MX2011000758A - Nuevos compuestos utiles para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias. - Google Patents

Nuevos compuestos utiles para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias.

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MX2011000758A
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pyridin
phenyl
arh
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MX2011000758A
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Luc Juliaan Corina Van Rompaey
Christel Jeanne Marie Menet
Javier Blanc
Stephen Robert Fletcher
Koen Kurt Smits
Nolwenn Jouannigot
Alastair James Hodges
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Galapagos Nv
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Abstract

Se describen compuestos de [1,2,4]Triazolo[1,5-a] piridina que tienen la fórmula representada por la fórmula (I). Los compuestos pueden prepararse como composiciones farmacéuticas, y pueden utilizarse para la prevención o tratamiento de una variedad de afecciones en mamíferos incluyendo humanos, incluyendo a manera de ejemplo no limitante, enfermedades que involucran degradación de cartílago, degradación de hueso y/o articulaciones, por ejemplo osteoartritis; y/o afecciones que involucran inflamación o respuesta inmunitaria, tales como enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad alérgica de las vías respiratorias, (por ejemplo, asma, rinitis), artritis idiopática juvenil, colitis, enfermedades inflamatorias del intestino, estados de enfermedad conducidas por endotoxina (por ejemplo, complicaciones después de cirugía de baipás o estados de endotoxina crónicos que contribuyen a, por ejemplo, falla cardiaca crónica), enfermedades que involucran la disfunción de la funcionalidad de los cartílagos (por ejemplo, enfermedades que involucran estimulación anabólica de condrocitos), malformaciones de cartílago congénitas, enfermedades asociadas con la hipersecreción de 1L6 y rechazo al trasplante (por ejemplo, rechazo al trasplante de órgano) y enfermedades proliferativas.

Description

S COMPUESTOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFE DEGENERATIVAS E INFLAMATORIAS Campo dé la Invención La presente invención se refiere a compue inhibidores de JAK, una familia de tirosina ciñ involucrada en la modulación de la degrad ílagos, degeneración de articulaciones y enfermed lucran la degradación y/o inflamación. La nción también proporciona métodos para la produ S compuestos, composiciones farmacéuticas que co S compuestos, métodos para la prevención y/o tra enfermedades que involucran la degradación ílagos, huesos y/o degradación de las articul ciones que involucran la inflamación o re itarias, estados de enfermedad conducidos res de transcripción STAT. Se describen cuatro a familia JAK, JAK1 , JAK2 , JAK3 y TYK2. Despué de la citocina a su receptor, los miembro ia JAK se auto- y/o transfosforilan entre sí, la fosforilación de STAT que después migran o para modular la transcripción. La transduc intracelular JAK-STAT sirve a los interfer parte de las interleucinas así como una var inas y factores endocrinos tales como EPO, TPO, CNTF, GM-CSF, PRL Vainchenker W. et al (2008) .
La combinación de modelos genéticos tigacion del inhibidor JAK de molécula pequeña r otencial terapéutico de varias JAK. JAK3 se s de genéticos de ratón y humanos como un o-supresor (O'Shea J. et al. (2004)). Los inh se tomaron exitosamente en el desarrollo medades inmuno- inflamatorias . JAK1 heterodimer JAK para transducir la señalización pro- infl cida por la citocina. Por consiguiente, la inhib y/u otras JAK se espera que sea de beneficio ter un intervalo de condiciones inflamatorias así pa medades conducidas a través de la transducción da por JAK.
El cartílago es un tejido avascular del ocitos son el componente celular princip ocitos en cartílago articular normal imadamente el 5% del volumen tisular, mientras l -celular forma el 95% restante del teji ocitos secretan los componentes de la ipalmente proteoglicanos y colágenos, que a istran a los condrocitos un entorno adecuado vivencia bajo tensión mecánica. En los cartíl guiente, causan que los huesos se friccionen ciendo a dolor y pérdida de la movilidad. La deg cartílago puede tener varias causas. En toide por ejemplo, la degradación del cartí da por la secreción de proteasas (por enasa) mediante tejidos inflamados (el sinovio i ejemplo) , la degradación del cartílago también p esultado de un daño del cartílago, debido a un a irugía, o una carga exagerada o un esgas idad del tejido del cartílago para regenerarse ales insultos está limitada. Los condrocitos llago dañado por lo general despliegan una acti tización de cartílago reducida (anabólica) idad degradante del cartílago aumentada (cataból La degeneración del cartílago es el sello d rmedades, entre las cuales la artritis reumatoi ulaciones. Aparte de la severidad del resultad medad, la alta prevalencia de RA (aproximadame os adultos están afectados a nivel mundial) sign impacto socio-económico. (Para revisiones irse a Smolen and Steiner (2003) ; Lee and W ) ; Choy and Panayi (2001); O'Dell (2004) and F )) .
La osteoartritis (también denominada com itis de desgaste) es la forma de artritis más co teriza por la pérdida de los cartílagos articula eneral asociada con la hipertrofia del hueso y e enfermedad principalmente afecta las manos ulaciones que llevan el peso tales como las r as y la columna vertebral . Este procedimiento artílago. Cuando el área dé superficie ha desa o al adelgazamiento, se llega a una osteoart ulaciones, dolor, crepitación e incapacidad f conduce a dolor y a movilidad reducida ulaciones. Cuando la enfermedad además se desarr surge en el descanso. Si la afección persist cción y/o terapia, la articulación se ciendo a la incapacidad. La cirugía de reemp sis total entonces es requerida.
Se han desarrollado los métodos terapéuti orrección de las lesiones de cartílago articul cen durante la enfermedad osteoartrítica, pero a ninguna de estos han sido capaces de me eración del cartílago articular in situ e in viv La osteoartritis es difícil de tratar. to, no existe ninguna cura disponible y el tra nfoca en aliviar el dolor "y evitar que la arti tada se deforme. Los tratamientos comunes incluye ser necesario. Esto es especialmente cier as y rodillas. Sin una articulación es extrem rosa y no puede reemplazarse, puede fusionar dimiento detiene el dolor, pero da como resul ida permanente de la función de la articulación, l caminar y la flexión sean difíciles.
Otro tratamiento posible es el traspl rocitos autólogos cultivados. Aquí, el material ral se toma del paciente, y se envía a un labora e se expande. El material después se implant do dañado para cubrir los defectos del tejido.
Otro tratamiento incluye la instilación cular de Hylan G-F 20 (por ejemplo, Synvisc®, ®) , una sustancia que mejora temporalmente la fluido sinovial, produciendo una sensación casi i ovimiento libre y una marcada reducción del dolor La estimulación de los procesos anabóli eo de los procesos catabólicos, o una combin dos, puede dar como resultado la estabiliza lago, y quizás aún la reversión del daño, guiente evitar un avance adicional de la enf s activadores pueden estimular la estimulación a ondrocitos: El factor-I de crecimiento de tipo I) es el factor de crecimiento anabólico predomi fluido sinovial y estimula la síntesis t oglicanos como de colágeno. También se ha demost miembros de la familia de proteínas morfogenétic , notablemente BMP2 , BMP4 , BMP6, y BMP7 , y los a familia del factor-ß de crecimiento de transf a (TGF-ß) pueden inducir la estimulación anabó ocito (Chubinskaya and Kuettner, 2003) . Un compu ido recientemente identificado induce la esti ina cinasa citoplásmica, involucrada en la tran ñal intracelular mediada por el receptor de cito ia JAK consiste de 4 miembros: JAK1, JA 2 , JA 3 JAK se reclutan para receptores de citocina, de ión de la citocina, seguido por heterodimeriza tor de citocina y una sub-unidad del receptor co na gama-c común, gpl30) . Las JAK después se a s de auto- y/o transfosforilación a través de o como resultado la fosforilación de los recepto tamiento y la fosforilación de los miemb ductor de señal y el activador de la trans ) . Los STAT fosforilados dimerizan y transfi o en donde se unen para mejorar las regiones sensibles a citocina. La parte agénica del gen es demostró que JAK1 juega papeles esencial dantes durante el desarrollo: los ratones ización JAK-STAT en la bilogía de condrocitos. ) demostraron que la oncoestatina M induce la e gen MMP y TIMP3 en condrocitos primarios a trav ación de las trayectorias de señalización de JA Osaki et al. (2003) demostraron que la in da por el interferón gama del colágeno II en con ucra la señalización de JAK-STAT. iLl-beta i olismo del cartílago reduciendo la expresión nentes de matriz, e induciendo la expré enasa y sintasa de óxido nítrico inducible (NO la producción de óxido nítrico (NO) . Otero 5) demostraron que la leptina y rgísticamente indujeron la producción de N esión de ARNm NOS2, y condrocitos, y que se b és de un inhibidor JAK. Legendre et al. straron que IL6/receptor IL6 indujeron la re proliferativos (O'Sullivan et al, 2007, Mol 0) : 2497-506) , en donde las mutaciones en JAK2 ificado. Esto indica que los inhibidores de icular JAK2 también pueden ser de uso en el tra rastornos mieloproliferativos . Adicionalmente , la en particular JAK1, JAK2 y JAK3 , han estado enl eres, en particular leucemias, por ejemplo, ide aguda (O'Sullivan et al, 2007, Mol 0) :2497-506; Xiang et al, 2008, "Identifica tic JAK1 mutations in patients with acute emia" Blood Documento de la Ia Edición, vuelto a ínea en diciembre 26, 2007; DOI 10.1182/blood-08) y leucemia linfoblástica aguda (Mullighan ) o tumores sólidos, por ejemplo, leiomiosarcoma stantinescu et al, 2007, Trends in Biochemical : 122-131) , cáncer de próstata (Tarn et al mediados por la señalización de JAK-STAT intr uj i Naka, Norihiro Nishimoto and Tadamitsu Ki ítis Res 2002, 4 (supl 3) :S233-S242) . Este r ra que el inhibidor de JAK, también puede e idad en el tratamiento dentales enfermedades.
Un enlace con las enfermedades autoinmunit stablecido para JAK3 y Tyk2. Las mutaciones en J ién en los componentes de señalización en c dente de la cadena del receptor gama-c y el rece man en cuenta en el agregado para aproximadament casos de inmunodeficiencia combinada severa hea et al, 2004) . Observar que JAK1 coopera con señales de transducción para la cadena del rec -C. Los polimorfismos Tyk2 se ven en lupus eri émico (SLE) (O'Sullivan et al, 2007, Mol 0) -.2497-506) . Por consiguiente, la activación tis reumatoide, psoriasis, enfermedad de l ratorias alérgica (por ejemplo, asma, r tis idiopática juvenil, colitis, enfe matorias del intestino, estados de en cidas por endotoxina (por ejemplo, compli és de cirugía de baipás o estados de en ÍCOS que contribuyen a, por ejemplo, falla ica) , enfermedades que involucran la disfunció ionalidad de los cartílagos (por ejemplo, enfe involucran estimulación anabólica de condr rmaciones de cartílago congénitas, enfe iadas con la hipersecreción de IL6 y rec lante (por ejemplo, rechazo al trasplante de inhibidores de JAK también encuentran aplicaci amiento de enfermedades proliferativas . En pa inhibidores de JAK encuentran aplicación Breve Descripción de la Invención La presente invención se basa en el descub e los inhibidores de JAK son útiles para el tra nfermedades que involucran la degradación del ca dación de huesos y/o articulaciones, por artritis; y/o afecciones que involucran la infla estas inmunitarias , tales como la enfermedad d itis reumatoide, psoriasis, enfermedad de l ratorias alérgica (por ejemplo, asma, rinitis) , ática juvenil, colitis, enfermedades inflamato tino, estados de enfermedad conducidas por en ejemplo, complicaciones después de cirugía de os de endotoxina crónicos que contribuyen lo, falla cardiaca crónica) , enfermedades que i isfunción de la funcionalidad de los cartíla lo, enfermedades que involucran estimulación a cción de estos compuestos, composiciones farma comprenden estos compuestos y métodos para medades que involucran la degradación del ca dación y/o inflamación de las articulaciones a t ministración de un compuesto de la invención.
Por consiguiente, en un primer aspecto ción, se describen los compuestos de 1,2,4-triaz idina que tienen una Fórmula (I) : en donde Cyl se selecciona de arilo y heteroarilo; Ll se selecciona de un enlace individual, xi, ciano, cicloalquilo de C3-C7 sustituido tuir, heterocicloalquilo de 4-7 miembros sust ustituir, halo, e hidroxilo; cada R3a se selecciona independientemente de Ci-C6, alquilo de Ci-C6 sustituido, acilo, tuido, acilamino sustituido o sin sustituir, a sustituido o sin sustituir, amido sustituid tuir, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sus lquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino sust sustituir, arilo, arilo sustituido, aril nilo sustituido, sulfinilo sustituido, s ituido, amino sulfonilo sustituido o sin sustituí nico, éster de ácido sulfónico, azido, carboxi alquilo de C3-C7 sustituido o sin SU rocicloalquilo de 4-7 miembros sustituido ituir, halo, heteroarilo sustituido o sin SU H- RJC, CO-R , y CON (R ) -R ; y RJC se se endientemente de alquilo de Ci-C6 sustituido tuido o sin sustituir, cicloalquilo de C3-C7 sust sustituir, heterocicloalquilo de 4-7 miembros su ? sustituir, heteroarilo de 5-10 miembros sust ustituir; cada R4a, R4b y Rc se selecciona independie H, alquilo de Ci-C6, alquilo de Ci-Ce sus alquilo de C3-C7, o cicloalquilo de C3-C7 sus sustituido o sin sustituir; mi es 0, 1, o 2; m2 es 0, 1, 2, o 3 ; y ni , o 4; siempre que i) cuando Ll es -O-, -N (R4a) - , -CH2 (R4a)-, o -S02N(R4a)-/ y R3b es diferente de ciclo o heteroarilo de 5-10 miembros, entonces ni es in vivo.
En un aspecto más, la presente i rciona composiciones farmacéuticas que compre esto de la invención, y un portador, excip ente farmacéutico. En este aspecto de la inven sición farmacéutica puede comprender uno o más estos descritos en la presente. Además, los co la presente invención útiles en las compo céuticas y métodos de tratamiento descritos nte, todos son farmacéuticamente aceptables ran y utilizan.
En un aspecto más de la invención, esta i rciona un método para tratar un mamífero suscep ligido con una afección de entre las enumerada nte, y particularmente, tal afección como pue iada con la actividad JAK aberrante, por ej os de endotoxina crónicos que contribuyen ío, falla cardiaca crónica) , enfermedades que in isfunción de la funcionalidad de los cartíla lo, enfermedades que involucran estimulación a ondrocitos) , malformaciones de cartílago con medades asociadas con la hipersecreción de IL6 y rasplante (por ejemplo, rechazo al trasplante de método comprende administrar una cantidad efe o más de las composiciones farmacéuticas o co itos en la presente. Los inhibidores de JAK ntran aplicación en el tratamiento de enfe iterativas. En particular los inhibidores ntran aplicación en el tratamiento de c cialmente leucemias y tumores sólidos (por iosarcoma uterino, cáncer de próstata) . En una icular la presente invención proporciona un mét cartílagos, huesos y/o articulaciones, tale artritis, cuyo método comprende administrar una iva de una o más de las composiciones farmacé estos descritos en la presente.
En un aspecto más, la presente i rciona compuestos de acuerdo con la Fórmula I sales farmacéuticamente aceptables en el tratami neion de enfermedades que involucran la degrad lagos, degradación de huesos y/o articulació lo osteoartritis ; y/o afecciones que involu mación o respuestas inmunitarias , tales medad de Crohn, artritis reumatoide, ps medad de las vías respiratorias alérgica (por rinitis), artritis idiopática juvenil, medades inflamatorias del intestino, esta medad conducidas por endotoxina (por En un aspecto más, la presente i rciona un método para tratar un mamífero suscep ligido con enfermedades proliferativas en pa r, (por ejemplo, tumores sólidos) , leucemias, iple o psoriasis.
En un aspecto más, la presente i rciona y un compuesto de la invención para utili ratamiento o prevención de una afección selecci as enumeradas en la presente, particularment ciones como puede estar asociada con la activ rante tales como de enfermedades que involu dación del cartílago, degradación de hue culaciones, por ejemplo osteoartritis ; y/o afecci lucran la inflamación o respuestas inmunitaria la enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, ps rmedad de las vías respiratorias alérgica (por medades asociadas con la hipersecreción de IL6 y asplante (por ejemplo, rechazo al trasplante de inhibidores de JAK también encuentran aplicació miento de enfermedades proliferativas . En partic idores de JAK encuentran aplicación en el tratam res, especialmente leucemias y tumores solid lo, leiomiosarcoma uterino, cáncer de próstata) idad específica, la afección se selecci mación, tales como artritis reumatoide, ática juvenil, psoriasis, enfermedad de l ratorias alérgica (por ejemplo, asma, r medades inflamatorias del intestino (por medad de Crohn, colitis) , estados de en cidas por endotoxina (por ejemplo, compli és de cirugía de baipás o estados de endotoxina contribuyen a, por ejemplo, falla cardiaca cró ción proporciona un método para tratar a un ptible de o afligido con una afección q lmente relacionada con la actividad JAK anormal ibe en la presente, y comprende administrar una tratar una afección o prevenir una afección efe o más de las composiciones farmacéuticas o CO itos en la presente.
En un aspecto más, la presente i rciona un compuesto de la invención para útil i ratamiento o prevención de una afección q lmente 1acionada con la actividad JAK anormal.
En aspectos adicionales, esta invención pro os para sintetizar los compuestos de la invenc colos sintéticos representativos y tray itas posteriormente a la presente.
Por consiguiente, es un objeto principal relacionadas con la actividad con la actividad Un objeto más de esta invención es prop siciones farmacéuticas que pueden utilizarse miento o prevención de una variedad de est medad, que incluyen las. enfermedades asociadas idad de JAK tales como las enfermedades que in egradación del cartílago, degradación de hue ulaciones, por ejemplo osteoartritis ; y/o afecci ucran la inflamación o respuestas inmunitaria la enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, ps medad de las vías respiratorias alérgica (por rinitis), artritis idiopática juvenil, medades inflamatorias del intestino, est medad conducidas por endotoxina (por icaciones después de cirugía de baipás o es oxina crónicos que contribuyen a, por ejempl res, especialmente leucemias y tumores solid ío, leiomiosarcoma uterino, cáncer de próstata) idad específica la afección · se selecci mación, tales como la enfermedad de Crohn, toide, psoriasis, enfermedad de las vías respi ica (por ejemplo, asma, rinitis) , artritis id il, colitis, enfermedades inflamatorias del in os de enfermedad conducidas por endotoxina (por caciones después de cirugía de baipás o es oxina crónicos que contribuyen a, por ejempl iaca crónica) , y rechazo al trasplante de ó dación o degeneración de cartílagos, hue ulaciones, tales como osteoartritis o cánce lo, tumores sólidos o leucemias) .
Otros objetos y ventajas serán evidentes rtos en la técnica a partir de la consideraci estos y métodos para utilizar los compu siciones, los siguientes términos, si están pr n los ' siguientes significados a menos que se in ario. También se debe entender que cuando se des presente cualquiera de las fracciones defi nuación pueden sustituirse con una vari tuyentes, y que las definiciones respectivas p ir tales fracciones sustituidas dentro de su se establece a continuación. A menos que se in ario, el término "sustituido" se define lece a continuación. Además se debe entender inos "grupos" y "radicales" pueden considerarse d rcambiable cuando se utilizan en la presente.
Los artículos "un, uno" y "un, uno" izarse en la presente para referirse a uno o má decir, por lo menos uno) de los objetos gramátic ilo y bencilcarbonilo . Los grupos "acilo" ilus -C(0)H, -C(0)- alquilo de Ci-C8, -C(0)-(CH2)t {ari -C (0) - (CH2) t (heteroarilo de 5-10 miembros), t (cicloalquilo de C3-Ci0) , y t (heterocicloalquilo de 4-10 miembros), en donde o entero de 0 a 4.
"Acilo sustituido" se refiere a un radical nde R21 es independientemente • alquilo de Ci-C8, sustituido con halo hidr • cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo ros, arilo de C6-Ci0/ arilalquilo, heteroarilo ros o heteroarilalquilo, cada uno de los cua ituido con alquilo de C1-C4 sin sustituir, halo, a sin sustituir, haloalquilo de C1-C4 sin SU oxialquilo de C1-C4 sin sustituir, o haloalcoxi sustituir o hidroxi . lamino, acetilamino, ciclohexilcarbon hexilmetil-carbonilamino, benzoilamino lcarbonilamino . Los grupos "acilamino" ilustrat C(0) -alquilo de Ci-C8, -NR21'C (O) - (CH2) t (arilo de C (0) - (CH2) (heteroarilo de 5-10 miembros), -N t (cicloalquilo de C2-C10) , y -N t (heterocicloalquilo de 4-10 miembros), en donde o entero de 0 a 4, cada R21' independie senta H o alquilo de Ci-C8.
"Acilamino sustituido" se refiere a un CIOR25, en donde: R24 es independientemente • H, alquilo de Ci-C8/ sustituido con halo • cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo ros, arilo de C6-Ci0/ arilalquilo, heteroarilo ros, arilo de C6-Ci0/ arilalquilo, heteroarilo ros o heteroarilalquilo, cada uno de los cua tuido con alquilo de C1-C4 sin sustituir, halo, a sin sustituir, haloalquilo de C1-C4 sin su xialquilo de C1-C4 sin sustituir, o haloalcoxi ustituir o hidroxilo; siempre que por lo menos u se diferente de H.
"Alcoxi" se refiere a un grupo -OR26 en don ilo de Ci~C8. Los grupos alcoxi particulares son i, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, ter-butox i , n-pentoxi, n-hexoxi, y 1 , 2 -dimetilbutoxi . Lo i particulares son alcoxi inferior, es decir, c 6 átomos de carbono. Los grupos alcoxi part ionales tienen entre 1 y 4 átomos de carbono.
"Alcoxi sustituido" se refiere a un grup ituido con uno o más de los grupos recitado grupos "alcoxi sustituido" ilustrativos s t (arilo de C6-Ci0) , -O- (CH2) t (heteroarilo d ros) , -O- (CH2) t (cicloalquilo de C3-C10) , t (heterocicloalquilo de 4-10 miembros), en donde o entero de 0 a 4 y cualquier grupo arilo, hete alquilo o heterocicloalquilo está presente, pu mismos estar sustituidos por alquilo de Ci tuir, halo, alcoxi de C3.-C4 sin sustituir, haloal sin sustituir, hidroxialquilo de C1-C4 sin sust lcoxi de C1-C4 sin sustituir o hidroxi . Los xi sustituido" ilustrativos particulares so F3, OCH2Ph, OCH2-ciclopropilo, OCH2CH2OH, OCH2CH2NM "Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical -onde R27 representa un alquilo de Ci-C8, cicloal 0/ cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo ros , aralquilo, o heteroarilo de 5-10 miembros alquilo de C3-Ci0/ o heterocicloalquilo de 4-10 m uno de los cuales está sustituido con halo tuido o sin sustituir, o hidroxi; o • aralquilo de C6-Ci0/ o heteroarilo ros, cada uno de los cuales está sustituido con 1-C4 sin sustituir, halo, alcoxi de C1-C4 sin su lquilo de C1-C4 sin sustituir, hidroxialquilo sustituir, o haloalcoxi de C1-C4 sin sust xilo .
"Alquilo" significa un hidrocarburo alifáti mificado que tiene de 1 a 20 átomos de car ilo particular tiene de 1 a 12 átomos de carb icular es alquilo inferior que tiene de 1 a 6 á ono. Un grupo particular adicional tiene de 1 a arbono. Los grupos de cadena recta ilustrativos lo, etil n-propilo, y n-butilo. Ramificado signi tuyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituye cular 1 sust ituyente , seleccionado del gr ste de acilo, acilamino, aciloxi (-O-acilo, o -0 i, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino icarbonilo o -NH-C (O) -OR27) , amino, amino sus carbonilo (carbamoilo o amido o -C(0) carbonilamino (-NR-C(O) -NR' ' 2) , aminocarbonilo--NR' ' 2) , aminosulfonilo, sulfonilamino, arilo, - , carboxilo, ciano, cicloalquilo, halógeno, oarilo, nitro, tiol, -S-alquilo, -S-arilo, ÍIO, -S (O) -arilo, -S (O) 2-alquilo, y -S (0) 2-arilo . lidad particular "alquilo sustituido" se refie alquilo de Ci-C8 sustituido con halo, ciano, luorometilo, trifluorometoxi , azido, -NR""S "R"", -C(0)R", -0C(0)R", - NR'"C(0)R", -NR"R" , o - (CR" R )m0R""; en donde cada R" se se uno de R y R independientemente representa H o MAmino" se refiere al radical -NH2.
"Amino sustituido" se refiere a un gru ituido con uno o más de los grupos recitado ición de "sust ituido" en la presente, y particu efiere a un grupo -N(R33)2 en donde cada R33 se se endientemente de : • hidrógeno, alquilo de Ci-C8, arilo de roarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo ros, o cicloalquilo de C3-Ci0; o • alquilo de Ci-C8, sustituido con halo hidr • -(CH2) arilo de C6-Ci0) , - (CH2) t (heteroarilo ros) , - (CH2) cicloalquilo de C3-Ci0 2) t (heterocicloalquilo de 4-10 miembros) en donde ro entero entre 0 y 8, cada uno de los cua t (heteroarilo de 5-10 miembros), -NR33 ' - (CH2)cicl C3-C10) , y - NR33' - (CH2) t ( eterocicloalquilo ros) , en donde t es un número entero de 0 a 4 , endientemente representa H o alquilo de uier grupo alquilo presente, puede por sí mis tuidos por halo, amino sustituido o sin sust xi; y cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloa ocicloalquilo está presente, pueden por sí mis ituido por alquilo de C1-C4 sin sustituir, halo, a sin sustituir, haloalquilo de C1-C4 sin su xialquilo de C1-C4 sin sustituir, o haloalcoxi sustituir o hidroxi . Para evitar la duda del o sustituido" incluye los grupos alqu ilamino sustituido, dialquilamino y dialq ituido como se define a continuación.
"Alquilamino" se refiere a un grupo -NHR34, sustituir, halo, alcoxi de Ci-C4 sin su lquilo de Ci-C4 sin sustituir, hidroxialquilo ustituir, o haloalcoxi de C1-C4 sin sustituir o h "Dialquilamino" se refiere a un grupo -NR cada uno de R42 y R43 se seleccionan independíe quilo de Ci-Cs- "Dialquilamino sustituido" se refiere a 45, en donde cada uno de R44 y R45 se sel endientemente de alquilo de Ci-C8 y el grupo al endientemente sustituido con halo, hidroxi, cicl 3 -Cío, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril heteroarilo de 5-10 miembros, aralq oaralquilo ; y cualquier grupo arilo, hete alquilo o heterocicloalquilo está presente, pu mismos estar sustituidos por alquilo de Cx ituir, halo, alcoxi de Ci-C4 sin sustituir, haloal uilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heteroaral • alquilo de Ci-C8 sustituido con halo hidro • cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo ros, arilo de C6-Ci0, aralquilo, heteroarilo ros, o heteroaralquilo, sustituidos por alquilo sustituir, halo, alcoxi de C1-C4 sin su lquilo de C1-C4 sin sustituir, hidroxialquilo sustituir, o haloalcoxi de C1-C4 sin sustituir o re que al menos un R48 sea diferente de H.
Los grupos "aminosulfonilo sustitui fonamida sustituida" ilustrativos son -S(02 io de Ci-Ca, -S (02) N (R48' )- (CH2) t (arilo de C6 N(R48') - (CH2)t (heteroarilo de 5-10 miembr N(R48') - (CH2)t (cicloalquilo de C3-C10) , y -S<02 t (heterocicloalquilo de 4-10 miembros), en donde ro entero de 0 a 4; cada R48' independie ma anular aromático progenitor. En particular, re a una estructura anular aromática, mono-cí cíclica que incluye de 5 a 12 miembros anula mente de 6 a 10. En donde el grupo arilo e ma anular monocíclico preferencialmente con S de carbono. Los grupos arilo típicos incluyen, limitan a, los grupos derivados de acean ftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, no, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, h eño, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, na eno, octafeno, octaleno, ovaleno, . penta-2, ceno, pentaleno, pentafeno, perileno, f treno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, nileno y trinaftaleno . Los grupos arilo particu yen fenilo, naftilo, indenilo, y tetrahidronafti "Arilo sustituido" se refiere a cualqui i de CI-CB, y amino.
Los ejemplos de arilo sustituidos represe yen lo siguiente: En estas fórmulas uno de ,50 geno y por lo menos uno de R49 y RDU es C endientemente seleccionado de alquilo de ocicloalguilo de 4-10 miembros, alcoxi de Ci-C8/ lo, alquilamino, NR51COR52 , NR51SOR52 N quilo, COOarilo, CONR51R52, , S uilo, SOalquilo, S02alquilo, Sarilo, SOarilo, y R50 pueden unirse para formar un anillo rado o insaturado) de 5 a 8 átomos niendo uno o más heteroátomos seleccionados del resente; y cualquier grupo arilo presente, puede s estar sustituidos por alquilo de Ci-C4 sin su , ciano, alcoxi de Ci-C4 sin sustituir, haloalquil sustituir, hidroxialquilo de C1-C4 sin susti lcoxi de C1-C4 sin sustituir o hidroxi .
"Azido" se refiere al radical -N3.
"Amino" se refiere al radical -C(0) H2.
"Amido sustituido" se refiere al )N(R53)2 en donde cada R53 es independientemente • H, alquilo de Ci-C8/ cicloalquilo de rocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo de uilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heteroaral • alquilo de Ci~C8 sustituido con halo hidro • cicloalquilo de C3-Ci0, heterocicloalquilo ros, arilo de C6-Ci0, aralquilo, heteroarilo ros, o heteroaralquilo, cada uno de los cua t (heterocicloalquilo de 4-10 miembros), en donde o entero de 0 a 4, cada R53' independie senta H o alquilo de Ci-C8 y cualquier grup oarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está p n por sí mismos estar sustituidos por alquilo sustituir, halo, alcoxi de Ci-C sin su lquilo de Ci-C4 sin sustituir, hidroxialquilo ustituir, o haloalcoxi de Ci-C4 sin sustituir o h "Carboxi" se refiere al radical -C(0)OH.
"Cicloalquilo" se refiere a grupos hidroca ticos cíclicos que tienen 3 a 10 átomos de s grupos cicloalquilo incluyen, a manera de cturas anulares individuales tales como ciclo butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohep octilo .
"Cicloalquilo sustituido" se refiere a a fluoro o cloro.
"Hetero" cuando se utiliza para descr esto o o un grupo presente en un compuesto signi más átomos de carbono en el compuesto o grupo lazados por un heteroátomo de nitrógeno, oxí e. Hetero puede aplicarse a cualquiera de lo carbilo descritos anteriormente tales como oalquilo, cicloalquilo, por ejemplo, heterociclo , por ejemplo, heteroarilo, cicloalquenilo, por heteroalquenilo, y similar que tiene de 1 cularmente de 1 a 3 heteroátomos .
"Heteroarilo" significa una estructura ática, mono-cíclica o poli -cíclica , que incluye heteroátomos y 5 a 12 miembros anulares, más us a 10 miembros anulares. El grupo heteroarilo pu ejemplo, un anillo monocíclico de 5 miembros o 6 r. Los átomos de nitrógeno en los anillos het n básicos, como en el caso de un imizadol o pir ialmente no básicos como en el caso de un nitr o pirrol . En general el número de átomos de n os presentes en el grupo heteroarilo, incluyen c amino sustituyente del anillo, que será menos d íos de grupos heteroarilo monocíclicos de 5 yen pero no se limitan a grupos pirrol, furano, zol, furazano, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, i l, isotiazol, pirazol, triazol y tetrazol . Los rupos heteroarilo monocíclicos de 6 miembros no se limitan a grupos benzofurano, benz midazol, benzoxazol, isobenzoxazol , benci iazol, bencisotiazol , isobenzofuran, indol, i dolona, indolizina, indolina, isoindolina, pur lo, adenina, guanina), indazol, pirazolopir tiofeno, benzofurano, indol, piridina, qu zol, oxazol y pirazina.
Los ejemplos de arilo representativos qu oátomos que contienen sustitución incluy ientes: en donde cada W se selecciona de C(R54)2/ NR y cada Y se selecciona de carbonilo, NR54, 0 y independientemente hidrógeno, alquilo de alquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de 4-10 de C6-Cio, y heteroarilo de 5-10 miembros .
Los ejemplos de heteroarilo represe uyen lo siguiente: ; y R55 es independientemente hidrógeno, alquil cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo ros, arilo de C6-Ci0, y heteroarilo de 5-10 miemb Como se utiliza en la presente, el rocicloalquilo" se refiere a un anillo no a ocíclico estable de 4-10 miembros y/o incluye contienen uno o más heteroátomos independie cionados de N, 0 y S, fusionados al mismo. Un r heterocíclico fusionado puede incluir cíclicos y no necesita solamente incluir un ocíclico. Los ejemplos de anillos hetero yen, pero no se limitan a morfolina, piperid lo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidin idinilo) , pirrolidina (por ejemplo, 1-pirrolidi Üdinilo y 3 -pirrolidinilo) , pirrolidona, pir o o 4H-pirano) , dihidrot iofeno, dihidr idina. Los ejemplos particulares de ocicloalquilo se muestran en los siguientes rativos : en donde cada W se selecciona de CR56, C(R56 S; y cada Y se selecciona de NR56, O y S; endientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C8, cicl -C10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril heteroarilo de 5-10 miembros. Estos , -S (O) -alquilo, -S (O) -arilo, -S (O) 2-alquilo, y . Los grupos sustituyentes incluyen carb rbonilo que proporcionan, por ejemplo, deriv ma y urea.
"Hidroxi" se refiere al radical -OH.
"Nitro" se refiere al radical -N02.
"Sustituido" se refiere a un grupo en el CU átomos de hidrógeno cada uno se r endientemente con el mismo o un d ituyente(s) . Los sustituyentes típicos cionarse del grupo que consiste de: halógeno, - -0R57, -SR57, -S~, =S, -NR57R58, =NR57, -CC13 -CF3 -SCN, -NO, - N02, =N2, -N3, -S(0)20", -S(0)2OH, - 2)0", -OS(0)2R57, -P(0)(0 )2, -P(0) (OR57) ( ) (OR57XOR58) , -C(0)R57, -C(S)R57, -C(0)OR57, -C(0)N ", -C(S)OR57, - NR59C(0)NR57R58, -NR59C (S ) NR tuidos por alquilo de C3.-C4 sin sustituir, halo 1-C4 sin sustituir, haloalquilo de C1-C4 sin su xialquilo de C1-C4 sin sustituir, o haloalcoxi ustituir o hidroxi .
En una modalidad particular, los grupos sus ustituyen con uno o más sustituyentes , particu 1 a 3 sustituyentes, en particular con u ituyente .
En una modalidad más particular el grupo ituyentes se seleccionan de: halo, ciano, luorometilo, trifluorometoxi , azido, -NR'"S02R', -C(O)R", -C(O)OR", -OC(O)R", - -C(O) - (CR" "R" " ) m0R" " , en donde, cada R'' se se endientemente de H, alquilo de Ci-C8, - (CH2) t (ari - (CH2) t (heteroarilo de 5-10 miembro t (cicloalquilo de C3-C10) , y - (CH2) t (heterocicloal senta H o alquilo de Ci-C6. "sulfanilo sustituido" se refiere a un gru nde R61 se selecciona de: • alquilo * de Ci-C8, cicloalquilo de ocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo de uilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heteroaral • alquilo de Ci-C8 substituido con halo tuido o sin sustituir, o hidroxi; o • cicloalquilo de C3-Ci0, heterocicloalquilo ros, arilo de C6-Ci0, aralquilo, heteroarilo ros, o heteroaralquilo, cada uno de los cual tuido por alquilo de Ci-C4 sin sustituir, halo, a sin sustituir, haloalquilo de Ci-C4 sin su xialquilo de Ci-C4 sin sustituir, o haloalcoxi ustituir o hidroxi.
