio. Onde um centro de quiral existir em uma estrutura, mas nenhuma estereoquímica específica for mostrada para o centro de quiral, ambos os enantiômeros associados à estrutura de quiral são abrangidos pela estrutura.

Claims (17)

1. Uso de um composto de fórmula I
Figure img0248
na qual Cy1 é selecionado dentre arila e heteroarila; L1 é selecionado dentre uma ligação simples, -O-, -C(O)-, - C[=N(R4a)]-, -N(R4a)-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -N(R4a)CO-, -CH2- N(R4a)- ou -N(R4a)SO2-; cada R1 é independentemente selecionado dentre: C1-C6 alquila não substituída, acila não substituída, acilamino não substituído, C1-C6 alcóxi não substituído, amido não substituído, amino não substituído, aminossulfonila não substituída, ácido sulfônico, éster de ácido sulfônico, carbóxi, ciano, C3-C7 cicloalquila não substituída, heterocicloalquila de 4-7 membros não substituída, halo, e hidroxila; cada R3a é independentemente selecionado dentre: C1-C6 alquila não substituída, acila não substituída, acilamino não substituído, C1-C6 alcóxi não substituída, amido não substituído, alcoxicarbonila não substituída, arilalquilóxi não substituída, amino não substituído, arila não substituída, arilalquila não substituída, aminossulfonila (aminossulfonila que pode ser substituída com C1-C4 alquila), ácido sulfônico, éster de ácido sulfônico, azido, carbóxi, ciano, C3-C7 cicloalquila não substituída, heterocicloalquila de 4 a 7 membros não substituída, halo, heteroarila não substituída, hidroxila, nitro, e tiol; R2a é selecionado dentre C1-C6 alquila não substituída e C3-C7 cicloalquila não substituída; R3b é independentemente selecionado dentre arila (que pode ser substituída por halo, heterocicloalquila de 4 a 7 membros não substituída, C1-C4 alquila não substituída, C1-C4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquila não substituída, C1-C4 haloalcóxi não substituído, heteroarila de 5 a 7 membros não substituída, acilamino não substituído, amino não substituído, ciano, -(CH2)1-4-CN), C3-C7 cicloalquila (C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída por ciano), heterocicloalquila de 4 a 7 membros (heterocicloalquila de 4 a 7 membros que pode ser substituída por C1-C4 alquila (C1-C4 alquila que pode ser substituída por arila, hetoarila, heterocicloalquila, C1-C4 alcóxi, -O-arila, - O-heteroarila, OH), C1-C4 haloalquila não substituída, arila (arila que pode ser substituída por halo, C1-C4 alcóxi não substituído), OH, halo, ciano, acila (acila que pode ser substituída por arila não substituída, heterocicloalquila não substituída, C1-C4 alquila não substituída), heteroarila (heteroarila que pode ser substituída por halo), C1-C4 dialquilamino, heterocicloalquila de 4 a 7 membros não substituída, -O-heteroarila não substituída, amido (amido que pode ser substituído por C1-C4 alquila não substituída), C1-C4 alcóxi não substituída), heteroarila de 5 a 10 membros (heteroarila que pode ser substituída por C1-C4 alquila (C1-C4 alquila que pode ser substituída por arila não substituída), C1-C4 haloalquila não substituída, amido não substituído, halo, heterocicloalquila de 4 a 7 membros (heterocicloalquila que pode ser substituída por C1-C4 alquila não substituída), C1-C4 alcóxi não substituída, CN, C3-C7 cicloalquila não substituída, OH, arila (arila que pode ser substituída por C1-C4 haloalquila não substituída), heteroarila de 5 a 7 membros não substituída, carbóxi (carboxi que pode ser substituído por C1-C4 alquila não substituída)), ou R3b é independentemente selecionado dentre O-R3c, NH-R3c, CO-R3c, e CON(R4a)-R3c; e R3c é independentemente selecionado dentre C1-C6 alquila (C1-C6 alquila que pode ser substituída por arila (arila que pode ser substituída por halo, CN, C1-C4 alquila não substituída, heterocicloalquila de 5 a 7 membros não substituída, heteroarila de 5 a 10 membros não substituída), heteroarila de 5 a 10 membros (heteroarila que pode ser substituída por C1-C4 alquila não substituída)), arila (que pode ser substituída por halo, CN, C1-C4 alcóxi não substituída, amido não substituído, C1-C4 alquila não substituída, C1-C4 haloalquila não substituída, -(CH2)1-4-CN), C3-C7 cicloalquila (C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com heterocicloalquila de 4 a 7 membros não