Los grupos "sulfanilo sustituido" ilustrat lcoxi de C3.-C4 sin sustituir o hidroxi . El anilo sustituido" incluye los grupos "alquilsulf iltio" , "alquiltio sustituido" o "alquils tuido" , "cicloalquilsulfañilo" o "cicloalq oalquilsulfañilo sustituido" o "cicloa tuido", "arilsulfañilo" , o ariltio roarilsulfañilo" o · "heteroariltio" como se d nuación.
"Sulfinilo sustituido" se refiere a u )R68, en donde R68 se selecciona de: • alquilo de Ci-C8, cicloalquilo de ocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo de uilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heteroaral • alquilo de Ci-C8 sustituido con halo ituido o sin sustituir, o hidroxi; o • cicloalquilo de C3-C10/ heterocicloalquilo (heterocicloalquilo de 4-10 miembros), en donde o entero de 0 a 4 y cualquier grupo arilo, hete alquilo o heterocicloalquilo está presente, pu ismos estar sustituidos por alquilo de Cx tuir, halo, alcoxi de Ci-C4 sin sustituir, haloal sin sustituir, hidroxialquilo de Ci-C4 sin sust lcoxi de j-C* sin sustituir o hidroxi . El nilo sustituido incluye los grupos "alquilsul ilsulfinilo sustituido" , "cicloalquilsul oalquilsulf inilo sustituido", "arilsulf ini roarilsulfinilo" como se define en la presente.
"Sulfonilo sustituido" se refiere a u )2R75, en donde R75 se selecciona de: • alquilo de Ci-C8, cicloalquilo de rocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo de uilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heteroaral Los grupos "sulfonilo sustituido" ilustrat 2- (alquilo de Ci-C8) y -S (0) 2- (cicloalquilo de C -(CH2)arilo de C6-Ci0) , -S (O) 2- (CH2) t (heteroarilo ros) , -S (O) 2- (CH2) (cicloalquilo de C3-Ci0) , y t (heterocicloalquilo de 4-10 miembros), en donde o entero de 0 a 4 y cualquier grupo arilo, hete alquilo o heterocicloalquilo está presente, pu mismos estar sustituidos por alquilo de . Ci tuir, halo, alcoxi de Ci-C4 sin sustituir, haloal sin sustituir, hidroxialquilo de Ci-C4 sin sust lcoxi de 0?-04 sin sustituir o hidroxi . El nilo sustituido incluye los grupos alquilsu ilsulfonilo sustituido, cicloalquilsu alquilsulfonilo sustituido, arilsulfoni oarilsulfonilo .
"Sulfo" o "ácido sulfónico" se refiere a un ros, arilo de C6-Ci0, aralquilo, heteroarilo ros, o heteroaralquilo, cada uno de los cual tuido por alquilo de Ci^C4 sin sustituir, halo, a sin sustituir, haloalquilo de Ci-C4 sin su xialquilo de C1-C4 sin sustituir, o haloalcoxi ustituir o hidroxi .
Los grupos "sulfo sustituido" o "éster nico" ilustrativos son -S (0) 2-0- (alquilo de Ci -0- (cicloalquilo de C3-Ci0) / -S (0) 2-0- (CH2) arilo -S (0) 2-0- (CH2) t (heteroarilo de 5-10 miembros), - (cicloalquilo de C3-Ci0) , y t (heterocicloalquilo de 4-10 miembros), en donde o entero de 0 a 4 y cualquier grupo arilo, hete alquilo o heterocicloalquilo está presente, pu mismos estar sustituidos por alquilo de C ituir, halo, alcoxi de Ci-C4 sin sustituir, haloal a 4 heteroátomos mientras el anillo heteroaromá camente factible y estable.
"Farmacéuticamente aceptable" significa ap se puede aprobar bajo la agencia reguladora del al o del estado, y la agencia correspondiente s diferente de Estados Unidos y que se numera copea de U. S. u otra farmacopea gene ocida para utilizarse en animales, cularmente, en humanos.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refie del compuesto de la invención que es farmacéut table y que posee la actividad farmacológica dés esto progenitor. En particular, tales sales cas y pueden sales de adición de ácido inorg nicas y sales de adición básicas. Específicament s incluyen: (1) sales de adición de ácido, form ulfónico, ácido 1 , 2 -etan-disulfónico, áci xietansulfónico, ácido bencensulfónico, bencensulfónico, ácido 2 -naftalensulfónico, á nsulfónico , ácido alcanforsulfónico, áci biciclo [2.2.2 ] -oct-2 -en- 1-carboxílico, heptónico, ácido 3 -fenilpropiónico, tilacético, ácido terciario butilacético, ácid rico, ácido glucónico ácido glutámico, xinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico ico, y similar; o (2) sales formadas con un prot nte en el compuesto progenitor ya sea reemplazad metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, etal alcalinotérreo , o un ion de aluminio; o se una base orgánica tal como etanolamina, dietan nolamina, N-metilglucamina y similar. Las sale yen, a manera de ejemplo solamente, sodio, "Vehículo farmacéuticamente aceptable" se r luyente, adyuvante, excipiente o portador con el esto de la invención se administra.
"Profármacos" se refiere a los compuest yen derivados de los compuestos de la invenc n grupos divisibles y se hacen a través de solv condiciones fisiológicas los compuestos de la i son farmacéuticamente activos in vivo. Tales yen, pero no se limitan a, derivados de éster de ilares, ésteres de N-alquilmorfolina y similares "Solvato" se refiere a formas del compu asociadas con un solvente, usualmente a travé ión de solvólisis. Esta asociación física in de hidrógeno. Los solventes convencionales , etanol, ácido acético y similar. Los compuest ción pueden prepararse, por ejemplo, en forma cr latos y metanolatos.
"Sujeto" incluye humanos El término " ente y "sujeto" se utilizan de manera intercamb esente .
"Cantidad cantidad terapéuticamente e fica la cantidad de un compuesto que, cu istra a un sujeto para tratar una enferme íente para efectuar el tratamiento para la enf "cantidad terapéuticamente efectiva" puede diendo del compuesto, la enfermedad y su severid peso, etc., del sujeto a ser tratado.
"Prevenir" o "prevención" se refieren ción en riesgo de adquirir o desarrollar una en astorno (es decir, causar por lo menos uno mas clínicos de la enfermedad que no se desarrol o que puede estar expuesto a un agente causan ía tal como cloroquina, antes de una visita a l áfica en donde la malaria es endémica o el r aer malaria es alto.
"Tratando" o "tratamiento" de cualquier en astorno se refiere, en una modalidad, al alivi medad o trastorno (es decir, detener la enfe ir las manifestaciones, el grado de severidad d uno de los síntomas clínicos de la misma) . idad "tratando" o "tratamiento" se refieren a lo menos un parámetro físico, que puede rnible a través del sujeto. En aún otra mo tando" o "tratamiento" se refiere a la modulaci rmedad o trastorno, ya sea físicamente (por ilización de un síntoma discernible) , fisiológ ejemplo, la estabilización de un parámetro f s . En una modalidad más, "tratando" o "tratami icaciones después de cirugía de baipás o est oxina crónicos que contribuyen a, por ejempl aca crónica) , y enfermedades relacionadas que in artílago, tales como las de unión. Particular no se refiere a artritis reumatoide, osteoa medades de las vías respiratorias alérgic lo, asma) y enfermedades inflamatorias del intes Como se utiliza en la presente el ción(s) que involucran una respuesta inmunit rmedades autoinmunitarias" se utilizan de cambiable y se refieren al grupo de enfermed yen la enfermedad de las vías respiratorias obst yendo afecciones tales como COPD, asma (por intrínseca, asma extrínseca, asma por el pol til) particularmente asma crónica o invetera lo, asma tardía e hipersensibilidad de l nfermedad inflamatoria del intestino .
Como se utiliza en la presente el término rasplante" se refiere al rechazo agudo o cró as, tejido o alo- o xenotrasplantes de órganos or ejemplo isletas pancreáticas, células madre, al, piel, músculos, tejido de la córnea, nal, corazón, pulmón, corazón-pulmón combinado, o, intestino, páncreas, tráquea o esóf medades de injerto contra hospedero.
Como se utiliza en la presente el rmedad(s) proliferativa" se refiere a afeccion cáncer (por ejemplo, leiomiosarcoma uterino o c ata), trastornos mieloproliferativos , denomin cular mutaciones de activación Re JAK2 (policem ocitemia esencial y metaplasia mieloi fibrosis) , leucemia (por ejemplo, leucemia o adyacente y se extiende (metástasis) a ntes, por ejemplo, los huesos, el hígado, el pul ro. Como se utiliza en la presente el términ ye tanto tipos de células tumorales metastática , pero no limitándose a, melanoma, linfoma, l sarcoma, rabdomiosarcoma y mastocitoma y los inoma tisular, tales como pero no limitándose a rectal, cáncer de próstata, cáncer de pulmón d ña, y cáncer de pulmón de célula no pequeña, c , cáncer pancreático, cáncer de vejiga, cánce er gástrico, glioblastoma, cáncer de hígado p r ovárico, cáncer de próstata y leiomiosarcoma u Como se utiliza en la presente el cemia" se refiere a enfermedades neoplásicas de l s órganos que forman la sangre. Tales enfermedade ar disfunción se la médula espinal y del tis reumatoide juvenil, artritis gotosa, ca o infecciosa, artritis reactiva, d tética de reflejo, algodistrofia , síndrome T itis costal, fibromialgia, osteocondritis , génica o neuropática, artropatía, formas endé tis de tipo osteoartritis deformante e medad de Mseleni y enfermedad de Handigodu; dege resulta de f ibromialgia, lupus sistémico erit roderma y espondilitis anquilosante .
Como se utiliza en la presente el ormación (s) de cartílago congénito" incluye af como condrólisis hereditaria, condrodispl ocondrodisplasias , en particular, pero sin lim tia, anotia, condrodisplasia metafisalia, y tr ionados.
Como se utiliza en la presente el céuticamente aceptables cuando el contexto te. Símilármente, la referencia intermediara, sí ndican por sí mismas, significa que abarca sus tos, en donde el contexto así lo permite.
Cuando los intervalos son referidos en la p ejemplo, sin limitación, alquilo de Ci-C¿, la ci valo deberá considerarse como una representación ro de tal intervalo.
Otros derivados de los compuestos de esta i n actividad tanto en su forma ácido como de , pero en la forma sensible al ácido por lo en ventajas de solubilidad, compatibilidad ti ación retrasada en el organismo del mamífer ard, H. , Design of Prodrugs , pp. 7-9, 21-24, E rdam 1985) . Los profármacos incluyen derivado conocidos por los practicantes en la técnica tal aciloxi) alquilo o alquilésteres ( (alcoxicarbon profármacos particulares son alquilo de C nilo de C2-C8, arilo, arilo sustituido de es de arilalquilo de C7-Ci2 de los compuesto ción .
Como se utiliza en la presente, el iante isotópica" se refiere a un compuesto que rciones no naturales de isotipos en uno o más s que constituyen el compuesto. Por ejemp iante isotópica" de un compuesto puede contener u pos no radioactivos, tales como por ejemplo deu , carbón-13 (13C) , nitrógeno-15 (15N) , o simi derá que, en el compuesto en donde se h itución isotópica, los siguientes átomos, cuan entes, pueden variar, de tal forma que por quier hidrógeno puede ser 2H/D, cualquier carb ista de su facilidad e incorporación y fáciles m ción. Además, los compuestos pueden pr tuidos con isótopos emisores de positrón, tales 150 y 13N, y podrían ser útiles en estudios de To misión de Positrón (PET) para examinar la ocupa tor del sustrato.
Todas las variantes isotópicas de los co istos en la presente, radioactivos o no, pretend ados dentro dentro del alcance de la invención.
También se entiende que los compuestos qu isma forma molecular pero difieren en natu ncia de unión a sus átomos o la configuració s en el espacio se denominan "isómeros" . Los difieren en la configuración de sus átomos en el enominan "estereoisómeros" . Los estereoisómeros imágenes en espejo de otros se otatoria (es decir, como isómeros {+) ctivamente) . Un compuesto quiral puede existir un enantiómero individual o como una mezcla d ezcla que contiene proporciones iguales de enan nomina una "mezcla racémica" .
Los "tautómeros" se refieren a compuestos s intercambiables de una estructura de c cular, y que varían en el desplazamiento de lo idrógeno y electrones. De esta forma, dos est n estar en equilibrio a través del movimiento rones n y un átomo (usualmente H) . Por ejem s y cetonas son tautómeros porque se interco amente a través del tratamiento con ya sea ácido ejemplo de tautomerismo es la forma aci- y n Initrometano, que igualmente se forma se forma tratamiento con ácido o base. ificación y en las reivindicaciones pretende enantiómeros individuales como mezclas, racémic ontrario de los mismos. Los métodos de determin eoquímica y la separación de estereoisómeros idos en la técnica.
Los Compuestos La presente invención se basa en el descub e los inhibidores de JAK son útiles para el tra nfermedades que involucran la degradación del ca dación de huesos y/o articulaciones, por artritis; y/o afecciones que involucran la infla uestas inmunitarias , tales como la enfermedad d itis reumatoide, psoriasis, enfermedad de l iratorias alérgica (por ejemplo, asma, rinitis), ática juvenil, colitis, enfermedades inflamato stino, estados de enfermedad conducidas por en miento de enfermedades proliferativas , En partic idores de JAK encuentran aplicación en el tratam res, especialmente leucemias y tumores solid lo, leiomiosarcoma uterino, cáncer de prósta icular de enfermedades que involucran la degrada ílago, degradación de huesos y/o articulacio mación a través de la administración y un comp vención. Los presentes compuestos pueden ser inh uno o más de los miembros de la famil cíficamente pueden inhibir la actividad de uno , JAK2, JAK3 y/o TYK2.
Por consiguiente, en un primer aspecto ción, se describen los compuestos 1,2,4-triaz ridina que tienen una Fórmula (I) : Cx-Cg, alquilo de Ci-C6 sustituido; acilo, tuido, acilamino sustituido o sin sustituir, a sustituido o sin sustituir, amido sustituid tuir, amino sustituido o sin sustituir, s tuido, sulfonilo sustituido, amino sulfonilo su n sustituir, ácido sulfónico, éster de ácido su xi, ciano, cicloalquilo de C3-C7 sustituido tuir, heterocicloalquilo de 4-7 miembros sust ustituir, halo, e hidroxilo; cada R3a se selecciona independientemente de Ci-C6, alquilo de Ci~C6 sustituido, acilo, tuido, acilamino sustituido o sin sustituir, a sustituido o sin sustituir, amido sustituid ituir, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sus lquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino sust sustituir, arilo, arilo sustituido, aril tuir ; R3b se selecciona independientemente d tuido o sin sustituir, cicloalquilo de C3-C7 sust sustituir, heterocicloalquilo de 4-7 miembros su n sustituir, heteroarilo de 5-10 miembros sust sustituir; o R se selecciona independientement NH- R3c, C0-R3c, y CON (R4a) -R3c; y R3c se se endientemente de alquilo de Ci-Cg sustituido tuido o sin sustituir, cicloalquilo de C3-C7 sust sustituir, heterocicloalquilo de 4-7 miembros su n sustituir, heteroarilo de 5-10 miembros sust ustituir; cada R4a, R4b y R4c se selecciona independie H, alquilo de Ci-C6, alquilo de Ci-C6 sus alquilo de C3-C7, o cicloalquilo de C3-C7 sus sustituido o sin sustituir; o una de sus sales o solvatos farmacéut ables, o solvatos de las sales farmacéut ables.
En un aspecto más, la presente i rciona compuestos de acuerdo con la Fórmula I sales farmacéuticamente aceptables en el tratami nción de enfermedades que involucran la degrada lago, degradación de huesos y/o articulacio lo osteoartritis ; y/o afecciones que involu mación o respuestas inmunitarias , tales medad de Crohn, artritis reumatoide, ps medad de las vías respiratorias alérgica (por , rinitis), artritis idiopática juvenil, rmedades inflamatorias del intestino, est rmedad conducidas por endotoxina (por licaciones después de cirugía de baipás o es rmula (I) anterior en donde: Cyl se selecciona de arilo y heteroarilo; Ll se selecciona de un enlace individual, , -C[=N(R4a) ] -, -N (R4a) - , -CON(R4a)-, -S02N(R4a)-, 4a)CO-, -CH2-N(R4a) -o - N(R4a)S02-; cada R1 se selecciona independientemente de ?-Ce sin sustituir, acilo sin sustituir, acila tuir, alcoxi de Ci-C6 sin sustituir, amido sin su sin sustituir, aminosulfonilo sin sustituir nico, éster de ácido sulfónico, carboxi , alquilo de C3-C7 sin sustituir, heterocicloalquil mbros sin sustituir, halo, e hidroxilo; cada R3a se selecciona independientemente de i-Cg sin sustituir, acilo sin sustituir, acila ituir, alcoxi de Cx-C& sin sustituir, amido sin su icarbonilo sin sustituir, arilalquilo sin SU R se selecciona independientemente de ari puede ser sustituido con halo, heterocicloalqu miembros sin sustituir, alquilo de C1-C4 sin su i de C1-C4 sin sustituir, haloalquilo de C tuir, haloalcoxi de C1-C4 sin sustituir, hetero miembros sin sustituir, acilamino sin sustitui sustituir, ciano, - (CH2) 1-4-CN) , cicloalquilo cicloalquilo de C3-C7 puede ser sustituido con ocicloalquilo de 4-7 miembros (cuyo heterocicl -7 miembros puede ser sustituido con alquilo alquilo de C1-C4 puede ser sustituido con oarilo, heterocicloalquilo, alcoxi de C1-C4, -0- eroarilo, OH) , haloalquilo de C1-C4 sin sustitui arilo puede ser sustituido con halo, alcoxi de ituir) , OH, halo, ciano, acilo, (cuyo acilo, p ituido con arilo sin sustituir, heterocicloalqu tuir, halo, heterocicloalquilo de 4-7 miembro ocicloalquilo puede ser sustituido con alquilo sustituir) , alcoxi de C1-C4 sin sustituí alquilo de C3-C7 sin sustituir, OH, arilo (cu ser sustituido con haloalquilo de C3.-C4 sin su oarilo de 5-7 miembros sin sustituir, carbo xi puede ser sustituido con alquilo de d tuir) ) , o R3b se selecciona independientemente de 0 C0-R3c, y C0N(R4a) -R3c; y R3c se se endientemente de alquilo de Ci-C6 (cuyo alquilo de Ci- tuido con arilo (cuyo arilo puede ser sustit , CN, alquilo de C1-C4 sin sustituir, heterocicl -7 miembros sin sustituir, heteroarilo sin sust miembros) , heteroarilo de 5-10 miembros tuido con halo, ciano, alquilo de C1-C4 sin su i de C1-C4 sin sustituir, heterocicloalquilo d ros sin sustituir, ) ; cada R4a, R4b y R4c se selecciona independie , alquilo de Ci-C6 (cuyo alquilo de C1-C4 p ituido con alcoxi de C1-C4 sin sustituir, dialq sustituir, heterocicloalquilo de 4 a 7 miem tuir) , cicloalquilo de C3-C7 sin sustituir, acil , puede ser sustituido con un alquilo ituido) ; mi es 0, 1, o 2; m2 es 0, 1, 2, o 3; y ni , o 4; siempre que cuando Ll es -O-, -N (Ra) - , -C0N{R4a)-, o -S R3^ es diferente de cicloalquilo, arilo o hetero miembros, entonces ni es 1, 2, 3, o 4; o solvato tuir, alcoxi de Ci-C6 sin sustituir, amido sin su sin sustituir, aminosulfonilo sin sustituir nico, éster de ácido sulfónico, carboxi, alquilo de C3-G7 sin sustituir, heterocicloalquil mbros sin sustituir, halo, e hidroxilo; cada R3a se selecciona independientemente de i-C6 sin sustituir, acilo sin sustituir, acila ituir, alcoxi de Ci-C6 sin sustituir, amido sin su icarbonilo sin sustituir, arilalquilo sin su sin sustituir, arilo sin sustituir, arilalq ituir, aminosulfonilo (cuyo aminosulfonilo pu ituido con alquilo de C1-C4 sin sustituir) nico, éster de ácido sulfónico, azido, carboxi alquilo de C3-C7 sin sustituir, heterocicloalquil embros sin sustituir, halo, heteroarilo sin su xilo, nitro, y tiol cicloalquilo de C3-C7 puede ser sustituido con ocicloalquilo de 4-7 miembros (cuyo heterocicl -7 miembros puede ser sustituido con alquilo alquilo de Ci-C4 puede ser sustituido con oarilo, heterocicloalquilo, alcoxi de Ci-C / -0- eroarilo, OH) , haloalquilo de Ci-C4 sin sustitui arilo puede ser sustituido con halo, alcoxi de tuir) , OH, halo, ciano, acilo, (cuyo acilo, p tuido con arilo sin sustituir, heterocicloalqu ituir, alquilo de Ci-C4 sin sustituir) , heteroari oarilo puede ser sustituido con halo) , dialquil / heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros sin sustit oarilo sin sustituir, amido (cuyo heteroarilo p ilo de Cx-C4 sin sustituir) , alcoxi de Ci ituir) , heteroarilo de 5-10 miembros (cuyo het ser sustituido con alquilo de Ci-C4 (cuyo alqui o R se selecciona independientemente de 0 CO-R3c, y CON(R4a) -R3c; y R3c se se endientemente de alquilo de Ci-C6 (cuyo alquilo ser sustituido con arilo (cuyo arilo pu tuido con halo, CN, alquilo de C1-C4 sin su ocicloalquilo de 5-7 miembros sin sustituir, het sustituir de 5-10 miembros) , heteroarilo de 5-10 heteroarilo puede ser sustituido con alquilo sustituir) ) , arilo (cuyo arilo puede ser sustit , CN, alcoxi de Ci-C4 sin sustituir, amido sin su ilo de Ci-C4 sin sustituir, haloalquilo de C ituir, - (CH2) 1-4-CN) , cicloalquilo de C3-C7 alquilo de C3-C7 puede ser sustituido rocicloalquilo de 4 a 7 miembros sin su roarilo de 5-10 miembros (cuyo heteroarilo p ituido con halo, ciano, alquilo de C1-C4 sin su mi es O, 1, o 2; m2 es O, 1/ 2, o 3 ; y ni , 4; siempre que cuando Ll es -O-, -N(R4a)-, -CH2-N (R4a) - , -C 02N(R4a)-, y R3b es diferente de cicloalquilo, oarilo de 5-10 miembros, entonces ni es 1, 2, 3, ales o solvatos farmacéuticamente aceptables, o s sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad, con respecto a los compu rmula I, mi es 0.
En una modalidad, con respecto a los compu Fórmula I, mi es 1 ó 2; cada R1 se se endientemente de alquilo de Ci-C6, alquilo de En una modalidad particular, con respect estos de la Fórmula I, mi es 1 o 2 y cad lopentilo.
En una modalidad más, con respecto a los co Fórmula I, R4b y R4c se seleccionan independie y Me .
En una modalidad más particular, con respec estos de la Fórmula I, los compuestos de acuerd la II: en donde Cyl , Ll, R3a, R3b, m2 , y ni son iben en la Fórmula I .
En una modalidad, con respecto a los compu rmula II, Cyl es Ph; y m2 es 0. órmula II, Cyl está sustituido o sin sustituir p lilo sustituido o sin sustituir, pirazolilo sust sustituir, imidazolilo sustituido o sin su olilo sustituido o sin sustituir, oxazolilo sust sustituir, tiazolilo sustituido o sin sustituir, ituido o sin sustituir, indazolilo sustituid ituir, bencimidazolilo sustituido o sin su furanilo sustituido o sin sustituir, benzod ituido o sin sustituir, benzoxazolilo sustituid ituir, quinolinilo sustituido o. sin susti inolinilo sustituido o sin sustituir; y m2 es 0.
En una modalidad más particular, los compu rdo con la Fórmula III: tuir.
En una modalidad particular, con respect estos de la Fórmula III, Ll se selecciona de u idual, -O-, -N (R4a) - , -C(0)-, C [=N (R4a) ] - , -CON( R4a)-, -S(0)2-, -N(R4a)S02- y -N(R4a)CO; ni es 0, y R3b es arilo sustituido o sin sustituir, hetero miembros sustituido o sin sustituir, cicloalquil ustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo ros sustituido o sin sustituir.
En otra modalidad particular, con respect estos de la Fórmula III, Ll se selecciona de u idual, -O-, -N (R4a) - , -C(O)-, -C [=N (R4a) ] - , -CO R4a)-, -S{0)2-, -N(R4a)S02- y -N(Ra)C0-; ni es 0, ; y R3b es cicloalquilo de C3-C7 sustituido tui .
En una modalidad más particular, con respec -N (R ) - , -C(0)-, -C[=N(R4a)] -C0N(R4a)-, -S02N( - , -N(Ra)S02- y -N(R4a)CO-; ni es 0, 1, 2, 3, o rilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo ros sustituido o sin sustituir.
En una modalidad particular, con respect estos de la Fórmula III, Ll se selecciona de u idual, -0-, -N (R4a) - , -C(0)-, -C [=N (R4a) ] - , -C0N R4a)-, -S(0)2-, -N(R4a)S02- y -N(Ra)C0-; ni es 0, y R3 está sustituido o sin sustituir fenilo, tuido o sin sustituir, pirrolilo sustituido tuir, pirazolilo sustituido o sin sustituir, imi ituido o sin sustituir, triazolilo sustituid ituir, tetrazolilo sustituido o sin sustituir, 0 ituido o sin sustituir, oxadiazolilo sustituid ituir, tiazolilo sustituido o sin sustituir, t ituido o sin sustituir, indolilo sustituido -, -N(R4a)S02- y -N(R4a)CO-; ni es 0 , 1 , 2 , 3 , o sustituido o sin sustituir heterocicloalquilo ros, siempre que cuando el heterociclo está s de un heteroátomo, y Ll es -O-, -N(R4a)-, -S02N (R4a) - , ni no es 0 o 1.
En una modalidad particular, con respect estos de la Fórmula III, Ll se selecciona de: u idual, -O-, -N(R4a)-, -C(0)-, -C [=N (Ra) ] - , -CON R4a)-, -S(0)2-, -N(R4a)S02- y -N(R4a)CO-; ni es 0, ; y R3b es piperidinilo, morfolinilo, piper iperazinilo o pirrolidinilo, cada uno de cada un s puede estar sin sustituir o sustituido con al , acilo, fenilo, o OH, siempre que cuando el het e a través de un heteroátomo, y Ll es -O-, -N R4a)-, y -CON(R4a)-, ni no es 0 ó 1.
En una modalidad particular, con respect 2N(Ra)'-.
En otra modalidad particular, con respect estos de la Fórmula III, Ll se selecciona de -N (R4a)CO- .
En una modalidad particular, con respect estos de la Fórmula III, Ll es -C [=N (R4a) ] - .
En un aspecto más de la invención R4a es H, 1-C4 sin sustituir o sustituido, o alcoxi de C En una modalidad, con respecto a los compu rmula I, Ra es H.
En una modalidad, con respecto a los compu rmula I, R4a es ~ (CH2) n2-R6a; en donde n2 es 0, 1, , CN, NMe2, o tetrahidrofuranilo .
En otra modalidad, con respecto a los compu rmula I, R4a es -CH (CH3) - (CH2) n2-R6a; en donde n2 En una modalidad, el compuesto de conform rmula III, y -Ph-Ll -(CH2)nl-R3 es: en donde n2 es ni; y R , y ni son como se d Fórmula I; y Cy3 es un grupo heterocicloalquil ros que contiene nitrógeno sustituido o sin sust En otra modalidad, los compuestos de acuerd tuido o sin sustituir.
En una modalidad, el -Ph-Ll -(CH2)ni-R3b es ibe en los párrafos anteriores, y R3b es ar tuir .
En otra modalidad, el -Ph-Ll -(CH2)ni-R3b es ibe en los párrafos anteriores, y R es ar En otra modalidad, el -Ph-Ll -(CH2)ni-R3b es ibe en los párrafos anteriores, y R3b es y uno de R49 y R50 puede ser hidrógeno y uno de R49 y R50 es cada uno independie cionado de alquilo de Ci-C8, heterocicloalquilo ros, alcoxi de Ci-C8/ hetero-O-arilo, alqu embros .
En otra modalidad, el -Ph-Ll - (CH2) ni"R3b es ibe en los párrafos anteriores, y R3b es tuido con uno o más de los grupos seleccionados lo de Ci-C8, haloalquilo de Ci-C8, haloalcoxi d , hidroxi, alcoxi de Ci-C8, y amino.
En otra modalidad, el -Ph-Ll - (CH2) ni-R3b es ibe en los párrafos anteriores, y R3b es tuido con uno o más de los grupos seleccionados lo de Ci-C8, haloalquilo de Ci-C8, haloalcoxi , hidroxi, alcoxi de Ci-C8, y amino.
En una modalidad, el -Ph-Ll- (CH2) ni-R3b y se describe en los párrafos anteriores, y la sus férente de 3-OMe.
En otra modalidad, el compuesto es diferen - [ ( 3 -metoxifenil ) -metoxi] fenil] [1,2,4] triazolo [1 En otra modalidad, el -Ph-Ll- (CH2) ni-R es se describe en los párrafos anteriores, y nilo, pirrolilo, benzotiofenilo, benzof ilo, piridilo, quinolinilo, imidazolilo, oxaz ineilo, sustituido con uno o más grupos seleccio , ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi SO2R", -S02NR R"", -C(0)R , -C(0)OR", -OC( (0)R , -C(0)NRR , -NR R , - (CR R ) m0R ; e R" es independientemente seleccionado de H, al / -(CH2)arilo de C6-Ci0) , - (CH2) t (heteroarilo ros) , - (CH2X (cicloalquilo de C3-Ci0) , t (heterocicloalquilo de 4-10 miembros), en donde o entero de 0 a 4.
En otra modalidad, el -Ph-Ll- (CH2) NL-R3B es se describe en los párrafos anteriores, y R es sustituir . ) t (heterocicloalquilo de 4-10 miembros), en donde o entero de 0 a 4.
En otra modalidad, el -Ph-Ll- (C¾) ni-R3b es ibe en los párrafos anteriores, y R es p tuido con halo, ciano, metilo, o trifluorometilo En otra modalidad, el -Ph-Ll- (CH2) ni-R3b es ibe en los párrafos anteriores, y ni o n2 es 1.
En otra modalidad, el -Ph-Ll- (CH2) ni-R3b es ibe en los párrafos anteriores, y ni o n2 es 2.
En una modalidad particular, los compue do con la Fórmula III y R se selecciona de: (R a)m5 En otra modalidad particular, los compue do con la Fórmula III y R3b se selecciona de: en donde cada R5a es independientemente al , halo, oxo, CF3 o fenilo; R es H, alquilo , heteroarilo de 5-10 miembros, hete alquilo de C3-C6, o heterocicloalquilo de 4-7 mie 0, 1 ó 2. en donde cada R5a es independientemente al , halo, CF3 o fenilo; R5b es H, arilo, heteroarilo ros heteroarilo, cicloalquilo de C3- ocicloalquilo de 4-7 miembros; R5c es H, o alqui 5 es 0( 1, ó 2; n5 es 0, 1, ó 2.
En una modalidad más particular, el comp rmidad con cualquiera de las Fórmulas IVa, I IVe, o IVf: Va Vb Ve Vd En una modalidad más particular, el comp rmidad con cualquiera de las Fórmulas Vía, VIb Vlld En otra modalidad más particular, el comp En otra modalidad más particular, el c rmidad con cualquiera de las Fórmulas IXa, En ciertos aspectos, la presente ona compuestos de acuerdo con la Fórmula X, ferente de morfolin-l-ilo sin sustituir.
En una modalidad, el compuesto es de acuerd la X. En otra modalidad, el compuesto de acuerd la XI .
En una modalidad particular, con respect estos de acuerdo con la Fórmula X, R3b es azet lidinilo, piperidinilo, piperazinilo, az lidonilo, piranilo, dihidrotiofenilo, dihidrop rofuranilo, dihidrotiazolilo, tetrahidrof hidrotiofenilo, dioxanilo, tetrahidrop zolinilo, imidazolidinonilo, oxazolinilo, tiaz azolinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinil -S-ó rfolinil-S , S-dióxido piperidonilo, o piperazo ituir .
En una modalidad particular, con respect estos de la Fórmula X, R es azetidin-1 - ilo , pir estos de la Fórmula X, R es piperidin- azin-l-ilo sin sustituir.
En una modalidad particular, con respect estos de la Fórmula X, R es tiiomorfolin-1 de sin sustituir.
En una modalidad particular, con respect estos de la Fórmula X, R es azepin-l-ilo sin su En una modalidad particular, con respect estos de la Fórmula X, R3b es azetidin-l-ilo, pi , piperidin- 1- ilo, morfolin-l-ilo, piperazin-1 in-1-ilo; sustituido con uno o más grupos selec lquilo de Ci-C4/ haloalquilo de Ci-C4, ciano, uilamino, dialquilaminometilo , hidroxi , halo, mino, hidroxialquilo de C1-C4, alcoxi de xamido, y dialquil de C1-C4 carboxamido.
En una modalidad particular, con respect lidonilo, piranilo, dihidrotiofenilo, dihidrop rofuranilo, dihidrotiazolilo, tetrahidrof hidrotiofenilo, dioxanilo, tetrahidrop zolinilo, imidazolidinonilo, oxazolinilo, tiaz azolineilo, pirazolidinilo, morfolinilo, tiomor de, y tiomorfolinil -S , S-dióxido piperidon azonilo sin sustituir.
En una modalidad particular, con respect estos de la Fórmula XI, R3b es azetidi lidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolinilo, tiom -S , S-dióxido, piperazin- 1- ilo, o azepin-l-i ituir .
En una modalidad particular, con respect estos de la Fórmula XI, R3b es azetidin-1-ituir .
En una modalidad particular, con respect estos de la Fórmula XI, R3b es morfolin-l- tuir.
En una modalidad particular, con respect estos de la Fórmula XI, R3b es azepin-l~ tuir.
En una modalidad particular, con respect estos de la Fórmula XI, R es azetidi lidin-l-yl , piperidin-l-yl , morfolin- 1- ilo, pipe o azepin-l-ilo; sustituido con uno o más cionados de alquilo de Ci-C , haloalquilo d , amino, dialquilamino, dialquilaminometilo, , acilo, , acilamino, hidroxialquilo de Ci-C4/ a , carboxamido, y dialquilo de C!-C4 carboxamido.
En una modalidad particular, con respect estos de la Fórmula XI, R3b es azetidi olidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-l-ilo, pi En un aspecto un compuesto de la inven do con cualquiera de las modalidades en la itas está presente como una base libre.
En un aspecto un compuesto de la inven do con cualquiera de las modalidades descritas armacéuticamente aceptable.
En un aspecto un compuesto de la inve do con cualquiera de las modalidades descrita nte es un solvato del compuesto.
En un aspecto un compuesto de la inve rdo con cualquiera de las modalidades descrita nté es un solvato de una sal farmacéuticamente a compuesto .
Mientras los grupos especificados pa lidad han sido generalmente anteriormente de rada, un compuesto de la invención incluye uno rmacos son derivados de los compuestos de la tienen grupos metabólicamente divisibles y se co vés de solvólisis o bajo condiciones fisiológica estos de la invención, que son farmaceut os, in vivo. Tales ejemplos incluyen, pero no se erivados de éster de colina y similares, éster lmorfolina y similar.
Otros derivados de los compuestos de la i n actividad tanto en la forma ácida como de , pero la forma sensible al ácido por lo genera jas de solubilidad, compatibilidad tisular, o li sada en el organismo de mamíferos (ver, Bundg n of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Á ) . Los profármacos incluyen derivados ácid idos por el practicante de la técnica, tal c lo, ésteres preparados a través de la reacción d cularmente útiles son el alquilo de Ci a C8, alqu , arilo, arilo sustituido de C7-C12, ést lquilo de C7-Ci2 de los compuestos de la invenció Composiciones Farmacéuticas Cuando se utilizan como farmacéutico estos de la invención típicamente se administr de la composición farmacéutica. Tales compo n prepararse en una forma bien conocida en la céutica y comprenden por lo menos un compuesto aímente, los compuestos de esta invención se adm na cantidad farmacéuticamente efectiva. La cant esto actualmente administrada típicamente se dét el médico, en luz de las circunstancias relevan yen la afección a ser tratada, la ruta selecci istración, el compuesto actual, administrado, so y la respuesta del paciente individual, la S dérmica. Las composiciones para administraci n tomar la forma de soluciones líquidas en v nsiones, o polvos en volumen. Más comúnmen go, las composiciones se presentan en fo icación unitaria para facilitar la precisa dosif érmino "forma de dosificación unitaria" se r des físicamente discretas adecuadas como dosis u sujetos humanos u otros mamíferos, cada niendo una cantidad predeterminada del materia lado para producir el efecto terapéutico dés acion con un excipiente, vehículo céuticamente adecuado. Las formas de dosi ria típicas incluyen ampollas o jeringas pre ellenas de composiciones líquidas o pildoras, t las o similares en el caso de composiciones sól s composiciones, el compuesto de ácido furansulf antes, saborizantes y similares. Las formas n incluir, por ejemplo, cualquiera de los si dientes, o compuestos de una naturaleza simi íñante tal como celulosa microcristalina ; canto o gelatina; un excipiente tal como al sa, un agente disgregante tal como ácido a gel, o almidón de maíz; un lubricante tal como e agnesio; un deslizante tal como dióxido de dal; un agente edulcorante tal como sacarosa o S agente saborizante tal como hierbabuena, sa ico o sabor de naranj .
Las composiciones inyectables típicamente alina estéril inyectable o salina regula en to u otros portadores inyectables conocidos ea. Como anteriormente, el compuesto activo siciones es típicamente un componente menor, imadamente 0.5 a aproximadamente 15% en peso. C ían como un ungüento, los ingredientes amente se combinarán ya sea con una base de ínica o miscible en agua. Alternativamen dientes activos pueden formularse en una crema lo, una base de crema de aceite en ag laciones transdérmicas son bien conocidas en la eralmente incluyen ingredientes adicionales para enetración dérmica de estabilidad1 de los ingr os o la formulación. Todas las formu sdérmicas conocidas y los ingredientes se incluye alcance de esta invención.
Los compuestos de esta invención tambié istrarse a través de un dispositivo transdérmico Por consiguiente, la administración tra e lograrse utilizando un parche ya sea de un de Los compuestos de esta invención tambié istrarse en formas de liberación sostenida o de istribución de fármacos de liberación sosteni ipción de los materiales de liberación sost sentativos puede encontrarse en Rem aceutical Sciences.
Las siguientes formulaciones de ejemplo siciones farmacéuticas representativas que rase de acuerdo con esta invención. La ción, sin embargo, no está limitada a las si siciones farmacéuticas.
Formulación 1 - Tabletas Un compuesto de la invención puede mezclars seco con un aglutinante de gelatina seco ción aproximadamente de 1:2 en peso. Una cantid stearato de magnesio se agrega como un lubric Formulación 3 - Líquido Un compuesto de la invención (125 mg) arse con sacarosa (1.75 g) y goma de xantana (4 i a resultante puede mezclarse, hacerse pasar a t miz molecular U. S. de malla No. 10, y después m una solución hecha previamente de cristalina y carboximetil celulosa de sodio (1 en agua. El benzoato de sodio (10 mg) , el sab se diluyen con agua y se agregan con agitación, adicionarse suficiente agua con agitación. iente después se agrega para producir un volum mi .
Formulación 4 - Tabletas Un compuesto de la invención puede m un polvo seco con un aglutinante de gelatina relación en peso de aproximadamente 1:2. Una Formulación 6 - Tópica El alcohol estearílico (250 g) y petrolat g) pueden unirse a aproximadamente 75 °C y des a del compuesto de la invención (50 g) meti g) , propilparaben (0.15 g) , lauril sulfato de s y propilenglicol (120 g) disolverse e ximadamente 370 g) puede adicionarse a la tante con agitación hasta que se congela.
Métodos de Tratamiento Los presentes compuestos de utilizan como éuticos para el tratamiento de afecciones en m casualmente están relacionadas o se atribuye idad aberrante de JAK. En particular, las af ionadas con la actividad aberrante de uno o más JAK3 y/o TY 2. Por consiguiente, el compuest ción y composiciones farmacéuticas de esta i ejemplo, complicaciones después de cirugía de os de endotoxina crónicos que contribuyen ío, falla cardiaca crónica) , enfermedades que in isfunción de la funcionalidad de los cartíla ío, enfermedades que involucran estimulación a ondrocitos) , malformaciones de cartílago con medades asociadas con la hipersecrecion de IL6 y asplante (por ejemplo, rechazo al trasplante de inhibidores de JAK también encuentran aplicació miento de enfermedades proliferativas . En parti idores de JAK encuentran aplicación en el tratam res, especialmente leucemias y tumores soli lo, leiomiosarcoma uterino, cáncer de prósta icular las afecciones se seleccionan de con matorias, condiciones relacionadas con la u dación de cartílago y/o incluyendo mamífero hum amífero susceptible de o afligido con una afec ucra una respuesta inmunitaria o una en nmunitaria . Los métodos comprenden administ dad efectiva para tratar una afección o para fección de una o más de las composiciones farma compuesto de la invención escrito en la presente idad específica, la enfermedad autoinmunit ciona de COPD, asma, lupus sistémico erit tes mellitus de tipo I y enfermedad inflamat tino.
En otro aspecto la presente invención propo compuesto de la invención para utilizarse miento, prevención o profilaxis de una afec ucra una respuesta antoinmunitaria o una en inmunitaria . En una modalidad específica, la en inmunitaria se selecciona de COPD, asma, lupus s ática, artritis reumatoide juvenil, artritis tis séptica o infecciosa, artritis reactiva, d tética de reflejo, algodistrofia, síndrome T itis costal, fibromialgia, osteocondritis , génica o neuropática, artropatía, formas endé tis de tipo osteoartritis deformante e medad de Mseleni y enfermedad de Handigodu; dege resulta de fibromialgia, lupus sistémico erit roderma y espondilitis anquilosante, los enden la administración de una cantidad terapéut tiva de un compuesto de la invención, o una o má siciones farmacéuticas o compuestos descrito ente .
En otro aspecto la presente invención pro compuesto de la invención para utilizarse amiento, prevención o profilaxis de enfermed tis de tipo osteoartritis deformante e medad de Mseleni y enfermedad de Handigodu; dege resulta de fibromialgia, lupus sistémico erit roderma y espondilitis anquilosante.
La presente invención también proporciona u atamiento de malformaciones de cartílago congéni yen condrólisis hereditaria, condrodispla docondrodisplasias , in particular, pero sin lim tia, anotia, condrodisplasia metafisaria y tr ionados, cuyo método comprende administrar una iva de uno o más de los compuestos de la invenci siciones farmacéuticas descritas en la presente.
En otro aspecto la presente invención propo compuesto de la invención para utilizarse amiento, prevención o profilaxis de malformac ílago congénitas, que incluyen condrólisis here ratamiento, esta invención proporciona métod r a un mamífero susceptible de o aflig medades y trastornos que están mediados por, tan de inflamación tal como por ejemplo, toide y ostéoartritis , enfermedades de l ratorias alérgicas (por ejemplo, asma, r itis idiopática juvenil, colitis, enfe matorias del intestino, estados de enfermedad co endotoxina (por ejemplo, complicaciones des ía de baipás o estados de endotoxina cróni ribuyen a, por ejemplo, falla cardiaca crón ciones relacionadas que involucran cartílago, ta de las articulaciones, los métodos comprenden adm cantidad efectiva de uno o más de los compuest nción o las composiciones farmacéuticas descrit enté. En una modalidad específica, la afecc nción o profilaxis de una afección que i mación. En otro aspecto la presente i rciona y un compuesto de la invención para utili ratamiento, prevención o profilaxis de enferme ornos que están mediadas por o resultan mación tal como, por ejemplo artritis reuma artritis, enfermedades de las vías respi icas (por ejemplo, asma, rinitis) , artritis id il, colitis, enfermedades inflamatorias del in os de enfermedad conducidas por endotoxina (por icaciones después de cirugía de baipás o est oxina crónicos que contribuyen a, por ejempl aca crónica) , y enfermedades relacionadas que in artílago, tales como el de las articulaciones, idad específica, la afección que involucra inf selecciona de artritis reumatoide, osteoa de los compuestos de la invención o las compo céuticas descritas en la presente. En un métod aspectos del tratamiento, esta invención pro os para tratar un mamífero susceptible de o afli r (por ejemplo, tumores sólidos tale iosarcoma uterino o cáncer de próstata) y/o le métodos comprenden administrar una cantidad efe o más de los compuestos de la invención siciones farmacéuticas descritas en la presente .
En otro aspecto la presente invención propo compuesto de la invención para utilizarse miento, prevención o profilaxis de una en terativa, en particular cáncer (por ejemplo, os tales como leiomiosarcoma uterino o cá ata) , leucemia (por ejemplo, AML o ALL) , iple y/o psoriasis. En otro aspecto la presente i os comprenden administrar una cantidad efectiva de los compuestos de la invención o las compo céuticas descritas en la presente.
En otro aspecto la presente invención propo compuesto de la invención para utilizarse miento, prevención o profilaxis de enfe adas con hipersecreción de IL6, en particular en stleman o glomerulonef itis proliferativa mesang En un método más de los aspectos del trat invención proporciona métodos para tratar un ptible de o afligido con rechazo al trasplant os comprenden administrar una cantidad efectiva de los compuestos de la invención o las compo céuticas descritas en la presente. En una m ífica, la invención proporciona métodos para zo al trasplante de órgano. afecciones o enfermedades antes mencionadas. Ta rciona en la presente el uso de los compuesto nte en la fabricación de un medicamento miento o prevención de una o más de las afec medades antes mencionadas.
En régimen particular del presente método c ministración a un sujeto que sufre de una enferm ucra la inflamación, de una cantidad efectiv esto de la invención durante un periodo de íente para reducir el nivel de inflamación nte, y preferiblemente terminar, los nsables de la inflamación. Una modalidad partic o comprende administrar una cantidad efectiv esto de la invención a un paciente en cuestión q es susceptible de desarrollar artritis reu te un periodo de tiempo suficiente para re inar, los procedimientos auto-perpetuables resp la degradación. Una modalidad particular del ende administrar una cantidad efectiva de un c a invención a un paciente en cuestión que sufre ptible de desarrollar osteoartritis , durante un tiempo suficiente para reducir o p ctivamente , la degradación del cartílago culaciones del tal paciente, y preferiblemente procedimiento auto-perpetuables responsables adación. En una modalidad particular, los co en propiedades anabólicas y/o anti-cataból ílago .
Los niveles de . dosis de inyección está rvalo de aproximadamente 0.1 mg/kg/hora a por lo /hora, todos de aproximadamente 1 a aproximadam S , y especialmente de 24 a 96 horas. Un bolo pr icación oral, de 1 a 5 y especialmente de 2 amente de 3 dosis orales por día son r sentativos . El uso de estos patrones de dosif dosis proporciona de aproximadamente imadamente 20 mg/kg del compuesto de la invenc s particulares cada una proporcionando de aproxim a aproximadamente 10 mg/kg, y especialm imadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg.
Las dosis transdérmicas generalmente se sel proporcionar niveles sanguíneos similares o in los que se logran utilizando dosis por inyección.
Cuando se utiliza para prevenir el inici I ción inflamatoria, los compuestos de la inve istrarán a un paciente en riesgo de desarr ción, típicamente con la advertencia y rvisión de un médico, a niveles de dosis emuestran la misma o una similar actividad tera ie se determinan como seguros y eficaces p istración combinada. En una modalidad específica istración de dos agentes (o más) permit ficativamente inferiores de cada uno a ser uti o tanto reduciendo los efectos secundarios visto En una modalidad, un compuesto de la inve ministra con otro agente terapéutico para el tra prevención de una enfermedad que involucra infl agentes particulares incluyen, pero no se li es inmunoreguladores por ejemplo, azat icosteroides (por ejemplo, prednisolona o dexame fosfamida, ciclosporina A, tacrolimus, mieo ilo, muromonab-CD3 (0KT3, por ejemplo, Orthoc aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, napro icam . sporina) , y DMARDS biológicos (por ejemp ación Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Ritu cept) .
En una modalidad, un compuesto de la inve ministra con otro agente terapéutico para el tra prevención de trastornos proliferativos ,· culares incluyen, pero no se limitan a: meto vorin, adriamicina, prednisona, ble fosfamida, 5-fluorouracilo, paclitaxel, do istina, vinblastina, vinorelbina, doxo ifeno, toremifeno, acetato de megestrol, ana elina, anticuerpo anti-HER2 monoclonal (por ptin™) , capecitabina , clorhidrato de ral idores de EGFR (por ejemplo, Iressa , T tux™) , inhibidores de VEGF (por e emplo, Av idores de proteasoma (por ejemplo, Velcade™) , culares incluyen pero no se limitan a, glucocort es citostáticos (por ejemplo, análogos de es de alquilación (por ejemplo, mostazas de n ofosfamida) , nitrosoureas , compuestos de pla ) , antimetabolitos (por ejemplo, meto oprina y mercaptopurina) , antibióticos citotóxi lo, dactinomicinas , antraciclinas , mitomic icina y mitramicina) , anticuerpos (por ejempl anti-CD25 o anti-CD3 (0TK3) anticuerpos monoc ° y Thymoglobuline°) , ciclosporina, tac icina (sirolimus) , interferones (por ejemplo, ínas de unión a TNF (por ejemplo, infliximab (Re rcept (Enbrel) , o adalimumab (Humira) ) , micof limod, Miriocina.
En una modalidad, un compuesto de la inve dministra con otro agente terapéutico para el tra lina anti-timocito (ATG) , globulina anti-l > . .
En una modalidad, un compuesto de la inve ministra con otro agente terapéutico para el tra prevención de asma y/o rinitis y/o COPD, culares incluyen pero no se limitan a: agoni -adrenoreceptor (por ejemplo, salbutamol, leval talina y bitolterol . ) , epinefrina (inhalad tas) , anticolinérgicos (por ejemplo, bror ropio) , glucocorticoides (oral o inhalado) P2-a larga duración (por ejemplo, salmeterol, fo terol, albuterol oral de liberación sos inaciones de esteroides inhalados y broncodilata duración (por ejemplo, fluticasona/sal sonida/formoterol ) , antagonistas de leucotr idores de la síntesis (por ejemplo, mont istración de oxigeno, helio, salbutamol o ter izada (opcionalmente combinada con un anticol ejemplo, ipratropio) , esteroides sistémicos venoso, por ejemplo, prednisona, predn prednisolona, dexametasona, o hidrocor atamol intravenoso, beta-agonistas no espe tados o inhalados (por ejemplo, epinefrina, is oterenol, metaproterenol) , anticolinérgicos izado, por ejemplo, glicopirrolato, a opio) , metilxantinas (teofilina, amin filina) , anestésicos por inhalación que tiene u odilatador (por ejemplo, isoflurano, h rano) , cetamina, sulfato de magnesio intravenoso En una modalidad, un compuesto de la inve ministra con otro agente terapéutico para el tra prevención de de IBD, los agentes particulares i revención de SLE, agentes particulares incluyen, imitan a: fármacos anti -reumáticos que modif medad (DMARDs) tales como antimaláricos (por enil, hidroxcloroquina) , inmunosupresores (por rexato y azatioprina) , ciclofosfamida y enólico; fármacos inmunosupresores y analgésico fármacos anti-inflamatorios no esteroidales , ejemplo, dextropropoxifeno y co-codamol) , opioi lo, hidrocodona, oxicodona, MS Contin, o met e transdérmico duragesic de fentanilo.
En una modalidad, y un compuesto de la inve ministra con otro agente terapéutico para el tra prevención de psoriasis, los agentes part yen pero no se limitan a: tratamientos tópic soluciones de baño, humectantes, ' cremas med entos que contienen brea de carbón, ditranol (ant onalmente, un compuesto de la invención istrarse en combinación con otras terapias que i no se limitan a fototerapia, o fotoquimiotera ío, psoralen y fototerapia de luz ultravi )) .
A través de la co-administración se uier medio de distribución de dos o más éuticos al paciente como parte del mismo ré miento, como será evidente para el experto ca. Mientras los dos o más agentes pueden admin táneamente en una sola formulación esto no es e agentes pueden administrarse en diferentes formu diferentes momentos.
Procedimientos Sintéticos Generales General Los compuestos de la invención pueden prepa minarse por el experto en la técnica a tr dimiento de optimización de rutina.
Adicionalmente, como será evidente para el e écnica, los grupos protectores convencionales pu arios para evitar que ciertos grupos fu imenten reacciones indeseadas. La elección de ctor adecuado para un grupo funcional particular ondiciones adecuadas para la protección y desprote conocidas en la técnica. Por ejemplo, numeroso ctores, y su introducción y remoción, se describen e y P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synt on, Wiley, New York, 1991, y referencias citadas ahí Los siguientes métodos representan con de ración de los bicicloheteroarilos representat sido enumerados aquí anteriormente. Los compuest ción pueden prepararse de materiales de a cabo sobre gel de sílice 60 (35-70 tografía de capa delgada se llevó a cabo utilizan en gel de sílice pre-recubiertas (grosor de 0.25 tro XH N R se registró en un espectrómetro Bruker (400 MHz) . Los cambios químicos (d) para el espect eportan en partes por millón (ppm) con rel metilsilano (d 0.00) o el pico del solvente iado, es decir, CHC13 (d 7.27), como la r na. Las multiplicidades se dan como singlete (s) , triplete (t) , cuarteto (q) , multiplete (m) y ampl onstantes de acoplamiento (J) se dan en Hz . El es lectroaspersión se obtuvo en un espectrómetro forma de micromasa. La columna utilizada para t sis LCMS: Waters Acquity UPLC BEH Cl 8 1.7 pm, 2. L (Parte No .186002350 )) . HPLC preparativo: Water C18 5 µt? ODB 19 mm ID x 100 mm L (Parte No.18 Cat. Cantidad catalítica TFA Acido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano NMR Resonancia Magnética Nuclear DMSO Dimetilsulfóxido LC-MS Cromatografía Liquida-Espectrometría de Ppm Partes por millón Pd/C Paladio sobre Carbono al 10% OMB Para-metoxi-bencilo PyBOP Hexafluoroborato de benzotriazo-l-il-oxi pirrolidino- fosfonio EtOAc Acetato de etilo APCI Ionización química de presión atmosfé Rt tiempo de retención s singlete br s singlete amplio NHAC Condrocitos Articulares Humanos Norma ARNsh ARN de horquilla corta ARN Acido ribonucleico d-Si ARN ARNsi codificado adenoviral PBST Salina regulada en su pH con fosfato con 3.2 mM de Na2HP04, 0.5 nM de KH2P04, 1.3 KC1, 135 mM de NaCl , 0.05% de Tween 20, APMA Acetato 4 -aminofenilmercúrico DMEM Medio Eagle Modificado de Dulbecc FBS Suero de bovino fetal hCAR Receptor de adenovirus celular hum 3-MOI Multiplicidad de infección de 3 dNYP Trifosfato de desoxiribonucleósid QPCR Reacción de cadena de polimerasa cuanti ADNc Copia de ácido desoxiribonucleico GAPDH Fosfato deshidrogenasa de gliceralde en donde Ar es Cyl-Ll- (CR4bR4c) m-R3b; y Cyl, R3b, R4b, y R4c son como se describen en la present 1.1.1 1- (6-Bromo-piriáin-2-il) -3 -carboetoxi A una solución de 2-amino-6-bromopirid .8 g, 1.467 moles) en DCM (2.5 L) enfriada a ó etoxicarbonil isotiocianato (173.0 mi, 1.46 goteo durante 15 min. La mezcla de reacción de calentar a temperatura ambiente (20 °C) y se agit evaporación al vacío dio un sólido que se recol ación, se lavó completamente con petróleo (3 x 6 có con aire para dar (2) . La tiourea se utilizó 1 siguiente paso sin ninguna purificación. -"? ( A una suspensión de clorhidrato de hidr 8 g, 1.465 moles) en EtOH/MeOH (1:1, 900 mi) se ag propiletilamina (145.3 mi, 0.879 moles) y la m a temperatura ambiente (20°C) por 1 h. Después S Bromo-piridin-2-il) -3 -carboetoxi-tiourea (2) (89.0 ) y la mezcla se calentó lentamente a reflujo ( rido un lavador blanqueador para extinguir cionado) . Después de 3 horas a reflujo, la mezcla ar y se filtró para recolectar el sólido precipi cto adicional se recolectó por evaporación al v ado, adición de H20 (250 mi) y filtración. Los nados se lavaron sucesivamente con H20 (250 mi) , 250 mi) y Et20 (250 mi) después se secaron al v el derivado de triazolopiridina (3) como un so esto se utilizó como tal en el siguiente paso si icación. ¾ (400 MHz, d 7.43-7.34 (2H, m, 2 x H-ar A una solución de 2 -amino-triazolopirid g# 33.3 mmoles) en CH3CN seco (150 mi) a 5°C s (11.6 mi, 83.3 mmoles) seguido por clo propancarbonilo (83.3 mmoles). La mezcla de és se dejó calentar a temperatura ambiente y que todo el material de partida (3) se consumi ere, se agregó más Et3N (4.64 mi, 33.3 mmole ro ácido (33.3 mmoles) para asegurar una eta. Después de la evaporación del solvente al úo resultante se trató con 7N solución de ólica (50 mi) y se agitó a temperatura ambiente, hidrolizar cualquier producto bis-acila miento del producto se hizo mediante la remoció iles al vacío seguido por trituración con Et20 sólidos se recolectaron por filtración, lavaron mi) , acetona (50 mi) y Et20 (50 mi) , después se Se agregó un ácido borónico apropiado (2 eq ión del intermediario de bromo en 1,4-diox . Se agregó K2C03 (2 eq.) y PdCl2dppf (5%) a la s ezcla resultante después se calentó en un micr Por 30 min (Esta reacción también puede llevars nte calentamiento tradicional en un baño de durante 16 h bajo N2) . Se agregó agua y la sol jó con acetato de etilo. Las capas orgánicas se MgS04 y evaporaron al vacío. El compuesto o después de la purificación por croma ntánea .
Método B Se agregaron 2 gotas de DMF a una solución - (ciclopropancarbonil-amino) - [1,2,4] trlazolo [1,5 idin-5-il] -benzoico (1 eq.) obtenido por el Mét bajo atmósfera de N2. Después se agregó clo lo (2 eq.) por goteo a esta solución re ración de gas) . La mezcla se agitó a tem nte por 2 horas . Después de completar la reac , el solvente se removió. El cloruro ácido zó sin purificación adicional en el siguiente pa B2. Formación de la amida (Método General) preparativa: Waters XBridge Prep C18 5 µt? ODB 19 mm L (Parte No .186002978 ) . Todos los métodos entes MeCN/H20. H20 contiene ya sea 0.1% TFA o 0.
Método C en donde Ra,R4b, R4c,R3b y ni son como se presente.
Reacción de alquilación (Método General) EtOAc y agua, lavó con salmuera y secó sobre Mg orgánicas se filtraron y evaporaron. El compues isló por HPLC preparativa. HPLC preparativa: ge Prep C18 5 µp? ODB 19 mm ID x 100 mm 6002978) . Todos los métodos utilizan gr H20. H20 contiene ya sea 0.1% TFA o 0.1% NH3.
Método D B A Reacción de acoplamiento (método general) a esta solución. La reacción se agitó a tem nte por 16 h. Después de este tiempo, la ión se completó. El compuesto se extrajo con lavó con salmuera y secó sobre MgS04. La icas se filtraron y evaporaron. El compuesto por HPLC preparativa. HPLC preparativa: Waters C18 5 µt? ODB 19 mm ID x 100 mm L (Parte N0.I86 los métodos utilizan gradientes MeCN/H20. H20 a 0.1% TFA o 0.1% NH3.
Método E en donde R4 ,R4b, R4c,R3b y ni son como se d aron y agitaron a temperatura ambiente por 3 a se diluyó en etanol y se agregó Na(CN)BH3 (1 ión resultante se agitó a temperatura ambiente La mezcla se diluyó en agua y filtró. El fil con etanol . Las fases del solvente combin raron bajo vacío. El compuesto final se aisló rativa.
HPLC preparativa: Waters XBridge Prep C18 n ID x 100 mm L (Parte No .186002978) . Todos los izan gradiente MeCN/H20. H20 contiene ya sea 0. NH3.
Método F en donde Ar es Cyl-Ll- (CR4bR4c) nl-R3 ; y Cyl, acción después se dejó calentar a temperatura am itó hasta que el material de partida se consumi ere, se agrega más Et3N (1 eq.) y cloruro ácido asegurar una reacción completa. Después ración del solvente al vacío el residuo resul con 7 N solución de amoníaco metanólica y se ratura ambiente, (por 16 h) para hidrolizar c cto bis-acilado. El aislamiento del producto nte la remoción de los volátiles al vacío seg on de agua y extracción con acetato de etilo . ica después se secó sobre MgS04/ evaporó al v esto puede utilizarse sin purificación adicional Reacción Suzuki (Método General) a purificación por HPLC preparativa. Analítico: ty UPLC BEH C18 1.7 µp?, 2.1 mm ID x 50 mm 6002350) .
HPLC preparativa: aters XBridge Prep C18 ID x lOOmm L (Parte No .186002978 ) . Todos los zan gradientes de MeCN/H20. H20 contiene ya sea % NH3.
Método G Reacción Suzuki (método general) El ácido boróhico apropiado (2 eq.) se a solución de [5- (6-cloro-piridi a purificación por HPLC preparativa. Analítico: ty UPLC BEH C18 1.7µt?, 2.1mm ID x 50mm L 6002350) HPLC preparativa: Waters XBridge Prep C18 5 ID x 100 mm L (Parte No .186002978) . Todos los m zan gradientes de MeCN/H20. H20 contiene ya sea 0 % NH3.
Método H O o ol en un tubo sellado. La reacción se calentó a oras. Una vez que todo el SM desapareció por ó agua a la mezcla de reacción y los orgá jeron con acetato de etilo. La capa orgánica MgS04 y evaporó bajo vacío. El compuesto final PLC preparativa. Analítico: Waters Acquity UPLC p?, 2.1 mm ID x 50 mm L (Parte No .186002350) HPLC preparativa: Waters XBridge Prep C18 ID x 100 mm L (Parte No .186002978 ) . Todos los zan gradientes de MeCN/H20. H20 contiene ya sea % NH3.
Método I ó. La solución resultante se agitó a tem nte por 16 hrs . La mezcla se diluyo en agua y fi o se lavó con etanol . Las fases del solvente co vaporaron bajo vacío. El compuesto final se a preparativa .
Método J Reacción de alquilación 2 - (4 -bromometil -fenil ) -4,4,5, 5 -tetrametil- Acoplamiento Suzuki El compuesto del título después ando el método A.
Método K K.1 (5-trimetilsilaniletinil- [1,2,4] triazol din-2 -il) -amida de ácido ciclopropancarboxílico 2NH (0.137 mi), y timetilsililacetileno (0.43 acción se calentó a reflujo durante la noche ( és el solvente se removió bajo vacío. El crudo s solver con acetato de etilo y lavaron con agua, ica es secó sobre MgS04/ filtró y el solvente se vacío para dar el compuesto del título (95 mg, miento) . No se llevó a cabo ninguna puri onal .
K.2 (5-etinil - [1,2,4] triazolo [1, 5-a]piridi de ácido ciclopropancarboxílico Se agregó solución de 1M de TBAF (0.4 mm a una solución de (5 -trimetilsilani 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - il ) -amida de K.3 Cicloadición (método general) El derivado de azida correspondiente (0.44 gregó a una solución de (5-etiniil- [1 , 2 , 4] triaz idin-2-il) -amida de ácido ciclopropancarboxíli s), CuS04.5H20 (0.022 mmoles) y ascorbato de s di s) en CHCl3/EtOH/H20 (9:1 :1) a temperatura ambi a de reacción se calentó a 50°C hasta comp ión (monitoreada por LCMS) . La mezcla cruda s acetato de etilo y lavó con agua. La fase org sobre MgS04/ filtró y el solvente es evaporó baj ompuesto final se purificó por HPLC preparativa L.1 Sustitución aromática nucleófila {5- [4- (6-chloro-piridin-3-ilmetoxi) -fenil] - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - il } -amida propancarboxílico preparada por el método C amina apropiada, (1.5 eq.) se mezcló en D SO en ado. La reacción se calentó a 100°C por 24 horas.
Método M M.1 Reacción SuzuJci (método general) El ácido borónico (2 eq.) se agregó a una ecaron sobre MgS04 y evaporaron al vacío. El c se obtuvo después de la purificación p rativa Método O Proced mien o General para la prepara nas en donde R4b, R4c y R3b son como se describ nte .
Una solución de cloruro de 4 -bromombencens .0 g, 3.96 mmoles, 1.0 equiv.), sulfito de sodio mmoles, 1.1 equiv.) y carbonato ácido de sodio resultante se purificó por cromatografía sobr ce para dar la sulfona esperada. en donde R4b, R4c y R3b y ni son como se desc resente .
En un recipiente de microondas, la soluci na obtenida de acuerdo con el procedimiento riormente (0.84 mmoles, 1.5 inacolato) diborano (283.0 mg, 1.11 mmoles, 2.0 .56 mmoles, 1.0 equiv.), carbonato ácido de sodi 2.78 mmoles , 5.0 equiv. ) , ifenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (20 mmoles, 0.05 equiv.) y dioxano/agua 2: 1 (1.5 a. La mezcla de reacción después se sometió vari veces) a irradiaciones de microondas (P: 150 W, min.) hasta completar el consumo del material de Se agregó sulfato de sodio a la mezcla de reacc tes de diluir lo anterior con diclorometano (3.0 ficación por cromatografía en gel de lorometano/metanol , 99:1 ? 90:10) seguido por tri compuesto recolectado en metanol da el producto na pureza HPLC satisfactoria.
Método P Reacción de alquilación o 153 orgánicas se secaron sobre MgS04, filtraro nte se removió bajo vacío. El compuesto final PLC preparativa.
Método Q 2- (4-bromometil-fenil) -4,4,5, 5 - tetrametil-, 2] dioxaborolano (1 eq.) y K2C03 (2 eq.) (o A lvieron en DMF bajo N2 y el fenol apropiado (2 ó por goteo. La suspensión resultante se agreg 16 h. Después de este tiempo, la reacción rea letó. El compuesto se extrajo con EtOAc y agua, era y secó sobre MgSO4. Las capas orgánicas se f iormente .
Método U Se agregó EDCI (1.5 eq.), HOBt (1.5 eq.) ) a una solución de ácido {4 - [2- (ciclopropanc ) - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-5-il] -fenil } -acé temperatura ambiente. La mezcla resultante se a temperatura ambiente. Se agregó una amina apropi ión y la reacción se agitó por 16 hrs . Se agreg zcla de reacción, y la la reacción se extrajo co fases orgánicas se secaron sobre MgS04/ filt zando clorhidrato de pinacol éster ,de ácid linmetil) -fenilborónico .
Compuesto 3 Este compuesto se preparó a través del zando pinacol éster de ácido 2- (piperidin-l-il) ónico .
Compuesto 4 Este compuesto se preparó a través del izando pinacol éster de ácido 2- (pirro irimidin-5-borónico .
Compuesto 5 Este compuesto se preparó a través del izando pinacol éster de ácido 2- (4 -metilpipe iridin-4-borónico .
Compuesto 6 Este compuesto se preparó a través del Compuesto 9 Este compuesto se preparó a través del zando pinacol éster de ácido 2-(pipe rimidin-5 -borónico .
Compuesto 10 Este compuesto se preparó a través del zando ácido 4 -benzoilofenilborónico .
Compuesto 11 Este compuesto se preparó a través del zando ácido [4- (ciclopropilaminocarbonil) fenil] b Compuesto 12 Este compuesto se preparó a través del izando 4 -benzyloxyfenilborónico ácido .
Compuesto 13 Este compuesto se preparó a través del izando pinacol éster de ácido zando ácido 2 -benciloxifenilborónico .
Compuesto 17 Este compuesto se preparó a través del izando piperidin- 1- il- [4- (4,4,5, 5-tet , 2] dioxaborolan-2 -il) -fenil] -metanona .
Compuesto 18 Este compuesto se preparó a través del izando 4 - [4 - (4,4,5, 5 -tetrametil- [1,3,2] dioxabo encil] -morfolino.
Compuesto 19 Este compuesto se preparó a través del izando pirrolidin- 1- il- [4- (4,4,5, 5-tet ,2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -metanona .
Compuesto 20 Este compuesto se preparó a través del izando ácido 4 - (2-tienil) fenilborónico .
Compuesto 24 Este compuesto se preparó a través del izando morfolino.
Compuesto 25 Este compuesto se preparó a través del izando 4 -amino-piridina .
Compuesto 26 Este compuesto se preparó a través del izando amino-ciclohexano .
Compuesto 27 Este compuesto se preparó a través del izando 4 -ter-butil -piperidina * Compuesto 28 Este compuesto se preparó a través del izando [1 , 4 ] diazepan .
Compuesto 29 Compuesto 32 Este compuesto se preparó a través del zando l-metil-piperidin-4-ilamina .
Compuesto 33 Este compuesto se preparó a través del izando cloruro de 4-fluoro-sulfonilo.
Compuesto 34 Este compuesto se preparó a través del izando cloruro de 2-fluorobenzoilo .
Compuesto 35 Este compuesto se preparó a través del izando cloruro de pirazin-2 -carabonilo .
Compuesto 36 Este compuesto se preparó a través del izando bromhidrato de 3 -bromometil-piridina .
Compuesto 37 Compuesto 40 Este compuesto se preparó a través del zando yodociclopentano.
Compuesto 41 Este compuesto se preparó a través del zando (bromometil ) ciclohexano .
Compuesto 42 Este compuesto se preparó a través del zando C-piridin- 3 -il -metílamina .
Compuesto 43 Este compuesto se preparó a través del zando anilina.
Compuesto 44 Este compuesto se preparó a través del izando cloruro de benzoilo.
Compuesto 45 Compuesto 48 Este compuesto se preparó a través del zando 3- (clorometil) -1-metil-lH-pirazol .
Compuesto 49 Este compuesto se preparó a través del zando 4- (clorometil) -3 , 5- dimetilisoxazol.
Compuesto 50 Este compuesto se preparó a través del izando 5- (clorometil) -1 , 3-dimetil-lH-pirazol .
Compuesto 51 Este compuesto se preparó a través del izando 4- (2 -bromoetil ) -3 , 5-dimetil-lH-pirazol .
Compuesto 52 Este compuesto se preparó a través del izando 3- (bromometil) -5-metilisoxazol .
Compuesto 53 Compuesto 56 Este compuesto se preparó a través del zando bencilamina.
Compuesto 57: [5- (6-benciloxi-piridin-3 azolo [1, 5-a]piridin-2-il] -amida de propancarboxílico A 0°C bajo atmósfera de N2, se trató ílico (2 eq.) en una solución de THF con NaH e mineral (4 eq.) por 30 min. Después se agreg zando 1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolina .
Compuesto 59 Este compuesto se preparó a través del zando cloruro de ciclopropansulfonilo .
Compuesto 60 Este compuesto se preparó a través del zando 2 -fenoxi-etilamina .
Compuesto 61 Este compuesto se preparó a través del éto izando pirazina.
Compuesto 62 Este compuesto se preparó a través del izando 3 - (clorometil ) - 1 , 5 -dimetil- lH-pirazol .
Compuesto 63 Este compuesto se preparó a través del izando 4- (clorometil) -2 , 5 -dimetil- 1, 3-oxazol . -amida de ácido ciclopropancarboxílico, preparad o A en 1 , 4 -dioxano/agua (5:1). Se agregó K2C03 ( pf)Cl2 (0.03 eq.) (dppf ifenilfosfino) ferroceno) a la solución. La tante después se calentó en un tubo sellado a rs . Se agregó agua y la solución se extrajo con tilo. Las capas orgánicas se secaron sobre raron al vacío. El compuesto final se obtuvo de urificación por HPLC preparativa. Analítico: ity UPLC BEH C18 1.7 µt?, 2.1 mm ID x 50 mm 86002350) .