substituída, heteroarila de 5 a 10 membros (heteroarila que pode ser substituída por halo, ciano, C1-C4 alquila não substituída, C1-C4 alcóxi não substituída, heterocicloalquila de 4 a 7 membros não substituída); cada R4a, R4b e R4c é independentemente selecionado dentre H, C1-C6 alquila (C1-C6 alquila que pode ser substituído por C1-C4 alcóxi não substituído, dialquilamino não substituído, heterocicloalquila de 4 a 7 membros não substituída), C3-C7 cicloalquila não substituída, acila (acila que pode ser substituída por C1-C6 alquila não substituída); m1 é 0, 1, ou 2; m2 é 0, 1, 2, ou 3; e n1 é 0, 1, 2, 3, ou 4; contanto que quando L1 for -O-, -N(R4a)-, -CON(R4a)-, ou -SO2N(R4a)-, e R3b for diferente de cicloalquila, arila ou heteroarila de 5-10 membros, então n1 é 1, 2, 3, ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento utilizável no tratamento e/ou prevenção de doenças envolvendo degradação de cartilagem, degradação de osso e/ou articulação, por exemplo osteoartrite; e/ou condições envolvendo inflamação ou respostas imunes, tais como doença de Crohn, artrite reumatoide, psoríase, doença alérgica das vias aéreas (por exemplo, asma, rinite), artrite idiopática juvenil, colite, doenças inflamatórias do intestino, estados de doença dirigida por endotoxina (por exemplo, complicações após ponte de safena ou estados crônicos de endotoxina contribuindo para, por exemplo, insuficiência cardíaca crônica), doenças envolvendo prejuízo de giro de cartilagem (por exemplo, doenças envolvendo a estimulação anabólica dos condrócitos), malformações congênitas de cartilagem e rejeição de transplantação (por exemplo, rejeição de transplante de órgão) ou doenças proliferativas.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m1 é 0.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula II:
Figure img0249
em que Cy1, L1, R3a, R3b, m2, e n1 são como na reivindicação 1.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Cy1 é fenila; m2 é 1, 2 ou 3; e cada R3a é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou halo.
5. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula III:
Figure img0250
em que L1, R3b, e n1 são como na reivindicação 1.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3b é arila substituída ou insubstituída, heteroarila substituída ou insubstituída, C3-C7 cicloalquila substituída ou insubstituída, ou heterocicloalquila de 4-7 membros substituída ou insubstituída.
7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que L1 é selecionado dentre uma ligação simples, -O-, -N(R4a)-, -C(O)-, -C[=N(R4a)]-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, - N(R4a)SO2- e -N(R4a)CO-; n1 é 0, 1, 2, 3, ou 4; e R3b é arila substituída ou insubstituída, heteroarila substituída ou insubstituída, C3-C7 cicloalquila substituída ou insubstituída, heterocicloalquila de 4-7 membros substituída ou insubstituída.
8. Uso de acordo a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R4a é H, C1-C4 alquila substituída ou insubstituída, C1-C4 alcóxi substituído ou insubstituído.
9. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o -Ph-L1-(CH2)n1-R3b é selecionado dentre:
Figure img0251
em que n2 é n1; e R3b, e n1 são de acordo com a reivindicação 1; e Cy3 é um grupo heterocicloalquila de 4-7 membros contendo N substituída ou 5 insubstituída.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R3b é selecionado dentre:
Figure img0252
em que cada R5a é independentemente C1-C4 alquila, halo, CF3 ou Fenila; R5b é H, arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-C6 cicloalquila, 10 heterocicloalquila de 4-7 membros; e m5 é 0, 1, ou 2.
11. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R3b é selecionado dentre:
Figure img0253
em que cada R5a é independentemente C1-C4 alquila, halo, oxo, CF3 ou Fenila; R5b é H, C1-C4 alquila, arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-C6 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-7 membros; e m5 é 0, 1, ou 2.
12. Uso de acordo com a reivindicação 9; caracterizado pelo fato
Figure img0254
e em que cada R5a é independentemente C1-C4 alquila, halo, oxo, CF3 ou Ph; R5b é H, C1-C4 alquila, arila, heteroarila, C3-C6 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-7 membros; R5c é H, C1-C4 alquila; m5 é 0, 1, ou 2; e n5 é 0, 1, ou 2.
13. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: N-(5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(3-(morfolinometil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(2-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(6-morfolinopiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(bifenil-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(2-morfolinopirimidin-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(2-(piperidin-1-il)pirimidin-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-benzoilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida 4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)- N-ciclopropilbenzamida N-(5-(4-(benzilóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(N-ciclopropilsulfamoil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(3-(benzilóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(benzilóxi)-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(2-(benzilóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(piperidino-1-carbonil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(morfolinometil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(pirrolidino-1-carbonil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(tiofen-2-il)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)fenil)benzamida N-(4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)fenil)-4-(trifluorometil)benzamida N-(5-(4-(2-fenilacetamido)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(morfolino-4-carbonil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida 4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)- N-(piridin-4-il)benzamida N-ciclo-hexil-4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il)benzamida N-(5-(4-(4-terc-butilpiperidino-1-carbonil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(1,4-diazepano-1-carbonil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida 4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)- N-(3-fluorobenzil)benzamida 4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)- N-metil-N-fenilbenzamida 4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)- N-(4-metoxibenzil)-N-metilbenzamida 4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)- N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida N-(5-(4-(4-fluorofenilsulfonamido)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)fenil)-2-fluorobenzamida N-(4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)fenil)pirazino-2-carboxamida N-(5-(4-(piridin-3-ilmetóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(piridin-2-ilmetóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(3-(trifluorometóxi)benzilóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(ciclobutilmetóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(ciclopentilóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(ciclo-hexilmetóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida 4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)- N-(piridin-3-ilmetil)benzamida 4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)- N-fenilbenzamida N-(5-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)piridin-2-il)benzamida N-(4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)fenil)cicloexanocarboxamida N-(5-(4-fenoxifenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(6-fenilpiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metilmetil-1H-pirazol-3- il)metóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metildimetil-1H-pirazol-5- il)metóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etildimetil-1H-pirazol-4- il)etóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-((5-metilisoxazol-3-il)metóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)fenil)-3-metoxibenzamida N-(5-(4-(2-fluorofenilsulfonamido)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)fenil)picolinamida N-benzil-4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il)benzamida N-(5-(6-(benzilóxi)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolino-2-carbonil)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(ciclopropanosulfonamido)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida 4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)- N-(2-fenoxietil)benzamida N-(5-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-((1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)metildimetil-1H-pirazol-3- il)metóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-((2,5-dimetiloxazol-4-il)metóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(piridino-3-sulfonamido)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonamido)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(piridin-3-il)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(2,3'-bipiridin-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)fenil)-1-metil-3-propil-1H-pirazol-5-carboxamida N-(4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)fenil)ciclobutanocarboxamida N-(5-(4-(4-metilpiperazino-1-carbonil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(benzilamino)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(4-(etoximetil)piperidino-1-carbonil)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(4-benzoilpiperidino-1-carbonil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(4-benzil-1,4-diazepano-1-carbonil)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(2-feniletilsulfonamido)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(fenilmetilsulfonamido)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(fenilsulfonamido)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida 4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)- N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)benzamida 4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)- N-(3-morfolinopropil)benzamida N-(5-(6-(4-fenetilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(6-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)piridin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(6-(3-fenilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(4-propilfenilsulfonamido)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(4-(4-clorofenil)piperidino-1-carbonil)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida 4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)- N-fenetilbenzamida N-(5-(4-(2-(3-fluorofenil)etilsulfonamido)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(2-fluoro-4-(piperidino-1-carbonil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-butil-4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il)-N-(3-morfolinopropil)benzamida N-(5-(4-((2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-il)metóxi)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(4-acetamidobenzilóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(6-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etilamino)piridin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(4-(2-morfolinoetil)piperidino-1-carbonil)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(2-(4-(2-morfolinoetil)piperidin-1-il)piridin-4-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida 4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)- N-metil-N-fenetilbenzamida 4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)- N-(4-(trifluorometil)fenetil)benzamida N-(5-(4-(2-(1H-pirazol-1-il)etil1H-pirazol-1-il)etóxi)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-((1,2,4-oxadiazol-3-il)metóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida 4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)- 3-fluoro-N-(2-fenoxietil)benzamida N-(5-(4-(4-morfolinopiperidino-1-carbonil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida 4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)- N-(2-metil-1-morfolinopropan-2-il)benzamida N-(5-(4-(4-(benzil(metil)amino)piperidino-1-carbonil)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(6-(benzilamino)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida 4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)- N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilbenzamida 4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)- N-(2-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)etil)benzamida N-(5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(3-fenoxipropanamido)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(3-fenilpropanamido)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(4-(piridin-3-ilóxi)piperidino-1-carbonil)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida 4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)- 3-fluoro-N-fenetilbenzamida N-(5-(2-(4-fenetilpiperidin-1-il)piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(4-(3-clorofenil)piperazino-1-carbonil)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida 4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)- N-(3-fenilpropil)benzamida N-(5-(4-(2-(4-fluorofenóxi)etóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(2-(3-fluorofenilamino)-2-oxoetóxi)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(2-oxo-2-(piperidin-1-il)etóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(2-(metil(fenil)amino)-2-oxoetóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (S)-N-(1-benzilpirrolidin-3-il)-4-(2-(ciclopropanocarboxamido)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamida (R)-N-(1-benzilpirrolidin-3-il)-4-(2-(ciclopropanocarboxamido)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamida N-(5-(1-benzil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(2-fenoxietilsulfonamido)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(6-(fenetilamino)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida 4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)- N-(2-(piridin-3-il)etil)benzamida N-(5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzilóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzilóxi)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(2-(piridin-3-il)etóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(4-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidino-1-carbonil)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-morfolinofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(4-(2-metoxifenil)piperidino-1-carbonil)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidino-1-carbonil)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(4-(o-toliloximetil)piperidino-1-carbonil)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(3,5-dimetilpiperidino-1-carbonil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida 4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)- N-isopropil-N-(4-(piperidin-1-il)benzil)benzamida 4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)- N-propil-N-((tetra-hidrofuran-2-il)metil)benzamida N-(5-(4-(4-fluoropiperidino-1-carbonil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(4-(1H-indol-2-il)piperidino-1-carbonil)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(piperidin-1-ilmetil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida 1-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)benzil)piperidino-4-carboxamida N-(5-(4-((4-acetoilpiperazin-1-il)metil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-((4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-((4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(2-metilpiperidino-1-carbonil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(3-metilpiperidino-1-carbonil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(4-metilpiperidino-1-carbonil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(4-fenetilpiperidino-1-carbonil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(4-(trifluorometil)piperidino-1-carbonil)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidino-1- carbonil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-benzil-4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida 4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)- N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metoxipropan-2-il)benzamida N-(5-(4-(4-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)piperidino-1- carbonil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida 4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)- N-(4-fluorobenzil)-N-((tetra-hidrofuran-2-il)metil)benzamida N-(5-(4-(imino(4-(2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil)piperidin-1- il)metil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-((metil(2-(piridin-2-il)etil)amino)metil)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(4-benzil-4-hidroxipiperidino-1-carbonil)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(benzil(metil)amino)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-((1H-tetrazol-5-il)metil1H-tetrazol-5-il)metóxi)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-((metil(4-(piridin-2-il)benzil)amino)metil)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-((((1,5-dimetil-1H-pirazol-3- il)metil)(metil)amino)metil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-((metil(4-(pirimidin-5-il)benzil)amino)metil)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(metil(piridin-3-ilmetil)amino)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(benzilóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)acetamida N-(5-(4-(3-(trifluorometil)piperidino-1-carbonil)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-((6-morfolinopiridin-3-il)metóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-((6-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil1H-pirazol-4-il)piridin- 3-il)metóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)metóxi)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(4,4-difluoropiperidino-1-carbonil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(3-fenilpiperidino-1-carbonil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(6-(piridin-3-ilmetilamino)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(6-(piridin-2-ilmetilamino)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(6-(2-(piridin-3-il)etilamino)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(6-((1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)metilamino)piridin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-((6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)metóxi)fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(3,3-dimetilpiperidino-1-carbonil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-((6-cianopiridin-3-il)metóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida ciano-N-(4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il)fenil)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metilmetil-1H- pirazol-4-il)piridin-3-il)metóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(1-(3-fenilpropanoil)-1H-indol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(6-(fenilsulfonamido)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 2-il)ciclopropanocarboxamida N-(cianometil)-4-(2-(ciclopropanocarboxamido)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-N-fenetilbenzamida