Compuesto 67 Se agregó ácido lH-pirazol-4 -borónico (1.1 solución de [5- (4-bromo-fenil) - [1, 2 , 4] triaz ridin-2-il] -amida de ácido ciclopropancarb arada por el método A en 1 , 4 -dioxano/agua ( Compuesto 68 Se agregó ácido 3 -piridinborónico (1.1 solución de [5- ( -cloro-piridi ,4] triazolo [l,5-a]piridin-2-il] -amida de opropancarboxí 1 ico , preparada por el método dioxano/agua (5:1) . Se agregó K2C03 (2 ppf)Cl2 , (0.03 eq.) (dppf difenilfosf ino) ferroceno) a la solución. La itante después se calentó en un tubo sellado 16 hrs . Se agregó agua y la solución se ext ato de etilo. Las capas orgánicas se secaro 4 y evaporaron al vacío. El compuesto final s ués de la purificación por HPLC prep ítico: Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 µt?, 2. mm L (Parte No .186002350 ) .
Compuesto 69 zando N-metilpirazina .
Compuesto 72 Este compuesto se preparó a través del zando benzaldehído .
Compuesto 73 Este compuesto se preparó a través del zando 4 -etoximetil -piperidina .
Compuesto 74 Este compuesto se preparó a través del izando fenil-piperidin-4-il-metanona .
Compuesto 75 Este compuesto se preparó a través del izando 1-bencil- [1 , 4] diazepan.
Compuesto 76 Este compuesto se preparó a través del izando cloruro de 2 - fenil -etansulfonilo .
Compuesto 80 Este compuesto se preparó a través del zando 2 -pirrolidin- 1- il -eti lamina .
Compuesto 81 Este compuesto se preparó a través del zando 3-morfolin-4-il-propilamina.
Compuesto 82 Este compuesto se preparó a través del Méto zando 4-fenetil-piperidina .
Compuesto 83 Este compuesto se preparó a través del zando 4- (4 -cloro-fenil ) -piperidina.
Compuesto 84 Este compuesto se preparó a través del izando 3 -fenilpiperidina .
Compuesto 85 Compuesto 88 Este compuesto se preparó a través del zando cloruro de 2- (3-fluoro-fenil) -etansulfonil Compuesto 89 Este compuesto se preparó a través del zando piperidina.
Compuesto 90 Este compuesto se preparó a través del izando butil- (3 -morfolin-4 - il -propil) -amina.
Compuesto 1 Este compuesto se preparó a través del izando 4- (clorometil) -2- [4- (trifluorometil ) fenil] Compuesto 92 Este compuesto se preparó a través del izando cloruro de 4 -acetamidobencilo .
Compuesto 93 Compuesto 96 Este compuesto se preparó a través del zando metil-fenetil-amina .
Compuesto 97 Este compuesto se preparó a través del zando 2- (4 -trifluorometil-fenil) -etilamina.
Compuesto 98 Este compuesto se preparó a través del zando 1- (2-bromo-etil) -lH-pirazol .
Compuesto 99 Este compuesto se preparó a través del zando 3- (clorometil) -1,2, 4-oxadiazol .
Compuesto 100 Este compuesto se preparó a través del izando 2-fenoxietilamina.
Compuesto 101 Compuesto 104 Este compuesto se preparó a través del zando bencilamina.
Compuesto 105 Este compuesto se preparó a través del I zando [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -etil] - metil-amina Compuesto 106 Este compuesto se preparó a través del zando 2- (1-fenil-lH-pirazol-4-il) -etilamina.
Compuesto 107 Este compuesto se preparó a través del zando ácido l-bencil-lH-pirazol-4-borónico .
Compuesto 1081 Este compuesto se preparó a través del izando cloruro de 3 -fenoxi -propionilo .
Compuesto 109 Compuesto 112 Este compuesto se preparó a través del zando 4 -fenetil-piperidina .
Compuesto 113 Este compuesto se preparó a través del zando 1- { 3 -cloro- fenil) -piperazina.
Compuesto 114 Este compuesto se preparó a través del izando 3 -fenil-propilamina .
Compuesto 115 Este compuesto se preparó a través del izando 1- (2-bromoetoxi) -4 -fluorobenceno .
Compuesto 116 Este compuesto se preparó a través del izando N- (cloroacetil) -3-fluoroanilina .
Compuesto 117 Compuesto 120 Este compuesto se preparó a través del izando (R) -l-bencil-pirrolidin-3-ilamina .
Compuesto 121: [5- (l-bencil-lH-indol-5- il) zólo [1, 5-a]piridin-2-il] -amida de opropancarboxílico 121.1 l-Bencil-5- (4,4,5, 5- etramet oxaborolan-2 - il) -IH-indol ión se calentó por 4 horas a reflujo. La mezcla nfrió a temperatura ambiente, extinguió a travé on de una solución acuosa saturada de carbonato (100 mi) y extrajo con diclorometano (2 x 100 orgánica se secó sobre sulfato de sodio, f ntró a sequedad. El residuo resultante se puri trografía instantánea sobre gel de orometano/acetato de etilo) para dar el ado como un sólido blanco utilizado en el siguie urificación adicional. 121.2 [5- (1-bencil-lH-indo ,47 triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -amida de propancarboxílico Compuesto 123 Este compuesto se preparó a través del zando fenetilamina .
Compuesto 124 Este compuesto se preparó a través del zando 2-piridin-3 -il-etilamina .
Compuesto 125 Este compuesto se preparó a través del zando el derivado de mesilato de (4-pirazol-l-il ol .
Compuesto 126 Este compuesto se preparó a través del zando el derivado de mesilato de [4- (4- metil-pi etil) -fenil] -metanol .
Compuesto 127 Compuesto 130 Este compuesto se preparó a través del zando N-metil-pirazina .
Compuesto 131 Este compuesto se preparó a través del zando 4- (2-metoxi-fenil) -piperidina.
Compuesto 132 Este compuesto se preparó a través del zando 4- (4 -cloro-fenil) -piperidin-4 -ol .
Compuesto 133 Este compuesto se preparó a través del zando 4 -o- toliloximetil -piperidina .
Compuesto 134 Este compuesto se preparó a través del izando 3,5-dimetil piperidina.
Compuesto 135 Compuesto 138 Este compuesto se preparó a través del zando 2-piperidin-4-il-lH-indol .
Compuesto 139 Este compuesto se preparó a través del zando piperidina.
Compuesto 140 Este compuesto se preparó a través del zando amida de ácido piperidin-4 -carboxílico .
Compuesto 141 Este compuesto se preparó a través del zando 1-piperazin-l-il-etanona .
Compuesto 142 Este compuesto se preparó a través del izando l-piridin-2-il-piperazina .
Compuesto 143 Compuesto 146 Este compuesto se preparó a través del zando 4-metil piperidina.
Compuesto 147 Este compuesto se preparó a través del izando 4-fenetil -piperidina .
Compuesto 148 Este compuesto se preparó a través del izando 4 -triflorometilpiperidina .
Compuesto 149 Este compuesto se preparó a través del izando 6-fluoro-3 -piperidin-4-il-benzo [d] isoxazol Compuesto 150 Este compuesto se preparó a través del izando ' -bencil-N, -dimetiletilenodiamina .
Compuesto 151 .
Compuesto 154 Este compuesto se preparó a través del izando 4- [2- (2-metil-imidazol-l-il) -etil] - piperi Compuesto 155 Este compuesto se preparó a través del izando metil-fenetil -amina.
Compuesto 156 Este compuesto se preparó a través del izando 4-bencil-piperidin-4-ol .
Compuesto 157 Este compuesto se preparó a través del izando bromuro de bencilo.
Compuesto 158 : N- (5- (4- ( (lH-tetrazol-5-il) azol-5-il) metoxi) fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a]pir iclopropanecarboxamida propancarboxilico (1 equiv.), azida de sodio (2 oruro de amoniaco (2 equiv.) se agitó a 0 geno por 30 minutes. Después la mezcla se s por 16 horas. El crudo de la la reacción se di to de etilo y lavó con agua. La fase orgánica MgS04/ filtró, y secó bajo vacío. El crudo s MSO y sometió a purificación HPLC preparativa: (XBridge™ Prep C18, 5 µt?, columna 19x100 mm) ; 8 : 20 ml/min; gradiente: de 30% a 70% acetoni 0.1% de TFA; para dar el final producto puro miento) .
Compuesto 159 Este compuesto se preparó a través del zando metil- (4-piridin-2-il-bencil) -amina.
Compuesto 160 Este compuesto se preparó a través del zando 2- (4-benciloxi-fenil) -4,4,5, 5-tetrametil borolano .
Compuesto 164 Este compuesto se preparó a través del 1^ zando 3 -trifluorometil piperidina.
Compuesto 165 Este compuesto se preparó a través del l zando morfolino.
Compuesto 166 Este compuesto se preparó a través del zando 4 - (4,4,5, 5 -tetrametil- [1,3,2] dioxaborol razol.
Compuesto 167 Este compuesto se preparó a través del zando N-metil morfolino.
Compuesto 171 Este compuesto se preparó a través del zando C-piridin-2-il -metilamina .
Compuesto 172 Este compuesto se preparó a través del zando 2 -piridin-3 - il -etilamina .
Compuesto 173 Este compuesto se preparó a través del zando C- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-il) -metilamina Compuesto 174 Este compuesto se preparó a través del zando pirrolidina.
Compuesto 175 .
Este compuesto se preparó a través del izando 3 , 3 -dimetil -piperidina .
Compuesto 176: N- (5- (4- ( (6-cianopi Se agregó a pinacol éster de ác oxifenilborónico (25 g; 0.11 moles; 1.0 equ ona (250 mi) a temperatura ambiente bajo a omet il -piridin- 2 - carbonitrilo (19 g; 0.12 mol v.) y carbonato de cesio (73.9 g, 0.22 m v.) . La mezcla de reacción se calentó por 4 ujo. La mezcla después se enfrió a tem ente, la acetona se evaporó. Se agregó agua ( producto se extrajo con EtOAc (3 x 200 mi) . nica se secó sobre sulfato de magnesio, f entró a sequedad. El residuo resultante se cromatografía sobre gel de sílice (petróleo ) para dar el boronato esperado como un co . 116,2: Síntesis de (5- [4- (6-ciano-pi toxi) -fenil] - [1 , 2, 4] trlazólo [1 , 5 -a]piridin-2- il } - Se agregó 5- [4- ( , 4 , 5 , 5-Tet , 2] dioxaborolan-2-il) -fenoximetil] -piridin-2- carb g, 0.03 moles, 1.1 equiv. ) a una solución de ( , 4] triazolo [1 , 5 -a] iridin-2-il ) -amida de propancarboxílico (7.6 g, 0.027 moles) no/agua (4:1; 70 mi). Se agregó K2C03 (7.45, 0.05 .) y PdCl2dppf (5%) a la solución. La mezcla re és se calentó en un bañó de aceite a 90 °C por N2 hasta la finalización (monitoreado por LCMS) . no se removió bajo vacío, y se agregó agua/Et ( o se filtró. El sólido obtenido se diso ol/DCM, secó sobre MgS04 y el compuesto final s és de la purificación por cromatrografía inst ió con EtoAC puro.
Compuesto 177 Este compuesto se preparó a través del borolan-2-il) - indol -propan-1 -ona A una solución de 5 - (4,4, 5, 5-tetr ,2] dioxaborol an- 2 -il)-lH-indol (2.27 mmol v . ) en DMF (10.0 mi) a temperatura ambi gó bajo argón cloruro de 3 - f eni 1 -pro 8 mmoles; 1.4 aquiv.) e hidruro de sodi es; 1.4 equiv.) . La mezcla de reacc ntó a 60°C por 16 hrs . La mezcla se dejó mperatura ambiente y se extinguió por la gua (100 mi) y extrajo con dic lorome t an propancarboxí1ico El compuesto del título se preparó a t o A utilizando 3-fenil-1- [5- (4 , 4 , 5 , 5-tet ,2} dioxaborolan-2-il) -indol-l-il] -propan-l-ona .
Compuesto 180 Este compuesto se preparó a través del izando cloruro de Bencensulfonilo .
Compuesto 181 181.1 Preparación de fenetilamino-acetonitr Se agregó cloro-acetonitrilo (1.5) eq. zando 3 -bromometil-piridina .
Compuesto 183: (5- {4- [6- (2H-tetrazol-5-il) - etoxi] -fenil}- [1,2f4] triazolo [1, 5-a]piridin-2 -il ido ciclopropancarboxilico .
Una solución de {5- [4- (6-ciano-piridin-3 -il ] - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 -il } -amida de propancarboxílico (143 mg, 0.35 mmoles, 1 equiv. odio (46 mg, 0.7 mmoles, 2 equiv.), cloruro de ndimiento) .
Compuesto 184 Este compuesto se- preparó a través del zando cloruro de fenil-metansulfonilo .
Compuesto 185: [5- (l-piridin-3-ilmetil-lH- - [1,2,4] triazolo [1, 5-a]piridin-2 -il] -amida de propancarboxílico 185.1 3- [4- (4, 4, 5, 5-Tetrametil borolan-2-il) -pirazol-l-ilmetil] -piridina A una solución de 4- (4 , 4 , 5 , 5-te ] dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (2.27 mmoles; 1.0 e lice (diclorometano/acetato de etilo) para dar el ado como un sólido blanco utilizado en el siguiente icación adicional. 185.2 [5- (l-piridin-3-ilmetil-lH-pirazol-4 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-il] -amida de propancarboxílico El compuesto del título se preparó a tr o A utilizando 3- [4- (4 , 4 , 5 , 5-tet ,2] dioxaborolan-2 -il) -pirazol-l-ilmetil] -piridina Compuesto 186: {5- [1- (3-fenil-propio zol-4 -il] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a]piridin-2-il } -ami o ciclopropancarboxílico .) en DMF (10.0 mi) a temperatura ambiente s argón cloruro de 3 -fenil-propionilo (3.18 mmo .) e hidruro de sodio (3.18 mmoles; 1.4 equ a de reacción se calentó a 60°C. La mezcla ar a temperatura ambiente y extinguió a travé ón de una solución acuosa saturada de agua (10 jo con diclorometano (2 x 100 mi) . La capa org sobre sulfato de sodio, filtró y concentró a s residuo resultante se purificó por cromat ntánea sobre gel de sílice (diclorometano/ac ) para dar el boronato esperado como un sólid izado en el siguiente paso sin purificación adici 186.2 {5- [1- (3 -fenil -propioni1 ) -lH-pirazo ,4] triazolo [1, 5-aJ piridin-2-il } -amida de opropancarboxílico zando azidometil -benceno .
Compuesto 188 Este compuesto se preparó a través del zando 5 -azidometi1-2 -trifluorometil-piridina .
Compuesto 189 Este compuesto se preparó a través del zando el derivado de mesilato de l-piridin-2-il- Compuesto 190 Este compuesto se preparó a través del zando el derivado de mesilato de metil éster de ximetil-nicotinínico .
Compuesto 191 Este compuesto se preparó a través del izando cloruro de ciclopropansulfonilo .
Compuesto 192: 5- {4- [2- (Ciclopropancarbonil , 4] trlazólo [1 , 5-a]piridin-5-il] -fenoximetil } -piri A una solución de { 5 - [4 - ( 6 -ciano-pi toxi ) -fenil] - [1,2,4] triazolo[l/5-a]piridin-2-a ácido ciclopropancarboxílico (30 mg, 0.073 uiv.) y K2C03 (10 mg, 0.073 mmoles, 1 equ (0.2 mi) a 10°C, 30% H202 (17 µ?, 0.146 mm V.) se agregó por goteo. Después de a eratura ambiente la mezcla por 4 horas, la m yó con DIVISO y filtró. El filtrado se so ficación HPLC preparativa: sistema UPLC ( C18, 5 µp?, columna 19x100 mm) ; 8 min LC ; fl in; gradiente: de 30% a 70% de acetonitrilo de TFA; aislando el producto final (25 mg, imiento) .
Compuesto 193 Este compuesto se preparó a través del izando 2 -azidometil-piridina .
Compuesto 197 Este compuesto se preparó a través del zando 5-clorometil-2-metil-piridina .
Compuesto 198 Este compuesto se preparó a través del izando 2 -cloro-5 -clorometil-piridina .
Compuesto 199 Este compuesto se preparó a través del izando 3 -clorometil-l-metil-lH- [1 , 2 , 4] triazol .
Compuesto 200 Se disolvió 2- (4-bromometil-fenil) Acoplamiento Suzuki Se agregó 4- [4- (4,4, 5, 5-Te 2] dioxaborolan-2-il) -bencil] -tiomorfolin-1 , 1-dióxid a una solución de (5-bromo- [1 , 2 , 4] triazolo [1, 5- a] -amida de ácido ciclopropancarboxílico en 1,4-dio . Se agregó K2C03 (2 eq.) y PdCl2dppf (0.03 eq ión. La mezcla resultante después se calentó en un e a 90°C durante 16 h bajo N2. Se agregó agua y la trajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas s MgS04 y evaporaron al vacío. El compuesto final és de la purificación por cromatrografía instantáne (2 eq.) y PdCl2dppf (0.03 eq.) a la solución. L tante después se calentó en un baño de aceite a 90°C d o N2. Se agregó agua y la solución se extrajo con a . Las capas orgánicas se secaron sobre gS04 y evaporó zcla resultante se utilizó sin purificación adicional.
A una solución. de [5- (4-hidroximeti 4] triazolo [1, 5-a]piridin-2-il] -amida de propancarboxílico (1.0 eq.) en cloroformo se agregó l omuro de fósforo (1.0 equiv.) . La mezcla de reacción s ratura ambiente por 20 horas, se extinguió con hielo y y extrajo con dielorómetano. La capa orgánica se s Se disolvió [5- (4 -bromometil , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - il] -amida de propancarboxílico (1 eq.) y DIPEA (2 eq. ) en v:v) bajo N2 y se agregó por goteo 1,1-di rfolino (1.1 eq.). La solución resultante se ratura ambiente por 16 h. Después de este ti ión se completó. El solvente se evaporó. El comp vió en DCM, lavó con agua y secó sobre MgS04. L icas se filtraron y evaporaron. El compuesto por cromatografía de columna utilizando EtOAc oducto deseado.
Compuesto 201 Este compuesto se preparó a través del izando 4 - (2 -cloro-etil ) -3 , 5 -dimetil - isoxazol .
Compuesto 202:.
Este compuesto se preparó a través del zando 6- (4-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-ilami Compuesto 206 Este compuesto se preparó a través del zando piridin-3 - ilamina .
Compuesto 207 Este compuesto se preparó a través del izando 1,1-dióxido de tiomorfolino .
Compuesto 208 Este' compuesto se preparó a través del izando 3 -bromometil -piridina .
Compuesto 209 Este compuesto se preparó a través del izando 4-hidroxi piperidina.
Compuesto 210 Este compuesto se preparó a través del izando piperidin-4 -carbonitrilo .
Se agregó ter-butóxido de potasio (1.3 eq. ión helada de 2 - [ (trifenil-A5-fosfañil) -metil] - eq.) en THF (10 ml/mmoles) . La mezcla resul por 30 min a 0°C, después a temperatura ambi 30 min. Se agregó por goteo una solución d l-fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-il] -ami ciclopropancarboxílico (1 eq.) en THF (10 ml/m ezcla de reacción. La agitación se mantuvo por 8 ión después se extinguió con agua y se ext to de etilo. La fase orgánica se secó sobr ró y removió bajo vacío. El sólido se lavó con dar el compuesto del título en 69% de rendimient Se disolvió {5- [4- ( (E) -2-piridin-3-il 1] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin- 2 - il } -amida de opropancarboxílico (320 mg, 0.84 moles) en 10 mi gregó Pd/C (50 mg) y la reacción es colocó b Compuesto 213 Este compuesto se preparó a través del zando 3 , 3 -dimetil-morfolino .
Compuesto 214 Este compuesto se preparó a través del zando cis- , 6 -dimetil-morfolino .
Compuesto 215 Este compuesto se preparó a través del zando cis-2 , 6 -dimeti1-morfolino .
Compuesto 216 Este compuesto se preparó a través del zando 3 , 3 -dimetil-morfolino.
Compuesto 217 Este compuesto se preparó a través del izando (1S, 4S) -2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] heptanos Compuesto 218 Compuesto 221 Este compuesto se preparó a través del zando piridazin-3 - ilamina .
Compuesto 222 Este compuesto se preparó a través del zando piridazin-3 - ilamina .
Compuesto 223 Este compuesto se preparó a través del zando piridin-3-ilamina .
Compuesto 224 Este compuesto se preparó a través del zando (4-amino-fenil) -acetonitrilo .
Compuesto 225 Este compuesto se preparó a través del zando (2-amino-fenil) -acetonitrilo .
Compuesto 226 Compuesto 229 Este compuesto se preparó a través del zando pirimidin-2-ilamina .
Compuesto 230 Este compuesto se preparó a través- del zando (1S , 4S) -2 -oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] heptano .
Compuesto 231 Este compuesto se preparó a través del zando 2-fenil-morfolino .
Compuesto 232 Este compuesto se preparó a través del zando piperidin-4 -carbonitrilo .
Compuesto 233 Este compuesto se preparó a través del zando 4 -fluoropiperidina .
Compuesto 234 Compuesto 237 Este compuesto se preparó a través del zando 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina .
Compuesto 238 Este compuesto se preparó a través del zando fenol.
Compuesto 239: {5- [4- (6-ciano-piridin-3-il) 4] triazolo [1, 5-a]piridin-2-il } -amida de propancarboxílico tilo. Las capas orgánicas se secaron sobre raron al vacío. El compuesto final se obtuvo de urificación por HPLC preparativa. Analítico: ity UPLC BEH C18 1.7 µt?, 2. 1 mm ID x 50mm 86002350) .
Compuesto 240 Este compuesto se preparó a través del izando 4-trifluorometil piperidina.
Compuesto 241 Este compuesto se preparó a través del izando 1- (2,2, 2 -trifluoro-etil ) -piperazina .
Compuesto 242 Este compuesto se preparó a través del izando 4 -hidroxi -piperidina .
Compuesto 243 Este compuesto se preparó a través del izando 2 , 6 -difluoro-fenilamina Compuesto 247 Este compuesto se preparó, a través del izando dietil-piperidin-4-il-amina .
Compuesto 248 Este compuesto se preparó a través del izando 2-fluoro-5-trifluorometil- fenilamina .
Compuesto 249 Este compuesto se preparó a través del izando 3 -amino-4 -metil -benzamida .
Compuesto 250 Este compuesto se preparó a través del izando piperidin-4 - il-metanol .
Compuesto 251 Este compuesto se preparó a través del izando 3 -hidroxi -benzamida . propancarboxílico triazolo [1, 5-a]piridin-2-il } -amida de propancarboxílico El compuesto del título después se sint s del Método A.
Compuesto 255 Este compuesto se preparó a través del izando 3 -amino- -metoxi-benzamida .
Compuesto 256 Este compuesto se preparó a través del izando 2 - fluoro-6 -metil-piridin-3 - ilamina .
Compuesto 260 Este compuesto se preparó a través del zando pirrolidina.
Compuesto 261 Este compuesto se preparó a través del zando anilina .
Compuesto 262 Este compuesto se preparó a través del zando N-metil-N-pirrolidin-3-il-acetamida .
Compuesto 263 Este compuesto se preparó a través del zando dimetil -pirrolidin- 3 -il-amina .
Compuesto 264 Este compuesto se preparó a través del izando 3 , 3 -difluoro-pirrolidina .
Compuesto 265 Compuesto 268: Se mezcló [5- (4 -aminometil , 4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-2 -il] -amida de propancarboxilico (1 eq.) , CDI (1.1 eq.) y E en DCM junto a 50 °C por 1 h. El solvente se evap 1a resultante se disolvió en DMF. Se agregó zina a la mezcla obtenida. La solución se agit 18h. Después de completar la reacción se agregó a orgánica se extrajo con EtOAc . Las capas orgá ron sobre MgS0 y evaporaron al vacío para cto del título purificado por cromat Se mezcló morfolina (1 eq.), CDI (1.1 eq. eq.) en THF a reflujo por 18h. El solvente se e ezcla resultante se disolvió en acetonitrilo . S o de metilo a la solución resultante. La rea agitar a temperatura ambiente por 18h. El sol ró y la mezcla resultante se disolvió en DMF. S -aminometil-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin de ácido ciclopropancarboxílico (1 eq.) y E a la solución la cual se dejó agitar a tem nte por 18 hrs . Se agregó agua y la solución se EtOAc . Las capas orgánicas se secaron sobre raron al vacío para dar el producto del icado por cromatrografía instantánea.
Compuesto 268 Este compuesto se preparó a través del izando cloruro de ciclobutancarbonilo .
Compuesto 272 Este compuesto se preparó a través del izando cloruro de ciclopropancarbonilo .
Compuesto 273 Este compuesto se preparó a través del izando ( 1 , 1-dioxo- tetrahidrot iofen-3 - il) a .
Compuesto 274 Este compuesto se preparó a través del izando amida de ácido piperidin-4 -carboxílico .
Compuesto 275 Este compuesto se preparó a través del izando amida de ácido piperidin-2 -carboxílico .
Compuesto 276 Este compuesto se preparó a través del izando piperidin-3-il-metanol . ámico .
Compuesto 280 Este compuesto se preparó a través del zando 4 -trifluorometil-piperidina .
Compuesto 281 Este compuesto se preparó a través del zando 4 -metoxi -piperidina .
Compuesto 282 Este compuesto se preparó a través del izando 4 -etoxi -piperidina .
Compuesto 283 Este compuesto se preparó a través del izando N-azetidin-3-il-N-metil-acetamida .
Compuesto 284 La [5- (4-bromo-fenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a]p mida de ácido ciclopropancarboxílico crudo (1.0 rada por el Método A se mezcló junto con 4-(az metil) -benzonitrilo (1.2 equiv.) y ter-butóxido de pot . ) , en 1,4-dioxano seco (1 mi). La mezcla se agitó a geno. Después, se agregó Pd(0Ac)2 (0.1 equiv.) y B . ) en 1,4-dioxano seco (1 mi), con una jeringa a la ? ión. La reacción se agitó durante la noche. La LCMS ncia del producto deseado. La mezcla se filtró y icación HPLC preparativa, para ¾dar el producto puro.
Compuesto 285 Este compuesto se preparó a través del izando . dietil-pirrolidin-3 - il- amina .
Compuesto 286 Este compuesto se preparó a través del izando 4-fenil -piperidin-4 -ol .
La [5- (4-bromo-fenil) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5- a]p mida de ácido ciclopropancarboxílico cruda (1.0 rada por el método A se mezcló junto con az nitrilo (1.2 equiv.) y ter-butóxido de potasio (2.0 ,4-dioxano seco (1 mi) . La mezcla se agitó a 8 geno. Después, se agregó Pd(0Ac)2 (0.1 equiv.) y B .) en 1,4-dioxano seco (1 mi), con una jeringa a la ión. La reacción se agitó durante la noche. La LCMS ncia del producto deseado. La mezcla se filtró y icación HPLC preparativa, para dar el producto puro.
Compuesto 289 Este compuesto se preparó a través del zando dimetil-pirrolidin-3 - il -amina .
Compuesto 290 Este compuesto se preparó a través del zando piperidin- 1- il-piperidin-3 - il - metanona.
Compuesto 294 Este compuesto se preparó a través del zando 4-etoxi-piperidina Compuesto 295 Este compuesto se preparó a través del zando dietilamida de ácido piperidin-3 -carboxíli Compuesto 296 Este compuesto se preparó a través del zando N-piperidin-3-il-acetamida .
Compuesto 297 Este compuesto se preparó a través del izando 5 -clorometil-piridin-2-carbonitrilo .
Compuesto 298 Este compuesto se preparó a través del izando azetidin-3 -ilmetil-dimetil-amina .
Compuesto 299 Compuesto 302 Este compuesto se preparó a través del zando isoxazol-3 - ilamina .
Compuesto 303 Este compuesto se preparó a través del zando azetidine-3 -carbonitrilo .
Compuesto 304 Este compuesto se preparó a través del zando 1, 1-dioxo-tetrahidrothiofen-3 -ilamina .
Compuesto 305 Este compuesto se preparó a través del izando (S) -pirrolidin-3 -ol .
Compuesto 306 Este compuesto se preparó a través del izando 2 -amino-benzamida .
Compuesto 307 Se mezcló [5- (4 -aminometil 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -amida de propancarboxilico (1 eq.), CDI (1.1 eq.) y E en DCM a 50°C por 1 h. El solvente se evapo a resultante se disolvió en DMF. Se agregó ina a la mezcla obtenida. La solución se agit 8h. Después de completar la reacción se agregó a orgánica se extrajo con EtOAc . Las capas orgá on sobre MgS04 y evaporaron al vacío para cto del título purificado por cromat ntánea .
Compuesto 309 o agitar a temperatura ambiente por 18h. El sol ró y la mezcla resultante se disolvió en D F. S -aminometil-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin de ácido ciclopropancarboxílico (1 eq.) y E a la solución que después se dejó agitar a tem nte por 18 hrs. Se agregó agua y la solución se EtOAc . Las capas orgánicas se secaron sobre raron al vacío para dar el producto del icado por cromatrografía instantánea.
Compuesto 310 Este compuesto se preparó a través del izando ter-butil éster de ácido piperid ámico .
Compuesto 311 Este compuesto se preparó a través del izando piperazin-2-ona .
Compuesto 315 Este compuesto se preparó a través del zando 3 , 4 -difluoro-azetidina Compuesto 316 Este compuesto se preparó a través del zando piridin-3-ilamina.
Compuesto 317 Este compuesto se preparó a través del zando 3 , 3-difluoro-azetidina .
Compuesto 318 Este compuesto se preparó a través del izando azetidina.
Compuesto 319 Este compuesto se preparó a través del izando 4 -trifluorometil-piperidina .
Compuesto 320 Compuesto 323 Este compuesto se preparó a través del izando N-piperidin-4 - il-acetamida .
Compuesto 324 Este compuesto se preparó a través del izando dimetilamida de ácido azetidin-3 -carboxíli Compuesto 325 Este compuesto se preparó a través del izando 4- (azetidin-3 - iloximetil) -benzonitrilo .
Compuesto 326 Este compuesto se preparó a través del izando 4-azetidin-3-il-morfolino .
Compuesto 327 Este compuesto se preparó a través del izando azetidin-3 - il -dimetil -amina Compuesto 328 Compuesto 331 Este compuesto se preparó a través del zando 1H- [1 , 2 , 4] triazol-3 - ilamina Los compuestos ilustrativos que se han o s rar de acuerdo con los métodos sintéticos descri nte se enumeran en la Tabla 1 siguiente. Los tro NMR de algunos compuestos representativo ción se dan en la Tabla II.
Tabla I Estructura Nombre PM N-(5-( 4-fenoxifenil)- [l,2,4]triazolo[l,5-a ]piridin- 370.41 2-il)ciclopropancarboxamida N-(5-(6-fenilpiridin-3-il)- [ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-a]piridin-2- 355.40 il)ciclopropancarboxamida N_(5_(4_(( i -metil- 1 H- pirazol-3-il)metilmetil- J ° 1 H-pirazol-3-il)metoxi) 388.43 fenil)[l,2s4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il) ciclopropancarboxamida Estructura Nombre PM 1 o N-(5-(4-(4-(6-fluorobenzo[d] isoxazol-3-il)piperidin-l- carbonil)fenil)- [1 ,2,4] 524 . 56 triazolo[l,5-a ]piridin-2-il) ciclopropancarboxamida 1 o N-bencil-4-(2- (ciclopropancarboxamido)- [ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-a]piridin-5- 4 82 . 59 il)-N-(2-(dimetilamino)etil) benzamida 4-(2- (ciclopropancarboxamido )- [ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-a]piridin-5- 50 1 . 5 7 il)-N-(4-fluorobencil)-N-(l - metoxipropan-2-il)benzam ida Estructura Nombre PM (5-{4-[(3,5-difluoro-piridin-2- ilamino)-metil]-fenil}- [1,2,4] triazolo[l}5-a]piridin-2- il)- amida de ácido 420.42 ciclopropancarboxílico (5- {4-[(4-ciano-2-fluoro- fenilamino)-metil]-fenil}- [l,2,4]triazolo[l,5-a ]piridin- 426.45 2-il)- amida de ácido ciclopropancarboxílico (5-{4-[(2-fluoro-4-metil- fenilamino )-metil]- fenil} -[l,2,4]triazolo[l,5-a] 415.47 piridin-2-il)- amida de ácido ciclopropancarboxílico Estructura Nombre PM 4- [2-(Ciclopropancarbonil- amino)-[ 1 ,2,4 ]triazolo[l ,5-a] piridin-5-il]-N-(l . 1-dioxo- 4 53 . 52 tetrahidrotiofen-3-il)-N- metil-benzamida o l-{4-[2- (Ciclopropancarbonil- amino)-[ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-a] 432 . 4 9 piridin-5-il]-benzoil}- piperidin-4- amida de ácido carboxílico 0 l-{4-[2- (Ciclopropancarbonil- ° amino)-[ 1 ,2,4]triazolo 4 32 . 49 [ 1 ,5-a]piridin-5-il]-benzoil}- piperidin-2-amida de ácido Estructura Nombre P {5-[4-(3-oxo-piperazin- 1 - carbonil)-fenil]-[l ,2,4]triazolo 4 04 . 43 [l,5-a]piridin-2-il}-amida de ácido ciclopropancarboxílico (5- {4-[3-(4-ciano-fenoxi)- azetidin-l-ilmetil]-fenil} - [l ,2,4]triazolo[l ,5-a]piridin- 464 . 53 2-il)- amida de ácido ciclopropancarboxíl ico ter-butil éster de ácido (1 - {4- [2-(Ciclopropancarbonil- amino)-[ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-a] 4 6 . 55 piridin-5-il]-bencil} -azetidin- 3-il)-carbámico H ' Estructura Nombre PM {5-[ 4-(4-metoxi-piperidin- l-carbonil)-fenil]-[ 1,2,4] triazolo[l ,5-a ]piridin-2- 419.48 il}- amida de ácido ciclopropancarboxílico {5-[4-(4-etoxi-piperidin- 1 - carbonil)-fenil]-[l ,2,4] triazolo[l ,5-a]piridin-2-il}- 433.51 amida de ácido ciclopropancarboxílico dietilamida de ácido 1 - {4-[2- (Ciclopropancarbonil- amino )-[l,2,4]triazolo 488.59 [ 1 ,5-a]piridin-5-il]-benzoil}- Estructura Nombre PM {5-[ 4-(4-cianometil- fenoximetil)-fenil]-[ 1,2,4] triazolo[l ,5-a]piridin-2-il}- 423 . 4 8 amida de ácido ciclopropancarboxílico {5-[4-(isoxazol-3- ilaminometil)-fenil]-[ 1,2,4 ] triazolo[l ,5-a]piridin-2-il}- 3 74 . 4 0 amida de ácido ciclopropancarboxílico {5-[4-(3-ciano-azetidin-l- - - Estructura Nombre PM (5-{4-[2-(3,5-dimetil- piperidin- 1 -il)-2-oxo-etil]- fenil}-[l,2,4 ]triazolo[l,5-a] 431.53 piridin-2-il)- amida de ácido ciclopropancarboxílico (5- {4-[2-(3-metoxi-azetidin- l-il)-2-oxo-etil] -fenil}- [1,2,4 ]triazolo[l,5-a jpiridin- 405.45 2il)- amida de ácido ciclopropancarboxílico (5-{4-[2-(3-acetilamino- azetidin-l-il)-2-oxo-etil]- fenil}-[ 1,2,4 ]triazolo[l,5-a] 432.49 piridin-2-il)- amida de ácido ciclopropancarboxílico Estructura Nombre PM · (5- {4-[2-(4-acetilamino- piperidin- 1 -il)-2-oxo-etil]- fenil}-[l,2,4 ]triazolo[l,5-a ] 460.54 piridin-2-il)- amida de ácido ciclopropancarboxíüco dimetilamida de ácido l-(2-{4- [2-(ciclopropancarbonil- amino)-[l,2,4]triazolo[l ,5-a] 446.51 piridin-5-il]-fenil}-acetil)- azetidin-3 -carboxílico (5- {4-[3-(4-c¡ano-benciloxi)- azetidin-l-carbonil] -fenil}- [l,2,4]triazolo[l ,5-a ]piridin- 492.54 2-i!)- amida de ácido ciclo ro ancarboxíüco { 5-[4-(3 ,3 -dimetil-azetidin- l-carbonil)-fenil]-[l,2,4] triazolo[l,5-a ]piridin-2- 389.46 il}- amida de ácido ciclopropancarboxílico 4-[2-(Ciclopropancarbonil- amino)-[ 1 ,2,4]triazolo [l,5-a]piridin-5-il]-N-(lH- 388.39 l52,4-triazol-3-il)- benzamida Tabla II: Datos NMR sentativos de la Invención omp. Datos (S) NMR ?¾ CDCb) 8.32 (1H, s÷ Ar¾ 7,96 (! H, m, ArH), 7.79 (1H} n\ ArH) m, ArH), 7.32 ( IB, dT ArH), 4.31 (2H. s, CI¾, 4.05 (4H, b? 2xC¾), CHi), 3.06 (2H, br, C¾), 185 (l¾br, CH), 1,12 (2H, m, C¾), 0, CJ¾) (?, CDCfe) 10.50 (IH, br, NH) 8.85 (IH, s, ArH), 8.72 (IH, d, ArH) m, ArH), 7.34 (IH, m, ArH), 7,09 (IH, d, ArH), 3, 9 (4H, br, 2xCHa) br, CH), 1.80 (6R br, 3xCH¾), 1.19 (2H, m, CHA 0.99 (2H, m, C¾) (?, CDCb) 9.13 (2H; s, 2xCH), 7.79 (IB, m, ArH), 7.63 (1¾ d, ArH. bajo pico CDC13, ArH)s 3.72 (4H, mf 2xCH2), 2.09 (5H, mt 2xCH2s C2H, m, Cl¾), 1,00 (2H, m, CH2) ( H, CDC¾) 11.0 (IH, b, NH% 8.73 ( I H, s, ArH), 8.41 (IH, d, ArH), 7 ArH), 7.65 (IH, d, ArH), 7.28 (IB, bajo pico CDC13, ArH), 6 ArH), 4.50 (2H, b, C¾)f 3.60 (4H, brs 2xCH2), 2.90 (2H, br, CH C¾), 1.91 (1 H br, CH), 1.18 (2H, m, CH2), 0.99 (2H, :m, CH2) (?, CDCb) 8.71 (IH, ¾ NH), 8.35 (IH, m, ArH)., 8.27 (IH, br, ArH), ArH 7.07 IB m ArH 6.78 IH d ArH 3.86 4H m 2xCti 3.
Datos (S) N R (H CDC ) 9.00 (2H, s, ArH), 8.66 (111, br, NH), 7,60 (211, m, ArH), 7.0 m, ArB), 3,95 (4H, m, 2xCHa), 3.81 (4H, m, 2xCH2), 2.10 ( !H, br? CH), 1.2 nis CH2), 0.97 (2H, m, C¾) (?, CDC ) 8. 7 (2H, ¾ Arll), 8.47 (IH, br, NH), 7,57 (21!, m, ArH), 7.0 cld, Arltt, 3.91 (411, m, 2xC!¾), 1.66 (9H, bajo pico de agua, 3xC1¾ ! .22 ( C 0.97 (2H, in÷ J¾).
('H, CDCt3) 8.95 (1H, b, NH), 8.15 (2¾ d, ArH), 8.00 (2H, d, ArH), 7.88 ArH), 7.70 (3H, m, ArH), 7.54 (2H, m, ArH), 7.24 (IH, d, ArH), 2.10 (1H pico de agua, CH), 1.22 (2H, m, C¾), 0.96 (2H, m? CHa) (% D SCWd) 11.03 (IH, s, NH), 8.58 (IH, d, NH), 8,11 (2H, d, ArH (2H, ds ArH), 7.72 (2¾ m, ArH), 7.36 (IH, dd, ArH), 2.90 ( H, nt, CB), 2.0 br, CH), 0.82 (4H, 11% 2xCH2), 0:72 (2H, .m, CH2), 0.62 (2H, m, C¾) (lHt CDCI3) 8.70 (IH, b, NH), 7.97 (¾ d ArH), 7.60-7.30 (7H, r¾ ArH (2H. m, ArH), 7.07 (IH, m, ArH), 5.17 (2H $, CH2), 1.60 (IH, bajo pico d CH), 1.21 (211, m, CH2), 0.94 (2H, Cft) (?, CDCI3) 9.23 (IH, b, NH), 8.18 (2H, ti ArH), 8.09 (2HS d, ArH), 7.70 ( ArH), 7.19 (IH, d. ArH).7.29 (IH, b, NH), 2,33 (2H, br, 2xCH), 1.20 ( C¾).0.95 (2H, m, C1 ), 0.71 (4H, ni, 2xCB¿) (?, DMSO-tM) i 1.04 (IH, br, NH), 8.08 (IH, d, ArH), 7.88 (IH, d, ArH (2H, n, ArH), 7. 1 (2.H, d, .ArH), 2.48-7.30 (5H, i¾, ArH), 5.32 (2H, CH2 ( 1 H, br, CH), 0.83 (4H, n 2xCH2) (U CDCb) 9.09 (IH, b, NH), 8.05 (2H, ¿ ArH), 7.58 (4H, ra ArH), 7.12 Datos (5) MR (?, DMSCWtf) 11.04 (IH, b, H), 10.51 (IH, s, H), 8.07 (2H, d, ArH), (4H, m, ArH), 7.80 -7.50 (5H, r ArH), 7.33 (IH, d, ArH), 2.03 (IH, br, 0.84 (4H, m, 2xCH2) (?, D SO-¿tó) 11.07 (IH, br; NH), 10.75 (IH, s, NH), 8-19 (2H, d, ArH), (2H, el, ArH), 7.96 (4H, m, ArH), 7.69 (2H, m, ArH), 7,32 (IH, m, ArH), (IH, br, CH), 0.84 (4H, m, 2xCH ) (?, DMSO-rfd) 11.01 (IH, br. NH), 10.44 (IH, s, NH), 8.01 (2H, d, ArH), (2H, d, ArH), 7.67 (2H, ra ArH), 7.36 (4H, m, ArH), 7.28 (2H, m, ArH), (211, s, C¾), 2.03 (1 H, br, CH), ,83 (4H, m, 2xC¾) (?, CDCls) 8.49 (IH, ¾ ArH), 8,08 (2H, d, ArH), 7.61 (4H, m, ArH), 7,12 (1 ArH), 3.90-3.50 (8H, b, 4xC¾), 1.60 (IH, bajo pico de agua, CH), 1.21 CH),().96 2H,m, CH .
(?, CDCI3), 9.20 (IH, b, NH).8.06 (2H, d, ArH), 7.68 (2H, m, ArH), 7.59 ( ArH), 7.18 (IH, tn, ArH), 4.84 (111, br, CH), 3.93 (IH, br, CH), 3.1-2.6 (5 2xC¾, CH), 1.85 (IB, b, CH), 1.72 (1H, b, CH), 1.31 (IH, br, CH), .1,21 (2 C 2 0.96 (2H, ia CH2), 0.91 (9H, s, 3xC¾) (?, DMSO-ÍM) 11.06 (IH, b, NH), 8.11 (2?., ArH), 7.73 (2H, m, ArH), (2H, d, ArH), 7,37 (IH, ni, ArH), 4,0-3.2 (SH, m, 4xCH ), 1.97 (3H, br, C¾ 0.81 (4H, m, 2xCH2) (?, DMSO-f/6) 11.05 (IH, br, NH), 9.25 (lHf i, NH), 8.13 (2H, d, ArH), (2H. d, ArH), 7.74 (2H, ni, ArH), 7.38 (2H„ m, ArH), 7.20 (3H, m, ArH), (2H, d, CHa), 2.03 ( I H, br, CH), 0.82 (4H, m, 2xCH2) Datos (d) R ('?, DMSCWtf) 10.98 (IH, b NH)t 8,72 (IH. s, ArH).8.57 ( 1 i i, m, ArH), 8 (2H, d, ArH), 7,92 (I H, m, ArH), 7.65 (2B.? r ArH), 7.45 (IH, dd, ArH), 7, (1H, d, ArH), 7.22 (2¾ d, ArH), 5.28 (2H, s, C¾), 2.03 (IH, br, CH), ÚM ( m, 2xC¾) (?, DMS 6) 11 ,03 (IH, br, NH), 8.62 (IH, m, ArH), 8.02 (2B, d, ArH), 7. (IH, ni, ArH), 7.66 (2H, m, ArH), 7.58 (1¾ d, ArH), 7.40 (IH, dd, ArH), 7. (IH, d, ArH), 7.21 (2H, d, ArH), 5.31 (2H, s, C¾), 2.02 (IH, br? CH), 0.83 ( m, 2xC¾) (lH, M 11.01 (IH, br, NH), 8.04 (2H, á, ArH), 7;68 (2H, m, ArH), 7 (2H. m, ArH), 7.50 (IH, s, ArH), 7.38 (IH, d, ArH), 7.28 (IH, d, ArH), 7.20 ( d, ArH), 5.30 <2H, s, CH>) 2.02 (IH, br, CH), 0,82 (4H m, 2xCH2) ('H, DMSO-Í/6) 11.01 (IH, br, NH), 8.0 (2H, d, ArH), 7.69 (2H, d, ArH), 7 (IH, dd, ArH), 7,64 (tH, d, ArH), 7.26 (IH, d, ArH), 7.11 (2H, d, ArH), 4.07 ( d C¾), 2,78 (IH, :m, CH), 2.2-1.8 (7H, m, CH, 3xCH¾)t 0,83 (4H, ra, 2xC¾) (?, DMSOífó) 11.04 (IH, e, NH), 10.56 (IB, *, NH), 8.07 (2H, d, ArH), 7 (2H, d, ArH), 7.85 (2H, m, ArH), 768 (3H, m, ArH), 7.49 (IH, m, ArH), 7 (1 H, d, ArH), 2,08 ( H, br, CH), 0.84 (4B, m, 2xCB2) (¦¾ DMSO-46) \ 1.01 (IH, b, NH), 7,99 (2H, d, ArH), 7,69 (IH, dd, ArH), 7 (IH, d, ArH).7.26 (IH, d, ArH), 7.07 (2H, d, ArH), 4.95 (IH, m, CH), 1.98 ( m, CH, CH>), 1.62 (6H, 3xCH2), 1.11 (4H? m, 2xCH2) (?, DMSO-Í/Ó) 11.01 (IH, br NH), 7.99 (2H, d, ArH), 7.67 (IH, dd, Ar¾ 7 (IH, <l, ArH), 7.2 (1H„ d, ArH), 7J0 (2H, d, ArH), 3.89 (211, d, CH2), 2,02 ( Datos (5)NMR (?, DMSO-ítf) 1 1.01 (IH, br, NH), 10.06 ( 1 H, s, NH), 8. (2H, <l, ArH), 7 (2H, m, ArH), 7.67 (2H, m, ArH), 7.28 (I B, r¾ ArH), 236 (I H, m, CH), 2 (IH, m CH), 1.83-1.26 (1 OH, m, 5xC¾), 0.82 (4H, tns 2xCH*) ?, DMSO-ító) 11.05 (IH, br, NH), 8.05 (2Ht ArH), 7.69 (2H, m, ArH), (2B, ni, ArH), 7.25 (2H, ta ArH), 7.14 (4B, d, ArH), 2.02 ( I H, br, CH), 0.81 ( in, 2xCH2) (?, .DMSÓ-á¿) .1 1.13 (IH, br NH), 9.32 (IH, d ArH), 8.59 (1H, dd, ArH), (3H, ra ArH), 7.77 (2H, m, ArH), 7.54 (4H, m ArH), 2.01 ( 1 H, ra CH), (4H, m, 2xCH ) (?, D SO-dtf) M .06 (I II, br, NH), 8,03 (2H, d, ArH), 7.69 (2H, m, ArH), (IH, d, ArH), 7.20 (2H, l, ArH), 5.04 (2H, s, CH2), 2.45 (3H, s, C¾), 2.25 (3 C¾), 2.03 (1H? br, CH), 0.83 <4R ia 2xCH2) (?, DMSÜ-¿fó) 1 1.18 ( I H, b, NH). 8.01 (2H, d, ArH), 7.68 (2H, n ArH), (I H, d, ArH), 7.09 (2H, d, ArH), 4.12 (21!, t, CH¾), 2.86 (2H, CH,), 2.28 (61 2xO¾), 2,02 (I H, br, CH), 0,81 (4H, m, 2xO¾), (?, DMSO -<fó) 1 1.05 (I H, brt NH), 8.02 (2H, d, ArH), 7.68 (2H, m, ArH), ( I H, d, ArH), 7.21 (2H, d, ArH), 6.38 ( H, s, ArH), 5.27 (2H, s, CH,), 2.42 (3 CHO, 2,05 (1 H, br, CH), 0,82 (4H ia 2xCH2) (% DMSO-<fó) 11.04 (I H, br, NH), 10.47 { 1 H, NH), 8.07 (2H, d, ArH), (2H, d, ArH), 7.74-7.66 <2H, ra ArH), 7.58 (I H, l, ArH), 7.48 (2H. n , ArH), ( IH, dd, ArH),. 7.20 ( IH, dd, ArH), 3.86 (3H, s, CH¾ 2.02 (ÍH, br, CH), (4H, m, 2xC1¾ mp. Datos (S)N R (?, DMSO-í/tf) 11.18 (IH, br, ?), 8.01 (211, d, ArH), 7.68 (2H, m, ArH), 7,2 (IH, d, ArH), 7.09 (2?, d, ArH), 4.12 (2H, t, C¾), 2,86 (2H, L CH2), 2.28 (6H, 2x ¾ 2.02 (1H, br. CH)t 0.81 (4H, m, 2xCH2).
(?, D SO-itf) 11.18 (1H, br, NH), 8.01 <2HT d, ArH), 7.68 (2H, m, ArH), 7.2 (1H, d, ArH), 7.09 (211, d, ArH), 4.1 (2H, t, CH3), 2.86 (2H, t, C¾), 2.28 (6H, 2xCH3), 2.02 (1 H, br, CH), 0.8.1 (4H, m, 2xCH>).
(?, DMSO-¿6) 1 .05 (1H, brt NH)S 8.02 (¾ d, ArH), 7.68 (2H, n\ ArH), 7.2 (!H, d, ArH), 7.2 J (2H, d, ArH), 6.38 (!H, s, ArH)t 5.27 (2H, s, CH2), 2.42 (3H, CHj), 2!05 <1H, br, CR), 0.82 (4H, mf 2xC¾) (?, D SO-J6) 11-04 (llf, NH), 10,47 (1H, s, NH), 8.07 (2H, d, ArH), 7.9 (2H, d, ArH), 7.74-7.66 (2H, m, ArH), 7.58 (1H, d, ArB), 7.48 (2H, m, ArH), 7.3 (IH, dd, ArH), 7.20 (1H¾ dds ArH), 3.86 (3H, s CH3), 2.02 (IH, br, CH), 0.8 (4H, m92xCl¾ (?, DMSO-ÍM) 11.05 (2H, br, 2xNH), 7.96 (311, m, ArH), 770-7.60 (3H, ArH), 7.50-7.40 (2H, m, ArH), 7.27 (2H, d;, ArH), 7.21 (18, d, ArH), 2.01 (XB, b CH), 0,82 (4H, m, 2xCH3) (?, DMSO-dó) 11.06 (1H, s, NH), 10-93 (1H, s, NH), 8.78 (1H, d, ArH), 8.2 (1 B, d3 ArH), 8.12 (5H, m, ArH), 7,70 <3H, m. ArH), 7J^(1H, d, ArH), 2.07 (1 br. CH), 0.84 (4H, m, 2xCH2) (?, DMS<W<5) 11.12 (IH, br, NH), 8.02 (2Hf d, ArH), 7.70 (2H, m, ArH) 7.3 ( 1 H, d, ArH), 7.19 (2H, d, ArH), 4.99 (2H, s, Cf¾), 2.36 (3H, s, CH5), 2.34 (3H, CH3), 2.02 (1 HT br, CH), 0.83 (4H, mT 2xCF¾) ? DMSO-J6 11.01 1H br. NH 10.95 IH br NH 9.00 1H, d ArH , 8.8 Datos (5)NMR (?, DMSO-ÍW) 11.16 (1H, s, NH), 9.46 (IH, ^ ArH), (m, s, (2H, m, ArB), 8.67 (IH, dtl, ArH), 7.77 (3H, m5 ArH), 7.54 (IR m, A (?, DMSO-<fó) 8.0 (2R d, ArH), 7.93 (2 d, ArH)? 7.74-7.6 (2R 7,32 (1 H, (1, ArH).6.92 ( IR s, ArH).4.04 (3 s, CH?), 2.55 (2R t, (I br, CH)f L65 (2R m, CH2), Ü.95 (3R t CH?), 0.82 (4R m, 2xCR) ('R DMSO ció), 9.99 (1H, s, NH), 8.00 (2R d, ArH), 7.78 (2R dt A 7.63 (2R m, ArH), 7.28 (IR d, ArH), 2.25-1.80 (8R m, 2xCR 3x (4H, m, 2xCHV) (?, D SO-t/¾ 11.07 (IH, br, NH), 9.95 (IR br, NH), 8.14 (211, d, (2H, ni, ArH), 7.65 (2R d ArH), 7.36 (I dd, ArH), 4.5 (IR b, CH), b, CH), 3.5 (2R bajo pico de agua, 2xCH), 3.08 (4R br, 2xCHV>, 2, CH. , 2.02 (IR br, CH), 0.83 (4R m, 2xC¾).
(?, DMSO-Í/Ó) 10.95 < 111, br, NH), 7.85 (2H, d, ArH), 7,6 ? (I d (IH, d, ArH), 7.40 (4R m, ArH), 7.36 (1H, m, ArH), 7.24 ( R d, ArB), m, ArH), 6.88 (I m, ArH), 6.70 (2R d, ArH), 4.37 (2R d, C¾), 2.0 CH), 0.81 (4H, m, 2xC¾) (?, DMSO-ÍÓ) 1 i .05 ( 1 R s, NH), 8,09 (2 <», ArH), 8,02 (2 dT ArH (7H, m, ArH), 7.36 (IH, ni, ArH), 4.54 (IR b, CH), 3.80 (2H, m, CH2), br, CH), 2.02-1.80 (4H, br, 2xCR CH2), 158 (2R m, GR), 0.81 (4H, m (?, DMSO-í/ ) 11.05 (IR br, NH), 8.08 (2R ni, ArH), 7.72 (2H, m, (2R m, ArH), 7.30 (6R mt ArH), 3,67 (4R b, 2xCH2), 3.45 (2R br, (3R br, CH. CH2), 2.04 (IH, b,r CH).1.89 (IH, , CH), 1.77 (18, br, Comp. Datos (6) NMR (?, D SO-t/6) 11,05 (1H, S, NH), 8,09 (2H, ti, ArH), 8,02 (2H, d, ArB), 78 (7H, m, ArH), 7.36 (??, m, ArH), 4.54 (1.H, b, CH), 3.80 (2H, m, C¾), 3. br, CH), 2.02-1.80 (4H, br, 2xCH, CH2), 1.58 (2H, m, CH2), 0.81 (4H, m, (?, DMSC 5) 10.99 (IH, s, N¾ 7,92 (21 d, ArH).7.86 (211 d, Ar 79 7.55 ( H, m, ArH), 7,22 (3H, m, ArH).2.01 (IH, br, CH), 0.80 (4H, m, 2x (U DMSG HÍ6) 11,06 (111, br, NH), 8,60 (IB, i, NH), 8.12 (211, d, Ar (2H, d, ArH), 7.74 (2Ht m, ArH).7.37 (iH} dd, ArH), 3.43 (6H, bajo pico 80 3xCH3), 2.60 (2H, t, CH.), 2.02 (IH, br, CH), 1.69 ( H, m, 2xC¾), 0,82 2xCH2) (?, DMSCN/6) 11.06 (IH, br, NH), 8.66 OH, m, ArH), 8.1 (2H, d Ar (2H, d ArH), 7,73 (2H, m, ArH), 7.49 (AH, m, ArB), 6.57 (IH, b, NH), 3 1 ni, 2xCH2), 3.20 (2HS bajo pico de agua,, CH?), 2.35 (6H» m, 3xC¾), 2.02 CH), 1.73 (2H, m, C¾), ,82 (4H, m, 2xC¾).
(?, DMSO-46) ti 07 (IH, s, NH), 8.87 (1H, ArH), 8,2 (1H, dd, Arl (IH, dd, ArH), 7,60 (IH, df ArH), 7.33-7.00 (7H, m, ArH), 4.46 <2H, 82 2.29 (2H, m, CH¾), 2.63 (2H, m, CH?), 2.02 (1H, br, CH), 1.82 (2H, d, C (3H, m C¾, CH), 1,18 (2H, m, CHj), 0.84 (411, m, 2x CH:).
(% *DM$Q- 6), 11,06 (IH, br, NH), 8.89 (IH, s, ArH), 8,28 (1 H, dd, Ar (I..H, dd, ArH), 7.60 (IH, dd, ArH), 7.35 (5H, m, ArH), 7.05 (IH, d, Ar 83 (2H, d, CH2), 3.02 (2H, t, 0¾ 2.89 (IH, na, CH), 2.02 (IH, m, CH), 1.8 CHa), 1.62 (2H, m, CH,), 0.84 <4H, m, 2xCH2) (U D SO^/6), 11.05 (IB, s,, NH), 8.87 (1H, s, ArB), 8,27 (IH, dd, Ar (IH, m, ArH), 7.60 (IH, dd, ArH), 7.34 (5H, rn, ArH), 7.26 (IH, ra Ar Ccraip. Datos (d) MR (?, DMSC 6), 7,78 (3?, ?\? ArH), 7.47 (IH, d, ArH), 7.39 (IH, d, A 89 ( H, d, ArH), 3,62 (2H, br, C¾X, 2.01 (IH, brf CH), 1,64 (6H.3xC¾X, ni, 2 CH2) (?, DM.SO-40) 11.04 (ÍH, br, NH), 8.19 (2H, dT ArH), 8-04 (2H, d, A 91 (IB, s, ArH), 7,90 (2H, d, ArH), 7.66 (2H, m, ArH), 7.27 <3H m, ArH), s, CH2), 2.02 (1 E> br, CH), 0.83 (4H, ra, 2xCH2) (?, DMSO-</6) 11.03 (IH, br, NH), 10,01 (??, br, NH), 8.00 (2H, d, A 92 (4H, n\ ArH), 7.41 <2H, d, ArH), 7.27 (1H, ni, ArH), 7.17 (2H, d, ArH), s, CH2), 2.04 (4H, m, CH¾ CB)> 0.S2 (4H, m, 2xCHa).
(?, DMSCWtf) 11.08 (IH, br, NH), 8.07 (ÍH, d, ArH), 8.01 (IH, d, A (2H, ra ArH), 7.48 (IH, d» ArH), 7.37-7.10 (6H, a ArH), 7.05 (IH, 96 3.72 (IH, m, CH), 3.46 (IH, n CH), 3.06 (IH, m, CH), 2.89 (4H, m, 2.03 (IH, br, CH), 0.82 (4H, m, 2xCH2) (¾ DMSO-¿ ) 11.06 (IH, br, NH), 8.74 (IH; t, NH), 8.12 (2H, d, A (2H, d, ArH).7.74 (2H, m, ArH), 7.67 (2B, d, ArH), 7.49 (2H, d, ArH), 97 dd, ArH), 3.59 (2H. m, CH¾), 2.99 (2H, t, C¾), 2.02 (IH, br, CH), 0.8 2xCH>) (?, CDCIj) 7.88 ( H, d, ArH), 7,62 (ÍH, ir», ArH), 7,53 (IB, d, ArH), 98 ra ArH), 7.12 (ÍH, d, ArH), 6.95 (2H, d, ArH), 6.21 (IH, m, ArH), 4, CH2), 4.35 (2H, t, CH2), 1.90 (IH, br. CH), 1.11 (2H, m, C¾), 0.87 (2H, í'H, CDCI3) 8.73 (IH, ss ArH), 8.20 (IH, br, NH), 7.89 (2H, d, ArH), 7.5 Comp. Datos (S) ÍMR (?, D $0</¿) 11.08 ( IH, b, NH), 8.08 (IH, d, ArH), 8.00 (I H, d, ArH) (2B, m, ArH), 7.49 (IH, d, ArH), 7.35 (IH, b ArH), 7.25 (IH, d, ArH), 6.9 05 m, ArH), 6.82 (IB, d, ArH), 6.55 (IH, br, ArH), 3.6 (9H, bajo pico de a 3xCH- , 3.06 (2H, m, CH2), 2.89 (2H, m, C¾), 2.02 (IH, r7 CH), 0-83 (4 2xCH) (?, DMSO-dó) 1.1.04 (IH, br, NH), 8.79 (IH, m, NH), 8.38 (IH, s, ArH) (2H, d, ArH), 8.08 (2H, d, ArH), 7.79 (2H, d, ArH), 7.73 (2H, m, ArH), 7.6 06 s, ArH), 7.48 (2H, m, ArH), 7.37 (IH, mf A H), 3.55 (2H, m, CH,), 2,81 (2 CH2), 2.02 (IH, m, CH).0.82 (4H, m, 2xC¾) (?, DMSCW6) 11.10 (IH, br, NH), 8.98 (IH, s, ArH), 8,56 (IH, s, ArH) 07 (IH, m, ArH), 7.59 (IH, d, ArH), 7.54 (IH, d, ArH), 7.39-7.27 (5H, m, ArH) (2H, ÍV, CHa), 2.05 (1 H, br, CH), 0.86 (4H, m, 2xC¾) (?, OMSO-cfó) 11,01 (IH, br, H), 1035 (111, br, NH), 8.03 (2H, ArH) 08 (2H, d, ArH), 7.69 (2H, m, ArH), 7.29 (3H, m, ArH), 6,95 ( H, ra, ArH) (2H, t, CH2) 2.86 (2H CH2), 2.02 (IH, br, CH2).0.82 (4H, m, 2xCH2) (?, DMSO-titó) 11.02 (IH, br, NH), 10.18 (IH, s, NH), 8.00 (2H, d, ArH) 09 (2B, d, ArH), 7.68 (2H, ni, ArH), 7.28 (5H, m, ArH), 7.1 (IH, m, ArH) (2H, tf CH2), 2.69 (2H, t, CH2), 2.02 (IH, br> CH), 0.82 (4H, m, 2xCH2) (H DM$Ü-Í/<5) 11.09 H, brt NH), 8.23 (IH, d, ArH), 7.75 (2H, m, ArH) (IH, br, ArH), 7.47 (IH, d, ArH), 7.27-7.19 (5H, m, ArH), 4.38 (2H, d, CH2 12 (2H, t, Cl ), 2.63 (2H, m, CH,), 2.02 (IH, m, CH), 1-80 (2H, d, CH2 1.5 ra, CH?), 1.21 (2H, ra, C¾), 0.83 (4H, m, 2xC¾) ? DMSO-dó 11.05 IH br NH 8.11 2 ArH 7.74 2H ra ArH Coaip. Datos (5)NMR (?, ÜM O'iÍó) 10.99 (IH, br, NH), 10.37 (IH, br, NH), 8.02 (2H, d, ArH 116 (3H, m, ArH), 7,40 (3H, m, ArH), 7,26 (IH, m, ArH), 7,17 (2H, d, ArH) (JH, ni, ArH), 4.84 (2H, s, C¾), 2.02 ( H, br, CH), 0.82 (4H, m, 2xCH2) (UCDCb) 9.60 (IH, br, NH), 7,95 (2H, d, ArH), 7.6 J (2H, m, ArH), 7.1 117 m, ArH), 4,76 (2H, s, CH2), 3.58 (4H, m, CHj), 3.49 (4H, m, CH2), 2.02 (1 CH), 1.70- 1.50 (ÓH, ni, 3xC¾), 1.17 (2H. m, CH2), 0.92 (2H , m, CH2) (?, DMSO-<tó) 11.07 (IH, br, NH), 8.63 (IH, d, NH), 8.12 (2H, d, ArH (2H, d, ArH), 7.74 (2H, m, ArH), 7.34 (5H, m, ArH), 7.25 (IH, m, ArH) 119 (IH, m, CH), 3.61 (2H, s, CH2), 2.84 (IH, nv CH), 2.65 (IH, m, CH), 2.5 bajo pico DMSO-Aí, CH2), 2.19 (IH, m, CH), 2.02 (IH, br, CH), 1.84 (1 CH), 0.83 (4H, m, 2xCH2) (?, DMSO-Í/Ó) 11.04 (IH, br, NH), 8.68 (IH, br, NH), 8.12 (2H, d, ArH 120 (2H, d, ArH), 7.77 (2H> ni, ArH), 7.37 (6H, tn, ArH), 4,46 (IH, m, CH), 3.7 br, CH2), 3-2 (7H, m, 3xCH2, CH), 0,82 (4H, m, 2xGHz) (?, MSO- 6") 10.96 (IH, br, NH), 8.24 (IH, s, ArH), 7.70 (2H, m, ArH 121 (3H, m, ArH), 7.26 (6H, m, ArH), 6.63 (IH, d, ArH), 5.51 (2H, s, C¾), 2.0 br,CH),0.81 (4H, ni, 2xCH2) (?, DMSO-r/ó) 1.01 (U:l, br, NH), 8.05 (2H, d, ArH), 7.69 (2H, m, ArH 122 (2H, d, ArH), 7.29 (3H, m, ArH), 6.92 <3H, m, ArH), 4.36 (3H, t, CH2), 3.6 t, CH2), 2.02 (IH, br, CH), 0.82 (4H, m, 2xCH2) (?, DMSO-<ó) 11.11 (IH, br, NH), 8.93 (IH, br, ArH), 8.31 (IH, d, ArH 123 (2H, m, ArH), 7.32-6.91 (6H, m, ArH), 6.92 (IH, d, ArH), 3.64 (2H, t, CH2 (2H, t, CHj), 2,04 (IH, br, CH), 0.84 (4H, m, 2xCH2) Comp. Datos (d) NMR ( 1 ?, DMSO-cM) 11.06 (??, br, NH), 7,98 (2H, d, ArH), 7.67 (IH, m, ArH), 129 (I , d, ArH), 7.25 (IH, m, ArH), 7.08 (2R m, ArH), 3,67 (4H, m, 2xC¾), (4H, \\\ 2xCH3), 2.02 (IH, br, CH), 0.82 (4H, m, 2xCH2) (?, DMSO-ÍM), 11.08 (IH, b, NH), 8.08 (2H, d, ArH), 7.72 (2H, m, ArH), (2H, ti, ArH).7,36 (IH, , ArH), 7.19 (2B, m, ArH), 6.95 (2H, m, ArH)., 131 (1H÷ b, CH), 3.79 (3H s, C¾), 3.75 (IH, br, CH), 3.20 (2H, br, CH2), 3.90 br, CH), 2.03 ( 1 H, br, CH), 1.80 (1 H, br, CH), 1.65 (3H, br, CH, CH2), 0.82 m, 2xCH2).
(?, D SO-tfó) 11.07 (IB, br, NH), 8.08 <2H, d, ArH), 7.73 (2H, m, ArH), (2H, d, ArH),.7.57 (2H, d, ArH), 7.37 (3¾ n ArH), 4.48 (IH, br, CH), 3.53 132 b, CH2), 3.20 (IH, br, CH), 1.97 (3H, CH, CH2), 1.71 (IH, br, CH), 1.57 (I CH)? 0.82 (4H, m, 2xCH>) (?, D SO-cft), 11.42 (IH, br, NH), 8.42 (2H, d, ArH), 8-08 (2H, m, ArH), (2H, ás ArH), 7.70 ( 1 H, ir», ArH), 7.48 (2H, m, ArH), 7.25 (IH, d, ArH), 7.17 133 ni, ArH), 4.91 (lHt br, CH), 4.22 (2H> b? CH2), 4.02 (IH, b, CH).3.51 (I CH), 3.22 (I H, br, CH), 2.50 (3H, s, C¾), 2.45-2.14 (4H, b, 2xCH, C¾>, (2H, br, CH2), 1.17 (4H, m, 2xCH2) (?, DMSO-ttó), 11..09 (I H, bn NH), 8,09 (2H, tí, ArH), 7.73 (2Ht m, ArH), (2H, d, ArH), 7.37 (IH, ni, ArH), 4.48 (IH, br, CH), 3.51 (IH, br? CH), 3.35 134 bajo pico de agua, CH), 2,67 (IH, br, CH), 2,26 ( t H, br, CH\ 2,04 (IH, br, 1.82 (IH, m, CH), 1.62 (2H, br, CH2), 0,93-0.75 (10H, mf 2xC¾ 2xCH3) (?, DMSO-ttó) 11.08 (IB, br, NH), 8.08 (2H, d, ArH), 7.73 (2H, m, ArH), 137 (2H, d, ArH), 7.35 (IH, m, ArH), 5.00 (Ih, m, CH), 4.88 (IH, m, CH), 3 H br 3xCH 2.1-1.8 5H br H 2xCH 0. 2 4H m 2xCH Comp. Datos (d) NMR (?, DMSO-</<$), 11.11 (IH, br, NH), 8.07 (2H, d, ArH), 7.73 (2H, m, ArH), (2H, d, ArH), 7.36 (IH, m, ArH), 4.34 ( 1 H, b, CH), 3.52 (IH, br, CH), 3.04 ( 145 b, CH), 2.77 (??, m, CH), 2.02 (1HS br, CH), 1.82 (IH, br, CH), 1.61 (2H, CH2), 1.45 (1 H, br, CH), 1J (IH, m, CH), 1.0-0.75 (7H, CH¾, 2xC¾) (?, DMSO-rffl, 11.? (IB, br, NH), 8.06 (2H, d, ArH), 7.72 (2H, m, ArH), (2H, d, ArH), 7.35 (IH, m, ArH), 4.46 <1H, br, CH), 3.58 1H, b, CH), 3.07 ( 146 br, CH), 2.78 (1H, b. CH), 2.01 (IH, b, CH), 1.61 (3H, br, CH¾ CH), 1.10 (2¾ l¾ 0.94 (3H, d, CH¿), 0.82 (4H, m, 2xCH+) (?, DMSO-«tó) 11.09 (IB, br, NH), 8.07 (2H, l, ArH), 7.73 (2H, m, ArH), (2H, d, ArH), 7.35 (IH, del, ArH), 7,25 (3H, m, arh), 7.19 (6H, n% ArH), 4.48 ( 147 br, CH), 3.62 (IH, b, CH), 3.06 (IH, b, CH), 2.76 (IH, br, CH), 2.61 (2H, Ci¾), 2.01 (IH, br, CH), 1,82 (IH, b, CH), 1.71 (IH, br, CH), 1.54 (3H, br, CH¾), 1.16 (2H, br, CH¾), 0,82 (4Hf ra.2xCH2) (?, D SO-ctó), 11 · 11 (IB, br, NH), 8.08 (2H, d, ArH), 7.74 (2H, m, ArH), (2H, d, ArH), 7.36 ( H, m, ArH), 4.60 (IH, br, CH), 3.71 (IH, br, CH), 3.16 ( 148 b, CH), 2.87 (IH, br, CH), 2.67 (IH, b, CH), 1.81 (3H, br, CH, CH2)? 1.47 (2H CH2), 0. 1 (4B, m, 2xCH,) (?, DMSO^tf) 11.09 (IH, br, NH), 8.12 (3H, m, ArH).7.71 (3H, ra, ArH), (2H, d, ArH), 7.31 (2H, in, ArH), 4.61 (IH, br, CH), 3.75 (IH, b, CH), 3.53 ( 149 bf CH), 3.4 (IB. bajo pico de agua, CH) 3.09 (IH, br, CH), 2.16 (IB, br, CH), (2H, br, 2xCH), 1.88 (2H, CH2)„, 0.82 (4H, m, 2xCH2) (?, DMSO-ÍÓ) 11.01 (IH, s, NH), 8.81 (2H, d, ArH), 7.72 (2H, s, ArH), (2H, d, ArH), 7.34 (IH, ni» ArH), 7.32 (3H, ni, ArH), 7,21 (2H, m, ArH), 4.44 156 " Comp. Datos (d) N ('?, DMSO-Í/6) 10.99 (IH, br, NH), 9.1 (3H, d, ArH), 8.00 (2H, d, ArH), 61. (2H, d, ArH), 7.69 (2H, m, A H), 7,56 (4H, d, ArH), 7.30 (1H, d, ArH), 3,64 st CH2), 2,18 (3H, s, CH3)f 2.01 (IH. bn CH), 0.81 (4H, m, 2xCH2) (?, D SO-ítf) 10.72 (1H? br, NH), 7.99 (2H, m, ArH), 7.65 (2H, b, ArH), 63 (4H, b, ArH), 7.18 (2i¾ m, ArH), 5.21 (2H, d, CB2), 2.12 (3H, br, CH,) (?, DMS Wtf) 11.10 (IH, b, NH), 8.11 (2H. br, ArH), 7,75 (2H, br, ArH), (2H, br, ArH), 7.37 (lHt m, ArH), 4.57 (??, b, CH), 3.59 (1H, br, CH), 3.16 64 br, CH), 2.99 (IH, br, CH2), 2.60 (lli, br, CH), 2,01 (2H, br, 2xCH), 1.59 (3 CHa), 0.83(4H,m,2xCH2) (?, DMSO-<tó) 8.26 (IH, d, ArH), 8.01 (2H, d, ArH).7.68 (2H, m, ArH), (IH, d, ArH), 7.26 (I B, d, ArH), 7.17 (2H, d, ArH), 6.87 (1H, d, ArH), 5.10 65 s, CH2), 3.69 (4H, t, 2xCH2), 3,46 (4H* tt 2xCH), 2.07 (1 H, br, CH), 0.81 (4 2xCH2) (?. DMSQ-dó) 8.64 ( 1 Ht d, ArH), 8.12 (21 í, s ArH), 8.03 (2H, d, ArH), (1 H, d, ArH), 7.73 (1 H, d, ArH).7,69 (1 H, m, ArH), 7.63 (IH, q, ArH), 7.27 166 d, ArH), 7.22 (2H, d, ArH).5.25 (2H, s, C¾), 2.04 (IH, br, CH), 0.81 (4 2xCHa) (?, DMSO'dó) ÍI. O(1H, br, H), 10.03 (IH. br, NH), 8.31 (IH, d, ArH), (2H, d, ArH), 7.76 (1 H¥ d, ArH), 7.69 (IH, m, ArH), 7.63 (1H} d; ArH), 7.26 167 m, ArH), 7 J8 (2H, m, ArH), 7.00 (IH, d, ArH), 5.12 (2H, s, C¾), 4.41 (2 CHa), 3,49 (2H, br, C¾), 3.15 (4R r, 2xCM2), 2.84 (3H, s, CH3), 2.04 (I CH), 0.82 (4H, m, 2xC¾) omp. Datos (5)NMR (?, DM$Q-<16) 11 X (IH, br, NH), 8.83 (1H, s, ArH), 8.68 (IH, d, ArH), 8.52 (IB, br, NH), 8.32 (IB, d? ArH), 8.13 ??, m, ArH)f 7.70 (1 H, n ArB), 7,68 1 (IH,m , ArH), 7.64 (IH, n% Arfft 7.60 (1H, m, ArH), 7.36 (??, tl, ArH), 7.01 (III, d, ArH), 4.85 (2H, s, CH2).2.02 (1H„ br, CH), 0.83 (4H, m, 2xCH2).
(?, DMSÜ-í/6) 11J6 (IH, br, NH.), 8.94 (1H, s, ArH), 8.85 (1H, s, ArH), 8.77 (??, d, ArH), 8.49 (IH, br, NH), 8.43 (1H, m, ArH), 8.37 (1H, d, ArH)r 7.94 (1H, 2 dd, ArH), 7,73 (1H, ckl, ArH), 7.67 (1H, d? ArH), 7.41 (1H? d, ArH), 6,99 (1H, d, ArH), 3.76 (2EL », CH2), 3.13 (2H C¾), 2.03 (IH, br, CH), 0.85 (4H, n% 2xCH2).
(?, DMSO-í/ó) 11.17 (IH, br, NH), 9.00 (1H, ArH), 8.45 (iH, d, ArH), 7.72 (2H, m, ArH), 7.46 (1H, d, ArH), 7,12 (1 H, d, ArH), 6.06 (IH, s, ArH), 4.52 (2H, 3 s, CHs), 3.69 (3H, s, CH3), 2.23 (3.H, C¾), 2.04 (IH, br, CH), 0.84 (4H, mA 2xCH2).
(?, D SO-i ) 11.02 (IH, br, NH).8.14 (1H, st ArH), 8.03 (3H, m, ArH), 7.66 4 (2H, in, ArH), 7.27 (IH, d, ArH), 7.20 (2H, dd, ArH), 7,10 (1H, d, ArH), 5.17 (2H, s, CHa), 3.53 (4H, t, 2xC¾), 2.02 (5H, t, 2xC¾,CH)s 0.82 (4FI, m, 2x<¾).
(?. DMSCWrf) 11.04 (1H, b, NH).8.09 (2H, d ArH).7.72 (2H, dd, ArH), 7.53 5 (2H, br, ArH), 7.36 (IH, dd, ArH), 3.09 (1H, b, CH), 2.08 (IH, br, Oí), 1.56 (2H, br, CH¾ 1.43 (2H, br, CH3), 0.97 (4H, mT 2xCB2), 0.81 (61-1, m, 2xCHa) (U DMSO-ctf) 11.01. (IH, br, NH), 8,89 (IH, $;, ArH), 8,16 (IB, d, ArH), 8,09 6 (1H, d, AfH), 8.04 (2H, d, ArH), 7.67 (2H, m, AfH), 7.27 (1H, d, AfH), 7.23 (2H, omp. Datos (S)N R (?. DMSC tf) 11.03 (IH, br, NH), 8.82 (IH, d, ArH), 8.36 (IH, dd, ArH), 7.96 0 (2H, d, ArH), 7.66 (5H, m. ArH), 7.34 (IH, dd, ArH), 7.26 (1H, br, ArH), 2.01 (1 H, br, CH), 0. 1 (4H, m, 2xCH3) (?, DMSO-¿¿) 11.01 (IH, b, NH), 8.06 (2H, b, ArH), 7.73 (2?, br, ArH), 7.36 1 (3B, ra, ArH), 7.25 (3H, ra, ArH), 7,10 (2H, b, ArH), 4.63 (2H, b, CH2), 3.59 (2H, brf CH?), 2.92 (2H, t, C¾), 2.03 (IH, br, CH), 0.81 (4H, m, 2JSCHJ) (?, DMSO-ÍÓ) 10.94 (IH, b NH), 8.62 (IH, s, ArH.), 8.46 (IH, d, ArH), 7.86 (2H, d, ArH), 7.78 (IH, d, ArH), 7.62 (IH, dd, ArH), 7.51 (IH, d, ArH), 7.37 (1 H, 2 ni, ArH), 6.89 ( 1 B, ir NH), 6.73 (2H, d, ArH), 6.57 (IH, s, ArH), 4.42 (2H, d, CH2), 2.05 (IH, br, CH), 0.81 (4H, m, 2xCH2).
(?, DMSO-Í/ ) 10.99 (IH, b, NH), 8.93 (IH, s, ArH), 8.28 (IH, d, ArH), 8.20 3 (IH, d, ArH), 8.05 (2H, d, ArH), 7.65 (2H, ni, ArH), 7.27 (IH, d, ArH), 7.25 (2H, d, ArH), 5.41 (2H, s, CH2), 2.03 (1H„ br, CH), 0.81 (4H, m, 2xCH2).
(?, D SO-tfó) 11.07 (IH, br, NH), 10,83 (IH, br, NH), 9.04 (IH, b, ArH), 8.41 4 (IH, br, ArH), 7.72 (2M, m, ArH), 7.42 (ÓH, m, ArH), 7.05 (??, br, ArH), 4.90 (2H, br, CH:).2.04 (1¾ br, CH), 0.83 (4H, ni, 2xCH3).
(?, D SO- tf) 11.08 (IH, br, NH), 9.01 (IH, s, ArH), 8.60 (3H, m, ArH), 7.83 5 (1 H, d, ArH), 7.6? (1 H, m, ArH), 7,55 (3H, rrí, ArH), 5,58 (2H, $, CH,), 2.07 (IH, br, CH), 0.86 (4H, m, 2xCH:).
(U DMSO^) 11.19 (IH, br, NH), 9.59 (IH, s, ArH), 9.86 (IH. s, ArH), 7.73 6 (3H, m, ArH), 7 JO (4H, m ArH), 7,20 (IH, mt ArH), 3.52 (2H, t, CH2), 3.06 (2R t, CHi), 2,09 (1 H, br. CH), 0.87 (4H, m, 2xCI¾).
Comp. Datos (S)N (fH, DMSO-f/tf) 11.07 (1H, b, NH), 8.76 (IH, s, ArH), 8.16 (IH, br, Ar.H), 8,09 192 (2H, s, ArH).8,03 (2H, d, ArH), 7.68 ( H, m, ArH), 7.28 (1H, d, ArH), 7.23 (21-1, d, ArH), 5.38 (2H, s, CH2)? 2,02 (IH, br, Cñ 0.81 (4H, m, 2xCH2).
(?, DMSO-< ) 9.18 (1H, s, ArH), 8.53 (1H, m, ArH), 7.99 (??, d, ArH), 7.82 193 (2H, nx ArH), 7.71 (1 H, d, ArH), 7.42 (IB, d, ArH), 7,37 (IH, rn, ArH), 5.95 (21-1, s, C¾), 2.06 (IH, br, CH), 0.86 (4H, m, 2xC¾).
(?, D SO-r ) 11.12 (IH, br, NH), 8.51 (1H, d, ArH), 8.41 (1H, s, ArB)t 8.28 194 (2H, d, ArH), 7.95 (2H, d, ArH).7.77 (3H, m, ArH), 7.42 (2H, m, ArH), 4.90 (2H, s, C¾), 2.02 ( IH, br, CH), 0.82 (4H, m, CH*) (?, DMSO ¿6) 11,15 (1H, br, ???), 8.43 (1H, d, ArH), 8.23 (2H, d, Ar ), 7.86 195 (5H, m, A.rH).» 7.42 (3H, ra, ArH), 4.93 (2H, s, CH2), 2.01 (1H, br, CH), 0.83 (4H, m, 2xC¾) (? DMSO-<ti} 10.99 (1H, b, NH), 8.37 (1H, b, ArH), 8.20 (??. m, ArH), 8.03 (2H, d, ArH).7.69 (??, dd, ArH), 7.63 (IH, dd, ArH), 7.46 (2H, m, ArH), 7.26 196 (1 H, dd, ArH), 7.20 (2H, dd, ArH), 5.25 (2H, s, C¾)s 2.04 (1 H, b, CH), 0.82 (4H, (?, DMSC 6) 10.99 (ÍH, b, NH), 8.57 (IH, d, ArH), 8.02 (2H. d, ArH), 7.79 (IH, dd, ArH), 7,69 (111, dd, ArH), 7.63 (1H, dd, ArH), 7.29 (1 H, d, ArH), 7,26 197 (1H, ddf ArH), 7.20 (2H, 4 ArH).5.22 (2Ht s, CH2), 2.50 (3Hf sf CH3)t 2.03 (1H, b, CH), 0. 1 (4H, m.CH^ (?, DMSO-r ) 10.99 (1H, b, NH), 8.56 (1H, m, ArH), 8.03 (2H, d, Ari¾ 7.99 . Comp, Datos(5)KM (?, DM$0-d6) 1.1,02 (IH, b, NH), 8.44 (2H, t ArH), 8.08 (2H, d, Arll)? 202 (3H, f ArH), 7.47 (2H, d, ArH).7.34 (2H, m, ArH), 5,0 (2H, s, CB3), 2.04 b, CH), 1.97 (3H, bt CH*), 0. 1 (4H, m, CH2).
(?, DMSO-c ) ?.04 (IH, b, NH), 10.44 (IH, b, NH), 8.56 (IH, d7 ArH), (2H, d, ArH), 8.12 (2H, d, ArH), 8.09 (1H, dd, ArH), 7,76 ( H, d, ArH), 7.75 203 s, ArH), 7.41 (IH, dd, ArH), 6.87 (IH, dd, ArH), 3.86 (3H, », CHi), 2.04 (1 CH)T 0.82 (4H, m, CH>).
(?, DMSO-ÍM) 11.04 (1Ht b, NH), 10.31 (IH, b, NH), 8.53 (IH, d, ArH), (2H, d, ArH), 8.12 (2H, d, ArH), 7.98 (IB, dd, ArH), 7.75 (IH, d, ArH), 7.74 204 s, ArH), 7.40 (IB, dd, ArH).6.88 (IH. dd. ArH), 3.71 (4H. t, 2xCH2), 3.41 ( 2xCH2), 2.04 (IH, b, CH), 0.82 (4H, m, C¾).
(U D SO-ÍM) 10.35 (IH, b, NH), 8.50 (IH, d, ArH), 8.18 (2H, d, ArH), (2H, d, ArH), 7.94 (IH, dd, ArH), 7,75 (IH, d, ArH), 7.74 (IH, s> ArH), 7.40 205 dd, ArH), 6.88 ( I H, dd, ArH), 3.45 (4H, t, 2xCH3), 2.41 (4H, t, 2xCH2), 2.22 s, C¾), 2.05 (1 H, b, CH), 0.82 (4Ht mf CH2).
(?, DMSO-rfÓ) 11.05 (IH, b, NH), 10.61 (IH, b, .NH), 8.97 (IH, d, ArH), (IH, dd, ArH), 8.25 (IH, dd, ArH), 8.24 (2H, d, ArH), 8.14 (2H, d, ArH), 206.
(IH, d, ArH), 7.75 (IH, sf ArH), 7.42 (IH, ddd, ArH), 7.41 (IH, dd, ArH), (IH, b, CH), 0.82 (4H, m, C¾).
(?, DMSO-í ) 11.03 (IH, b, NH), 8.11 (2H, d, ArH), 7.73 (IH, d, ArH), (? H, s, ArH), 7.68 (211, d, ArH), 7.36 (1 H, dd, ArH), 4.01 (2H, b, CH2), 3.81 207 b, CH2).3. 1 (4H, b bajo pico de agua, 2xCH2), 2.03 (IH, b, CH), 0.81 (4 CH2).
(?, DMSO-Í ) 11.02 (IH, b, NH), 8.56 (IH, d, ArH), 8.06 (IH, d, ArH), mp. Datos (S)N R (?, D SO-Í/) 10.29 (IH, 1, NH), 8,99 (IH. m, ArH), 8,46 (2H, d, ArH), (IB, di ArH), 811 (IB, dd, ArH), 8.03 ( 1 B, dd, ArH), 7.88 (2H, d ArH), (IH, m, ArH), 7.71 (IH, m, ArH), 7.69 (1¾ 4 ArH), 7.63 (IH, ddd, ArH), (4H, b, 2xCHa), 2.80 ( I H, b, CH)? 1. 1 (2H, m, C¾), i .29 (2H, m, C¾).
(?, DMSCWrf) 10,96 (IB, b, NH) 7,95 (211, d, 2xArB) 7,67 (2¾ m, 2xArB) (2H, d, 2xArH) 7,25 (IB, dd, ArH) 7,19 (IH, dd, ArH) 7,95 (IH, 4 ArH) (IH, t, NH) 6,50 (IH, ni, ArH) 4,40 (2H d, CH) 2,01 (114 b, CH) 0,80 (4 2xCH2) (?, DMSO -d6) 10.98 (1 H, b, NH) 7.95 (2H, 2xArH) 7,69 (2H, m, 2xArB) (2H, df 2xArH) 7.27 (I H, dd, ArH) 3.55 (4H, m, 4xCH) 3.31 (2H, &, C¾) (2H, m, 2xCH) 2.02 (JH, b, CH) 1.09 (6H, st 2xC¾) 0.81 (4H, m, 2xCH2) (?, DMSO-tfó) 1 -98 (1H, b, NH) 7.98 (2H, d, 2xArH) 7.69 (2H, m, 2xArH) (2H, d, 2xArH) 7.29 (IH, dd, ArH) 3.60 (2!l, m, 2xCH) 3.53 (2H, s, C¾) (2H, d, 2x.CH) 2,03 (IH, b, CH) 1.70 (2H, TU, 2XCH) 1.04 (6H, d, 2xCH*) (4H, m, 2xCH2) (?, DMS0-¿¿) 10.34 ( H, b, NH), 8.62 (2H, d, ArH), 8.18 (IH, dd, ArH), (I B, dd, ArH), 8,05 (2H, 4 ArH), 7,88 ( 1 H, m, ArH), 7.78 (IH, dd, ArH), ( H, b, CH)* 4.08 (3H, m, 2.98 (2H, b, CHj), 2*75 (H, b, CH), (3H, b, 2xCH3)t 1.40 (2H, m, C¾), 1.31 (2H, m, CHJ.
(?, DMSO-ttó) 8.60 (2H# d, ArH), 8.17 (IH, dd, ArH), 8.07 (2H, 4 ArH), (1 H, d4 ArH), 7.77 (IH, dd, ArH), 4.21 (2H, t, CH,), 3.92 (2H, s, CH,), 3.87 . Comp. Datos (S)NMR (?, DMSO-^>) 10.99 (1H, b, NR) 7.96 (2H, d, 2xArH) 7.74 b, NH (2H, m, 2 ArH) 7.53 (2H, d, 2xArH) 7.27 (IH, dd, ArH) 7,14 (1H, b, NH 228 (2H, m> 2xArH) 7.02 ( H, dt ArH) 6.74 (1H, dd, ArH) 6.52 (1H, i, NH.) 4.4 d, CH2) 2.02 (1H, b, CH) 0.80 (4H, m, 2x0.1?) (?, O SO-efó) 10,98 (Í H, b, NH) 8.28 (2H, 42xArB) 7.93 (2H, d, 2xArH 229 (1H, t, H) 7,68 (2H, m, 2xArH) 7.47 (2H, d, 2xArH) 4,25 (IB, dd, ArH (1 H, m, ArH) 7.58 (2H, d, C¾) 2.02 (1H, b, CH) 0.80 (4H, m, 2xCH2) (? DMSO-dtf) 10.99 (1H, , NH) 7.95 (2H, d» 2xArH) 7.69 (2H, m, 2xArH (2H, d, 2xArH) 7.28 (1H, dd, ArH) 4,37 (??, b, CH) 3.96 IH, d, CM) 3.8 230 ia 2xCH) 3.55 (1H, dd† CH) 3.49 (1H, b, CH) 3.78 ( 1 H> ddf CH) 3.46 (1H, 2.02 (1H, b, CH) 1.84 (1H, dd, CH) 1.62 (!H, d, CH) 0.81 (4H, m, 2xCH2) (?, DMSO-</6) 10.99 (IH, b, NH) 7.98 (2H„ d, 2xArH) 7.69 (2H, ?t, 2xArH (2H, d, 2xArH) 7.30 (6H, m, 6xArH) 4.53 (1H, dd, CM) 3.95 (1H, dd, CH 2 1 (1 H, m, CB) 3.62 (2H, m, 2xCH) 2.89 (! H, d, CH) 2.76 (1M, d, CH) 2.23 (1 CH) 2.05 (2Ht m, 2xCH) 0.81 (4H, m, 2xCH2) (?, DMSO-rftf) 10.99 (1H, b NH) 7.97 (2H, d, 2xArH) 7.70 (2H, m, 2xArH (2H, d, 2xArB) 7,29 (18, m, ArH) 3.57 (2H, s, C¾) 2.89 (2H. b, 2xCH (2H, m, 2xCH) 2.33 (1H, b, CH) 2.02 ( I H, b, CH) 1.87 (2Hf b, 2xCH) 1.7 b, 2xCH) 0.81 (4H, m, 2xCH2) (?, DMSO-44) 10,99 (IH, b, NH) 7,97 (2H, d, 2xArH) 7,70 (2H, m, 2xArH (2H, d.2xArH) 7,29 (1H, dd, ArH) 4,70 (1H, b d, CH) 3,57 (2H, s, CH2) 2,5 233 bs 2xCH) 2,35 (2Hf b, 2xCH) 2,03 (1H, b, CH) 1,88 (2B, b, 2xCH) 1,74 ( 2xCH) 0,81 (4H, m, 2xCH2) omp. Datos (d) KM (?, DMSO-Í/(Í) 10.98 (1H, b, NH) 7.95 (2H, d, 2xArH) 7.68 (2H, m, 2xArH) 7.62 (I.H., d, ArH) 7.53 (2H, d, 2 ArH) 7.26 (1 H, dd, ArH) 6.99 (IB, dd, ArH) 6.67 7 (1H, d, ArH) 5.95 (IH, t, NH) 4.34 (2Ht d, CH2) 3.66 (4H, m, 2xCH2) 3.17 (4R ni, 2xCH2) 2.02 (IH, b, CH) 0.81 (4H, ni, 2xCl¾) í 'H, DM$0-¿/£) 11.00 (1H, b, NH) 8.02 (2B, d, 2xArB) 7,70 (2B, m, 2xArH) 7,62 8 (2H, d, 2 ArH) 7.31 (3H, in, 3 ArH) 7.05 (2R d, 2xArH) 9.56 (IH, m, ArH) 5.23 (2H, s, CH.) 2.021 H, b, CH) 0.81 (4H, m, 2xO¾) (?, DMSO-M) i 1.04 (1HS b, NH) 9.23 (IH, dd, ArH) 8.48 (1H, dd, ArH) 8,22 9 (2H,d , 2xArH) 8.18 (IH, dd, ArH) 8.06 (2H, d, 2xArH) 7.75 (2H, m, 2xArH) 7.42 (IH, dd, ArH) 2.05 (IH, b, CH) 0.82 (4H,mf 2xCH3) (?, DM SO-i ) 10.99 (IH, b, NH) 7.97 (2H, d, 2xArH) 7.70 (2H, m, 2xArH) 7.48 (2H, dt 2xArH) 7.29 (I.H, dd, ArH) 3.58 (2H, s, CH2) 2.93 (2H, m, 2xCH) 2.28 0 (IH, n\ CH) 2.02 (3H, t\\ 3xCH) 1.80 (21¾ m, 2xCH) 1.49 (2H, tu, 2xCH) 0.82 (4H, m, 2xCH2) (% DMSO-tfó) 10.99 (??, b NH) 7.97 (2B, d, 2xArH) 7.70 (2H, ni, 2xArH) 7.47 1 (2H, df 2xArH) 7.28 (IH, m, ArH) 3.56 (2H, s, CH2) 3.35 (2H, ms CH2) 2.65 (4H, m, 4xCH) 2.44 (4H, b, 4xCB) 2.02 (I H, b, CB) 0.81 (4H, m? 2xC¾) (?, D SO-ftá) 10.99 (IB, b, H) 7.96 (2H, d, 2xArB) 7.69 (2B, m, 2xArH) 7.46 (2H, d, 2xArH) 7.29 (IH. m. ArH) 4.53 (IH, s, OH) 3.53 (2H, s, CH2) 3.47 (IH, 2 nx CH) 2.70 (2H, ni, 2xCH) 2.09 (2H, ra, 2xCH) 2.03 (IH, b, CH) 1.72 (2H, m, 2xCH) 1.38 (2H, m, 2xCH) 0,80 (4H, m, 2xCH¾) (?, D $0-Í¿) 10.99 (IH, b, NH) 7.96 (2H, d, 2xArH) 7.69 (2H, m, 2xArH) 7.47 (2H, d, 2xArH) 7.28 (IH. m, ArH) 4.02 (IH, s, OH) 3.52 (2HS s, CHi) 2.91 (2H, b, 3 . Camp. Datos (S)NMR í'H, DMSC 6) 11,05 (1H, b, NH) 7.96 (2H, d? 2xArH) 7,70 (21% m, 2xArH) (;2H, d, 2 ArH) 7.29 (IH, del, ArH) 3.32 (2H, s, CH2) 2.87 (2H, b, ti, 2xCH) 247 (4H, q, bajo pico DMSO-dó", 2xC¾) 1.97 (3H, in, 3xCH) 1.61 (3H, b m, 3 1.43 (2H, tn, 2xCH) 0.93 (6H, t, 2xCH3) 0.81 (4Ht m, 2xCH¾) (Vil, DMSO-<té) 11.03 (IH, b, NH) 7.98 (2H, ds 2xArH) 7.69 (2B, m, 2xArH) 248 (2H, d, 2xArH) 7.26 (2H, n 2xArH) 6.87 (3H, b m, 2xArH+NH) 4.52 (2 CH;) 1.99 ( 1 H, b, CH) 0.80 (4H, 2xC¾) (?, DUSOHÍÓ) 11.05 (IH, b, NH) 7.95 (2H, d, 2xArH) 7.72 (IH, b, NH) (2H, m, 2xArH) 7,52 (2H, d, 2xAr'H) 7,27 (I'H, dd, ArH) 7,10 (IB, b, NH) 249 (2H, m, 2xArH) 6,96 (1.H, s, ArH) 5.89 (IH, t, NH) 4.51 2H, d, C¾) 2.22 (3 CH ) 2.00 (lH,b, CH) 0.80 (4H, m, 2xCH2) (?, ÜMSO- Ó) 11.05 (IH, b, NH) 8.03 (2¾ d, 2xArH) 7.99 (IH, s, NH) (2H, n\ 2xArH) 7.64 (2H, d, 2xArH) 7.5 (IH, m, ArH) 7.48 (IH, d, ArH) 251 (2H, m, NH + ArH) 7,30 (IB, dd, ArH) 7.21 ( 1 H, ddd, ArH) 5.27 (2H, s, 1.98 ( 1 H, b, CH) 0.79 (4H in, 2xCH2) (?, CDCb) 9.86 (1H> bt NH) 7.92 (2H, d, 2xArH) 7.55 (2H, m, 2xArH) 7.46 d, 2xArH) 7,06 ( IH, dd, ArH) 3.85 (IH, m, CH) 3:77 (211, s, CH ) 3,09 (5 252 5xCH) 2.93 (2H, m, 2xCH) 2.75 (IH, q CH) 2.21 (2H, q, 2xCH) 1.28 ( 2xC¾) 1.21 (IH, s, CH) 1.12 (2H, in, 2xCH) 0.87 (2H, n 2xCH) t'H, CDClj) 9.4 (IH, b, NH) 7.95 (2H, d, ZxArH) 7.57 (2H, ni, 2xArH) 7.49 d, 2xArH) 7.08 (IH, dd, ArH) 4.10 (IH, s, CB) 3.91 (IB, d, CH) 3.78 (IH, d, 253 3.55 (IH, s, CH) 3.38 (IB. b, CH) 3.22 (3H. ms 3xCH) 3.02 (IH, m, CH) (IH, dd, CH) 2.10 (2H, st CH2) 1.37 (3H, t, C¾) 1.18 (3H, m, 3xCH) 0.91 mp. Datos (d) NMR (?, DMSO-í/tf) 1 1 ,03 (I H, b, NH) 7.92 (2H, dT 2xArH) 7.87 (??, d, ArH) (3H, m, 3xArB) 7.47 (2H, d, 2xArH) 7.40 (IB, f, NH) 7.25 (I B, del ArH) (2H, d, CH2) 1.99 (1 H, b, CH) 0.80 (4H, m, 2xCH2) (% DM$0-d6) 1 1.03 (1H, b, NH) 7.96 (2H, d, 2xArH) 7.69 (2H, m, 2xArH) (I B, dd, ArH) 7.51 <2B, d, 2xArH) ?45 (1H, m, ArH) 7.37 (1 H, dd, ArB) (1H, dd, ArH) 6.70 (1 H, t, NH) 4.53 (2H, d# CH2) 1 .99 (1 H, b, CH) 0.80 (4 2xCH>) (?, DMSO-í/tf) 1 1.03 ( 1 H, b, NH) 7.94 (2H, d, 2xArH) 7.68 (2H> m, 2xArH) (2H, d, 2xArH) 7.26 (1H, del ArH) 6,86 ( 1 HT dd, ArH) 6.69 ( H, d, ArH) ( I B, ra, ArB) 6. 1 3 (I B, t, NH) 4.41 (2H, dt C¾) 2.13 (3H, CH¿) 2.00 ( CH) 0.80 (4Ht mt 2xC¾) (lH, DMS<W¿) 1 1.06 (1H, b, NH) 7.98 (2H, d, 2xArH) 7.70 (2H, m, 2xArH) (2H, d, 2xArH) 7.30 ( I H, del, ArH) 308 1 (2H, $, C¾) 2,62 (4H, s, 2xC¾) (I , b, CH) 1.76 (4B, s, 2xCB2) 0.8 í (4H, m, 2xCH3) (JH, DMSOJó) 1 1.04 (1H, b, NH) 7.95 (2H, d, 2xArB) 7.68 (2H, tn, 2xArB) (2H, d, 2xArH) 7.27 (1H, dd, ArH) 7.05 (2H, m, 2xArH) 6.59 (2Ht dd, 2x 6.51 (I , m, ArB) 6.39 (I B, t, NH) 4.36 (2H, d, Cl¾ 2.00 (I B, b, CH) 0.80 m, 2xCH2) (U DMSO-¿fó) 1 1.05 (1H, b, NH) 7.97 (2H, d, 2xArH) 7.69 (2H, n% 2x 7.48 (2H, ii 2xArH) 7.29 (IH, dd, ArH) 4. 1 1 (2H, b, CH2) 2.88 (1H, m, CH) (1H, m, CH) 2,59 (I B, m, CH) 2,52 (1 H, tn, CH) 2.38 (l'H, m, CH) 2.18 ( Datos (S)NMR (?, DMSC tf) 11.06 (I H, b, NH), 7.94 (2H, á, ArH), 7.69 (2H, m, ArH), (2H, d, ArH), 7.27 (IH, dd, ArH), 3.92 (6H, m, 3xCH2).3.26 (2H, b, CH¾), (2H, b, CH2), 2.01 (1HS bt CH), 0.81 (4H, m, 2xC¾) (?, DMSO-ftó) 11.06 (IH, b, NH) 7.95 (2H, d, 2xArH) 7.76 (2H, 2xArH) (2H, mf 2xArB) 7.47 (2H, d, 2xArH) 7.28 (IH, dd, ArH) 7,03 (2H, d, 2xArB) 4.96 ( 1 H, mt CH) 3.80 (2Ht t, 2xCH) 3.74 (2H, s, CH2) 3.13 (2H, t, 2xCH) 2. (IH, b, CH) 0.81 (4H, m, 2xCH>) (?, DMSO^tf) 11.05 (IH, bt NH) 7.94 (2H, d, 2xArH) 7.69 (2H, ni, 2xArH) (2H, d, 2xArH) 7.37 (IH, d, NH) 7.28 (IH, dd ArH) 4,08 (IH, m, CH) 3.63 ( », CH.) 3.51 (2H, t?, 2xCH) 2.88 (2H, m, 2xCH) 2.00 (IH, b, CH) 1.37 (9H, 3xCH ) 0.81 (4H, m, 2xCH2) (?, DMSO-Í/<5) 11.06 (IH, b, NH) 7.97 (2H, d, 2xArH) 7.70 (2H, m.2xArH) (2H, d, 2xArH) 7,29 (IH, dd, ArH) 4.72 (IH, -m, Ch) 4.60 (IH, m, CH) 3.60 ( s, CH2) 2,72 ( 1 H, m, CH) 2.43 (.1 H, m, CH) 2/29 O H, ra CH) 2,0! (1 B, b, C 1.77 (lHt m, CH) 1.51 (IH, m. CH) 0.81 (4H, in, 2xCH2) (?, DMSO-ító) 11.06 (IH, b, NH) 7.96 (2H, d.2xArH) 7.68 (2H, ra 2xArH (2H, d, 2xA.rH) 7.2 (IH, dd, ArH) 3.54 (2H, s, CH2) 3:22 (3B. s, C¾) 2.67 m, 2xCH) 2.14 (2H, ra 2xCH) 2.01 (IH, bt CH) 1.84 (2Ht m, 2xCH) 1.44 (2 2xCH) 0.81 (4H,m,2xC¾) (?, DIVISOR) 11.06 (IH, b, NH) 7.96 (2¾ d? 2xArH) 7.70 (2H, m, 2xArH (2H, d, 2xArH) 7,29 (IH, dd, ArH) 3.55 (2H, s, CH2) 3,43 (2H, q, C\ ) 3.28 ra CH) 2.71 (2H, ra 2xCH) 2.12 (2H, m, 2xCH) 2,01 (IH, b, CH) 1.83 (2H, 2xCH) 1.44 (2Ht m, 2xCH) 1.09 (3H, t, CH3) 0.81 (4H, mt 2xCH2) omp. Datos (S)NMR (?, CDC13) ,82 ( I H, b, H) 7.96 (2H? d, 2xArH) 7.59 (2H, m, 2xArH) 7.5 (2B, d, 2xArB) 7.07 (1H, dd, ArB) 3.90 (2H, CH2) 3.78 (2B, m, 2xCB) 3. 8 (2H> m, 2xCH) 3.08 (1 H, m, CH) 2.99 (2H, d, C¾) 2.50 (6H, 2xC¾) 2.0 b, CH) 1.17 (2H, tt 2xCH) 0.91 (2H, n 2xCH) ( D SO- ó) 10,99 (! B, bT NH) 7,95 (2B, d, 2xArH) 7,69 (2B, m, 2xArB (2H, dt 2xArH) 7,27 (! H, dd, ArH) 3,62 (2H, ss (¾) 3,48 (2H, b, 2xCH) ,3 9 ( IH, b, CH) 3, 1 (2H, b, 2xCH) 2,83 (3H, s, C¾) 2,81 (3H, s, C¾) 2,02 (1 NH) 0,81 (4H, m? 2xC%) (?, DMSO-i tf) 10,99 (I H, b, NB) 7.95 (21-1, d, 2xArH) 7.70 (2H, tn, 2xArH (2H, d, 2xA.rH) 7.27 ( H, dd, ArH) 3.66 (2H, s, CHj) 3.57 (4B. m, 2xCH¡.) 3. 0 (1H, m, CH) 2.90 (4H, m, 2xCH2) 2.24 (4H. m, 2xCH2) 2.02 (1 H? b, CH) 0.8 (4H, m, 2?<%) (?, DMSO-< <5) 11.00 (1 H, bt NH) 8.02 (2H, d, 2xArH) 7.71 (2H, m, 2xArH ! (2H, d, 2xArB) 7.31 (IB, d, ArB) 7.29 (2H, d, 2xArB) 7,07 (2B; d, 2xArH) (2H„ CH3) 3.94 (2H, s, CH2) 2.03 (1H, b4 CH) 0.81 (4Ht m, 2xCH2) (?, DM$0-<J6) 1 1.00 (1 ¾ b, NH} 8.37 (1H, d, ArH) 7.95 (2H, d, 2xArH) I (2H, m, 2xArH) 7.51 (2B, d, 2xArB ) 7,27 (1 H, dd, ArH) 6,79 (1H, t/HH) 6. (1 H, dArH) 4.37 (2Bf tL CH2) 2.02 (1 H, b, CH) 0.81 (4H, m, 2xC¾) (?, DMSC ató) 10.99 (1 H, b. NH) 7.96 (2¾ d, 2xArB) 7.69 (2H, n\ 2xArH )3 (2H, d, 2xArH) 7.28 (1 H, dd, ArH) 3.68 (2H, s, CH2) 3.51 (2H, m, 2xCH) 3. (2H, m, 2xCH) 2.03 (ÍH, b, CH) 0.81 (4H, m, 2xCl¾ (?, DMSCM5) 10-99 (1 H, , H) 7.97 (2H, d, 2xArM) 7.69 (2H, m, 2xArH Datos (5) MR (JH, DM$0-f/tf) 10.99 (IH, b, NH) 7,96 (2H, cl, 2xArH) 7.70 (2f I, m, 2xAr (2H, d, 2xArH) 7.29 (J H, d, ArH) 4.68 (? ?, b, OH) 4,22 (IH, m, CH) 3.66 m} CH2) 2.72 (IH, ni, CH) 164 (IH, n\ CH) 2.46 (IH, m, CH) 2.37 (lHt 2,02 (2H, b+m, 2xCH) ? .58 ( I H, m, CH) 0.81 ( H, m, 2xC¾) (% DMSOrftf) 10.99 (IH, b, NH) 7,96 (2¾ d, 2xArM) 7.69 (2H, tq, 2xAr (2Ht el, 2xArH) 7.28 (1 H, dd, ArH) 6.74 ( 1 H, d, NH) 3.53 (2H, s, C¾) 2.7 m, 2xCH) 2.02 (3'H, m, 3xCH) L70 (2H, m, 2xCH) 1.42 (2H, ni, 2xCH) 1 s, 3xCH: 0.81 (4B, m, 2xC¾) (?, DMSO-d6) 10,99 ( I H, b, NH) 7,99 (2R, d, 2??t?) 7.70 (3H, m, 2xAr 7.51 (2H, d, 2xArH) 7.30 (I H, dd, ArH) 3.64 (2H, s, CH2) 3.18 (2H, m, CH (2H, s, C¾) 2.60 (2H. m, C¾) 2.03 (IH, b, CH) 0.81 (4H, m, 2xCH2) (?, DMSO-r/<5) 10.98 (1 H, b, NH) 7.95 (2H, d, 2xArH) 7.69 (3H, ni, 2xAr 7,50 (2H, d, 2xArH) 7.27 (IH, dd, ArH) 3.81 (2H, s, C¾) 2.08 ( H, m, C (JH, b, CH) 0.81 (4H, m, 2xCH2) 0.37 (2H, m, 2xCH) 0.28 (2¾ m, 2xCH.) (?, DMSOdó) 1 1.08 (1 H, b, NH), 8.09 (2B, d, ArB), 7.82 (2H, d, ArH), (2¾ d, ArH), 7,74 (1H# ArH), 7.73 (IH, s, ArH), 7.35 (i¾ dd, ArH), 7.1 d, ArH), 4.52 ( I H, t, CH). .30 (2B, d, 0¾ 4,23 (2H, m, 2xCH), 3,92 (I CH), 3.12 (I H, m, CH), 2.01 (IH, b, CH), 0.80 (4H, m, 2xCH2).
(?, DMSO~¿¿) 1 1.08 (J H, bt NH), 8.09 (2H, d, ArH). 7. 1 (2H, d, ArH), (2H, d, ArH), 7.35 (IH, dd, ArH), 4.38 ( I H, t> CH), 4.21 (I H, m, CH), 4, 10 m, CH), 3.92 ( I H, m, CH), 3.59 (41-1, t, 2xCH2), 3.17 (111, m, CH), 2.33 (4 2xCH2), 1 ,99 (I H, b, CH), 0.82 (4H, m, 2xC¾).
? DMSO-dó 1 1.08 J H, b NH) 8.10 2H d ArH 7.80 2H, d ArH , Comp. Datos (S)N R (% DMSO' Í6) 1 LOl (1 H, b, NH), 8,08 (2H, d, ArH), 7:79 (2H, dT ArH), 7 30 (I H, (1, ArH), 7.72 (IB, s, ArH), 7.35 (I B, di ArH), 4,04 (2H, b, CH& 3.7 b, CH2), 2X2 (1 H, b, CH), L27 (6H, s, 2xCH3), 0. 1 (4¾ m, 2xC¾).
(?, DMSO-Í/5) 1 1.06 (IH> bT NH), 8.18 (3H, i ArH), 7 J6 (I H> d, ArH), 7 3 ! (2¾ d, ArH), 7.66 (IB, s, ArH), 7,4 í (1H? di Ar¾ 2.03 (IB, b, GB), 0,8 m, 2xCH?).
Ej emplos Biológicos Ej emplo 1 - ensayos in vi tro Ejemplo 1 . 2 Ensayo de Inhibición JAK1 El dominio catalítico JAK1 humano rec oácidos 850-1154; número de catálogo 08-144) se compró iences. Se incubaron 10 ng de JAK1 con 12.5 yg de T (Sigma, numero de catálogo P0275) en regulador ión de cinasa (concentraciones finales 15 m de Tris-HC de DTT, 0.01% de ween-20, 10 mM de MgCl2, 2 uM activo, 0.25 µ?? de 33P-gamma-ATP (GE Healthcare, ión de 75 mM de ácido fosfórico y el fondo de la placa regaron 40 µ?/cavidad de Microscint-20, la parte superi s se selló y la lectura se llevó a cabo utilizando el in Elmer) . La actividad de la cinasa se calculó sustra os por minuto (cpm) obtenidos en la presencia de un inh ol positivo (10 uM de estaurosporina) de los cpm obteni ncia de vehículo. La habilidad de un compuesto de pr ir esta actividad se determinó como: Porcentaje de inhibición = ((cpm determinados ra con el compuesto de prueba presente - cpm determin aestra con inhibidor de control positivo) dividido minados en la presencia de vehículo - cpm determinado ra con inhibidor de control positivo)) * 100%.
Las series de dilución de la dosis se preparar estos facilitando la prueba de los efectos de dosis-res nsayo JAK1 y el cálculo del IC50 para cada compue *** 101-500 nM **** <????? TABLA III: Valores IC 5 0 de JAKI estos Ejemplo 1.2 Ensayo de inhibición JAK2 El dominio catalítico JAK2 humano reco oácidos 808-1132; número de catálogo PV4210) s nvitrogen. Se incubaron 0.025 mU de JAK2 con ato poliGT (Sigma número de catálogo P0275) en r H de reacción de cinasa (concentraciones finales pH 7.5, 9 mM de MgAc , 0.3 mM de EDTA, 0.06% d mM de DTT, 1 µ? de ATP no radioactivo, 0.25 iCi -ATP (GE Healthcare, número de catálogo AH9968) 5 µ? conteniendo el compuesto de prueba o vehícul oncentración final), en un volumen total de 25 µ? a de 96 cavidades de polipropileno (Greiner, fond és de 90 min a 30°C, las reacciones se de ante la adición de 25 µ?/cavidad de 150 mM órico. Todo lo de la reacción de cinasa term sfirió a placas de filtro de 96 cavidades prelav µ? estaurosporina) de los cpm obtenidos en la p ehículo. La habilidad de un compuesto de pru ir esta actividad se determinó como: Porcentaje de inhibición = { (cpm determina uestra con el compuesto de prueba presente minados para la muestra con inhibidor de ivo) dividido por (cpm determinados en la pres ulo - cpm determinados para la muestra con inhi ol positivo)) * 100%.
Las series de dilución de la dosis se prepa compuestos facilitando la prueba de los efectos d esta en el ensayo JAK2 y el cálculo del IC50 p esto. Cada compuesto se ensayó rutinariament entración de 20µ? seguido por una dilución serial tos (20 µ? - 6.67 µ - 2.22 µ? - 740? ? - 247 ?? ?? - 9 ??) en una concentración final de 1% TABLA IV; Valores IC50 JAK2 de los Compue COMP.# JAK2 COMP.# JA 1 ## 20 ## 3 # 21 7 ### 22 ## 10 ### 23 ## 12 #### 24 ## 13 25 ## 14 U 26 ## 15 #### 27 ## 17 ### 28 # 18 # 29 ## 19 ### 30 oácidos 781-1124; número de catálogo PV3855) s nvitrogen. Se incubaron 0.025 mU de JAK3 con ato poliGT { Sigma número de catálogo P0275) en r de reacción de cinasa (concentraciones finales pH 7.5, 0.5 mM de EGTA, 0.5 mM de Na3V04 , 5 rolfosfato, 0.01% de Tritón X-100, 1 µ? activo, 0.25 µ?? de 33P-gamma-ATP (GE Healthcare atálogo AH9968) ) con o sin 5 µ? conteniendo el c rueba o vehículo (DMSO, 1% de concentración final en total de 25 µ?, en una placa de 96 cavi ropileno (Greiner, fondo el V) . Después de lO , las reacciones se detuvieron mediante la adici avidad de 150 mM de ácido fosfórico. Todo l ción de cinasa terminada se transfirió a placas d 6 cavidades prelavadas (75 mM ácido fosfórico) r número de catálogo 6005177) utilizando un cose esto de prueba inhibir esta actividad se determi Porcentaje de inhibición = ( (cpm determina uestra con el compuesto de prueba presente minados para la muestra con inhibidor de ivo) dividido por (cpm determinados en la pres ulo - cpm determinados para la muestra con inhi ol positivo)) * 100%.
Las series de dilución de la dosis se prepa ompuestos facilitando la prueba de los efectos d esta en el ensayo JA 3 y el cálculo del IC50 p esto. Cada compuesto se ensayó rutinariament ntración de 20 µ? seguido por una dilución s 8 puntos (20 µ? - 6.67 µ? - 2.22 µ? - 740 nM - - 27 nM - 9 nM) en una concentración final de o aumentó la potencia de la series del compu raron más diluciones y/o la concentración sup TABLA V; Valores IC50 JAK3 de los Compuestos COMP. # JAK3 COMP. # JAK3 1 + 30 + 3 + 33 + 10 + 36 12 ?" ?" ? 1 37 4-4- 13 + 39 + 15 40 ++ 17 + 42 + 18 + 43 + 19 + 46 + 29 48 + COMP. # JAK3 COMP. # JAK3 49 + 114 + 50 +++ 116 51 ++¦ 1 19 + 52 ++ 121 ++ 54 + 125 ++++ 56 + 156 +++ 57 163 +++ 58 + 176 -\— 1— h+ 59 + 189 ++ 60 ++-*- 192 +++ 62 +++ 200 +++ 66 + 215 ++++ 71 234 ++·+ 72 ++ 240 ++ 74 + 271 75 + 302 +++ 76 -H- - 306 77 + 317 + 78 +++ 319 +++ 85 + 325 ++ 87 +++ 328 +++ + Ejemplo 1.4 Ensayo de Inhibición TYK2 El dominio catalítico TYK2 humano reco oácidos 871-1187; número de catálogo 08-147) s arna biosciences. Se incubaron 5 ng de TYK2 con ato poliGT (Sigma número de catálogo P0275) en r de reacción de cinasa (concentraciones finales pH 7.5, 100 mM de NaCl, 0.2 mM de Na3V04 , 0.1 0.1 µ? de ATP no radioactivo, 0.125 pCi de 33P-g Healthcare, número de catálogo AH9968) ) con o niendo el compuesto de prueba o vehículo ( ntración final), en un volumen total de 25 µ?, de 96 cavidades de polipropileno (Greiner, fond és de 90 min a 30°C, las reacciones se de nte la adición de 25 µ?/cavidad de 150 n rico. Todo lo de la reacción de cinasa term sfirió a placas de filtro de 96 cavidades prelav ? estaurosporina) de los cpm obtenidos en la p ehículo. La habilidad de un compuesto de pru ir esta actividad se determinó como: Porcentaje de inhibición = ({cpm determina uestra con el compuesto de prueba presente minados para la muestra con inhibidor de ivo) dividido por (cpm determinados en la pres ulo - cpm determinados para la muestra con inhi ol positivo)) * 100%.
Las series de dilución de la dosis se prepa ompuestos facilitando la prueba de los efectos d esta en el ensayo TYK2 y el cálculo del IC50 ? esto. Cada compuesto se ensayó rutinariament ntración de 20µ? seguido por una dilución serial tos (20 µ? - 6.67 µ? - 2.22 µ - 740 nM - 247 nM nM - 9 nM) en una concentración final of 1% TABLA VI: Valores IC50 TYK2 de los Compuesto COMP.# TYK2 COMP.# 1 57 - 13 58 - 15 - 59 -Ha 17 60 — 18 62 33 66 — 36 109 37 1 1 1 - 39 1 16 40 — 1 19 - 41 121 - 42 156 43 163 - 46 - 176 48, 271 49 302 ro fetal inactivado con calor, 100 U/ml de3 peni g/ml de estreptomicina. Las células HeLa se util de confluencia para la transfección. Se trans ralmente 20,000 células en 87 µ? de medio de ar con 40 ng de reportero pSTATl (2 ) -lu mics) , 8 ng de reportero LacZ como reportero de no y 52 ng de pBSK utilizando 0.32 µ? de iplus) como agente de transfección por cavida to de placa de 96 cavidades. Después de la in te la noche a 37°C, 10% de C02, el medio de tran emovió. Se agregaron 75 µ? de DMEM + 1.5% rro fetal inactivado con calor. Se agregaron 1 esto a una concentración de 6.7x por 60 min y de e OS humano (Peprotech) a una concentración fin Todos los compuestos se ensayaron por d vidad de ß -galactosidasa mediante la adición e solución Gal (30 µ? de ONPG 4mg/ml + 15 lador de pH de ß -Galactosidasa (0.06 de M de NaH2P04# 1 mM de MgCl2)) por 20 min. La etuvo por la adición de 50 µ? de Na2COs rbencia se leyó a 405 nm.
La actividad de la luciferasa se izando 40 µ? de lisato celular más 40 ® dylite como se describe por el fabricante r) , en el Envision (Perkin Elmer) .
Se utilizaron 10 µ? de un inhibidor pan- ontrol positivo (100% de inhibición). Como, tivo se utilizaron 0.5% de DMSO (0% de inhi controles positivo y negativo se utilizar ular los valores de la inhibición z' y 'porce bición' (PIN) .
TABLA VII; Valores EC50 STAT de los Compuest * > 1000 nM **501-1000 nM *** 101-500 nM **** !_ 10o nM Coinp# ECso Comp# EC50 28 * 77 * 29 *** 78 * 30 ** 79 * 31 85 * 33 87 *** 36 *** 88 * 37 ** 89 * 39 90 40 *** 92 41 ** 96 * 46 * 97 *** 48 * 98 * 49 * 99 j 50 * 100 51 *** 104 * 52 ** 106 *** 54 * 107 * 56 * 108 ** 57 * 109 ** Comp# Coinp# 124 * 199 * 125 * 200 ** 134 ** 201 *** 137 ** 202 * 138 *** 203 144 * 204 145 ** 206 146 * 207 148 * 208 150 * 209 * 1 6 *** 210 1 7 * 21 1 ** 163 * 212 *** 164 * 215 *** 166 » 221 * 168 * 222 * 169 * 223 * 175 ** 224 ?** 176 * 225 Ejemplo 2.2 Ensayo de señalización OSM/IL Se muestra que OSM y IL-?ß regulan d dente sinérgicamente los niveles de MMP 13 en ar de condrosarcoma humano SW1353. Las cél aron en placas de 96 cavidades a 15,000 células n volumen de 120 µ? DMEM (Invitrogen) conteni ) de FBS y 1% de penicilina/estreptomicina (InV cubaron a 37°C 5% de C02. Las células se pre-i 15 µ? del compuesto en medio M199 con 2% de D de la activación con 15 µ? de OSM e IL-?ß para g/ml OSM y 1 ng/ml IL-?ß, y los niveles de M ron en medio acondicionado 48 horas después ación.
La actividad ' de MMP 13 se midió utiliz o de actividad de captura de anticuerpo. P sito, se cubrieron placas de 384 cavidades s y se incubaron por 4 horas a temperatura a és las cavidades se lavaron dos veces con PBS + seguido por activación de MMP13 a través de la 35 µ? de 1.5 m de solución de ace fenilmercúrico (APMA) (Sigma, A9563) e incubació 1 hora. Las cavidades se lavaron de nuevo con PBS een y se agregaron 35 µ? de sustrato MMP13 (Bi sustrato fluorogénico OmniMMP) . Después de la in 24 horas a 37°C se midió la fluorescencia del ertido en un Lector Perkin Elmer Wallac EnVis ilabel (excitación de longitud de onda: 320 nm, ongitud de onda: 405 nm) .
Porcentaje de inhibición = ( (fluor rminada en la presencia de vehículo - fluor rminada para la muestra con el compuesto de enté) dividido por (fluorescencia determinada TABLA VIII: Valores EC50 MMP13 de los Compue Coinp # Comp # ECJO 46 * 104 * 48 * 106 *** 49 * 107 * 50 * 108 51 * 109 ** 52 * 111 * 54 * 113 * 56 * 114 ** 57 * 115 * 58 ** 116 * 59 * 118 * 60 119 * 62 * 120 * 64 * 121 * 66 * 122 * 71 * 123 * 72 ** 124 74 * 125 75 *? 134 76 *** 137 * 77 ?** 138 * 78 ?* 144 Ejemplo 2.3 Ensayo de proliferación PBL Se estimularon los linfocitos de sangre pe con IL-2 y la proliferación se midió utili o de incorporación BrdU. El PBL primero se esti s con PHA para inducir el receptor IL-2, guard 4 hrs para detener la proliferación celular seg ulación de IL-2 por otras 72 hrs (incluyendo 2 ción BrdU) . Las células se pre- incubaron estos de prueba 1 hr antes de la adición de I as se cultivaron en RPMI 1640 conteniendo 10% Ejemplo 3· Modelos in vivo Ejemplo 3.1 Modelo CIA 3.1.1 Materiales El adyuvante completo de Freund (CFA) ante incompleto de Freund (IFA) se compraron d obtuvieron de Harían Laboratories (Maison ia) . Las ratas se mantuvieron en un ciclo de 12 scuridad (0700 - 1900) . La temperatura se mantuv proveyó alimentos y agua ad libitum. 3.1.3 Artritis inducida con colágeno (C Un día antes del experimento, se preparo (2 mg/ml) con 0.05 DE acético ácido y se al Justo antes de la inmunización, se mezclaron v es de adyuvante (IFA) y CII mediante un homoge na botella de vidrio pre-enfriada en un baño a. El adyuvante y la homogeneizacion prolongada requeridos sino se forma una emulsión. Se inyect e la emulsión intradérmicamente a la base de la rata en el día 1, una segunda inyección intradé rzo (solución CII a 2 mg/ml en CFA 0.1 mi de sa izó en el día 9. Este método de inmunización se reforzaron en el día 9. La dosificación terapeut ía 16 al día 30. El grupo del control negativo ehículo (MC 0.5%) y el grupo con control posi l (10 mg/kg, 3x semana, s.c) . Un compuesto de in o típicamente a 3 dosis, por ejemplo 3, 10, 3 3.1.5 Evaluación clínica de artritis La artritis se clasificó de acuerdo con e hachigian 2006, Lin et al 2007 y Nishida et al . mación de cada una de las cuatro patas se clasi ntuación artrítica como sigue: 0-sin síntomas; 1 enrojecimiento definitivo e inflamación de un culación tal como el tobillo o la mu jecimiento aparente e inflamación limitada de los iduales, independientemente del número de tados; 2 - enrojecimiento moderado e inflamación ; Walsmith et al., 2004). Por lo tanto, los cambi corporal después del inicio de la artritis zarse como un punto final no específico para ev o de los terapéuticos en el modelo de rata. El C eso corporal {%) después del inicio de la art ló como sigue: Peso Corporal (semana 6) - PeSO Corporal (semana 5) PeSO Corporal (semana 5) PeSO Corporal (semana 4) - P SO Corporal (semana 3) S : 3.1.7 itiva con cualquiera de los tres a cinco hu arso exterior mostrando erosión ósea; 3 - ano uctiva media con todos los huesos del metatarso como uno o dos de los huesos del metatarso ando erosión ósea definitiva; 4- severa ano uctiva en todos los huesos del metatarso m on ósea definitiva y al menos una de las articu metatarso internas completamente erosionada deja la articulación ósea parcialmente conservad alidad mutilada sin perfiles óseos. Este sis ficación es una modificación de Salvemini et a et al, 2002; Sims et al, 2004; Jou et al, 2005. 3.1.8 Histología Después del análisis radiológico, la ras de los ratones se fijaron en regulador d to al 10% de formalina (pH 7.4), se descalcific zando una escala de cuatro puntos. Los parámetro tración celular, severidad de pannus, ero lago y erosión de hueso. La clasificación se como sigue: 1-normal, 2 -ligera, 3-moderadfa, 4- cuatro clasificaciones se resumen y represen lasificación adicional, principalmente la 'puntú ' . 3.1.9 Análisis de tomografía micro-C alcáneo (hueso del talón) : La degradación ósea observada en RA ialmente en el hueso cortical y puede revel sis µ?? (Sims NA et al, 2004; Oste L et eal 2007) . Después de la exploración y la recons volumen 3D del hueso calcáneo, se midió la deg como el número de objetos discretos presentes po os, aislados en sílice perpendicular al eje long Ejemplo 3.2 Modelo de choque septicémico La inyección de lipopolisacárido (LPS) in a liberación del factor de necrosis tumoral alfa) en la periferia. Este modelo se utili zar prospectos de bloqueadores de liberación d Se trataron seis ratones hembra BALB/cJ (2 a una dosificación prevista una vez, po. os después, se inyectó LPS (15 ug/kg; serotipo :B4) ip . Noventa minutos después, los rat ficaron y la sangre se recolectó. Los niveles circulantes se determinaron utilizando kit cialmente disponibles. Se utilizó dexametasona ( un compuesto anti- inflamatorio de referenc estos seleccionados se ensayaron en de una a m s, por ejemplo 3 y/o 10 y/o 30 mg/kg, po . nyectaron i.v. con un cóctel de mAbs dirigid eno II. En el día posterior, se inició el tra el compuesto (vehículo: 10% (v/v) de ??ß??) . T és, los ratones recibieron una inyección i.p. de tón) , dando como resultado un rápido in mación. El tratamiento con el compuesto contin ías después de la inyección de mAb. La inflam midiendo la inflamación de la pata y regist acion clínica de cada pata. La puntuación de la ica acumulada de las cuatro extremidades se prese ar la severidad de la inflamación. Se aplica un lasificación a cada extremidad utilizando una e con 4 siendo la inflamación más severa. 0 Sin síntomas 1 Ligera, pero enrojecimiento se amación de un tipo de articulación tal como la t El siguiente compuesto, dosificado p.o. a o la puntuación clínica con significancia estad /kg e inflamación significativamente reducida a /kg: 36, 37, 176 Ejemplo 3.4 Modelos Oncológicos Los modelos in vi tro e in vivo para va cia de las pequeñas moléculas hacia las enfe proliferativas conducidas por JA 2 se descri g et al. Cáncer Cell 13, 311, 2008 y Geron et al 13, 321, 2008.
Ejemplo 3.5 Modelo de IBD de Ratón Los modelos in vitro e in vivo para va cia de las pequeñas moléculas hacia IBD se descr et al. 2007.
Ejemplo 3.6 Modelo de Asma en Ratón Los modelos in vitro e in vivo para va Las muestras se giraron en un Conductor r 4 (Stuart Scientific, Bibby) a una velocidad d ratura ambiente por 24 horas .
Después de 24 horas, se transfirieron 800 ra a un tubo eppendorf y se centrifugaron 5 min Después se transfirieron 200 µ? del sobrenadan ra a una Placa de Solubilidad MultiscreenR (Mi PC50 ) y el sobrenadante se filtró ( 10 - 12 n Hg) de un múltiple al vacío en una placa de 96 cavi en V de polipropileno Greiner limpia (Cat no. iluyeron 5 µ? del filtrado en 95 µ? ( F2 0 ) lador de pH utilizado para incubar en l eniendo la curva estándar (Greiner, Cat no. 6512 0 La curva estándar para el compuesto se camente en DMSO partiendo de una solución concen M de DMSO diluida por el factor 2 en DMSO ( 50 minar la masa apropiada de la molécula.
Las muestras se analizaron en LC S idad de flujo de 1 ml/min. El solvente A es 15 aco y el solvente B es acetonitrilo . La muestra aspersión de ion positivo en una columna XBridge .1 x 30 mm) , de Waters . El gradiente del solven iempo de corrida total de 2 minutos y est valo de 5% B a 95% B.
Las áreas pico se analizaron con la a te de software asslynx y las áreas pico de las raficaron contra la curva estándar para obt ilidad del compuesto.
Los valores de la solubilidad se reportaron .
Ejemplo 4.2 Solubilidad Acuosa Partiendo de un concentrado de 10 m en ades y sirve como un punto de referencia ración del eje X en el microscopio.
Las placas de ensayo se sellaron e incubar a 37°C con agitación a 230rpm.
Las placas después se escanearon b scopio de luz blanca, produciendo fot iduales del precipitado por concentraci pitado se analizó y convirtió en un número co en una gráfica. La primera concentración a la esto aparece completamente disuelto es la conce tada, sin embargo, la verdadera concentración se lugar entre esta concentración y un paso de .
Los valores de solubilidad se reportaron en Ejemplo 4.3 Unión de Proteína en isís de Equilibrio) cámara del regulador de pH y 500 µ? del plasma a cámara del plasma. La placa se incubó por 4 con agitación a 230 rpm. Después de la incuba firieron 120 µ? de ambas cámaras a 360 nitrilo en una placa de cavidades profundas PP, do de 96 cavidades (Nunc, Cat no. 278743) y se s apa de hoja de aluminio. Las muestras se mezcla arón sobre hielo por 30 min. Esta placa des ifugó 30 min a 1200 rcf a 4°C y el sobrena firió a una placa PP de fondo en V de 96 c ner, 651201) para análisis en LCMS .
La placa se selló con esteras de sellado de www.kinesis.co.uk y las muestras se mid ratura ambiente en LCMS (ZQ 1525 de Waters) con izadas utilizando Quanoptimize para determinar iada de la molécula. o 100% del compuesto. El porcentaje unido al p a de estos resultados y se reporta para LIMS ntaje unido al plasma.
La solubilidad del compuesto en la concentr o final en PBS se inspeccionó por microsco ar si la precipitación se observó o no.
Ejemplo 4.4 Responsabilidad para la prol Se evaluó el potencial de la prolongación o de control en parche hERG. 4,4.1 Control en parche de célula encional Los registros del control en parche de leta se llevaron a cabo utilizando un amplificad olad por el software Pulse v8.77 (HEKA) . La res as series es típicamente menor de 10 ?O y se comp HEPES, H 7.2.
Los fármacos se inundaron utilizando un si sión rápida Biologic MEV- /EVH- 9.
Todos los registros se llevaron a cabo en 3 establemente expresando canales hERG. Las cé varon en cubre-obj tos redondos de 12 mm (Germá o) anclados en la cámara de registro utiliz s de platino (Goodfellow) . Las corrientes ron utilizando un pulso de incubación a +40 mV eguido por un pulso de corriente de cola a -50 ms, el potencial de control fue de -80 mV.
Los pulsos se aplicaron cada 20s y to imentos se realizaron a temperatura ambiente. 4.4.2 Análisis de datos Los valores IC50 e IC2o se calcularon p esto ensayado. Se calculó la diferencia veces y = a + [ ( b -a ) / ( 1+ 10? ( ( logc-x ) d ) en donde 'a' es la respuesta mínima, b esta máxima y *d' es el declive Hill, esta utilizarse para calcular ambos IC50 (en donde y i valor IC50) e IC2o (en donde y = 20 y c es . Se utilizó el software GraphPad® Prism® (G are Inc.) para la adaptación de todas las curvas Una diferencia de 100 veces o más indica cial para la prolongación QT.
Ejemplo 4.5 Estabilidad Microsomal Se diluyeron 10 mM de solución concent esto en DMSO 1000 veces en a 182 mM de regulad fosfato pH7.4 en una placa de cavidades p iner, Cat no,7802!"J5j y se pre- incubó a 37 °C.
Se agregaron 40 µ? de agua desionizad ad de un tubo de almacenamiento marcado con c somas de hígado (Xenotech) de una especie de no, ratón, rata, perro) , previamente descrita G6 raron co- factores y esta mezcla se incubó por n nutos a temperatura ambiente.
Se agregaron 30 µ? de la dilución del c alentado a 40 µ? de agua pre-calentada en los iz y se agregaron 30 µ? de la mezcla microso ntraciones finales de la reacción fueron 3 esto, 1 mg de microsomas, 0.4 U/ml de GDPDH, 3 , 3.3 mM de glucosa-6-fosfato y 1.3 mM de NADP+ .
Para medir el porcentaje restante del comp iempo cero se agregó MeOH o ACN (1:1) a la cavid gregar la mezcla microsomal . Las placas se sell ix Sepra seaisTM (Matrix, Cat No.4464) y se te unos cuantos segundos para asegurar el leto de todos los componentes .
RD-04S) de www.kinesis.co.uk y las muestras se mperatura ambiente en LCMS (ZQ 1525 de Wate ciones optimizadas utilizando Quanoptimiz minar la masa apropiada de la molécula progenito Las muestras se analizaron en LCMS idad de flujo de 1 ml/min. El solvente A fue aco y el solvente B fue metanol o aceto diendo de la solución de detención utiliza ras se corrieron bajo aspersión de ion positiv na XBridge C18 3.5µ? (2.1 x 30mm) , de Wa ente del solvente tuvo un tiempo de corrida to os e intervalos de 5% B a 95% B.
El área pico del compuesto progenitor en e considera como siendo el 100% restante. El po nte después de 1 hora en incubación se cal o 0 y se calculó como el porcentaje resta TABLA IX: Estabilidad Microsomal estos Compuesto # Humano (%) Rata (%) 1 18 * * 119 ** 120 121 * 122 * 123 * * 124 * * 125 *** ***** 134 * ** 137 * 4 * **** 138 ** *** 144 ** * 145 *** * 148 *** ** 150 *** * 156 ** ** 157 * * 163 *** ** 164 4* *# 166 *** * 168 ** + * *** 169 * Compuesto # Humano (%) Rata (%) 199 **** if» 200 **** *** 201 * * 202 * * 203 * *** 204 * * 206 **** 207 ?*** ?(» ^ 208 **** 209 **** **** 210 **** 211 * 212 *** ** 215 **** **** 224 * 225 * 226 * * 227 * 4¡ 228 *# ** 229 *** *** 233 ** 234 ** ** Compuesto # Humano (%) Rata (%) 301 N/A 302 *** 304 N/A **** 306 *** ** 316 *** **** 317 **** *** 319 * 325 *** f 328 **** **** 330 **** **** 331 * * Ejemplo 4.6 Permeabilidad Caco2 Los ensayos Caco-2 bidireccional izaron como se describe a continuació las Caco-2 se obtuvieron de la Colección Cultivos Celulares (ECACC, cat 86010202) izaron después de un cultivo celular de ceada de Hanks conteniendo 25 mM de .4) y se agregaron a ya sea cámaras apical o basolaterales (600 µ?) del ensamble de l swell a una concentración de 10 µ? c entración final de DMSO de 0.25%.
Se agregaron 50 µ? de Amarillo ma) al regulador de pH donador en tod dades para evaluar la integridad de las lares mediante el monitoreo de la penetra illo. Como el Amarillo Lucifer (LY) no trar libremente las barreras lipófilas, o de transporte Y indica pobre integrida celular .
Después de 1 hora de incubación a 3 ación en un agitador orbital a 150 r ron alícuotas de 70 µ? de ambas cámaras tras se midieron a través de cromatogra ido de alto rendimiento/espectroscopia d MS/MS) .
Los valores de la permeabilidad a ) se calcularon de la relación: Papp = [Compuesto] aceptor final X VaC mpuesto] donador inicial X Vdonador) / Tinc X V de superficie X 60 X 10"6 cm/s V = volumen de cámara Tinc = tiempo de incubación Area de superficie = 0.33cm Las proporciones de salida, co cación de la salida activa de la sup lar apical, se calcularon utilizan orción de Papp B>A/ Papp A>B .
Se utilizó el siguiente criter TABLA X; Valores Papp y de Salida de los Comp onip # Vm (A2B) Prop. Comp # Vm (A2B) cmxlO-ósegl salida cmxlO-ósegl s 12 23.43 0.82 99 38.91 13 3.03 1 1.86 100 1 1.78 15 25.8 0.91 104 28 17 1 1.43 2.97 106 4.23 29 7.78 5.2 107 24.15 36 36.55 0.89 108 27.71 40 44.86 0.67 109 19 42 0.45 68.75 11 1 8.23 48 28.75 1 145 14.65 51 10.95 3.64 156 4.1 52 31.83 1.02 163 13.4 59 3.7 16.5 1 4 6.9 60 16.95 1 8 1 1 72 14.93 1.31 175 6.95 74 23.34 1.14 176 10.6 75 18.2 2.5 179 0.5 76 8.14 5.09 1 2 12.5 78 2 1.5 1 9 4.53 Coxnp # Papp (A.2B) Prop. Comp Papp (A2B) cmxl0-6segl salida cinxlO-óse l 210 0.45 76.2 301 13.95 215 6,05 9.3 302 8.45 228 0.4 129.55 304 0.3 229 25.93 1.6 306 6.55 234 36.55 0.9 316 0.3 240 29.65 1.3 317 4.3 257 24 1.1 319 1 1.16 271 4 13 325 3.2 280 1 1.45 1.14 328 0.2! 297 1 ,05 70.22 330 6.5 Ejemplo 4.7 Estudio farmacocinético en r 3.1.3 Estudio farmacocinético Los compuestos se formularon en PEG20 lógica o mezclas de PEG400/DMSO/salina fisioló uta intravenosa y en 0.5% de metilcelulosa o 1 xilpropil - ß-ciclodextrina pH3 o pH7.4 por la ru a se centrifugaron a 5000 rpm por 10 min y las angre resultantes se almacenaron a -20°C en el ente . 3.1.4 Cuantificación de los nivel esto en plasma Las concentraciones en plasma de cada comp a se determinaron por un método LC-MS/MS en el trómetro de masa se operó en el modo de electroa iva . 3.7.5 Determinación de los pa cocinéticos Los parámetros farmacocinéticos se ca zando Winnonlin® (Pharsight®, Estados Unidos) .
Ejemplo 4.8 Estudio de toxicidad en rat Se llevó a cabo un estudio de toxicidad o y a través de la misma ruta de administración, el grupo de control de vehículo.
El objetivo del estudio es determinar la d que resultó sin la identificación de eventos se observó el nivel de efecto adverso - NOAEL) .
Se apreciará por los expertos en la técnica ripciones anteriores son ejemplares y explica raleza, y como se indica pretenden ilustrar la i s modalidades preferidas. A través de experiment na, un experto reconocerá modificaciones y var entes sin apartarse del espíritu de la invención, a, la invención se pretende definir no por la des rior, sino por las siguientes reivindicacione valentes .
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Todas las publicaciones, incluyendo p ándose a patentes y solicitudes de patente, ci especificación se incorporan por referencia publicación individual fuera específ idualmente indicada como siendo incorpora encia en la presente como se establece complétam A partir de la descripción anterior, icaciones y cambios en las composiciones y mé invención se les ocurrirán a los expertos en la tales modificaciones que caen dentro del esp reivindicaciones anexas pretenden incluirse nte Se debe entender que los factores tales idad de penetración celular diferencial de lo estos pueden contribuir a discrepancias e hem vendida por Open Eye Software, Inc. mienta Autonom Software vendida por MDL, Inc. En nde el nombre químico indicado y la estructura ren, la estructura descrita tomará el control.
Las estructuras químicas mostradas en la ® repararon utilizando ya sea ChemDraw o ISI uier valencia abierta que aparece en un á no, oxígeno o nitrógeno en las estructuras nte indica la presencia de un átomo de hidró existe un centro quiral en una estructura pe ra ninguna estereoquímica específica para el l, ambos enantiómeros asociados con la estructur abarcados por la estructura.
Se hace constar que con relación a esta f método conocido por la solicitante para llev ica la citada invención, es el que resulta cia

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como ante ma como propiedad lo contenido en las si ndicaciones : 1. - Un compuesto de acuerdo con Formula I : caracterizado porque Cyl se selecciona de arilo y heteroarilo; Ll se selecciona de un enlace individual, -C[=N(R4a) ] -, -N(Ra)-, -CON (Ra) - , -S02N(R4a)-, a)C0-, -CH2-N(R4a)- o -N(R4a)S02- ustituir, halo, e hidroxilo; cada R3a se selecciona independientemente de Cx-C6, alquilo de Ci-C6 sustituido, acilo, tuido, acilamino sustituido o sin sustituir, a sustituido o sin sustituir, amido sustituid tuir, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sus lquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino sust sustituir, arilo, arilo sustituido, aril ñilo sustituido, sulfinilo sustituido, s tuido, amino sulfonilo sustituido o sin sustituí nico, éster de ácido sulfónico, azido, carboxi alquilo de C3-C7 sustituido o sin su ocicloalquilo de 4-7 miembros sustituido ituir, halo, heteroarilo sustituido o sin su XÍIO, nitro, y tiol; R2a se selecciona de alquilo de C!-C6 sust ituido o sin sustituir, cicloalquilo de C3-C7 sust sustituir, heterocicloalquilo de 4-7 miembros su n sustituir, heteroarilo de 5-10 miembros sust sustituir; cada R4a, Rb y R4c se selecciona independie H, alquilo de Ci-C6, alquilo de Cx-C6 sus oalquilo de C3-C7, o cicloalquilo de C3-C7 sus o sustituido o sin sustituir; mi es 0, 1, o 2; m2 es 0, 1, 2, o 3 ; y ni , o 4; siempre que i) cuando Ll es -O-, -N(R4a)-, -CH2 (R4a)-/ o -SOsNÍR43)-, y R3b es diferente de ciclo o o heteroarilo de 5-10 miembros, entonces ni es ii) cuando Cyl es Ph, Ll es un enlace, ni rmedades inflamatorias del intestino, est rmedad conducidas por endotoxina (por e licaciones después de cirugía de baipás o endotoxina crónicos que contribuyen pio, falla cardiaca crónica) , enf ermedad lucran la disfunción de la funcionalidad ílagos (por ejemplo, enfermedades que inv mulación anabólica de condro ormaciones de cartílago congénitas, enfe iadas con la hiper secreción de IL6 y rec plante (por ejemplo, rechazo al traspla no) o enfermedades prol i f erat ivas . 2.- El compuesto o sal farmacéuti table de conformidad con la reivindicac cterizado porque Ll se selecciona de un vidual, -O-, ~C(0)-, -C [=N (R4a) ] - , -N( eterizado porque R4b y R4c son H o Me . 5.- El compuesto de conformidad indicación 1, caracterizado porque mi es 0. 6. - El compuesto de conformidad indicación 1, caracterizado porque mi es 1 R1 se selecciona independientemente de alq / alquilo de Ci-C6 sustituido, y halo. 7.- El compuesto de conformidad indicación 1, caracterizado porque mi es 1 R1 se selecciona independientemente de M F. 8. - El compuesto de conformidad indicación 1, caracterizado porque R2a es i~Ce sustituido o sin sustituir. 9.- El compuesto de conformidad indicación 1, caracterizado porque de acuerdo con la Fórmula II : en donde Cyl, Ll, R3a, R3b, m2 , y ni rmidad con la reivindicación 1. 13. - El compuesto de conformidad con cualq reivindicaciones 1-12, caracterizado porque lo; y m2 es 0. 14. - El compuesto de conformidad con cualq reivindicaciones 1-12, caracterizado porque lo; m2 es 1, 2 o 3; y cada R3a es independie ilo de Ci_C6, haloalquilo de Ci-C6/ alcoxi de Ci_C6/ 15. - El compuesto de conformidad con cualq 4Q2 in sustituir, oxazolilo sustituido o sin SU lilo sustituido o sin sustituir, indolilo sust sustituir, indazolilo sustituido o sin SU imidazolilo sustituido o sin sustituir, benzo ituido o sin sustituir, benzodioxanilo sustitui ituir, benzoxazolilo sustituido o sin SU linilo sustituido o sin sustituir, o isoqui ituido o sin sustituir; y m2 es 0. 17.- El compuesto de conformidad indicación 1, caracterizado porque los compue rmidad con la Fórmula III: reivindicaciones 1-17, caracterizado porque ciona de un enlace individual, - 0-, -N(R4a)-, -(R4a)]-, -CON (R43) - , -S02N<R43)-, -S(0)2-, -N(R4a)S )C0-; ni es 0, 1) 2, 3, o 4; y R3b es arilo sust sustituir, heteroarilo sustituido o sin su alquilo de C3-C7 sustituido o sin su ocicloalquilo de 4-7 miembros sustituido ituir. 20. - El compuesto de conformidad con cualq reivindicaciones 1-17, caracterizado porque cciona de - un enlace individual, -O-, -N(Ra)-, - (Ra)]-, -C0N(R4a)-, -S02N(R4a)-, -S{0)2-, -N(R4a) )CO- ni es 0, 1, 2, 3, o 4; y R3b es cicloalquil stituido o sin sustituir. 21. - El compuesto de conformidad con cualq reivindicaciones 1-17, caracterizado porque (R ) ] - , -CON(R43)-, -S02N(R4a)-, -S(0)2-, -N(Ra)S )C0-; ni es 0, 1, 2, 3, o 4; y R3b es arilo sust ustituir o heteroarilo sustituido o sin sustitui 23.- El compuesto de conformidad con cualq reivindicaciones 1-17, caracterizado porque ciona de - un enlace individual, -0-, -N(R43)-, -(R43)]-, -C0N(R4a)-, -S02N(R4a)-, -S(0)2-, -N(R4a)S )C0-; ni es 0, 1, 2, 3, o 4; y R3b es Ph sustitui tuir, piridilo sustituido o sin sustituir, p tuido o sin sustituir, pirazolilo sustituido tuir, imidazolilo sustituido o sin sustituir, tr tuido o sin sustituir, tetrazolilo sustituid tuir, oxazolilo sustituido o sin sustituir, oxad ituido o sin sustituir, tiazolilo sustituido ituir, tiofenilo sustituido o sin sustituir, ituido o sin sustituir, indazolilo sustituido )CO-; ni es 0, 1, 2, 3, o 4; y R3D es heterocicl -7 miembros sustituido o sin sustituir, siemp o el heterociclo está unido a través de un hete es -0-, -N(R43)-, -S02N(R43)-, y -CON (R43 ) - , ni n 25.- El compuesto de conformidad con cualq reivindicaciones 1-17, caracterizado porque ciona de - un enlace individual, -0-, -N(R43)-, -(Ra)]-, -CON<R43)-, -S02N(R43)-, -S(0)2-, -N(Ra)S )C0-; ni es 0, 1, 2, 3, o 4; y R3b es piper linilo, piperazinilo, homopiperazinilo o pirrol uno de cada uno de los cuales puede estar sin s stituido con alquilo de x~C^t acilo, fenilo, rciona que: cuando el heterociclo está unido a t eteroátomo, y Ll es -0-, -N (R4 ) - , -S02N(R43) 43) - , ni no es 0 ó 1. hidrofuranilo . 29.- El compuesto de conformidad con cualq reivindicaciones 17-25, caracterizado porque 3) - (CH2)n2-R6a; en donde n2 es 0 ó 1 y R6a es H, o 30. - El compuesto de conformidad con cualq eivindicaciones 17-25, caracterizado porque R3b e -F-Ph) . 31. - El compuesto de conformidad con cualquie ndicaciones 17-25, caracterizado porque R3b es C0-R3c 32.- El compuesto de conformidad indicación 17, caracterizado porque el -Ph-Ll lecciona de: en donde n2 es ni; y R y ni ormidad con la reivindicación 1; y Cy3 ituido o sin sustituir que contiene un rocicloalqui lo de 4-7 miembros. 33.- El compuesto de conformidad indicación 17, caracterizado porque cciona de : en donde cada R5a es independientemente al / halo, oxo, CF3 o fenilo; R es H, alquilo o, heteroarilo de 5-10 miembros, C3-C6 cicl rocicloalquilo de 4-7 miembros; y m5 es 0, 1 o 2. 35. El compuesto de conformidad indicación 32, caracterizado porque Cy3 se selecc oarilo, cicloalquilo de C3-C6/ heterocicloalquil ros; R5c es H, alquilo de Ci-C ; m5 es 0, 1, o 2; , O 2. 36.- El compuesto de conformidad ndicación 32, caracterizado porque Cy3 se selecc en donde cada R es independientemen IO, halo, CF3 o fenilo; R5B es H, arilo, hetero miembros, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalqui N- (5- (6- (piperidin-l-il)piridin-3-il) - 4 ] triazolo [1 , 5 -a] piridin-2 - il) ciclopropancarboxa N- (5- (2- (pirrolidin-l-il)pirimidin-5-il) - 4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-2 - il) ciclopropancarboxa N- (5- (6-.(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-il) 4] triazolo[l,5-a] piridin-2-il) ciclopropancarboxa N- (5- (6-morfoIinopiridin-3-ii) - [1,2,4] triaz idin- - il) ciclopropancarboxamida N- (5- (bifenil-4-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] p ciclopropancarboxamida N- (5- ( 2 -morfolinopirimidm-5- il ) -,4] triazolo [1,5-a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (5- {2- (piperidin-l-il) pirimidin-5-il) -,4] triazolo[l,5-a] iridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (5- (4-benzoilfenil) - [1 , 2 , 4 ] triazolo [1,5- idin-2 - il ) ciclopropancarboxamida 4] triazolo [1 , 5-a] iridin-2-il ) ciclopropancarboxa N- (5- (2- (benciloxi) fenil) -[1,2,4] triazolo [1, idin-2-il ) ciclopropancarboxamida N- (5- (4- (piperidin-l-carbonil ) fenil) - 4 ] triazolo [1 , 5 -a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (5- (4- (morfolinmetil) fenil) - [1 , 2 , 4] triazo idin-2 - il ) ciclopropancarboxamida N- (5- (4- (pirrolidin-l-carbonil) fenil) -, 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (5 - (4- (tiofen-2-il) fenil) -[1,2,4] triazolo [ idin- -il) ciclopropancarboxamida N- (4 - {2- (ciclopropancarboxamido) -,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-5- il ) fenil ) benzamida N- (4- (2- (ciclopropancarboxamido) -, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-5- il) fenil) -4-fluorometil ) benzamida 4] triazolo [1 , 5-a] iridin-2 -il) ciclopropancarboxa N- (5- (4- (1 , 4 -diazepan- 1-carbonil) fenil) - 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-il) ciclopropancarboxa 4 - (2 - (ciclopropancarboxamido) - [1,2,4] triazo idin-5-il) -N- ( 3 - fluorobencil ) benzamida 4- (2- (ciclopropancarboxamido) - [1,2,4] triazo idin-5- il) -N-metil-N- fenilbenzamida 4- (2- (ciclopropancarboxamido) - [1,2,4] triazo idin-5-il) -N- (4 -metoxibencil) -N-metilbenzamida 4 - (2 - (ciclopropancarboxamido) - [1,2,4] triazo idin-5-il) -N- ( l-metilpiperidin-4 - il ) benzamida N- (5- (4- (4-fluorofenilsulfonamido) fenil) -, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (4- (2- (ciclopropancarboxamido) -, 4] triazolo [1, -a] piridin-5-il) fenil) -2 -fluoroben N- (4- (2- (ciclopropancarboxamido) - , 4] triazolo [1 , 5-a] iridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (5- (4- (ciclopentiloxi ) fenil ) - [1,2,4] triaz idin-2 -il) ciclopropancarboxamida N- (5- (4- (ciclohexilmetoxi ) fenil) -, 4 ] triazolo [1 , 5 -a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa 4 - ( 2 - (ciclopropancarboxamido) - [1,2,4] triazo idin-5-il) -N- (piridin-3 - ilmetil ) benzamida 4- (2- (ciclopropancarboxamido) - [1,2,4] triazo idin-5-il) -N- fenilbenzamida N- (5- (2- (ciclopropancarboxamido) -, 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-5 - il ) piridin-2-il) benza N- (4- (2- (ciclopropancarboxamido) -, 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-5- il) fenil) hexancarboxamida N- (5- (4-fenoxifenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] ) ciclopropancarboxamida ) ciclopropancarboxamida N- (5- (4- (2- (3,5-dimetil-lH-pirazol-4- ildimetil-lH-pirazol-4-il) etoxi) fenil) -,4] triazolo [1, 5-a] iridin-2-il) ciclopropancarboxa N- (5- (4- ( (5-metilisoxazol-3-il)metoxi) fenil) , 4] triazolo [1, 5-a] iridin-2-il) ciclopropancarboxa N- (4- (2- (ciclopropanca boxamido) -, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-5-il) fenil) -3 -metoxiben N- (5- (4- (2-fluorofenilsulfonamido) fenil) -, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (4- (2- {ciclopropancarboxamido) -, 4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-5-il) fenil) picol inamida N-bencil-4- (2- (ciclopropancarboxamido) -, 4] triazolo [1,5-a] piridin-5-il ) benzamida N- (5- (6- (benciloxi) piridin-3-il) - , 4] triazolo[l,5-a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (5- (4- ( (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-il)metil razol-3 - il) metoxi) fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] ciclopropancarboxamida N- (5- (4- ( (2 , 5-dimetiloxazol-4-il) metoxi) fen , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (5- (4- (piridin-3-sulfonamido) fenil) -, 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (5- (4- (1, 3-dimetil-lH-pirazol-4- namido) fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- clopropancarboxamida N- (5- (4- (piridin-3-il) fenil) -[1,2,4] triazol idin-2 - il ) ciclopropancarboxamida N- (5- (4- (lH-pirazol-4-il) fenil) -, 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-il) ciclopropancarboxa N- (5- (2, 3 * -bipiridin-5-il) -[1,2,4] triazolo [ idin-2 - il ) ciclopropancarboxamida idin-2 - il ) ciclopropancarboxamida N- {5- (4- (4- (etoximetil ) piperidin- 1-carbonil) 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (5- (4- (4-benzoilpiperidin-l-carbonil) feni 4 ] triazolo [1 , 5 -a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (5- (4- (4-bencil-l, 4 -diazepan- 1-carbonil ) f, , 4 ] triazolo [1 , 5 -a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (5- (4- (2-feniletilsulfonamido) fenil) -, 4 ] triazolo [1 , 5 -a] piridin-2 - il) ciclopropancarboxa N- (5- (4- ( fenilmetilsulfonamido) fenil) -, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (5- (4- ( (6- (trifluorometil) piridin-3- toxi ) fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2- c1opro ancarboxamida N- (5- (4- ( fenilsulfonamido) fenil) -, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa 4] triazolo [1 , 5-a] iridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (5- (4- (4 -propilfenilsulfonamido) fenil) - 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (5- (4- (4- (4-clorofenil) piperidin-1- nil) fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - clopropancarboxamida 4- (2- (ciclopropancarboxamido) - [1,2,4] triazo idin-5-il) -N-fenetilbenzamida N- (5- (4- (2- (3-fluorofenil) etilsulfonamido) f , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (5- (2-fluoro-4- (piperidin- 1-carbonil ) feni , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N-butilo-4- (2- (ciclopropancarboxamido) -, 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-5- il ) -N- (3- linpropil ) benzamida N-(5-(4-{(2-(4- (trifluorometil) fenil) tiazol clopropancarboxamida N- (5- (2- (4- (2-morfolinoetil)piperidin-l-il) ) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-2 - clopropancarboxamida 4 - (2 - (ciclopropancarboxamido) - [1,2,4] triazo idin-5-il) -N-metil -N-fenetilbenzamida 4 - (2- (ciclopropancarboxamido) - [1,2,4] triazo ridin-5-il) -N- (4- (trifluorometil) fenetil ) benzamid N- (5- (4- (2- (lH-pirazol-l-il) etil- lH-pirazol toxi ) fenil ) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 -iclopropancarboxamida N- (5- (4- ( (1,2, 4 -oxadiazol-3 - il ) metoxi ) fenil ) , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa 4 - (2 - (ciclopropancarboxamido) - [1,2,4] triazo ridin-5-il) -3-fluoro-N- ( 2 -fenoxietil ) benzamida N- (5- (4- (4 -morfolinopiperidin- 1-carbonil ) fe idin-5-il) -N- ( 3 , 4 -dimetoxifenetil ) -N-metilbenzam 4- (2- (ciclopropancarboxamido) - [1,2,4] triazo idin-5-il) -N- (2- (l-fenil-lH-pirazol-4-il) etil)be N- (5- (l-bencil-lH-pirazol-4-il) - , 4 ] triazolo [1 , 5 -a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (5- (4- (3 -fenoxipropanamido) fenil) -,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (5- (4- (3-fenilpropanamido) fenil) -,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2- il) ciclopropancarboxa N- (5- (4- (4- (piridin-3 - iloxi) piperidin-1- nil) fenil) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2 -iclopropancarboxamida 4 - ( 2 - {ciclopropancarboxamido) - [1,2,4] triazo ridin-5 - il ) -3 - fluoro-N- fenetilbenzamida N- (5- (2- (4-fenetilpiperidin-l-il) piridin-4 -,4] triazolo [1,5-a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (5 - (4- (2 -coco-2- (piperidin-l-il ) etoxi) feni , 4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (5- (4- (2- (metil (fenil) amino) -2-oxoetoxi) f , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa (S) -N- {l-bencilpirrolidin-3-il) -4- (2- opropancarboxamido) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridi nzamida (R) -N- (l-bencilpirrolidin-3-il) -4- (2- opropancarboxamido) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridi nzamida N- (5- (l-bencil-lH-indol-5-il) - [1,2,4] triazo idin-2 - il ) ciclopropancarboxamida N- (5- (4- (2 -fenoxietilsulfonamido) fenil) -, 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (5- (6- ( fenetilamino) piridin-3 -il) -, 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (5- {4- (4- (IH-benzo [d] imidazol-2 - il ) iperi nil) fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - c1op opancarboxamida N- (5- (4-morfolinfenil) - [1,2,4] triazolo [1,5- idin-2 - il ) ciclopropancarboxamida N- (5- (4- { (4-metilpiperazin-l-il)metil) fenil) , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 -il) ciclopropancarboxa N- (5- (4- (4- (2-metoxifenil) piperidin-1- nil) fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 -iclopropancarboxamida N- (5- (4- (4- (4 -clorofenil ) -4 -hidroxipiperidi nil ) fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 -iclopropancarboxamida N- (5- (4- (4- (o-toliloximetil) iperidin-1- nil ) fenil ) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 -ic1opropancarboxamida , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-?) cicloproparicarboxa N- (5- (4- (4- (lH-indol-2-il)piperidin-l- nil) fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-iclopropancarboxamida (5_ (4_ (piperidin-1- ilmetil ) fenil) -, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 - il ) cicloproparicarboxa 1- (ciclopropancarboxamido) - [1,2,4] triazolo [ ridin-5-il) bencil) iperidin-4-carboxamida N- (5- (4- ( (4-acetoilpiperazin-l-il)metil) fen , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (5- (4- ( (4- (piridin-2-il) piperazin-1-etil) fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-iclopropancarboxamida N- (5- (4- ( {4- (pirimidin-2 -il) piperazin-1-etil) fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 -iclopropancarboxamida nil) fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-2- clopropancarboxamida N- (5- (4- (4- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3- peridin-1-carbonil) fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] ) ciclopropancarboxamida N-bencil-4- (2- (ciclopropancarboxamida) -, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-5 - il ) -N- (2- tilamino) etil) benzamida 4- (2- (ciclopropancarboxamido) - [1,2,4] triazo ridin-5-il) -N- (4 - fluorobencil ) -N- ( l-metoxipropan-enzamida N- (5- (4- (4- (lH-benzo[d] [1 , 2 , 3] triazol- 1-iperidin~l~carbonil) fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] ) ciclopropancarboxamida 4 - ( 2 - (ciclopropancarboxamido) - [1,2,4] triazo ridin-5-il) -N- (4 -fluorobencil) -N- ( (tetrahidrofura clopropancarboxamida N- ( 5 - (4 - (bencil (metil ) amino) fenil ) -, 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (5- (4- { (lH-tetrazol-5-il)metil-lH-tetrazo toxi) fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- clopropancarboxamida N- (5- (4- ( (metil (4- (piridin-2- ncil) amino) metil) fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pi iclopropancarboxamida N-(5-(4-((((l, 5-dimetil-lH-pirazol-3- il ) (metil ) amino) metil ) fenil ) - [1,2,4] triazolo [1, ridin-2 - il ) ciclopropancarboxamida N- (5- (4- ( (metil (4- (pirimidin-5- ncil) amino) metil) fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] pi ic1opropancarboxamida N- (5- (4- (metil (piridin-3 - ilmetil ) amino) feni ol-4-il) piridin-3 -il) metoxi) fenil) - [1,2,4] triazo idin-2 -il ) ciclopropancarboxamida N- (5- (4- ( {6- (4-metilpiperazin-l-il) piridin-3 toxi) fenil ) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2- clopropancarboxamida N- (5- (4- (4 , 4-difluoropiperidin-l-carbonil) f , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (5- (4- (3 -fenilpiperidin-l-carbonil) fenil) , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 -il) ciclopropancarboxa N- (5- (6- (piridin-3 - ilmetilamino) piridin-3 - i , 4 ] riazolo [1 , 5 -a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (5- (6- (piridin-2 - ilmetilamino) piridin-3 -i , 4 ] triazolo [1 , 5 -a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (5 - ( 6 - ( 2 - (piridin-3 - il ) etilamino) piridin-, 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - il) ciclopropancarboxa N- (5- (6- ( (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3- 1-ciano-N- (4- (2- (ciclopropancarboxamido) - 4] triazolo [1 , 5-a] iridin-5 -il) fenil) propancarboxamida N- (5- (4- ( (6- (l-metil-lH-pirazol-4-il)piridi tilmetil-lH-pirazol-4 -il) piridin-3 - il) metoxi) fen , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (5- (1- (3-fenilpropanoil) -lH-indol-5-il) -,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 -il) ciclopropancarboxa N- (5- (6- (fenilsulfonamido) iridin-3-il) -, 4] triazolo [1 , 5-a] iridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (cianometil) -4- (2- (ciclopropancarboxamido) , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-5 - il ) -N-fenetilbenzamid N- (5- (4- {piridin-3 - ilmetilamino) fenil) -, 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa N- (5- (4- ( (6- (lH-tetrazol-5-il)piridin-3-il) zol-5-il) iridin-3 - il ) metoxi ) fenil) - [1,2,4] triaz N- (5- (1- ( (6- (trifluorometil) iridin-3-il) me -triazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- clopropancarboxamida N- ( 5 - (4 - (1- (piridin-2 - il ) etoxi ) fenil ) -, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa 6- ( (4- (2- (ciclopropancarboxamido) -,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-5- 4 nilciclopropancarboxamido) - [1,2,4] triazolo [1,5- idin-5-il) fenoxi) metil) nicotinato de metilo N- (5- (6- (ciclopropansulfonamido) piridin-3 - i , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - il ) ciclopropancarboxa 5- ( (4- (2- {ciclopropancarboxamido) -, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-5 - nilciclopropancarboxamido) - [1,2,4] triazolo [1,5-ridin-5-il) fenoxi ) metil ) picolinamida N- (5- (1- (piridin-2-ilmetil) - 1H- 1 , 2 , 3 -triazo , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il} -amida de propancarboxílico {5- [4- (6-metil-piridin-3-ilmetoxi) -fenil] -,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - il } -amida de opropancarboxílico {5- [4- (6-cloro-piridin-3-ilmetoxi) -fenil] -, 4] triazolo [1, 5-a] piridin- 2 - il } -amida de opropancarboxílico {5- [4- (1-metil-lH- [1,2,4] triazol -3 - ilmetoxi ) 1] - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - il } -amida de opropancarboxílico {5- [4- (1, 1-dioxo-tiomorfolin-4 - ilmetil ) -fen , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 -il }-amida de opropancarboxílico (5-{4- [2- (3, 5-dimetil - isoxazol-4 - il ) -etoxi] , ] triazolo [1, 5-a] iridin- 2 -il) -amida de in-3-il) -benzamida 4- [2- (Ciclopropancarbonil -amino) - 4] triazolo [1, 5 -a] piridin-5 - il] -N- [6- (4 -metí1-pip -piridin-3-il] -benzamida 4- [2- (Ciclopropancarbonil -amino) -, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-5-il] -N-pi idin-3 - il -be {5- [4- (1, 1-dioxo-tiomorfoline-4 -carbonil ) -f ,4] triazolo [1, 5-a] iridin-2-il } -amida de propancarboxílico {5- [4- (acetilo-piridin-2-ilmetil-amino) -fen ,4] triazolo [1, 5-a] iridin-2 -il } -amida de propancarboxí1ico {5- [4- (4 -hidroxi-piperidin- 1-carbonil ) -feni ,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - il } -amida de propancarboxílico {5- [4- (4 -ciano-piperidin- 1-carbonil ) -fenil] 4] triazolo [1, 5 -a] iridin-2 - il } -amida de propancarboxílico {5- [4- ( (2R,6S) -2, ß-dimetil-morfolin-4- ilmeti ] - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-2 -il } -amida de propancarboxílico {5- [4- (2 , 6-dimetil-morfolin-4 -carbonil) -fen 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 -il } -amida de propancarboxílico {5- [4- (3 , 3 -dimeti1 -morfolin-4 -carbonil ) -fen , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - il } -amida de propancarboxílico {5-[4-((lS,4S) -2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] he nil) -fenil] - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il} - ciclopropancarboxílico 4- [2- (Ciclopropanecarbonil-amino) -, 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-5 - il] -N- (5-ciclopropil- {5- [4- (piridazin-3-ilaminometil) -fenil] - 4] triazolo [1 , 5 -a] iridin-2 -il } -amida de propancarboxílico {5- [4- (piridin-3 - ilaminometil ) -fenil] -, 4 ] triazolo [1 , 5 -a] iridin-2 - il } -amida de propancarboxílico (5- {4 - [ (4 -cianometil-fenilamino) -metil] -fen , 4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-2 - il ) -amida de propancarboxílico (5- {4- [ (2 -cianometil-fenilamino) -metil] -fen ,4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-2 - il ) -amida de propancarboxílico ( 5- {4- [ (2 -fluoro-fenilamino) -metil] -fenil } -, 4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-2 - il ) -amida de propancarboxílico 4 - {4 - [2 - (Ciclopropancarbonil-amino) - {5- [4- (2-fenil-morfolin-4 - ilmetil) -fenil] - 4] triazolo [1 , 5 -a] iridin-2 - il } -amida-2-fenil-mor il) -fenil] -1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-2-il} -am ciclopropancarboxílico {5- [4- (4 -ciano-piperidin-l-ilmetil ) -fenil] -,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-2 - il } -amida de propancarboxílico {5- [4- (4-fluoro-piperidin-1- ilmetil) -fenil] , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 -il } -amida de propancarboxílico {5- [4- (4 , 4-difluoro-piperidin-l-ilmetil) -fe , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-il } -amida de propancarboxílico [5- (4-{ [6- (4-metil-piperazin-l-il) -piridin-ino] -metilo} -fenil ) - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] piridin de ácido ciclopropancarboxílico olo [1 , 5-a] iridin-2 - il } -amida de propancarboxílico {5- [4- (4-trifluorometil-piperidin-1- ilmetil) ] - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - il } -amida de propancarboxílico (5-{4- [4- (2,2, 2 -trifluoro-etil) -piperazin-1 il] -fenil } - [1,2,4] triazolo [1 ,5 -a] piridin-2 - il ) - ciclopropancarboxílico {5- [4- (4-hidroxi-piperidin-l-ilmetil) -fenil] , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 -il } -amida de opropancarboxílico (5-{4- [4- (1-hidroxi-l-metil-etil ) -piperidin til] - fenil }-l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2 - il ) -am o ciclopropancarboxílico {5- [4- (piridin-2 - ilaminometil ) -fenil] - , 4] triazolo[l,5-a] iridin-2 - il } -amida de propancarboxílico (5- {4- [ (2-fluoro-5- trifluorometil - fenilamin ] -fenil } - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin- 2 -il) -ar ciclopropancarboxílico 3- {4- [2- (Ciclopropanecarbonil-amino) -, 4] triazolo [1 , 5 -a] piridin- 5 - il] -benci lamino} -4 -me mida {5- [4- (4 -hidroximet il -piperidin- 1 - ilmet il ) -, 4] triazolo [1, 5 -a] piridin- 2 - il } -amida de propancarboxílico 3 - {4 - [2 - (Ciclopropanecarbonil-amino) -,4] triazolo [1, 5 -a] piridin- 5 - il] -benciloxi } -benzam {5- [4- (3-dietilamino-pirrolidin-l-ilmetil) -, 4] triazolo [1, 5 -a] piridin- 2 - il } -amida de opropancarboxí1ico {5- [4- ( (1R,4R) -5 -etilo- 2, 5-diaza- ] -fenil}- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] iridin-2 -il) -a ciclopropancarboxílico (5- {4- [ (3 , 5-difluoro-piridin-2-ilamino) -me } - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-il) -amida de propancarboxílico (5- {4 - [ (4 -ciano-2 -fluoro- fenilamino) -metil] } - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 -il) -amida de propancarboxí1ico (5- {4- [ (2-fluoro-4 -metil- fenilamino) -metil] } - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-il) -amida de propancarboxílico [5- (4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -, 4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-2 - il] -amida de propancarboxílico [5- (4-fenilaminometil-fenil) - [1,2,4] triazo idin-2-il] -amida de ácido ciclopropancarboxílico (5-{4- [3- (4-ciano-fenoxime il) -azetidin-l-i } - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] iridin-2-il) -amida de propancarboxílico {5- [4- (2-oxo-2-piperidin-l-il-etil) -fenil] -, 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 -il } -amida de propancarboxílico (5-{4- [2- (1, 1-dioxo-tiomorfolin-4 -il) -2-ox ] -fenil} - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- il) -ami ciclopropancarboxílico 4- [2- (ciclopropancarbonil -amino) -,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-5-il] -bencilamida de butancarboxílico {5- [4- (3 -dimetilamino-piperidin-l-carbonil) ,4] triazolo [1 , 5-a] piridin- - il } -amida de propancarboxílico {5- [4- { 3 -hidroxi -piperidin- 1-carbonil ) -feni , 4] triazolo [1 , 5 -a] iridin-5-il] -?- (1 , 1-dioxo- hidrotiofen- 3 - il ) -N-met il-benzamida l-{4- [2- (Ciclopropanecarbonil-amino) -, 4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-5 - il] -benzoilo} -piperid de ácido carboxílico l-{4- [2- (Ciclopropanecarbonil-amino) -, 4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-5- il] -benzoilo} -piperid de ácido carboxílico {5- [4- (3-hidroximetil-piperidin-l-carbonil) ,4]triazolo[l,5-a] iridin-2 - il } -amida de propancarboxílico {5- [4- (3-oxo-piperazin-l-carbonil) -fenil] -, 4 ] triazolo [1 , 5 -a] piridin-2 - il } -amida de propancarboxí1 ico (5-{4- [3- (4-ciano-fenoxi) -azetidin-1- ilmeti 1 } - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-2 -il) -amida de propancarboxílico {5- [4- {4-etoxi-piperidin-l-ilmetil) -fenil] -, 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - il } -amida de propancarboxílico (5-{4- [3- (acetilo-metil-amino) -azetidin-l-i } - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - il ) -amida d propancarboxílico (5- {4 - [3- {4-ciano-benciloxi) -azetidin- 1- il] , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - il ) -amida de propancarboxílico {5- [4- (3-dietilamino-pirrolidin-l-carbonil) , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-il } -amida de propancarboxí1 ico {5- [4- (4-hidroxi-4-fenil -piperidin-l-carbon 1] - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 -il } -amida de propancarboxí1ico (5-{4- [3- (piperidin-1 -carbonil) -piperidin- nilo] -fenil } - [1,2,4] riazolo [1, 5-a] piridin- 2 -il) cido ciclopropancarboxílico {5- [4- (3-dimetilamino-azetidin-l-ilmetil) -1] tiazolo [1, 5-a] iridin- - il } -amida de opropancarboxílico (5- {4- [4- (piridin-3-iloximetil) -piperidin- 1 onilo] -fenil } - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin- 2 -il) cido ciclopropancarboxílico {5- [4- (4-metoxi-piperidin-l-carbonil) -fenil] ,4] triazolo [1 , 5-a] piridin- 2 -il } -amida de opropancarboxílico {5- [4- (4 -etoxi-piperidin- 1-carbonil ) -fenil] ,4] triazolo[l,5-a] piridin- 2 - il } -amida de opropancarboxílico 1- {4- [2- (Ciclopropancarbonil-amino) - ] - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridin-2 - il } -amida de propancarboxí1ico 1- {4- [2- (Ciclopropanecarbonil-amino) -, 4] triazolo [1 , 5-a] piridin- 5 - il] -bencil } -azetidin- ilamida de ácido carboxílico {5- [4- (3 -morfolin-4-il-azetidin-l-ilmetil ) -, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 -il } -amida de propancarboxí1ico {5- [4- (4-cianometil-fenoximetil) -fenil] -, 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 -il } -amida de propancarboxí1ico {5- [4- (isoxazol-3 -ilatninometil) -fenil] -, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 -il} -amida de propancarboxí1ico {5- [4- (3-ciano-azetidin-l-ilmetil) -fenil] -, 4] triazolo [1, 5-a] iridin-2 -il } -amida de {5- [4- ( (R) -3-hidroxi-pirrolidin-l-iÍmetil) -, 4] triazolo [1 , 5-a] iridin-2 -il } -amida de propancarboxí1ico ácido 4- [2- (ciclopropancarbonil , 4] riazolo [1 , 5-a] piridin-5-il] -bencilamida de 1-piperazin-l-carboxílico 4- [2- (ciclopropancarbonil-amino) -,4] riazolo [1 , 5-a] piridin-5 - il] -bencilamida de lin-4-carboxílico ter-butil éster de ácido ( lopropanecarbonil -amino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pi encil } -piperidin-4 - il ) -carbámico {5- [4- (3 -oxo-piperazin-1- ilmetil) -fenil] -, 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - il } -amida de opropancarboxí1ico [5- (4-ciclopropilaminometil-fenil) - ,4] triazolo [1, 5-a] iridin- 2 - il } -amida de propancarboxílico {5- [4- (piridin-3-ilcarbamoilmetil) -fenil] , 4] triazolo [1, 5-a] iridin-2 - il } -amida de propancarboxílico (5-{4-[2-(3, 3-difluoro-azetidin-l-il) -2-oxo } [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- il) -amida de propancarboxí1ico {5- [4- (2-azetidin-l-il-2-oxo-etil) -fenil] , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 - il } -amida de propancarboxílico (5- {4- [2-???-2- (4 - trifluorometil -piperidin- ] fenil } - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - il ) -amid ciclopropancarboxílico (5-{4-[2-(3, 5-dimetil-piperidin-l-il) -2-ox o] fenil } - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin- 2 - il ) -amid ciclopropancarboxílico 1- (2- {4- [2- (Ciclopropanecarbonil-amino) - 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-5-il] -fenil} -acetil) -aze lamida de ácido 3-carboxílic (5-{4- [3- (4 -ciano-benciloxi) -azetidine-1- nilo] fenil} - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin-2 -il) - ciclopropancarboxílico {5- [4- (3 -morfolin-4 - il-azetidine-l-carbonil ) , 4] triazolo [1, 5-a] iridin-2 - il } -amida de propancarboxílico {5- [4- (3 -dimetilamino-azetidine- 1-carbonil ) , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 - il } -amida de propancarboxílico {5- [4- (3 -ciano-azetidine-l-carbonil) -fenil] ,4] triazolo[l, 5-a] piridin-2 - il } -amida de opropancarboxílico 3 9 . - El compuesto de conformidad con cualq reivindicaciones 1 a 38 , caracterizado po medad involucra inflamación. 40 . - El compuesto de conformidad con cualq reivindicaciones 1 a 38 , caracterizado po medad es una afección que involucra una r itaria o una enfermedad autoinmunitaria . 41 . - El compuesto de conformidad con cualq reivindicaciones 1 a 38 , caracterizado po medad involucra la disfunción de la funcional llago 42 . - El compuesto de conformidad con cualq reivindicaciones 1 a 38 , caracterizado po medad es una enfermedad proliferativa . 43 . - El compuesto de conformidad con cualq reivindicaciones 1 a 38 , caracterizado porque la caracterizado porque R es heterocicloalqui embros sustituido o sin sustituir; siempre que c esto sea de la fórmula X, el anillo heterocicl iferente de morfolin-l-ilo sin sustituir. 47.- El compuesto de conformidad ndicación 46, caracterizado porque R3b sea azet lidinilo, piperidinilo, piperazinilo, az lidonilo, piranilo, dihidrotiofenilo , dihidrop rofuranilo, dihidrotiazolilo , tetrahidrof hidrotiofen dioxanilo, tetrahidrop 49. - El compuesto de conformidad ndicación 46, caracterizado porque R es azetidi lidin-l-ilo, piperidin- 1-ilo, morfolin-l-ilo, pi , o azepin-l-il ; sustituido con uno o más cionados de alquilo de Ci-C4, haloalquilo lquilo, ciano, amino, dialqu uilaminometilo, hidroxi , halo, acilo, ac xialquilo de Ci-C4, alcoxi de C1-C4 alcoxi, carb lquilo de C1-C4 carboxamido. 50. - El compuesto de conformidad ndicación 46, caracterizado porque R3 es azetidi lidin-l-ilo, piperidin- 1- ilo , morfolin-l-ilo, pi , o azepin-l-il; sustituido con Me, CF3/ oro, dimetilo, hidroxi, ciano, dimet ilaminometilo, hidroximetilo, carboxamido, tilcarboxamido, metoxi, etoxi, o 2 , 2 , 2 , - trifluoro
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