N-(5-(4-(piridin-3-ilmetilamino)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-((6-(1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)metil1H-tetrazol-5- il)piridin-3-il)metóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(6-(fenilmetilsulfonamido)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(1-(3-fenilpropanoil)-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(1-(piridin-2-il)etóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida 6-((4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)fenilciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)fenóxi)metil)nicotinato de metila N-(5-(6-(ciclopropanosulfonamido)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida 5-((4-(2-(ciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)fenilciclopropanocarboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)fenóxi)metil)picolinamida N-(5-(1-(piridin-2-ilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(piridin-2-ilmetilsulfonil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 2-il)ciclopropanocarboxamida N-(5-(4-(piridin-3-ilmetilsulfonil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 2-il)ciclopropanocarboxamida. {5-[4-(1-hidróxi-piridin-3-ilmetóxi)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(6-metil-piridin-3-ilmetóxi)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(6-cloro-piridin-3-ilmetóxi)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetóxi)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(acetil-piridin-3-ilmetil-amino)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico 4-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]-N-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzamida 4-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]-N-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-benzamida 4-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]-N-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-benzamida 4-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]-N-piridin-3-il-benzamida {5-[4-(1,1-dioxo-tiomorfolino-4-carbonil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(acetil-piridin-2-ilmetil-amino)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(4-hidróxi-piperidino-1-carbonil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(4-ciano-piperidino-1-carbonil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2 -il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(2-piridin-2-il-etil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}- amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-metil]-fenil}-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(3,3-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(2,6-dimetil-morfolino-4-carbonil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(3,3-dimetil-morfolino-4-carbonil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-((1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano-5-carbonil)- fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico 4-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]-N-(5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzamida (5-{4-[4-(morfolino-4-carbonil)-piperidino-1-carbonil]-fenil}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(4-acetil-piperazino-1-carbonil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico 4-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]-N-piridazin-3-il-benzamida {5-[4-(piridazin-3-ilaminometil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(piridin-3-ilaminometil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}- amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[(4-cianometil-fenilamino)-metil]-fenil}-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[(2-cianometil-fenilamino)-metil]-fenil}-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[(2-fluoro-fenilamino)-metil]-fenil}-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico 4-{4-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 5-il]-benzilamino}-benzamida 3-{4-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 5-il]-benzilamino}-benzamida {5-[4-(pirimidin-2-ilaminometil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[(1S,4S)-1-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)metil]-fenil}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(2-fenil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 2-il}-amida2-fenil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}- amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(4-ciano-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(4,4-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico [5-(4-{[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilamino]-metil}-fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[(6-metóxi-piridin-3-ilamino)-metil]-fenil}-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[(6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-metil]-fenil}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico [5-(4-fenoximetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(6-ciano-piridin-3-il)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}- amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(4-hidróxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[4-(1-hidróxi-1-metil-etil)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(piridin-2-ilaminometil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}- amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[(2,4-difluoro-3-metóxi-fenilamino)-metil]-fenil}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[(2,6-difluoro-fenilamino)-metil]-fenil}-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(4-dietilamino-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[(2-fluoro-5-trifluorometil-fenilamino)-metil]-fenil}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico 3-{4-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 5-il]-benzilamino}-4-metil-benzamida {5-[4-(4-hidroximetil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico 3-{4-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 5-il]-benziloxi}-benzamida {5-[4-(3-dietilamino-pirrolidin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-((1R,4R)-5-etil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil)-fenil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(3-oxo-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico 3-{4-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 5-il]-benzilamino}-4-metóxi-benzamida (5-{4-[(2-fluoro-6-metil-piridin-3-ilamino)-metil]-fenil}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[(3,5-difluoro-piridin-2-ilamino)-metil]-fenil}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-metil]-fenil}-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[(2-fluoro-4-metil-fenilamino)-metil]-fenil}-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico [5-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]- amida de ácido ciclopropanocarboxílico [5-(4-fenilaminometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-1-ilmetil]-fenil}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[3-(4-ciano-fenoximetil)-azetidin-1-ilmetil]-fenil}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[2-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-2-oxo-etil]-fenil}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico 4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]-benzilamida de ácido ciclobutanocarboxílico {5-[4-(3-dimetilamino-piperidino-1-carbonil)-fenil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(3-hidróxi-piperidino-1-carbonil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(3,3-difluoro-pirrolidino-1-carbonil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico 4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]-benzilamida de ácido ciclopropanocarboxílico 4-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]-N-(1,1-dioxo-tetra-hidrotiofen-3-il)-N-metil-benzamida Amida de ácido 1-{4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]-benzoil}-piperidino-4-carboxílico Amida de ácido 1-{4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]-benzoil}-piperidino-2-carboxílico {5-[4-(3-hidroximetil-piperidino-1-carbonil)-fenil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(3-oxo-piperazino-1-carbonil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[3-(4-ciano-fenóxi)-azetidin-1-ilmetil]-fenil}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico Éster de terc-butila de ácido (1-{4-[2-(Ciclopropanocarbonil- amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]-benzil}-azetidin-3-il)-carbâmico {5-[4-(3-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(4-metóxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(4-etóxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[3-(acetil-metil-amino)-azetidin-1-ilmetil]-fenil}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[3-(4-ciano-benzilóxi)-azetidin-1-il]-fenil}-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(3-dietilamino-pirrolidino-1-carbonil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(4-hidróxi-4-fenil-piperidino-1-carbonil)-fenil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(3-acetilamino-azetidino-1-carbonil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(3-ciano-azetidin-1-il)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}- amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(3-dimetilamino-pirrolidino-1-carbonil)-fenil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[3-(piperidino-1-carbonil)-piperidino-1-carbonil]-fenil}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(3-dimetilamino-azetidin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[4-(piridin-3-iloximetil)-piperidino-1-carbonil]-fenil}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(4-metóxi-piperidino-1-carbonil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(4-etóxi-piperidino-1-carbonil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico Dietilamida de ácido 1-{4-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]-benzoil}-piperidino-3-carboxílico {5-[4-(3-acetilamino-piperidino-1-carbonil)-fenil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[acetil-(6-ciano-piridin-3-ilmetil)-amino]-fenil}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(3-dimetilaminometil-azetidin-1-ilmetil)-fenil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico Dimetilamida de ácido 1-{4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]-benzil}-azetidino-3-carboxílico {5-[4-(3-morfolin-4-il-azetidin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(4-cianometil-fenoximetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(isoxazol-3-ilaminometil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(3-ciano-azetidin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[(1,1-dioxo-tetra-hidro-tiofen-3-ilamino)-metil]-fenil}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-((S)-3-hidróxi-pirrolidin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico 2-{4-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 5-il]-benzilamino}-benzamida {5-[4-((R)-3-hidróxi-pirrolidin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico 4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]-benzilamida de ácido 4-Metil-piperazino-1-carboxílico 4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]-benzilamida de ácido morfolino-4-carboxílico Éster de terc-butila de ácido (1-{4-[2-(Ciclopropanocarbonil- amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]-benzil}-piperidin-4-il)-carbâmico {5-[4-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico [5-(4-ciclopropilaminometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]- amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(3-hidróxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(3,3-dimetil-azetidin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(3,3-difluoro-azetidin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(piridin-3-ilcarbamoilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[2-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-fenil}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(2-azetidin-1-il-2-oxo-etil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[2-oxo-2-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-etil]-fenil}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[2-(3,5-dimetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-fenil}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[2-(3-metóxi-azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-fenil}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[2-(3-acetilamino-azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-fenil}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{4-[2-(4-acetilamino-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-fenil}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico Dimetilamida de ácido 1-(2-{4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]-fenil}-acetil)-azetidino-3-carboxílico (5-{4-[3-(4-ciano-benzilóxi)-azetidino-1-carbonil]-fenil}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(3-morfolin-4-il-azetidino-1-carbonil)-fenil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(3-dimetilamino-azetidino-1-carbonil)-fenil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(3-ciano-azetidino-1-carbonil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(3-dimetilaminometil-azetidino-1-carbonil)-fenil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(3,3-dimetil-azetidino-1-carbonil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico 4-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]-N-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-benzamida.
14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a1 3, caracterizado pelo fato de que a doença é osteoartrite, doença de Crohn, artrite reumatoide, psoríase, doença alérgica das vias aéreas (por exemplo, asma, rinite), artrite idiopática juvenil, colite ou doenças inflamatórias do intestino.
15. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula X ou XI:
Figure img0255
em que R3b é heterocicloalquila de 4-7 membros substituída ou insubstituída; contanto que quando o composto for de acordo com a fórmula X, o anel de heterocicloalquila é diferente de morfolin-1-ila insubstituída.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado 5 pelo fato de que R3b é azetidin-1-ila insubstituída, pirrolidin-1-ila, piperidin-1- ila, morfolin-1-ila, tiomorfolin-1-il-S,S-dióxido, piperazin-1-ila, ou azepin-1-ila.
17. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R3b é azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, morfolin-1- ila, piperazin-1-ila, ou azepin-1-ila; substituída com um ou mais grupos 10 selecionados de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, ciano, amino, dialquilamino, dialquilaminometila, hidróxi, halo, acila, acilamino, C1-C4 hidroxialquila, C1-C4 alcóxi, carboxamido, e carboxamido de C1-C4 dialquila.
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 08/12/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 24/07/2009 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF