JP5480261B2 - 変性及び炎症性疾患の治療に有用な新規化合物 - Google Patents

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Description

（発明の分野）
本発明は、軟骨の破壊、関節変性、及びそのような破壊及び/又は炎症を伴う疾患の調節に関与するチロシンキナーゼのファミリー、JAKの阻害剤となる化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、軟骨破壊、骨及び/又は関節破壊を伴う疾患、炎症又は免疫応答を伴う状態、エンドトキシン駆動性病状、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患（例えば、軟骨細胞の同化刺激を伴う疾患）、先天性軟骨形成異常、IL6の分泌過多に関連する疾患、増殖性疾患及び移植拒絶反応（例えば、臓器移植拒絶反応）の予防及び/又は治療方法；及び/又は本発明の化合物を投与することによる軟骨崩壊、関節崩壊及び/又は炎症を伴う疾患の予防及び/又は治療方法を提供する。
ヤヌスキナーゼ（JAK）は、膜受容体からSTAT転写因子へサイトカインシグナルを伝達する細胞質チロシンキナーゼである。4種のJAKファミリーメンバーが、JAK1、JAK2、JAK3及びTYK2と称されている。サイトカインがその受容体に結合すると、JAKファミリーメンバーは、自己リン酸化及び/又は互いにトランスリン酸化し、続いてSTATがリン酸化されて核へ移動し、転写が調節される。JAK-STAT細胞内シグナル伝達は、インターフェロン、ほとんどのインターロイキン、並びに種々のサイトカイン、及びEPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF、PRLなどの内分泌因子に使われている（Vainchenker W.らの文献（2008））。
遺伝的モデルと小分子JAK阻害剤探索との組合せは、いくつかのJAKの治療上での可能性を明らかにした。JAK3は、免疫抑制の標的としてマウス及びヒト遺伝学で検証されている（O'Shea J.らの文献（2004））。JAK3阻害剤は、当初、臓器移植拒絶反応への臨床開発の取り組みに成功したが、後に、関節リウマチ（RA）、乾癬及びクローン病などの他の免疫炎症性の徴候においても臨床開発の取り組みに成功した（http://clinicaltrials.gov/）。
TYK2は、免疫炎症性疾患の潜在的な標的であり、ヒト遺伝学及びマウスノックアウト研究によって検証されている（Levy D.及びLoomis C.の文献（2007））。
JAK1は、免疫炎症性疾患分野における新規の標的である。JAK1は、他のJAKとヘテロ二量体化して、サイトカイン駆動性の炎症促進性シグナルを伝達する。したがって、JAK1及び/又は他のJAKを阻害することで、炎症状態の範囲、並びにJAK媒介性のシグナル伝達によって駆動される他の疾患に対する治療上の利益が期待される。
（発明の背景）
軟骨は、軟骨細胞が主要な細胞構成成分の無血管組織である。正常な関節軟骨において、組織体積のおよそ5%を軟骨細胞が占め、該組織の残り95%を細胞外基質が構成している。該軟骨細胞は、基質の構成成分、主にプロテオグリカン及びコラーゲンを分泌し、これにより、該軟骨細胞に、機械的なストレス下でそれらが生存するのに適した環境を供給している。軟骨において、II型コラーゲンは、IX型コラーゲンタンパク質とともに固形の繊維様構造を構成し、これが軟骨に優れた機械的強度を提供する。プロテオグリカンは水を吸収することができ、軟骨の弾性及び衝撃吸収特性に関与する。
関節の軟骨の機能的役割の1つは、骨を互いに滑らかに繋ぐことである。関節軟骨がなくなると、骨は互いに擦れあい、疼痛及び運動機能の喪失を招く。該軟骨の崩壊は、様々な要因となり得る。例えば、関節リウマチなどの炎症性関節炎において、軟骨破壊は、炎症組織（例えば、炎症した滑膜）によるプロテアーゼ（例えば、コラゲナーゼなど）の分泌によって引き起こされる。また、軟骨崩壊は、事故若しくは手術、又は過剰な負荷、又は「摩滅（wear and tear）」による軟骨の損傷の結果生じ得る。そのような侵襲後に再生する軟骨組織の能力には、限界がある。損傷した軟骨における軟骨細胞は、多くの場合、軟骨合成（タンパク同化）活性の低下、及び/又は軟骨分解（異化）活性の増大を示す。
軟骨の変性は、様々な疾患の特徴となっており、その中でも、関節リウマチ及び変形性関節症が、最も顕著なものである。関節リウマチ（RA）は、慢性の関節変性疾患であり、関節構造の炎症及び破壊によって特徴付けられる。該疾患を野放しにすると、関節機能性の喪失により実質的な身体障害及び疼痛、並びに早死をも招く。したがって、RA治療の目的は、該関節破壊を阻止するために、該疾患の進行を落ち着かせることではないが、寛解を達成することである。該疾患の予後の厳しさに加えて、RAの高い罹患率（世界中で成人の〜0.8%が罹患している。）も、社会経済的影響が大きいことを意味している（RAの概説については、Smolen及びSteinerの文献（2003）；Lee及びWeinblattの文献（2001）；Choy及びPanayiの文献（2001）；O'Dellの文献（2004）、及びFiresteinの文献（2003）を参照されたい。）。
変形性関節症（OA、又は磨耗性関節炎とも称される。）は、最も一般的な形態の関節炎であり、関節軟骨の喪失により特徴付けられ、多くの場合、骨の肥大化及び疼痛と関連する。該疾患は主に、手並びに膝、腰及び脊椎などの体重を支える関節に影響を及ぼす。このプロセスは、軟骨を薄化させる。該薄化により表面積が消失すると、グレードIの変形性関節症となり；接合表面積が消失すると、グレードIIの変形性関節症に至る。変性及び破壊の更なるレベルが存在し、これは肋軟骨下の骨との境である深層及び石灰化軟骨層に影響を及ぼす。変形性関節症の広範な概説については、Wielandらの文献（2005）を参照されたい。
変形性関節症状態の進行の臨床症状は、関節の体積増加、疼痛、轢音、並びに関節の疼痛及び運動機能の低下を招く機能障害である。疾患が更に進行すると、安静時痛が出現する。矯正及び/又は治療なしに該状態が続くと、関節は破壊され能力障害に至る。こうなると、全人工関節との置換手術が必要となる。
骨関節炎疾患中に出現する関節軟骨病変を矯正するための治療方法が、開発されてきたが、そのいずれも、原位置（in situ）及びインビボにおける関節軟骨の再生を実現することはできていない。
変形性関節症は治療が困難である。現在のところ、治癒を得ることはできず、治療は疼痛を緩和すること及び罹患した関節が変形するのを防ぐことに重点をおく。一般的な治療には、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の使用が含まれる。コンドロイチン及びグルコサミン硫酸塩などの栄養補助食品が、変形性関節症の治療の安全でかつ有効な選択肢として推奨されているが、最近の臨床治験から、両治療が変形性関節症に関連する疼痛を低減させないことが明らかとなった。（Cleggらの文献、2006）。まとめると、疾患修飾性の骨関節炎の薬剤は利用できない。
重症の場合、関節の交換が必要となる可能性がある。これは腰及び膝に特に当てはまる。関節の痛みが著しく、交換できない場合は、結合することができる。この手法によって疼痛は止まるが、関節機能は永久に失われ、歩行及び屈曲が困難になる。
別の可能な治療は、自己由来培養軟骨細胞の移植である。ここでは、患者から軟骨の細胞物質を採取し、研究室に送り、そこで増殖させる。次いで、該物質を損傷組織に移植し、組織の欠損を補う。
別の治療には、滑液のレオロジーを一時的に改善し、ほぼ即時の自由な運動の感覚及び疼痛の顕著な減少をもたらす物質、Hylan G-F20（例えば、Synvisc（登録商標）、Hyalgan（登録商標）、Artz（登録商標））の関節内点滴が含まれる。
他の既報の方法には、腱移植、骨膜移植、筋膜移植、筋肉移植、又は軟骨膜移植の適用；フィブリン又は培養軟骨細胞の移植；コラーゲン、炭素繊維などの合成基質の移植；電磁場の適用が含まれる。これらはいずれも、重量負荷を支えることができないばかりか、正常な動きをする関節機能の回復がなされない、質的に不十分な組織を生じるという、最小限かつ不完全な効果が報告されている。
同化プロセスの刺激、異化プロセスの阻止、又はこれら2つを組み合わせると、軟骨が安定化し、障害の回復さえももたらされる可能性があり、したがって、疾患の更なる進行を防ぐことができる。様々な引き金が軟骨細胞の同化刺激を刺激することができる。インシュリン様成長因子-I（IGF-I）は、滑液中の主要な同化成長因子であり、プロテオグリカン及びコラーゲンの両方の合成を刺激する。また、骨形成タンパク質（BMP）ファミリーのメンバー、特に、BMP2、BMP4、BMP6及びBMP7、並びにヒトトランスフォーミング成長因子-β（TGF-β）ファミリーのメンバーは、軟骨細胞同化刺激作用を誘導することができることが明らかになった（Chubinskaya及びKuettnerの文献、2003）。軟骨細胞の同化刺激作用を誘導する化合物が最近同定された（US6,500,854；EP1391211）。しかし、これらの化合物の多くは重度の副作用を示す。そのため、こうした重度の副作用を伴わずに軟骨細胞分化を刺激する化合物が強く望まれている。
Vandeghinsteらは、標的としてJAK1を阻害することが、OAを含む様々な疾患について治療上の関連性を有する可能性があることを発見した（WO2005/124342）。JAK1は、細胞質チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ（JAK）ファミリーに属し、サイトカイン受容体媒介性の細胞内シグナル伝達に関与する。該JAKファミリーは、4種のメンバー：JAK1、JAK2、JAK3及びTYK2からなる。サイトカインが結合すると、JAKはサイトカイン受容体を補充し、続いて該サイトカイン受容体のヘテロ二量体化が起こり、受容体サブユニット（共通γ-c鎖、gp130）を共有する。次いで、JAKは、自己リン酸化及び/又は別のJAKによるトランスリン酸化により活性化され、受容体のリン酸化、並びにシグナル伝達性転写因子（STAT）のメンバーの局在化及びリン酸化が行われる。リン酸化されたSTATは二量体化し、核へ移動し、そこでサイトカイン応答性遺伝子のエンハンサー領域に結合する。マウスのJAK1遺伝子のノックアウトから、JAK1は発生間、必須のかつ非重複の役割を果たすことが示された：JAK1-/-マウスは生後24時間以内に死亡し、かつリンパ球の発生は著しく損なわれた。更に、JAK1-/-細胞は、クラスIIサイトカイン受容体を使用するサイトカイン、シグナル伝達にγ-cサブユニットを使用するサイトカイン受容体、及びシグナル伝達にgp130サブユニットを使用するサイトカイン受容体ファミリーに反応しないか、又はほとんど反応しなかった（Rodigらの文献、1998）。
様々な群が、軟骨生物学におけるJAK-STATシグナル伝達に関係している。Liら（2001）は、JAK/STAT及びMAPKシグナル経路の活性化によって、オンコスタチンMが初代軟骨細胞におけるMMP及びTIMP3遺伝子の発現を誘導することを示した。Osakiら（2003）は、軟骨細胞におけるII型コラーゲンのインターフェロン-γ媒介性阻害がJAK-STATシグナル伝達に関与することを示した。基質構成成分の発現を低下させることによって、並びにコラゲナーゼ及び一酸化窒素（NO）の生成に関与する誘導型一酸化窒素合成酵素（NOS2）の発現を誘導することによって、IL1-βは軟骨異化反応を誘導する。Oteroら（2005）は、レプチン及びIL1-βが軟骨細胞におけるNO生成又はNOS2 mRNAの発現を相乗的に誘導し、しかも、それがJAK阻害剤によって阻止されることを示した。Legendreら（2003）は、ウシ関節の軟骨細胞において、IL6/IL6受容体が軟骨-特異的基質、II型コラーゲン、アグリカンコア及びリンクタンパク質の遺伝子発現低下を誘導し、しかも、これがJAK/STATシグナル伝達によって仲介されることを示した。したがって、これらの知見は、軟骨恒常性維持におけるJAKキナーゼ活性の役割、及びJAKキナーゼ阻害剤に対する治療機会を示唆している。
JAKファミリーメンバーは、骨髄増殖性疾患を含む更なる状態に関与しており（O'Sullivanらの文献、2007、Mol Immunol. 44(10):2497-506）、JAK2の突然変異が同定されている。これは、JAK、特にJAK2の阻害剤が骨髄増殖性疾患の治療に有用となり得ることも示している。加えて、該JAKファミリー、特にJAK1、JAK2及びJAK3は、癌、特に白血病、例えば、急性骨髄性白血病（O'Sullivan らの文献、2007、Mol Immunol. 44(10):2497-506；Xiangらの文献、2008、「急性骨髄性白血病患者における体細胞JAK1突然変異の同定（Identification of somatic JAK1 mutations in patients with acute myeloid leukemia）」Blood First Edition Paper, prepublished online 12月26日、2007；DOI 10.1182/blood-2007-05-090308）及び急性リンパ性白血病（Mullighanらの文献、2009）、又は固形腫瘍、例えば、子宮平滑筋肉腫（Constantinescuらの文献、2007、Trends in Biochemical Sciences 33(3): 122-131）、前立腺癌（Tarnらの文献、2007、British Journal of Cancer, 97, 378-383）に関係している。これらの結果は、JAK、特にJAK1及び/又はJAK2の阻害剤が、癌（白血病及び固形腫瘍、例えば、子宮平滑筋肉腫、前立腺癌）の治療にも利用できることを示している。
加えて、キャッスルマン病、多発性骨髄腫、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、乾癬及びカポジ肉腫は、サイトカインIL-6の分泌過多に起因する可能性があり、これらの生物学的効果は、細胞内JAK-STATシグナル伝達により仲介される（Tetsuji Naka、Norihiro Nishimoto及びTadamitsu Kishimotoの文献、Arthritis Res 2002, 4 (suppl 3):S233-S242）。この結果は、前記疾患の治療においてJAKの阻害剤の有用性が見出され得ることを示している。
JAK3及びTyk2について、自己免疫疾患との関わりが確認されている。JAK3における突然変異であるが、上流のシグナル伝達成分であるγ-c受容体鎖及びIL7受容体における突然変異も、ヒト重症複合免疫不全症の原因の総計の〜70%を占める（'Osheaらの文献、2004）。該γ-c受容体鎖からのシグナル伝達において、JAK1はJAK3と協同することに留意されたい。Tyk2多型は、全身性エリテマトーデス（SLE）に見られる（O'Sullivanらの文献、2007, Mol Immunol. 44(10):2497-506）。したがって、JAKファミリーを標的とすることにより、免疫性炎症分野において治療機会を提供し得る。
現在の治療は十分なものではなく、したがって、軟骨破壊、骨及び/又は関節破壊を伴う疾患、例えば、変形性関節症；及び/又は炎症若しくは免疫応答を伴う状態、例えば、クローン病、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性気道疾患（例えば、喘息、鼻炎）、若年性特発性関節炎、大腸炎、炎症性腸疾患、エンドトキシン駆動性病状（例えば、バイパス手術後の合併症若しくは例えば、慢性心不全をもたらす慢性的なエンドトキシン状態）、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患（例えば、軟骨細胞の同化刺激を伴う疾患）、先天性軟骨形成異常、IL6の分泌過多に関連する疾患、及び移植拒絶反応（例えば、臓器移植拒絶反応）の治療に有用となり得る更なる化合物同定の必要性が残されている。JAKの阻害剤はまた、増殖性疾患の治療にも適用を見出すことができる。特に、該JAKの阻害剤は、癌、特に白血病及び固形腫瘍（例えば、子宮平滑筋肉腫、前立腺癌）の治療に適用が見出される。したがって、本発明は、化合物、それらの製造方法、及び本発明の化合物を適当な医薬用担体とともに含む医薬を提供する。また、本発明は、変性関節疾患の治療用薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
本発明は、JAKの阻害剤が、軟骨破壊、骨及び/又は関節破壊を伴う疾患、例えば、変形性関節症；及び/又は炎症若しくは免疫応答を伴う状態、例えば、クローン病、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性気道疾患（例えば、喘息、鼻炎）、若年性特発性関節炎、大腸炎、炎症性腸疾患、エンドトキシン駆動性病状（例えば、バイパス手術後の合併症若しくは例えば、慢性心不全をもたらす慢性的なエンドトキシン状態）、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患（例えば、軟骨細胞の同化刺激を伴う疾患）、先天性軟骨形成異常、IL6の分泌過多に関連する疾患、及び移植拒絶反応（例えば、臓器移植拒絶反応）の治療に有用であることの発見に基づいている。JAKの阻害剤はまた、増殖性疾患の治療にも適用を見出すことができる。特に、該JAKの阻害剤は、癌、特に白血病及び固形腫瘍（例えば、子宮平滑筋肉腫、前立腺癌）の治療に適用が見出される。本発明はまた、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、及び本発明の化合物を投与することによる、軟骨破壊、関節破壊及び/又は炎症を伴う疾患の治療方法も提供する。
したがって、本発明の第1の態様において、1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリジン化合物は、式(I)又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物、又は該医薬として許容し得る塩の溶媒和物を有することを開示する。
Figure 0005480261
 式中、
Cy1は、アリール及びヘテロアリールから選択され；
L1は、単結合、-O-、-C(O)-、-C[=N(R4a)]-、-N(R4a)-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)CO-又は-N(R4a)SO2-から選択され；
各R1は独立に、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、アシル、置換アシル、置換又は非置換アシルアミノ、置換又は非置換C1-C6アルコキシ、置換又は非置換アミド、置換又は非置換アミノ、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換又は非置換アミノスルホニル、スルホン酸、スルホン酸エステル、カルボキシ、シアノ、置換又は非置換C3-C7シクロアルキル、置換又は非置換4〜7員ヘテロシクロアルキル、ハロ及びヒドロキシルから選択され；
各R3aは独立に、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、アシル、置換アシル、置換又は非置換アシルアミノ、置換又は非置換C1-C6アルコキシ、置換又は非置換アミド、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、置換又は非置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換又は非置換アミノスルホニル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アジド、カルボキシ、シアノ、置換又は非置換C3-C7シクロアルキル、置換又は非置換4〜7員ヘテロシクロアルキル、ハロ、置換又は非置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ及びチオールから選択され；
R2aは、置換又は非置換C1-C6アルキル、及び置換又は非置換C3-C7シクロアルキルから選択され；
R3bは独立に、置換又は非置換アリール、置換又は非置換C3-C7シクロアルキル、置換又は非置換4〜7員ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換5〜10員ヘテロアリールから選択され；又はR3bは独立に、O-R3c、CO-R3c及びCON(R4a)-R3cから選択され；かつR3cは独立に、置換又は非置換アリール、置換又は非置換C3-C7シクロアルキル、置換又は非置換4〜7員ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換5〜10員ヘテロアリールから選択され；
各R4a、R4b及びR4cは独立に、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、又は置換C3-C7シクロアルキルから選択され；
m1は、0、1又は2であり；m2は、0、1、2又は3であり；かつn1は、0、1、2、3又は4であり；
但し、
L1が-O-、-N(R4a)-、-CH2-N(R4a)-又は-SO2N(R4a)-であり、かつR3bがシクロアルキル、アリール又は5〜10員ヘテロアリール以外である場合、n1は1、2、3又は4であることを条件とする。
更なる特定の実施態様において、本化合物は、式VIaのもの又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物、又は該医薬として許容し得る塩の溶媒和物である。
Figure 0005480261
更なる態様において、本発明は、本発明の化合物、及び医薬用担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明のこの態様において、該医薬組成物は、本明細書中に記載される化合物を1つ以上含むことができる。更に、本明細書中に記載される医薬組成物に有用な本発明の化合物及び治療方法は、製造され、使用されるように、全て医薬として許容し得るものである。
本発明の更なる態様において、本発明は、本明細書中に記載されるものの状態に罹患し易い又は苦しんでいる哺乳動物の治療方法を提供する。特にそのような状態とは、異常なJAK活性と関連し得るもの、例えば、軟骨破壊、骨及び/又は関節破壊を伴う疾患、例えば、変形性関節症；及び/又は炎症若しくは免疫応答を伴う状態、例えば、クローン病、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性気道疾患（例えば、喘息、鼻炎）、若年性特発性関節炎、大腸炎、炎症性腸疾患、エンドトキシン駆動性病状（例えば、バイパス手術後の合併症若しくは例えば、慢性心不全をもたらす慢性的なエンドトキシン状態）、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患（例えば、軟骨細胞の同化刺激を伴う疾患）、先天性軟骨形成異常、IL6の分泌過多に関連する疾患、及び移植拒絶反応（例えば、臓器移植拒絶反応）である。JAKの阻害剤はまた、増殖性疾患の治療にも適用を見出すことができる。特に、該JAKの阻害剤は、癌、特に白血病及び固形腫瘍（例えば、子宮平滑筋肉腫、前立腺癌）の治療に適用が見出される。特定の実施態様において、本発明は、炎症、例えば、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬、アレルギー性気道疾患（例えば、喘息、鼻炎）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、大腸炎）、エンドトキシン駆動性病状（例えば、バイパス手術後の合併症又は例えば、慢性心不全をもたらす慢性的なエンドトキシン状態）、及び臓器移植拒絶反応；並びに軟骨、骨及び/又は関節破壊若しくは変性、例えば、変形性関節症；から選択される状態の治療方法を提供する。該方法は、1つ以上の本明細書中に記載される医薬組成物又は化合物の有効量を投与することを含む。
更なる態様において、本発明は、増殖性疾患、特に癌（例えば、固形腫瘍）、白血病、多発性骨髄腫又は乾癬に罹患し易い又は苦しんでいる哺乳動物の治療方法を提供する。該方法は、1つ以上の本明細書中に記載される医薬組成物又は化合物の有効量を投与することを含む。
更なる態様において、本発明は、本明細書中に記載されたものから選択される状態の治療又は予防に使用するための本発明の化合物を提供する。特にそのような状態とは、異常なJAK活性と関連し得るもの、例えば、軟骨破壊、骨及び/又は関節破壊を伴う疾患、例えば、変形性関節症；及び/又は炎症若しくは免疫応答を伴う状態、例えば、クローン病、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性気道疾患（例えば、喘息、鼻炎）、若年性特発性関節炎、大腸炎、炎症性腸疾患、エンドトキシン駆動性病状（例えば、バイパス手術後の合併症若しくは例えば、慢性心不全をもたらす慢性的なエンドトキシン状態）、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患（例えば、軟骨細胞の同化刺激を伴う疾患）、先天性軟骨形成異常、IL6の分泌過多に関連する疾患、及び移植拒絶反応（例えば、臓器移植拒絶反応）である。JAKの阻害剤はまた、増殖性疾患の治療にも適用を見出すことができる。特に、該JAKの阻害剤は、癌、特に白血病及び固形腫瘍（例えば、子宮平滑筋肉腫、前立腺癌）の治療に適用が見出される。具体的な実施態様において、該状態は、炎症、例えば、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬、アレルギー性気道疾患（例えば、喘息、鼻炎）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、大腸炎）、エンドトキシン駆動性病状（例えば、バイパス手術後の合併症又は例えば、慢性心不全をもたらす慢性的なエンドトキシン状態）、及び臓器移植拒絶反応；並びに軟骨、骨及び/又は関節破壊若しくは変性、例えば、変形性関節症；から選択される。
更なる態様において、本発明は、増殖性疾患、特に癌（例えば、固形腫瘍）、白血病、多発性骨髄腫又は乾癬の治療又は予防に使用するための本発明の化合物を提供する。
更に別の治療態様の方法において、本発明は、原因として本明細書中に記載される異常なJAK活性が関連する状態に罹患し易い又は苦しんでいる哺乳動物の治療方法を提供する。該方法は、1つ以上の本明細書中に記載される医薬組成物又は化合物を状態の治療に有効な量又は状態の予防に有効な量投与することを含む。
更なる態様において、本発明は、原因として異常なJAK活性が関連する状態の治療又は予防に使用するための本発明の化合物を提供する。
更なる態様において、本発明は、本明細書中後方に開示される代表的な合成手順及び経路を伴う、本発明の化合物の合成方法を提供する。
したがって、JAKの活性を修正できる新規の一連の化合物を提供し、ひいては原因としてそれに関連し得る任意の疾患を予防又は治療することが本発明の主な目的である。
本発明の更なる目的は、原因としてJAKの活性が関連し得る、軟骨及び/又は骨破壊及び関連の炎症並びに関節疾患などと同一の疾患又は症状を治療又は軽減することができる一連の化合物を提供することである。
本発明の更なる目的は、JAK活性と関連した疾患、例えば、軟骨破壊、骨及び/又は関節破壊を伴う疾患、例えば、変形性関節症；及び/又は炎症若しくは免疫応答を伴う状態、例えば、クローン病、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性気道疾患（例えば、喘息、鼻炎）、若年性特発性関節炎、大腸炎、炎症性腸疾患、エンドトキシン駆動性病状（例えば、バイパス手術後の合併症若しくは例えば、慢性心不全をもたらす慢性的なエンドトキシン状態）、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患（例えば、軟骨細胞の同化刺激を伴う疾患）、先天性軟骨形成異常、IL6の分泌過多に関連する疾患、及び移植拒絶反応（例えば、臓器移植拒絶反応）を含む様々な疾患状態の治療又は予防に使用することができる医薬組成物を提供することである。JAKの阻害剤はまた、増殖性疾患の治療にも適用を見出すことができる。特に、該JAKの阻害剤は、癌、特に白血病及び固形腫瘍（例えば、子宮平滑筋肉腫、前立腺癌）の治療に適用が見出される。具体的な実施態様において、該状態は、炎症、例えば、クローン病、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性気道疾患（例えば、喘息、鼻炎）、若年性特発性関節炎、大腸炎、炎症性腸疾患、エンドトキシン駆動性病状（例えば、バイパス手術後の合併症若しくは例えば、慢性心不全をもたらす慢性的なエンドトキシン状態）、及び臓器移植拒絶反応；並びに軟骨、骨及び/又は関節破壊若しくは変性、例えば、変形性関節症、又は癌（例えば、固形腫瘍若しくは白血病）から選択される。
他の目的及び利点は、次の詳細な説明を考慮することにより、当業者に明らかとなろう。
（発明の詳細な説明）
（定義）
以下の用語は、それとともに以下に提示される意味を有することを意図し、本発明の記載及び意図する範囲を理解するのに有用である。
本発明を記載する場合、化合物、該化合物を含んでいる医薬組成物、並びに該化合物及び組成物を使用する方法を含むことができ、以下の用語は、存在する場合、他に示さない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載される場合、以後以下に定義される任意の部分を多様な置換基で置換できること、及びそれぞれの定義が以下に記載されるそれらの範囲内でこのような置換部分を含むことを意図することも、理解されるべきである。他に明記しない限り、用語「置換」とは、以下に記載されるように定義されたものである。本明細書に使用される場合、用語「基」及び「ラジカル」が交換可能であるとみなし得ることは、更に理解されるべきである。
冠詞「a」及び「an」は、本明細書において、1又は2以上(すなわち、少なくとも1)の該冠詞の文法上の対象を言及するのに使用できる。例として、「類似体（an analogue）」は、1の類似体又は2以上の類似体を意味する。
「アシル」又は「アルカノイル」とはラジカル-C(O)R20をいい、式中R20は、本明細書で定義する、水素、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルメチル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、5〜10員ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。代表例には、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル及びベンジルカルボニルを含むが、これらに限定されない。例示的な「アシル」基は、-C(O)H、-C(O)-C1-C8アルキル、-C(O)-(CH2)t(C6-C10アリール)、-C(O)-(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、-C(O)-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)、及び-C(O)-(CH2)t(4〜10員ヘテロシクロアルキル)であり、式中、tは0〜4の整数である。
「置換アシル」又は「置換アルカノイル」とはラジカル-C(O)R21をいい、式中、R21は独立に以下のものである：
・ハロ又はヒドロキシで置換されたC1-C8アルキル；又は、
・その各々が非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ若しくはヒドロキシで置換されている、C3-C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、アリールアルキル、5〜10員ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル。
「アシルアミノ」とは、ラジカル-NR22C(O)R23をいい、式中R22は、本明細書で定義する、水素、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、アリールアルキル、5〜10員ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、R23は水素、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、アリールアルキル、5〜10員ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。例示的な「アシルアミノ」には、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル-カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ及びベンジルカルボニルアミノを含むが、これらに限定されない。例示的な「アシルアミノ」基は、-NR21'C(O)-C1-C8アルキル、-NR21'C(O)-(CH2)t(C6-C10アリール)、-NR21'C(O)-(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、-NR21'C(O)-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)、及び-NR21'C(O)-(CH2)t(4〜10員ヘテロシクロアルキル)であり、式中tは0〜4の整数であり；各R21'は独立にH又はC1-C8アルキルを表す。
「置換アシルアミノ」とは、ラジカル-NR24C(O)R25をいい、式中：
R24は独立に、
・ハロ又はヒドロキシで置換されたH、C1-C8アルキル；又は
・その各々が非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ若しくはヒドロキシで置換されている、C3-C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、アリールアルキル、5〜10員ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル；であり、かつ、
R25は独立に、
・ハロ又はヒドロキシで置換されたH、C1-C8アルキル；又は、
・その各々が非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ若しくはヒドロキシルで置換されている、C3-C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、アリールアルキル、5〜10員ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル；であり、
但し、少なくとも1つのR24及びR25が、H以外である。
「アルコキシ」とは、R26がC1-C8アルキルである、基-OR26をいう。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ及び1,2-ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は低級アルコキシ、すなわち1〜6の炭素原子を有するものである。更に特定のアルコキシ基は、1〜4の炭素原子を有する。
「置換アルコキシ」とは、本明細書の「置換」の定義において列挙される1以上の基で置換されたアルコキシ基をいい、特に、アミノ、置換アミノ、C6-C10アリール、-O-アリール、カルボキシル、シアノ、C3-C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、5〜10員ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、チオ-O-アリール、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)2-及びアリール-S(O)2-からなる群から選択される1以上の置換基、例えば1〜5の置換基、及び特に1〜3の置換基、特に1の置換基を有するアルコキシ基をいう。例示的な「置換アルコキシ」基は、-O-(CH2)t(C6-C10アリール)、-O-(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、-O-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)、及び-O-(CH2)t(4〜10員ヘテロシクロアルキル)であり、式中、tは0〜4の整数であり、かつ存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル又は非置換C1-C4ハロアルコキシ若しくはヒドロキシにより、それ自身置換されてよい。特定の例示的な「置換アルコキシ」基は、OCF3、OCH2CF3、OCH2Ph、OCH2-シクロプロピル、OCH2CH2OH、OCH2CH2NMe2である。
「アルコキシカルボニル」とはラジカル-C(O)-OR27をいい、式中R27は、本明細書で定義する、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル又は5〜10員ヘテロアリールアルキルを表す。例示的な「アルコキシカルボニル」基は、C(O)O-C1-C8アルキル、-C(O)O-(CH2)t(C6-C10アリール)、-C(O)O-(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、-C(O)O-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)、及び-C(O)O-(CH2)t(4〜10員ヘテロシクロアルキル)であり、式中、tは1〜4の整数である。
「置換アルコキシカルボニル」とはラジカル-C(O)-OR28をいい、式中R28は以下を表す：
・その各々がハロ、置換若しくは非置換アミノ、又はヒドロキシで置換された、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルアルキル、又は4〜10員ヘテロシクロアルキルアルキル；又は
・その各々が非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ若しくはヒドロキシルで置換された、C6-C10アラルキル又は5〜10員ヘテロアリールアルキル。
「アルキル」とは、1〜20の炭素原子を有する直鎖又は分枝の脂肪族炭化水素を意味する。特定のアルキルは、1〜12の炭素原子を有する。より具体的には、1〜6の炭素原子を有する低級アルキルである。更に特定の基は、1〜4の炭素原子を有する。例示的な直鎖基には、メチル、エチル、n-プロピル及びn-ブチルを含む。分枝とは、メチル、エチル、プロピル又はブチルなどの1以上の低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に結合することを意味し、例示的な分枝鎖にはイソプロピル、イソブチル、t-ブチル及びイソアミルを含む。
「置換アルキル」とは、本明細書の「置換」の定義において列挙した1以上の基で置換された先に定義したアルキル基をいい、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ(-O-アシル又は-OC(O)R20)、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ(-NR''-アルコキシカルボニル又は-NH-C(O)-OR27)、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル(カルバモイル又はアミド又は-C(O)-NR''2)、アミノカルボニルアミノ(-NR''-C(O)-NR''2)、アミノカルボニルオキシ(-O-C(O)-NR''2)、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、-O-アリール、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ニトロ、チオール、-S-アルキル、-S-アリール、-S(O)-アルキル、-S(O)-アリール、-S(O)2-アルキル及び-S(O)2-アリールからなる群から選択される1以上の置換基、例えば1〜5の置換基、及び特に1〜3の置換基、特に1の置換基を有するアルキル基をいう。特定の実施態様において、「置換アルキル」とは、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR'''SO2R''、-SO2NR''R'''、-C(O)R''、-C(O)OR''、-OC(O)R''、-NR'''C(O)R''、-C(O)NR''R'''、-NR''R'''、又は-(CR'''R'''')mOR'''で置換されたC1-C8アルキル基をいい；式中、各R''は独立に、H、C1-C8アルキル、-(CH2)t(C6-C10アリール)、-(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)、及び-(CH2)t(4〜10員ヘテロシクロアルキル) から選択され、式中、tは0〜4の整数であり、かつ存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ若しくはヒドロキシにより、それ自身置換されてよい。R'''及びR''''の各々は独立に、H又はC1-C8アルキルを表す。
「アミノ」とは、ラジカル-NH2をいう。
「置換アミノ」とは、本明細書の「置換」の定義において列挙した1以上の基で置換されたアミノ基をいい、具体的には基-N(R33)2をいい、式中、各R33は以下から独立に選択される：
・水素、C1-C8アルキル、C6-C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、又はC3-C10シクロアルキル；又は、
・ハロ又はヒドロキシで置換されたC1-C8アルキル；又は、
・-(CH2)t(C6-C10アリール)、-(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)又は-(CH2)t(4〜10員ヘテロシクロアルキル)であって、式中、tは0〜8の整数であり、その各々は非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ若しくはヒドロキシで置換されている；又は、
・両方のR33基は結合してアルキレン基を形成する。
両方のR33基が水素である場合、-N(R33)2はアミノ基である。例示的な「置換アミノ」基は、-NR33'-C1-C8アルキル、-NR33'-(CH2)t(C6-C10アリール)、-NR33'-(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、-NR33'-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)、及び-NR33'-(CH2)t(4〜10員ヘテロシクロアルキル)であり、式中tは0〜4の整数であり、各R33'は独立にH又はC1-C8アルキルを表し；かつ、存在する任意のアルキル基は、ハロ、置換若しくは非置換アミノ又はヒドロキシにより、それ自身置換されてよく；かつ、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ若しくはヒドロキシにより、それ自身置換されてよい。
「アミノスルホニル」又は「スルホンアミド」とは、ラジカル-S(O2)NH2をいう。
「置換アミノスルホニル」又は「置換スルホンアミド」とは-S(O2)N(R48)2などのラジカルをいい、式中、各R48は以下から独立に選択される：
・H、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、アラルキル、5〜10員ヘテロアリール、及びヘテロアラルキル；又は、
・ハロ又はヒドロキシで置換されたC1-C8アルキル；又は、
・非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ若しくはヒドロキシで置換された、C3-C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、アラルキル、5〜10員ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
但し、少なくとも1つのR48は、H以外である。
例示的な「置換アミノスルホニル」又は「置換スルホンアミド」基は、-S(O2)N(R48')-C1-C8アルキル、-S(O2)N(R48')-(CH2)t(C6-C10アリール)、-S(O2)N(R48')-(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、-S(O2)N(R48')-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)、及び-S(O2)N(R48')-(CH2)t(4〜10員ヘテロシクロアルキル)であり、式中、tは0〜4の整数であり；各R48'は独立にH又はC1-C8アルキルを表し；かつ、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ若しくはヒドロキシにより、それ自身置換されてよい。
「アラルキル」又は「アリールアルキル」とは、先に定義した1以上のアリール基で置換された先に定義したアルキル基をいう。特定のアラルキル又はアリールアルキル基は、1つのアリール基で置換されたアルキル基である。
「置換アラルキル」又は「置換アリールアルキル」とは、先に定義した、1以上のアリール基で置換されたアルキル基をいい；存在する任意のアリール基のうちの少なくとも1つは、非置換のC1-C4アルキル、ハロ、シアノ、非置換のC1-C4アルコキシ、非置換のC1-C4ハロアルキル、非置換のC1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換のC1-C4ハロアルコキシ若しくはヒドロキシにより、それ自身置換されてよい。
「アリール」とは、親芳香族環系の1の炭素原子から1つの水素原子の除去により誘導される一価の芳香族炭化水素基をいう。特に、アリールは、5〜12員環、より一般的には6〜10員環を含む芳香族環系、単環系又は多環系をいう。アリール基が単環系である場合、それは優先的に6つの炭素原子を含む。典型的なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン及びトリナフタレンから誘導される基を含むがこれらに限定されない。特にアリール基には、フェニル、ナフチル、インデニル及びテトラヒドロナフチルを含む。
「置換アリール」とは、本明細書の「置換」の定義において列挙した1以上の基で置換されたアリール基をいい、特に1以上の置換基、例えば1〜5の置換基、特に1〜3の置換基、特に1の置換基で任意に置換され得るアリール基をいう。特に、「置換アリール」とは、ハロ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C1-C8ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C8アルコキシ及びアミノから選択される1以上の基で置換されたアリール基をいう。
代表的な置換アリールの例には、以下を含む。
Figure 0005480261
これらの式において、R49及びR50のうちの1つは水素でよく、並びに少なくとも1つのR49及びR50は各々独立にC1-C8アルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、アルカノイル、C1-C8アルコキシ、ヘテロ-O-アリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、NR51COR52、NR51SOR52 NR51SO2R52、COOアルキル、COOアリール、CONR51R52、CONR51OR52、NR51R52、SO2NR51R52、S-アルキル、SOアルキル、SO2アルキル、Sアリール、SOアリール、SO2アリールから選択され；又は、R49及びR50は結合して、N、O又はS基から選択される1以上のヘテロ原子を任意に含む5〜8原子の環(飽和又は不飽和)を形成することができる。R51及びR52は独立に、水素、C1-C8アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、置換アリール、5〜10員ヘテロアリールである。
「アリールアルキルオキシ」とは-O-アルキルアリールラジカルをいい、式中アルキルアリールは本明細書で定義したとおりである。
「置換アリールアルキルオキシ」とは-O-アルキルアリールラジカルをいい、式中アルキルアリールは本明細書で定義したとおりであり；存在する任意のアリール基は、非置換C1-C4アルキル、ハロ、シアノ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ若しくはヒドロキシにより、それ自身置換されてよい。
「アジド」とは、ラジカル-N3をいう。
「カルバモイル又はアミド」とは、ラジカル-C(O)NH2をいう。
「置換カルバモイル又は置換アミド」とはラジカル-C(O)N(R53)2をいい、式中、各R53は独立に以下のものである：
・H、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、アラルキル、5〜10員のヘテロアリール、及びヘテロアラルキル；又は、
・ハロ又はヒドロキシで置換されたC1-C8アルキル；又は、
・その各々が非置換のC1-C4アルキル、ハロ、非置換のC1-C4アルコキシ、非置換のC1-C4ハロアルキル、非置換のC1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換のC1-C4ハロアルコキシ若しくはヒドロキシで置換された、C3-C10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、アラルキル、5〜10員のヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
但し、少なくとも1つのR53がH以外であることを条件とする。例示的な「置換アミド／カルバモイル」基は、-C(O)NR53'-C1-C8アルキル、-C(O)NR53'-(CH2)t(C6-C10アリール)、-C(O)N53'-(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、-C(O)NR53'-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)、及び-C(O)NR53'-(CH2)t(4〜10員ヘテロシクロアルキル)であり、式中tは0〜4の整数であり；各R53'は独立にH又はC1-C8アルキルを表し、かつ、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、非置換のC1-C4アルキル、ハロ、非置換のC1-C4アルコキシ、非置換のC1-C4ハロアルキル、非置換のC1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換のC1-C4ハロアルコキシ若しくはヒドロキシにより、それ自身置換されてよい。
「カルボキシ」とは、ラジカル-C(O)OHをいう。
「シクロアルキル」とは、3〜10の炭素原子を有する環式の非芳香族ヒドロカルビル基をいう。そのようなシクロアルキル基には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどの単環系を含む。
「置換シクロアルキル」とは、本明細書の「置換」の定義において列挙した1以上の基で置換された先に定義したシクロアルキル基をいい、特に1以上の置換基、例えば1〜5の置換基、及び特に1〜3の置換基、特に1の置換基を有するシクロアルキル基をいう。
「シアノ」とは、ラジカル-CNをいう。
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)及びヨード(I)をいう。特定のハロ基は、フルオロ又はクロロのいずれかである。
「ヘテロ」は、化合物又は化合物に存在する基を説明するのに使用される場合、該化合物又は基における1以上の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄ヘテロ原子で置換されていることを意味する。ヘテロは、上記のヒドロカルビル基のいずれか、例えば、アルキル、例えばヘテロアルキル、シクロアルキル、例えばヘテロシクロアルキル、アリール、例えばヘテロアリール、シクロアルケニル、例えばシクロヘテロアルケニル、及び1〜5、特に1〜3のヘテロ原子を有するものに適用できる。
「ヘテロアリール」は、1以上のヘテロ原子、及び5〜12員環、より一般的には5〜10員環を含む、芳香族環系、単環系又は多環系を意味する。ヘテロアリール基は、例えば、5員若しくは6員の単環、又は5員環及び6員環を縮合することで形成された二環系、又は2つの縮合した6員環から形成された二環系、又は更なる例示の目的で2つの縮合した5員環から形成された二環系であり得る。各環は、典型的には、窒素、硫黄及び酸素から選択される最大4つのヘテロ原子を含むことができる。典型的には、ヘテロアリール環は、最大4つのヘテロ原子、より典型的には最大3つのヘテロ原子、より一般的には最大2つ、例えば1つのヘテロ原子を含む。一実施態様において、ヘテロアリール環は、少なくとも1つの環窒素原子を含む。ヘテロアリール環における窒素原子は、イミダゾール若しくはピリジンの場合の様に塩基性であってよく、又はインドール若しくはピロール窒素の場合の様に基本的に非塩基性であってよい。一般に、環の任意のアミノ基置換基を含むヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は5未満である。5員の単環式ヘテロアリール基の例には、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール及びテトラゾール基を含むが、これらに限定されない。6員の単環式ヘテロアリール基の例には、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン及びトリアジンを含むが、これらに限定されない。別の5員環に縮合された5員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例には、イミダゾチアゾール及びイミダゾイミダゾールを含むが、これらに限定されない。5員環に縮合された6員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、イソインドロン、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾール、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、ベンゾジオキソール及びピラゾロピリジン基を含むが、これらに限定されない。2つの縮合6員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例には、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジン及びプテリジン基を含むが、これらに限定されない。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール及びピラジンから誘導されるものである。
置換を含むヘテロ原子を有する代表的なアリールの例には、以下を含む。
Figure 0005480261
 式中、各Wは、C(R54)2、NR54、O及びSから選択され；かつ、各Yは、カルボニル、NR54、O及びSから選択され；かつ、R54は独立に、水素、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、及び5〜10員ヘテロアリールである。
代表的なヘテロアリールの例には、以下を含む：
Figure 0005480261
 式中、各Yは、カルボニル、N、NR55、O及びSから選択され；かつ、R55は独立に、水素、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、及び5〜10員ヘテロアリールである。
本明細書において使用する用語「ヘテロシクロアルキル」とは、4〜10員の安定な複素環式非芳香環、及び/又はそれに縮合されたN、O及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含む環を含むものをいう。縮合複素環系には炭素環を含むことができ、かつ1つの複素環を含めばよい。複素環の例には、モルホリン、ピペリジン(例えば1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル及び4-ピペリジニル)、ピロリジン(例えば1-ピロリジニル、2-ピロリジニル及び3-ピロリジニル)、ピロリドン、ピラン(2H-ピラン又は4H-ピラン)、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン(例えば4-テトラヒドロピラニル)、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、2-ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、及びN-メチルピペラジンなどのN-アルキルピペラジンを含むが、これらに限定されない。更なる例には、チオモルホリン及びそのS-オキシド及びS,S-二酸化物(特にチオモルホリン)を含む。なお更なる例には、アゼチジン、ピペリドン、ピペラゾン、及びN-メチルピペリジンなどのN-アルキルピペリジンを含む。ヘテロシクロアルキル基の特定の例は、以下の図例に示される。
Figure 0005480261
 式中、各Wは、CR56、C(R56)2、NR56、O及びSから選択され；かつ、各Yは、NR56、O及びSから選択され；かつ、R56は独立に、水素、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、5〜10員ヘテロアリールである。これらのヘテロシクロアルキル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ(-O-アシル又は-OC(O)R20)、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ(-NR''-アルコキシカルボニル又は-NH-C(O)-OR27)、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル(アミド又は-C(O)-NR''2)、アミノカルボニルアミノ(-NR''-C(O)-NR''2)、アミノカルボニルオキシ(-OC(O)-NR''2)、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、-O-アリール、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、チオール、-S-アルキル、-S-アリール、-S(O)-アルキル、-S(O)-アリール、-S(O)2-アルキル、及び-S(O)2-アリールからなる群から選択される1以上の基で任意に置換できる。置換基には、例えば、ラクタム及び尿素誘導体を与えるカルボニル又はチオカルボニルを含む。
「ヒドロキシ」とは、ラジカル-OHをいう。
「ニトロ」とは、ラジカル-NO2をいう。
「置換」とは、1以上の水素原子が、同じ又は異なる置換基で各々独立に置換された基をいう。典型的な置換基は、以下からなる群から選択できる：
ハロゲン、-R57、-O-、=O、-OR57、-SR57、-S-、=S、-NR57R58、=NR57、-CCl3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R57、-OS(O2)O-、-OS(O)2R57、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR57)(O-)、-OP(O)(OR57)(OR58)、-C(O)R57、-C(S)R57、-C(O)OR57、-C(O)NR57R58、-C(O)O-、-C(S)OR57、-NR59C(O)NR57R58、-NR59C(S)NR57R58、-NR60C(NR59)NR57R58及び-C(NR59)NR57R58；
式中、R57、R58、R59及びR60の各々は、独立に以下のものである：
・水素、C1-C8アルキル、C6-C10アリール、アリールアルキル、C3-C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル；又は、
・ハロ又はヒドロキシで置換したC1-C8アルキル；又は、
・非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ若しくはヒドロキシで置換された、C6-C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C6-C10シクロアルキル又は4〜10員ヘテロシクロアルキル。
特定の実施態様において、置換基は、1以上の置換基、特に1〜3の置換基、特に1の置換基で置換されている。
更に特定の実施態様において、置換基又は基は、以下から選択される：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR'''SO2R''、-SO2NR''R'''、-C(O)R''、-C(O)OR''、-OC(O)R''、-NR'''C(O)R''、-C(O)NR''R'''、-NR''R'''、-(CR'''R''')mOR'''であって、各R''はH、C1-C8アルキル、-(CH2)t(C6-C10アリール) 、-(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)、及び-(CH2)t(4〜10員ヘテロシクロアルキル) から独立に選択され、式中tは0〜4の整数であり；かつ、
・存在する任意のアルキル基は、ハロ又はヒドロキシにより、それ自身置換されてよく；かつ、
・存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ若しくはヒドロキシにより、それ自身置換されてよい。各R''は独立に、H又はC1-C6アルキルを表す。
「置換スルファニル」とは基-SR61をいい、式中R61は以下から選択される：
・C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、アラルキル、5〜10員ヘテロアリール、及びヘテロアラルキル；又は、
・ハロ、置換若しくは非置換アミノ、又はヒドロキシで置換されたC1-C8アルキル；又は、
・その各々が非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ若しくはヒドロキシで置換された、C3-C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、アラルキル、5〜10員ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル。
例示的な「置換スルファニル」基は、-S-(C1-C8アルキル)、並びに-S-(C3-C10シクロアルキル)、-S-(CH2)t(C6-C10アリール)、-S-(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、-S-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)、及び-S-(CH2)t(4〜10員ヘテロシクロアルキル)であり、式中tは0〜4の整数であり、かつ存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ若しくはヒドロキシにより、それ自身置換されてよい。
「置換スルフィニル」とは基-S(O)R68をいい、式中R68は以下から選択される：
・C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、アラルキル、5〜10員ヘテロアリール、及びヘテロアラルキル；又は、
・ハロ、置換若しくは非置換アミノ、又はヒドロキシで置換されたC1-C8アルキル；又は、
・非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ若しくはヒドロキシで置換された、C3-C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、アラルキル、5〜10員ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル。
例示的な「置換スルフィニル」基は、-S(O)-(C1-C8アルキル)、並びに-S(O)-(C3-C10シクロアルキル)、-S(O)-(CH2)t(C6-C10アリール)、-S(O)-(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、-S(O)-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)、及び-S(O)-(CH2)t(4〜10員ヘテロシクロアルキル)であり、式中tは0〜4の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ若しくはヒドロキシにより、それ自身置換されてよい。
「置換スルホニル」とは基-S(O)2R75をいい、式中R75は以下から選択される：
・C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、アラルキル、5〜10員ヘテロアリール、及びヘテロアラルキル；又は、
・ハロ、置換若しくは非置換アミノ、又はヒドロキシで置換されたC1-C8アルキル；又は、
・その各々が非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ若しくはヒドロキシで置換された、C3-C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、アラルキル、5〜10員ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル。
例示的な「置換スルホニル」基は、-S(O)2-(C1-C8アルキル)、並びに-S(O)2-(C3-C10シクロアルキル)、-S(O)2-(CH2)t(C6-C10アリール)、-S(O)2-(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、-S(O)2-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)、及び-S(O)2-(CH2)t(4〜10員ヘテロシクロアルキル)であり、式中tは0〜4の整数であり、かつ存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ若しくはヒドロキシにより、それ自身置換されてよい。
「スルホ」又は「スルホン酸」とは、-SO3Hなどのラジカルをいう。
「置換スルホ」又は「スルホン酸エステル」とは基-S(O)2OR82をいい、式中R82は以下から選択される：
・C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、アラルキル、5〜10員ヘテロアリール、及びヘテロアラルキル；又は、
・ハロ、置換若しくは非置換アミノ、又はヒドロキシで置換されたC1-C8アルキル；又は、
・その各々が非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ若しくはヒドロキシで置換された、C3-C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、アラルキル、5〜10員ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル。
例示的な「置換スルホ」又は「スルホン酸エステル」基は、-S(O)2-O-(C1-C8アルキル)、並びに-S(O)2-O-(C3-C10シクロアルキル)、-S(O)2-O-(CH2)t(C6-C10アリール)、-S(O)2-O-(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、-S(O)2-O-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)、及び-S(O)2-O-(CH2)t(4〜10員ヘテロシクロアルキル)であり、式中tは0〜4の整数であり、かつ存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキル、又は非置換C1-C4ハロアルコキシ若しくはヒドロキシにより、それ自身置換されてよい。
「チオール」とは、基-SHをいう。
有機合成の分野における当業者は、安定で化学的に実現可能な複素環におけるヘテロ原子の最大数が、芳香族又は非芳香族化合物にかかわらず、環のサイズ、不飽和度、及びヘテロ原子の価により決定されることを認識するであろう。一般に、複素環は、芳香族複素環が化学的に実現可能でかつ安定である限り、1〜4のヘテロ原子を有することができる。
「医薬として許容し得る」とは、連邦政府若しくは州政府の監督機関又は米国以外の国の対応機関により承認されたか又は承認され得ることを意味し、動物及びより具体的にはヒトにおける使用のための米国薬局方又は他の公認された薬局方に収載されていることを意味する。
「医薬として許容し得る塩」とは、医薬として許容することができ、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩をいう。特に、そのような塩は無毒性であり、無機又は有機の酸付加塩及び塩基付加塩とすることができる。具体的には、このような塩には、以下を含む：(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、その他などの無機酸で形成された酸付加塩；酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、その他などの有機酸で形成された酸付加塩；又は、(2)酸性プロトンが親化合物に存在する場合に、そのいずれかが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン又はアルミニウムイオンにより置換されて形成された塩；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン、その他などの有機塩基と配位する塩。塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、その他などのみ；及び、化合物が塩基的な官能性を含む場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、その他などの無毒の有機又は無機酸の塩；を更に含む。用語「医薬として許容し得るカチオン」とは、酸性官能基の許容可能なカチオン性対イオンをいう。そのようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオン、その他などにより例示される。
「医薬として許容し得るビヒクル」とは、本発明の化合物と共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤又は担体をいう。
「プロドラッグ」とは、切断可能基を有し、加溶媒分解により、又は生理学的条件下で、インビボにおいて薬学的に活性ある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体を含む化合物をいう。そのような例には、コリンエステル誘導体及びその同類、N-アルキルモルホリンエステル及びその同類を含むが、これらに限定されない。
「溶媒和物」とは、通常、加溶媒分解反応によって溶媒と会合する化合物の形態をいう。この物理的会合には、水素結合を含む。従来型の溶媒には、水、エタノール、酢酸などを含む。本発明の化合物は、例えば結晶形で調製でき、溶媒和できるか又は水和できる。適切な溶媒和物には、水和物などの医薬として許容し得る溶媒和物を含み、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物の両方を更に含む。特定の例において、溶媒和物は、例えば1以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に取り込まれる場合に、単離できる。「溶媒和物」とは、液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノラート及びメタノラートを含む。
「対象」には、ヒトを含む。用語「ヒト」、「患者」及び「対象」は、本明細書において互換的に使用される。
「治療上有効量」とは、疾患を治療するために対象へ投与される場合に、該疾患のそのような治療を発効させるのに十分である化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患及びその重篤性、並びに治療される対象の年齢、体重などに応じて、変化し得る。
「予防する（preventing）」又は「予防（prevention）」とは、疾患又は障害を得るか又は発現するリスク、すなわち該疾患の臨床症状のうちの少なくとも1つを引き起こすリスクの減少をいい、疾患原因物質に曝露されている可能性がある対象、又は疾患の発症に先立って該疾患に罹りやすい可能性のある対象において発現させないことをいう。
用語「予防（prophylaxis）」は「予防（prevention）」に関連し、その目的が疾患を治療又は治癒することよりも予防することにある処置又は手段をいう。予防処置の非限定的な例には、ワクチンの投与；例えば不動化に起因する血栓症のリスクのある入院患者に対する低分子量ヘパリンの投与；及び、マラリアが風土性である、又はマラリアになるリスクが高い地理的領域への訪問に先立つクロロキンなどの抗マラリア薬の投与；を含むことができる。
任意の疾患又は障害の「治療する（treating）」又は「治療（treatment）」とは、一実施態様において、疾患又は障害を回復させること、すなわち該疾患を抑止するか又はその臨床症状のうちの少なくとも1つの徴候、範囲又は重篤度を減少させることをいう。別の実施態様において、「治療する」又は「治療」とは、少なくとも1つの物理的パラメータを回復させることをいい、これは対象によって認識できなくてもよい。更に別の実施態様において、「治療する」又は「治療」とは、物理的に、(例えば、認識可能な症状の安定化)、生理的に、(例えば、物理的パラメータの安定化)、又はその両方のいずれかで、疾患又は障害を変調させることをいう。更なる実施態様において、「治療する」又は「治療」とは、疾患の進行を減速させることに関する。
本明細書において使用する用語「炎症伴う状態」とは、関節リウマチ、変形性関節症、若年性特発性関節炎、乾癬、アレルギー性気道疾患（例えば、喘息、鼻炎）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、大腸炎）、エンドトキシン駆動性病状（例えば、バイパス手術後の合併症又は例えば、慢性心不全をもたらす慢性的なエンドトキシン状態）、及び関節の軟骨などの軟骨に関する関連疾患を含む状態の群をいう。特に該用語は、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー性気道疾患（例えば、喘息）及び炎症性腸疾患をいう。
本明細書において使用する用語「免疫応答を伴う状態」又は「自己免疫疾患」は、互換的に使用され、COPDなどの状態を含む閉塞性気道疾患、喘息（例えば、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息（dust asthma）、小児喘息）、特に慢性又は難治性喘息（例えば、遅発型喘息及び気道過敏）、気管支喘息を含む気管支炎、全身性エリテマトーデス（SLE）、多発性硬化症、I型糖尿病及びそれと関連する合併症、アトピー性湿疹（アトピー性皮膚炎）、接触性皮膚炎及び別の湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び大腸炎）、アテローム硬化症、並びに筋萎縮性側索硬化症を含む疾患の群をいう。
本明細書において使用する用語「移植拒絶反応」とは、例えば、膵島、幹細胞、骨髄、皮膚、筋肉、角膜組織、神経組織、心臓、肺、心臓-肺の組合せ（combined heart-lung）、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管若しくは食道など、細胞、組織又は固形臓器の同種又は異種移植の急性又は慢性拒絶反応、又は移植片対宿主病をいう。
本明細書において使用する用語「増殖性疾患」とは、癌（例えば、子宮平滑筋肉腫又は前立腺癌）、特にRe JAK2活性変異（Re JAK2 activating mutation）（真性多血症、本態性血小板血症、及び骨髄線維症を伴う骨髄化生)と命名される骨髄増殖性疾患、白血病（例えば、急性骨髄性白血病及び急性リンパ性白血病）、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、硬化性皮膚炎又は線維症などの状態をいう。特に該用語は、癌、白血病、多発性骨髄腫及び乾癬をいう。
本明細書において使用する用語「癌」とは、皮膚又は体内臓器、例えば、限定はされないが、乳房、前立腺、肺、腎臓、膵臓、胃又は腸の細胞の悪性又は良性の腫瘍をいう。癌は、隣接する組織に浸潤し、例えば、骨、肝臓、肺又は脳など遠位の臓器に広がる（転移する）傾向がある。本明細書において使用する用語癌には、限定はされないが、メラノーマ、リンパ腫、白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫及びマスト細胞腫などの転移性腫瘍細胞型、並びに限定はされないが、結腸直腸癌、前立腺癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、乳癌、膵癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、神経膠芽腫、原発性肝癌、卵巣癌、前立腺癌及び子宮平滑筋肉腫などの組織細胞腫（tissue carcinoma）型の両方を含む。
本明細書において使用する用語「白血病」とは、血液及び造血器官の腫瘍性疾患をいう。そのような疾患は、ホストを感染症及び出血を非常に起こしやすい状態にさせる、骨髄及び免疫系機能障害を引き起こし得る。特に、該用語白血病は、急性骨髄性白血病（AML）及び急性リンパ性白血病（ALL）をいう。
本明細書において使用する用語「軟骨代謝回転の障害を伴う疾患」又は「軟骨細胞の同化刺激を伴う疾患」とは、変形性関節症、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風関節炎、化膿性又は感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、有痛性骨萎縮症、ティーツェ症候群又は肋骨軟骨炎、線維筋痛症、骨軟骨炎、神経性又はニューロパチー性関節炎、関節症、地方性変形性骨関節炎（osteoarthritis deformans endemica）、ムセレニ病（Mseleni disease）及びハンディゴデュ病（Handigodu disease）などの関節炎の風土性形態；線維筋痛症に起因する変性、全身性エリテマトーデス、強皮症及び強直性脊椎炎などの状態を含む。
本明細書において使用する用語「先天性軟骨形成異常」とは、遺伝性軟骨溶解、軟骨異形成症及び偽性軟骨異形成症などの状態、特に限定はされないが、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨異形成症及び関連の疾患を含む。
本明細書において使用する用語「IL6の分泌過多と関連する疾患」とは、キャッスルマン病、多発性骨髄腫、乾癬、カポジ肉腫及び/又はメサンギウム増殖性糸球体腎炎などの状態を含む。
「本発明の化合物」及び等価な表現は、本明細書に記載する式(e)の化合物を包含することを意味し、文脈が許す場合、その表現には、医薬として許容し得る塩及びその溶媒和物、例えば、水和物、並びに該医薬として許容し得る塩の溶媒和物を含む。同様に、中間体への言及は、文脈が許す場合、それらがそれ自身特許請求されているか否かに関わらず、それらの塩及び溶媒和物を包含することを意味する。
本明細書において範囲が言及される場合、限定されるものではないが、例えばC1-C8アルキルの言及範囲は、前記範囲の各メンバーの表現とみなすべきである。
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸及び酸誘導体形態の両方の活性を有するが、該酸感受性形態では多くの場合、哺乳動物において溶解性、組織適合性又は遅延放出の利点を付与する(Bundgard, H.の文献、「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985)。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸と適当なアルコールとの反応により製造されるエステル、又は親酸化合物と置換若しくは非置換のアミンとの反応により製造されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物などを含む。本発明の化合物上に存在する酸性基から誘導される単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド及び無水物は、特に有用なプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを製造することが望ましい。特定のそのようなプロドラッグは、本発明の化合物のC1〜C8アルキル、C2-C8アルケニル、アリール、C7-C12置換アリール、及びC7-C12アリールアルキルエステルである。
本明細書において使用する用語「同位体異型」とは、そのような化合物を構成する1以上の原子で非天然の同位体比率を含む化合物をいう。例えば、化合物の「同位体異型」は、例えば、重水素(2H又はD)、炭素-13(13C)、窒素-15(15N)、その他などの1以上の非放射性同位体を含むことができる。そのような同位体的置換がなされる化合物において、存在する次の原子は、例えば、任意の水素が2H/Dとなり、任意の炭素が13Cとなり、又は任意の窒素が15Nとなり、かつそのような原子の存在及び配置が当業者により決定することができるように変更し得ることが理解されよう。同様に、本発明は、放射性同位体を有する同位体異型の製造を含むことができ、例えば、該事例において、得られた化合物を、薬剤及び/又は基質の組織分布研究に使用することができる。放射性同位体トリチウム(すなわち3H)及び炭素-14(すなわち14C)は、それらの取込みが容易であり、かつ検出手段が整っているという観点から本目的に特に有用である。更に、11C、18F、15O及び13Nなどの陽電子放出核種で置換され、基質受容体占有率を検討するため陽電子放射型断層撮影法(PET)研究に有用であり得る化合物を調製できる。
本明細書に提供される化合物の全ての同位体異型は、放射性であるか否かに関わらず、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
同じ分子式を有するが、性質、又はそれらの原子の結合の配列、又は空間的なそれら原子の配置が異なる化合物を「異性体」と称することも理解されるべきである。それらの原子の配置が空間的に異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、互いの重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが4つの異なる基に結合する場合、対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体はその不斉中心の絶対配置により特徴づけることができ、カーン及びプレローグのR-及びS-配列法則により、又は該分子が偏光の平面を回転させ、右旋性若しくは左旋性として(すなわち、それぞれ(+)又は(-)-異性体として)指定される様式により、記載される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、又はその混合物としてのいずれかで存在できる。鏡像異性体を同比率で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
「互変異性体」とは、特定の化合物構造の互換的形態であり、かつ水素原子及び電子の置換において異なる化合物をいう。したがって、2つの構造は、π電子及び原子(通常、H)の動きを介して平衡となり得る。例えば、エノール及びケトンは、酸又は塩基のいずれかを用いた処理により迅速に相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の別の例には、フェニルニトロメタンのアシ-及びニトロ-形態であり、これらは酸又は塩基の処理により同様に形成される。
互変異性形態は、関心対象の化合物の最適な化学反応性の実現及び生物活性に関連し得る。
本発明の化合物は、1以上の不斉中心を有することができ；したがって、そのような化合物は、個々の(R)-若しくは(S)-立体異性体として、又はその混合物として、生成し得る。
他に示さない限り、明細書及び特許請求の範囲の特定の化合物の記載又は名称は、個々の鏡像異性体及び混合物の両方、又はそうでない場合にはそのラセミ体を含むことを意図する。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当該技術分野において周知である。
（化合物）
本発明は、JAKの阻害剤が、軟骨破壊、骨及び/又は関節破壊を伴う疾患、例えば、変形性関節症；及び/又は炎症若しくは免疫応答を伴う状態、例えば、クローン病、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性気道疾患（例えば、喘息、鼻炎）、若年性特発性関節炎、大腸炎、炎症性腸疾患、エンドトキシン駆動性病状（例えば、バイパス手術後の合併症若しくは例えば、慢性心不全をもたらす慢性的なエンドトキシン状態）、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患（例えば、軟骨細胞の同化刺激を伴う疾患）、先天性軟骨形成異常、IL6の分泌過多に関連する疾患、及び移植拒絶反応（例えば、臓器移植拒絶反応）の治療に有用であることの発見に基づいている。JAKの阻害剤はまた、増殖性疾患の治療にも適用を見出すことができる。特に、該JAKの阻害剤は、癌、特に白血病及び固形腫瘍（例えば、子宮平滑筋肉腫、前立腺癌）の治療に適用が見出される。特に、軟骨破壊、骨及び/又は関節破壊、及び/又は炎症を伴う疾患、例えば、変形性関節症である。本発明はまた、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、及び本発明の化合物を投与することによる、軟骨破壊、関節破壊及び/又は炎症を伴う疾患の治療方法も提供する。本化合物は、1つ以上のJAKファミリーの阻害剤となり得るものであり；特にそれらは、JAKl、JAK2、JAK3及び/又はTYK2の1以上の活性を阻害することができる。
したがって、本発明の第1の態様において、式(I)を有する1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリジン化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物、又は該医薬として許容し得る塩の溶媒和物を開示する：
Figure 0005480261
 式中、
Cy1は、アリール及びヘテロアリールから選択され；
L1は、単結合、-O-、-C(O)-、-C[=N(R4a)]-、-N(R4a)-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)CO-又は-N(R4a)SO2-から選択され；
各R1は独立に、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、アシル、置換アシル、置換又は非置換アシルアミノ、置換又は非置換C1-C6アルコキシ、置換又は非置換アミド、置換又は非置換アミノ、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換又は非置換アミノスルホニル、スルホン酸、スルホン酸エステル、カルボキシ、シアノ、置換又は非置換C3-C7シクロアルキル、置換又は非置換4〜7員ヘテロシクロアルキル、ハロ、及びヒドロキシルから選択され；
各R3aは独立に、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、アシル、置換アシル、置換又は非置換アシルアミノ、置換又は非置換C1-C6アルコキシ、置換又は非置換アミド、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、置換又は非置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換又は非置換アミノスルホニル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アジド、カルボキシ、シアノ、置換又は非置換C3-C7シクロアルキル、置換又は非置換4〜7員ヘテロシクロアルキル、ハロ、置換又は非置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、及びチオールから選択され；
R2aは、置換若しくは非置換C1-C6アルキル、又は置換若しくは非置換C3-C7シクロアルキルから選択され；
R3bは独立に、置換又は非置換アリール、置換又は非置換C3-C7シクロアルキル、置換又は非置換4〜7員ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換5〜10員ヘテロアリールから選択され；又はR3bは独立に、O-R3c、CO-R3c及びCON(R4a)-R3cから選択され；かつR3cは独立に、置換又は非置換アリール、置換又は非置換C3-C7シクロアルキル、置換又は非置換4〜7員ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換5〜10員ヘテロアリールから選択され；
各R4a、R4b及びR4cは独立に、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、又は置換C3-C7シクロアルキルから選択され；
m1は、0、1又は2であり；m2は、0、1、2又は3であり；かつn1は、0、1、2、3又は4であり；
但し、
L1が-O-、-N(R4a)-、-CH2-N(R4a)-又は-SO2N(R4a)-であり、かつR3bがシクロアルキル、アリール又は5〜10員ヘテロアリール以外である場合、n1は1、2、3又は4であることを条件とする。
一実施態様において、式Iの化合物に関して、m1は0である。
別の実施態様において、式Iの化合物に関して、R2aは、置換又は非置換C3-C7シクロアルキルである。
特定の実施態様において、式Iの化合物に関して、R2aは、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。
更なる実施態様において、式Iの化合物に関して、R4b及びR4cは独立に、H及びMeから選択される。
より特定の実施態様において、式Iの化合物に関して、該化合物は式IIのものであり：
Figure 0005480261
 式中、Cy1、L1、R3a、R3b、m2及びn1は、先に記載されたものである。
一実施態様において、式IIの化合物に関して、Cy1はPhであり；かつm2は0である。
より特定の実施態様において、該化合物は式IIIのものであり：
Figure 0005480261
 式中、L1、R3b及びn1は、上記のものである。
一実施態様において、式IIIの化合物に関して、R3bは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換5〜10員ヘテロアリール、置換若しくは非置換C3-C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換4〜7員ヘテロシクロアルキルである。
特定の実施態様において、式IIIの化合物に関して、L1は、単結合、-O-、-N(R4a)-、-C(O)-、-C[=N(R4a)]-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)SO2-及び-N(R4a)CO-から選択され；n1 は0、1、2、3又は4であり；かつR3bは、置換又は非置換アリール、置換又は非置換5〜10員ヘテロアリール、置換又は非置換C3-C7シクロアルキル、置換又は非置換4〜7員ヘテロシクロアルキルである。
一実施態様において、式IIIの化合物に関して、L1は、単結合、-O-、-N(R4a)-、-C(O)-、-C[=N(R4a)]-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)SO2-及び-N(R4a)CO-から選択され；n1は0、1、2、3又は4であり；かつR3bは、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換5〜10員ヘテロアリールである。
特定の実施態様において、式IIIの化合物に関して、L1は、-単結合、-O-、-N(R4a)-、-C(O)-、-C[=N(R4a)]-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)SO2-及び-N(R4a)CO-から選択され；n1は0、1、2、3又は4であり；かつR3bは、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ピリジル、置換若しくは非置換ピロリル、置換若しくは非置換ピラゾリル、置換若しくは非置換イミダゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、置換若しくは非置換テトラゾリル、置換若しくは非置換オキサゾリル、置換若しくは非置換オキサジアゾリル、置換若しくは非置換チアゾリル、置換若しくは非置換チオフェニル、置換若しくは非置換インドリル、置換若しくは非置換インダゾリル、置換若しくは非置換ベンゾイミダゾリル、置換若しくは非置換ベンゾフラニル、置換若しくは非置換ベンゾジオキサニル、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル、置換若しくは非置換キノリニル、又は置換若しくは非置換イソキノリニルである。
別の特定の実施態様において、式IIIの化合物に関して、L1は-O-及び-N(R4a)-から選択される。
別の特定の実施態様において、式IIIの化合物に関して、L1は-O-である。
一実施態様において、該化合物は式IIIのものであり、かつ-Ph-L1-(CH2)n1-R3bは下記から選択される。
Figure 0005480261
 式中、n2はn1であり；かつR3b及びn1は式Iのものであり；かつCy3は置換又は非置換の窒素含有4〜7員ヘテロシクロアルキル基である。
一実施態様において、該化合物は式IIIのものであり、かつ-Ph-L1-(CH2)n1-R3bは下記である。
Figure 0005480261
 式中、n2はn1であり；かつR3b及びn1は式Iのものである。
一実施態様において、本化合物は式IIIのものであり、かつ-Ph-L1-(CH2)n1-R3bは下記である。
Figure 0005480261
 式中、n2はn1であり；R3bは独立に、置換又は非置換アリール、置換又は非置換C3-C7シクロアルキル、置換又は非置換4〜7員ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換5〜10員ヘテロアリールから選択されるか；又はR3bは独立に、O-R3c、CO-R3c及びCON(R4a)-R3cから選択され；R3cは独立に、置換又は非置換アリール、置換又は非置換C3-C7シクロアルキル、置換又は非置換4-7員ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換5〜10員ヘテロアリールから選択され、かつn1は0、1、2、3又は4である。
一実施態様において、本化合物は式IIIのものであり、かつ-Ph-L1-(CH2)n1-R3bは下記である。
Figure 0005480261
 式中、n2はn1であり；R3bは置換又は非置換5〜10員ヘテロアリールであり、かつn1は0、1、2、3又は4である。
より特定の実施態様において、本化合物は式VIa、VIb、VIc又はVidのものである。
Figure 0005480261
より特定の実施態様において、本化合物は、式VIaのもの又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物、又は該医薬として許容し得る塩の溶媒和物である。
Figure 0005480261
一実施態様において、本発明の化合物は同位体異型ではない。
一実施態様において、式Iの化合物に関して、本化合物は表1に例示した化合物から選択される。
一実施態様において、式Iの化合物に関して、本化合物は表1の化合物176である。
特定の態様において、本発明はまた、上記式の化合物のプロドラッグ及び誘導体を提供する。プロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、かつ加溶媒分解により、又は生理学的条件の下で、インビボにおいて薬学的に活性である本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体である。そのような例には、コリンエステル誘導体及びその同類、N-アルキルモルホリンエステル及びその同類を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸及び酸誘導体形態の両方において活性を有するが、酸感受性形態は多くの場合、哺乳動物において溶解性、組織適合性又は遅延放出の利益を与える(Bundgard, H.の文献、「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」, pp.7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照されたい)。プロドラッグには、例えば、親酸と適切なアルコールとの反応により製造されるエステル、又は親酸化合物と置換若しくは非置換のアミンとの反応により製造されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物などの当業者に周知の酸誘導体を含む。本発明の化合物上に存在する酸性基から誘導される単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド及び無水物は、好ましいプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを製造することが望ましい。本発明の化合物のC1〜C8アルキル、C2-C8アルケニル、アリール、C7-C12置換アリール、及びC7-C12アリールアルキルエステルが特に有用である。
（医薬組成物）
医薬として使用される場合、本発明の化合物は、典型的には医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野において周知の様式で製造でき、少なくとも1つの活性化合物を含むことができる。通常、本発明の化合物は、医薬的有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、治療される状態、選択した投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重及び反応、患者の症状の重篤度などを含む関連した状況に照らして、医師により決定される。
本発明の医薬組成物は、経口経路、直腸経路、経皮経路、皮下経路、関節内経路、静脈経路、筋肉内経路及び鼻腔内経路を含む様々な経路により投与できる。意図された送達経路に応じて、本発明の化合物は、好ましくは、注射可能若しくは経口組成物として、若しくは塗剤として、又は全て経皮投与のためにローション剤として、若しくはパッチとして、製剤化される。
経口投与用組成物は、バルク溶液若しくは懸濁液、又はバルク粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、本組成物は単位投与形態で提供し、正確な投与を容易にする。用語「単位投与形態」とは、ヒト対象及び他の哺乳動物への単位投与量として適切な物理的に個別の単位をいい、各単位は適当な医薬用賦形剤、ビヒクル又は担体とともに、所望の治療効果を提供するように算出された既定量の活性物質を含む。固体組成物の場合、典型的な単位投与形態には、液体組成物又はピル、錠剤、カプセル等の予め充填され、予め計測されたアンプル又はシリンジを含む。そのような組成物において、フランスルホン酸化合物は、通常、微量成分(約0.1〜約50重量％又は好ましくは約1〜約40重量％)であり、その残りは様々なビヒクル又は担体及び所望の投与形態を形成するのを補助する加工助剤である。
経口投与に適した液体形態には、緩衝液、懸濁液及び予製剤、着色剤、香料などを有する適当な水性又は非水性の溶媒を含むことができる。固体形態には、例えば、以下の成分のいずれか又は類似の性質の化合物を含むことができる：微結晶性セルロース、トラガカントガム又はゼラチンなどの結合剤；デンプン又はラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル又はコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；又は、ハッカ、サリチル酸メチル又はオレンジ香料などの香料。
注射可能組成物は、典型的には、当該技術分野において公知の注射可能な無菌の食塩水若しくはリン酸緩衝食塩水又は他の注射可能な担体に基づく。前記のように、そのような組成物における活性化合物は、典型的には微量成分であり、多くの場合、約0.05〜10重量％であり、その残りは注射可能な担体などである。
経皮組成物は、典型的には、一般に約0.01〜約20重量％、好ましくは約0.1〜約20重量％、好ましくは約0.1〜約10重量％、及びより好ましくは約0.5〜約15重量％にわたる量で活性成分を含む、局所用軟膏又はクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化される場合、活性成分は、典型的には、パラフィン性又は水混和性軟膏基剤のいずれかと混合される。あるいは、活性成分は、例えば水中油クリーム基剤と共にクリーム中に配合できる。そのような経皮製剤は当該技術分野において周知であり、安定的な活性成分又は製剤の真皮浸透を促進するために一般的には添加成分を含む。全てのそのような公知の経皮製剤及び成分は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、経皮装置により投与することもできる。したがって、経皮投与は、貯蔵若しくは多孔膜型の又は固体マトリクス多様体のいずれかのパッチを使用して達成できる。
経口投与可能な、注射可能な、又は局所的に投与可能な組成物のための上記成分は、単に代表するものである。他の材料並びに加工技術その他は、「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」、第17版, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaのパート8に記載され、これは引用により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物は、徐放性形態で、又は徐放性製剤送達系から投与することもできる。代表的な徐放物質の説明は、レミントンの薬学に見出すことができる。
以下の製剤例は、本発明に従って製造できる代表的な医薬組成物を説明する。本発明は、しかしながら、以下の医薬組成物に限定されない。
（製剤1-錠剤）
本発明の化合物は、およそ1:2の重量比で乾燥ゼラチン結合剤を有する乾燥粉末として混合できる。微量のステアリン酸マグネシウムは、潤滑剤として加えられる。該混合物は、錠剤成形機で240〜270mgの錠剤(錠剤当たり80〜90mgの活性アミド化合物)に成形される。
（製剤2-カプセル剤）
本発明の化合物は、およそ1:1の重量比でデンプン希釈剤を有する乾燥粉末として混合できる。該混合物は、250mgのカプセル(カプセル当たり125mgの活性アミド化合物)に充填される。
（製剤3-液剤）
本発明の化合物(125mg)は、スクロース(1.75g) 及びキサンタンガム(4mg)と混合でき、その結果として生じる混合物はNo.10メッシュU.S.シーブを通して混合でき、その後、水中で微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11：89、50mg)の溶液を作製する前に混合し得る。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料及び着色料を水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、充分な水を添加し、5mLの総容積を作製する。
（製剤4-錠剤）
本発明の化合物は、およそ1:2の重量比で乾燥ゼラチン結合剤を有する乾燥粉末として混合できる。微量のステアリン酸マグネシウムは、潤滑剤として加えられる。該混合物は、錠剤成形機で450〜900mgの錠剤(150〜300mgの活性アミド化合物)に成形される。
（製剤5-注射製剤）
本発明の化合物は、緩衝化無菌食塩水の注射可能水溶媒中、およそ5mg/mLの濃度に、溶解又は懸濁できる。
（製剤6-局所製剤）
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を約75℃で溶かすことができ、その後、水(約370g)に溶けた本発明の化合物(50g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ドデシル硫酸ナトリウム(10g)及びプロピレングリコール(120g)の混合物を添加でき、その結果生じた混合物を凝結するまで撹拌する。
（治療方法）
本発明の化合物は、JAKの異常な活性に原因として関連する又は起因する哺乳動物の状態の治療のための治療剤として使用される。特に、JAK1、JAK2、JAK3及び/又はTYK2の1以上の異常活性に関連する状態である。したがって、本発明の化合物及び本発明の医薬組成物は、軟骨破壊、骨及び/又は関節破壊を伴う疾患、例えば、変形性関節症；及び/又は炎症若しくは免疫応答を伴う状態、例えば、クローン病、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性気道疾患（例えば、喘息、鼻炎）、若年性特発性関節炎、大腸炎、炎症性腸疾患、エンドトキシン駆動性病状（例えば、バイパス手術後の合併症若しくは例えば、慢性心不全をもたらす慢性的なエンドトキシン状態）、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患（例えば、軟骨細胞の同化刺激を伴う疾患）、先天性軟骨形成異常、IL6の分泌過多に関連する疾患、及び移植拒絶反応（例えば、臓器移植拒絶反応）の予防及び/又は治療のための治療法としての使用を見出す。JAKの阻害剤はまた、増殖性疾患の治療にも適用を見出すことができる。特に、該JAKの阻害剤は、癌、特に白血病及び固形腫瘍（例えば、子宮平滑筋肉腫、前立腺癌）の治療に適用が見出される。特に該状態は、ヒトを含む哺乳動物における炎症状態、軟骨及び/又は関節破壊に関連する状態から選択される。別の実施態様において、本発明の化合物及び医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物における増殖性疾患の予防及び/又は治療のための治療法としての使用を見出す。具体的な実施態様において、本発明の化合物及びその医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物における癌の予防及び/又は治療のための治療法としての使用を見出す。
更なる治療態様の方法において、本発明は、免疫応答を伴う状態又は自己免疫疾患に罹患し易い又は苦しんでいる哺乳動物の治療方法を提供する。該方法は、本明細書中に記載される1つ以上の医薬組成物又は本発明の化合物を状態の治療に有効な量又は状態の予防に有効な量投与することを含む。具体的な実施態様において、該自己免疫疾患は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患から選択される。
別の態様において、本発明は、免疫応答又は自己免疫疾患を伴う状態の治療、予防又は予防法における使用のための本発明の化合物を提供する。具体的な実施態様において、該自己免疫疾患は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患から選択される。
治療態様の方法において、本発明は、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患（例えば、軟骨細胞の同化刺激と関連する状態又はそれを伴う疾患）、例えば、変形性関節症、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風関節炎、化膿性又は感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、有痛性骨萎縮症、ティーツェ症候群、又は肋骨軟骨炎、線維筋痛症、骨軟骨炎、神経性又はニューロパチー性関節炎、関節症、地方性変形性骨関節炎、ムセレニ病及びハンディゴデュ病などの関節炎の風土性形態；線維筋痛症に起因する変性、全身性エリテマトーデス、強皮症及び強直性脊椎炎に罹患し易い又は苦しんでいる哺乳動物における治療、予防（prevention）又は予防（prophylaxis）方法を提供する。該方法は、治療上有効な量の本発明による化合物、又は1つ以上の本明細書中に記載される医薬組成物若しくは化合物を投与することを含む。
別の態様において、本発明は、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患（例えば、軟骨細胞の同化刺激と関連する状態又はそれを伴う疾患）、例えば、変形性関節症、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風関節炎、化膿性又は感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、有痛性骨萎縮症、ティーツェ症候群、又は肋骨軟骨炎、線維筋痛症、骨軟骨炎、神経性又はニューロパチー性関節炎、関節症、地方性変形性骨関節炎、ムセレニ病及びハンディゴデュ病などの関節炎の風土性形態；線維筋痛症に起因する変性、全身性エリテマトーデス、強皮症及び強直性脊椎炎の治療、予防（prevention）又は予防（prophylaxis）における使用のための本発明の化合物を提供する。
本発明はまた、遺伝性軟骨溶解、軟骨異形成症及び偽性軟骨異形成症を含む先天性軟骨形成異常、特に限定はされないが、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨異形成症、及び関連の疾患の治療方法を提供する。該方法は、1つ以上の本明細書中に記載される医薬組成物又は化合物の有効量を投与することを含む。
別の態様において、本発明は、遺伝性軟骨溶解、軟骨異形成症及び偽性軟骨異形成症を含む先天性軟骨形成異常、特に限定はされないが、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨異形成症、及び関連の疾患の治療、予防（prevention）又は予防（prophylaxis）における使用のための本発明の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、炎症を伴う状態に罹患し易い又は苦しんでいる哺乳動物の治療方法を提供する。更なる治療態様の方法において、本発明は、例えば、関節リウマチ及び変形性関節症、アレルギー性気道疾患（例えば、喘息、鼻炎）、若年性特発性関節炎、大腸炎、炎症性腸疾患、エンドトキシン駆動性病状（例えば、バイパス手術後の合併症又は例えば、慢性心不全をもたらす慢性的なエンドトキシン状態）、及び関節などの軟骨に関する疾患など、炎症により媒介される、又は炎症を生じる状態及び疾患に罹患し易い又は苦しんでいる哺乳動物の治療方法を提供する。該方法は、1つ以上の本明細書中に記載される医薬組成物又は化合物の有効量を投与することを含む。具体的な実施態様において、該炎症を伴う状態は、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー性気道疾患（例えば、喘息）及び炎症性腸疾患から選択される。該方法は、本明細書中に記載された1つ以上の医薬組成物又は化合物を、状態の治療に有効な量又は状態の予防に有効な量投与することを含む。
別の態様において、本発明は、炎症を伴う状態の治療、予防（prevention）又は予防（prophylaxis）における使用のための本発明の化合物を提供する。別の態様において、本発明は、例えば、関節リウマチ及び変形性関節症、アレルギー性気道疾患（例えば、喘息、鼻炎）、若年性特発性関節炎、大腸炎、炎症性腸疾患、エンドトキシン駆動性病状（例えば、バイパス手術後の合併症又は例えば、慢性心不全をもたらす慢性的なエンドトキシン状態）、及び関節などの軟骨に関する疾患など、炎症により媒介される、又は炎症を生じる状態及び疾患の治療、予防（prevention）又は予防（prophylaxis）における使用のための本発明の化合物を提供する。具体的な実施態様において、該炎症を伴う状態は、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー性気道疾患（例えば、喘息）及び炎症性腸疾患から選択される。
更なる治療態様の方法において、本発明は、増殖性疾患、特に癌（例えば、子宮平滑筋肉腫又は前立腺癌などの固形腫瘍）、白血病（例えば、AML又はALL）、多発性骨髄腫及び/又は乾癬に罹患し易い又は苦しんでいる哺乳動物の治療方法を提供する。該方法は、1つ以上の本明細書中に記載される医薬組成物又は化合物の有効量を投与することを含む。更なる治療態様の方法において、本発明は、癌（例えば、子宮平滑筋肉腫又は前立腺癌などの固形腫瘍）及び/又は白血病に罹患し易い又は苦しんでいる哺乳動物の治療方法を提供する。
別の態様において、本発明は、増殖性疾患、特に癌（例えば、子宮平滑筋肉腫又は前立腺癌などの固形腫瘍）、白血病（例えば、AML又はALL）、多発性骨髄腫及び/又は乾癬の治療、予防（prevention）又は予防（prophylaxis）における使用のための本発明の化合物を提供する。別の態様において、本発明は、癌（例えば、子宮平滑筋肉腫又は前立腺癌などの固形腫瘍）及び/又は白血病の治療、予防（prevention）又は予防（prophylaxis）における使用のための本発明の化合物を提供する。
更なる治療態様の方法において、本発明は、IL6の分泌過多に関連する疾患、特にキャッスルマン病又はメサンギウム増殖性糸球体腎炎に罹患し易い又は苦しんでいる哺乳動物の治療方法を提供する。該方法は、1つ以上の本明細書中に記載される医薬組成物又は化合物の有効量を投与することを含む。
別の態様において、本発明は、IL6の分泌過多に関連する疾患、特にキャッスルマン病又はメサンギウム増殖性糸球体腎炎の治療、予防（prevention）又は予防（prophylaxis）方法における使用のための本発明の化合物を提供する。
更なる治療態様の方法において、本発明は、移植拒絶反応に罹患し易い又は苦しんでいる哺乳動物の治療方法を提供する。該方法は、1つ以上の本明細書中に記載される医薬組成物又は化合物の有効量を投与することを含む。具体的な実施態様において、本発明は、臓器移植拒絶反応の治療方法を提供する。
別の態様において、本発明は、移植拒絶反応の治療、予防（prevention）又は予防（prophylaxis）方法における使用のための本発明の化合物を提供する。具体的な実施態様において、本発明は、臓器移植拒絶反応の治療方法を提供する。
本発明の更なる態様として、特に上述の状態及び疾患の治療又は予防における医薬品として使用するための本発明の化合物を提供する。また、上述の状態及び疾患の1つを治療又は予防するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を、本明細書中に提供する。
本方法の特定の療法には、炎症を伴う疾患に罹患している対象に、該患者における炎症のレベルを低下させ、かつ好ましくは、前記炎症に関与するプロセスを終結させるのに十分な時間、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。本方法の特定の実施態様には、関節リウマチの進行に罹患している又は罹患し易い対象患者に、前記患者の関節における炎症をそれぞれ低下させ若しくは予防し、かつ好ましくは、前記炎症に関与するプロセスを終結させるのに十分な時間、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本方法の更に特定の療法には、軟骨又は関節破壊（例えば、変形性関節症）によって特徴付けられる疾患状態に罹患している対象に、前記破壊に関与する自己永続的プロセスを低下させ、かつ好ましくは、終結させるのに十分な時間、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。該方法の特別な実施態様には、変形性関節症の進行に罹患している又は罹患し易い対象患者に、前記患者の関節における軟骨破壊を低下させるか又は予防し、かつ好ましくは、前記破壊に関与する自己永続的プロセスを終結させるのにそれぞれ十分な時間、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。特定の実施態様において、前記化合物は、軟骨同化及び/又は抗異化特性を示す。
注入用量レベルは、約1〜約120時間及び特に24〜96時間の全てについて、約0.1mg/kg/時〜少なくとも10mg/kg/時にわたる。また、約0.1mg/kg〜約10mg/kg又はこれを超える予充填ボーラスは、妥当な定常状態レベルを達成するために投与することもできる。最大の全用量は、40〜80kgのヒト患者について約2g/日を超えるとは予想されない。
長期の変性状態などの状態の予防又は治療について、治療のための療法は、通常、数ヶ月又は数年にわたる。そのため、患者便宜及び許容度のために経口投与が好ましい。経口投与を用いて、1日あたり1〜5回、特に2〜4回、典型的には3回の経口投与が代表的な療法である。これらの投与様式を使用して、各投与量は、個別の投与量をそれぞれ、約0.1〜約10mg/kg、特に約1〜約5mg/kgで提供することによって、約0.01〜約20mg/kgの本発明の化合物を提供する。
経皮用量は、一般に、注入用量を使用して達成されるのと同等又はそれよりも低い血液レベルを提供するように選択される。
炎症性状態の発症を予防するために使用する場合、本発明の化合物は、典型的には医師の助言に従い、かつその管理下で、上記の投与量レベルにて、該状態が進行する危険性のある患者に投与される。特定の状態が進行する危険性のある患者には、一般に、該状態の家族歴を有する者、又は遺伝的試験若しくはスクリーニングにより、特に該状態が進行し易いと同定された者を含む。
本発明の化合物は、活性薬剤だけで投与することができるか、又は同じ若しくは類似の治療活性を示し、かつ併用投与に安全かつ有効であることが判断された他の化合物を含む他の治療薬との組合せで投与することもできる。具体的な実施態様において、2つの(又はそれより多い)薬剤の同時投与は、使用されるそれぞれの用量を顕著に減少させることができ、それによって、見られる副作用を低下させる。
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症を伴う疾患の治療及び/又は予防のための別の治療薬と同時投与され；特定の薬剤には、免疫調節性薬剤、例えば、アザチオプリン、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン又はデキサメタゾン）、シクロホスファミド、シクロスポリンA、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、ムロモナブ-CD3（OKT-3、例えば、Orthocolone（登録商標））、ATG、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、及びピロキシカムを含むが、これらに限定されない。
一実施態様において、本発明の化合物は、関節炎（例えば、関節リウマチ）の治療及び/又は予防のための別の治療薬と同時投与され；特定の薬剤には、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、ステロイド、合成DMARD(例えば、以下に限定されないが、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン及びシクロスポリン)、及び生物学的DMARD(例えば、以下に限定されないが、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、リツキシマブ及びアバタセプト)を含むが、これらに限定されない。
一実施態様において、本発明の化合物は、増殖性疾患の治療及び/又は予防のための別の治療薬と同時投与され；特定の薬剤には、メトトレキサート、ロイコボリン、アドリアマイシン、プレニゾン、ブレオマイシン、シクロホスファミド、5-フルオロウラシル、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ドキソルビシン、タモキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、アナストロゾール、ゴセレリン、抗-HER2モノクローナル抗体（例えば、Herceptin（商標））、カペシタビン、塩酸ラロキシフェン、EGFR阻害剤（例えば、lressa（登録商標）、Tarceva（商標）、Erbitux（商標））、VEGF 阻害剤（例えば、Avastin（商標））、プロテアソーム阻害剤（例えば、Velcade（商標））、Glivec（登録商標）又はhsp90阻害剤（例えば、17-AAG）を含むが、これらに限定されない。加えて、本発明の化合物は、限定はされないが、放射線療法又は外科手術を含む他の治療法と組合せて投与することができる。具体的な実施態様において、該増殖性疾患は、癌、骨髄増殖性疾患又は白血病から選択される。
一実施態様において、本発明の化合物は、自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための別の治療薬と同時投与され；特定の薬剤には、グルココルチコイド、細胞分裂阻害剤（例えば、プリン類似体）、アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド）、ニトロソウレア、白金化合物、その他）、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート、アザチオプリン及びメルカプトプリン）、細胞毒性抗生物質（例えば、ダクチノマイシンアントラサイクリン系薬剤、マイトマイシンC、ブレオマイシン及びミトラマイシン）、抗体（例えば、抗-CD20、抗-CD25又は抗-CD3（OTK3）モノクローナル抗体、Atgam（登録商標）及びThymoglobuline（登録商標））、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン（シロリムス）、インターフェロン（例えば、IFN-β）、TNF結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ（レミケード）、エタネルセプト（エンブレル）又はアダリムマブ（ヒュミラ））、ミコフェノレート、フィンゴリモド、ミリオシンを含むが、これらに限定されない。
一実施態様において、本発明の化合物は、移植拒絶反応の治療及び/又は予防のための別の治療薬と同時投与され；特定の薬剤には、カルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリン又はタクロリムス（FK506））、mTOR阻害剤（例えば、シロリムス、エベロリムス）、抗増殖剤（例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸）、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン）、 抗体（例えば、モノクローナル抗-IL-2Rα受容体抗体、バシリキシマブ、ダクリズマブ）、ポリクローナル抗-T-細胞抗体（例えば、抗-胸腺細胞グロブリン（ATG）、抗-抗リンパ球グロブリン（ALG））を含むが、これらに限定されない。
一実施態様において、本発明の化合物は、喘息及び/又は鼻炎及び/又はCOPDの治療及び/又は予防のための別の治療薬と同時投与され；特定の薬剤には、β2-アドレナリン受容体刺激薬（例えば、サルブタモール、レバルブテロール、テルブタリン及びビトルテロール）、エピネフリン（吸入又は錠剤）、抗コリン薬（例えば、臭化イプラトロピウム）、グルココルチコイド（経口又は吸入）長時間作用性β2-刺激薬（例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール及び徐放性経口アルブテロール）、吸入ステロイド薬と長時間作用性気管支拡張薬との組合せ（例えば、フルチカゾン/サルメテロール、ブデソニド/ホルモテロール）、ロイコトリエン拮抗薬及び合成阻害剤（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト及びジロートン）、介在物遊離抑制剤（例えば、クロモグリケート及びケトチフェン）、IgE応答の生体調節因子（例えば、オマリズマブ）、抗ヒスタミン剤（例えば、セチリジン、シンナリジン、フェキソフェナジン）、血管収縮薬（例えば、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、ナファゾリン及びトラマゾリン）を含むが、これらに限定されない。
加えて、本発明の化合物は、喘息及び/又はCOPDの緊急治療と組合せて投与することができ；そのような治療には、酸素又はヘリオックス投与、サルブタモール又はテルブタリン噴霧（抗コリン薬（例えば、イプラトロピウム）と任意に併用）、全身性ステロイド薬（経口又は静脈内、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン又はヒドロコルチゾン）、静脈内サルブタモール、非特異的β-刺激薬、注射又は吸入（例えば、エピネフリン、イソエタリン、イソプロテレノール、メタプロテレノール）、抗コリン薬（静脈内又は噴霧、例えば、グリコピロレート、アトロピン、イプラトロピウム）、メチルキサンチン（テオフィリン、アミノフィリン、バミフィリン）、気管支拡張性効果を有する吸入麻酔（例えば、イソフルラン、ハロタン、エンフルラン）、ケタミン、静脈内硫酸マグネシウムを含む。
一実施態様において、本発明の化合物は、IBDの治療及び/又は予防のための別の治療薬と同時投与され；特定の薬剤には、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、ブデソニド）、合成疾患修飾性免疫調節薬（例えば、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、メサラジン、アザチオプリン、6-メルカプトプリン及びシクロスポリン）及び生体疾患修飾性免疫調節薬（インフリキシマブ、アダリムマブ、リツキシマブ及びアバタセプト）を含むが、これらに限定されない。
一実施態様において、本発明の化合物は、SLEの治療及び/又は予防のための別の治療薬と同時投与され；特定の薬剤には、疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）、例えば、抗マラリア薬（例えば、プラキニル、ヒドロキシクロロキン）、免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート及びアザチオプリン）、シクロホスファミド及びミコフェノール酸；免疫抑制薬及び鎮痛薬、例えば、非ステロイド性抗炎症薬、アヘン剤（例えば、デキストロプロポキシフェン及びココダモール）、オピオイド（例えば、ヒドロコドン、オキシコドン、MSコンチン又はメサドン）及びフェンタニルデュラゲシク経皮吸収パッチを含むが、これらに限定されない。
一実施態様において、本発明の化合物は、乾癬の治療及び/又は予防のための別の治療薬と同時投与され；特定の薬剤には、コールタール、ジトラノール（アントラリン）、デスオキシメタゾン（トピコート）などの副腎皮質ステロイド、フルオシノニド、ビタミンD3類似体（例えば、カルシポトリオール）、アルガン油及びレチノイド （エトレチナート、アシトレチン、タザロテン）を含有した浴溶液、保湿剤、薬用クリーム及軟膏剤などの局所的治療薬、メトトレキサート、シクロスポリン、レチノイド、チオグアニン、ヒドロキシウレア、スルファサラジン、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、タクロリムス、フマル酸エステルなどの全身治療薬、又はアメビブ、エンブレル、ヒュミラ、レミケード、ラプティバ及びウステキヌマブ（IL-12及びIL-23遮断薬）などの生体物を含むが、これらに限定されない。加えて、本発明の化合物は、限定はされないが、光線療法又は光化学療法（例えば、ソラレン長波長紫外線治療（PUVA））を含む他の治療法と組合せて投与することができる。
当業者に明らかであるように、同時投与によって、同じ治療計画の一部として2以上の治療薬を患者に送達する任意の手段が含まれる。2以上の薬剤は単一製剤化で同時に投与できるが、これは必須ではない。該薬剤は、異なる製剤で、かつ異なる時間に、投与してもよい。
（一般的合成手順）
（一般）
本発明の化合物は、以下の一般的方法及び手順を使用して容易に利用できる出発物質から製造できる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力、その他)が与えられる場合、他のプロセス条件も他に明記しない限り使用することができることは理解されるであろう。最適な反応条件は、使用する特定の反応物又は溶媒により変更できるが、そのような条件は、ルーチン最適化手順によって当業者により決定できる。
加えて、当業者には明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを阻止するために、従来型の保護基が必要となり得る。特定の官能基のための適当な保護基、並びに保護及び脱保護のための適当な条件の選択は、当該分野において周知である。例えば、多数の保護基及びそれらの導入及び除去は、T. W. Greene及びP. G. M. Wutsの文献、「有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）」、第2版、Wiley, New York, 1991及びその中で引用された文献に記載されている。
以下の方法は、先に収載されている代表的な二環式ヘテロアリールの製造に関して、詳細に提示されている。本発明の化合物は、有機合成分野の当業者により公知の又は市販の出発物質及び試薬から製造することができる。
全ての試薬は市販の等級であり、他に明記しない限り、更なる精製なく入手したものとして使用した。市販の無水溶媒は、不活性雰囲気下で実施される反応に使用した。他に特に明記しない限り、試薬等級溶媒を他の全ての場合において使用した。カラムクロマトグラフィーをシリカゲル60（35〜70μm）で実施した。薄層クロマトグラフィーは、予め被覆したシリカゲルF-254プレート（0.25mm厚）を使用して実施した。1H NMRスペクトルは、Bruker社DPX 400核磁気共鳴分光計（400MHz）で記録した。1H NMRスペクトルの化学シフト（δ）は、内部標準としてのテトラメチルシラン（δ0.00）又は適切な残留溶媒ピーク、すなわちCHCl3（δ7.27）に相対的な百万分率(ppm)で報告される。多重度は、一重（s）、二重（d）、三重（t）、四重（q）、多重（m）及びブロード（br）として与えられる。結合定数（J）は、Hzで与えられる。エレクトロスプレーMSスペクトルは、マイクロマスプラットフォームLC/MSスペクトロメータで得られた。全てのLCMS分析に使用したカラムは以下のものである：Waters社Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1mm ID×50mm L(Part No.186002350)。分取HPLC：Waters社XBridge Prep C18 5μm ODB 19mm ID×100mm L（Part No.186002978）。全ての方法で、MeCN/H2O勾配を使用している。H2Oは、0.1%TFA又は0.1%NH3のいずれかを含有する。
（実験の節において使用する省略形のリスト）
Figure 0005480261
（本発明の化合物の合成的製造）
本発明の化合物は、以下のスキームに従って製造できる。
Figure 0005480261
 式中、ArはCy1-L1-(CR4bR4c)n1-R3bであり；かつCy1、L1、n1、R2a、R3b、R4b及びR4cは本明細書中に記載されたものである。
（一般）
（1.1.1 1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-3-カルボエトキシ-チオ尿素(2)）
Figure 0005480261
 5℃まで冷却したDCM中の2-アミノ-6-ブロモピリジン(1)（253.8g、1.467mol）の溶液に、イソチオシアン酸エトキシカルボニル（173.0mL、1.467mol）を15分にわたって滴加する。次いで、該反応混合物を室温（20℃）まで温め、16時間撹拌する。真空での蒸発により固形物を得て、これを濾過により回収し、石油（3×600mL）で洗浄し、風乾させて(2)を得る。該チオ尿素は、精製することなくそのまま次工程に使用することができる。
Figure 0005480261
（1.1.2 5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン(3)）
Figure 0005480261
 EtOH/MeOH（1:1、900mL）中の塩酸ヒドロキシルアミン（101.8g、1.465mol）の懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（145.3mL、0.879mol）を添加し、該混合物を室温（20℃）で1時間撹拌する。次に、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-3-カルボエトキシ-チオ尿素(2)（89.0g、0.293mol）を添加し、該混合物を還流までゆっくりと加熱する（注意：発生するH2Sを除去するのにブリーチスクラバーが必要である。）。3時間の還流後、該混合物を冷却し、濾過して沈殿した固形物を回収する。該濾液を真空中で蒸発させ、H2O（250mL）を添加し、濾過することによって、更に生成物を回収した。合わせた固形物をH2O（250mL）、EtOH/MeOH（1:1、250mL）及びEt2O（250mL）で連続的に洗浄し、次いで、真空中で乾燥させて、トリアゾロピリジン誘導体(3)を固形物として得る。該化合物は、精製することなくそのまま次工程に使用することができる。
Figure 0005480261
（1.1.3 中間体(4)を得るためのモノアシル化の一般手順）
Figure 0005480261
5℃の無水CH3CN（150mL）中の2-アミノ-トリアゾロピリジン(3)（7.10g、33.3mmol）の溶液に、Et3N（11.6mL、83.3mmol）を添加し、続いて適切な酸塩化物（83.3mmol）を添加する。次いで、該反応混合物を周囲温度まで温め、すべての出発物質(3)が消費されるまで撹拌する。必要であれば、Et3N（4.64mL、33.3mmol）及び酸塩化物（33.3mmol）を更に添加して、完全な反応を確実にする。真空中で溶媒を蒸発させた後、生じた残渣を7Nのメタノール性アンモニア（methanolic ammonia）溶液（50mL）で処理し、周囲温度で（1〜16時間）撹拌して、ビス-アシル化生成物を加水分解する。生成物の単離は、真空中で揮発性物質を除去し、続いて、Et2O（50mL）で倍散することによってなされる。該固形物を濾過によって回収し、H2O（2×50mL）、アセトン（50mL）及びEt2O（50mL）で洗浄し、次いで、真空中で乾燥させて、必要なアシル中間体(4)を得る。いくつかの場合において、純粋化合物を得るのにカラムクロマトグラフィー（石油/EtOAc）が必要となる場合がある。
（方法A）
（1.1.4 スズキカップリングによる本発明の化合物の製造(5)）
適切なボロン酸（2当量）を、1,4-ジオキサン/水（5:1）中のブロモ中間体(4)の溶液に添加する。K2CO3（2当量）及びPdCl2dppf（5%）を該溶液に添加する。次いで、得られた混合物をマイクロ波中140℃で30分間加熱する（この反応は、N2下油浴中90℃で16時間の従来の加熱によって行うこともできる。）。水を添加し、該溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で蒸発させる。最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に得られる。
（方法C）
Figure 0005480261
 式中、R4a、R4b、R4c、R3b及びn1は、明細書中に記載されたものである。
（アルキル化反応（一般法））
Figure 0005480261
 方法Aにより得られたシクロプロパンカルボン酸[5-(4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-アミド（1.1当量）及びK2CO3（5当量）（又はAgCO3）を、N2下でDMFに溶解させ、適切なアルキル化剤（1.1当量）を滴加する。得られた懸濁液を50℃で16時間加熱する。この時間後に、該反応は完了する。化合物をEtOAc及び水で抽出し、鹹水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。有機層を濾過し、蒸発させる。最終化合物を分取HPLCにより単離する。分取HPLC：Waters社XBridge Prep C18 5μm ODB 19mm ID×100mm L（Part No.186002978）。全ての方法で、MeCN/H2O勾配を使用している。H2Oは、0.1%TFA又は0.1%NH3のいずれかを含有する。
（方法E）
Figure 0005480261
 式中、R4a、R4b、R4c、R3b及びn1は、明細書中に記載されたものである。
（還元的アミノ化（一般法））
Figure 0005480261
 適切なアルデヒド（2当量）、方法Aにより得られたアニリン誘導体（1当量）及びTi(OPr)4を混合し、室温で3時間撹拌する。該混合物をエタノールで希釈し、Na(CN)BH3（1当量）を添加する。得られた溶液を室温で16時間撹拌する。該混合物を水で希釈し、濾過する。該濾液をエタノールで洗浄する。合わせた溶媒層を真空下で蒸発させる。最終化合物を分取HPLCにより単離する。
分取HPLC：Waters社XBridge Prep C18 5μm ODB 19mm ID×100mm L（Part No.186002978）。全ての方法で、MeCN/H2O勾配を使用している。H2Oは、0.1%TFA又は0.1%NH3のいずれかを含有する。
（方法F）
Figure 0005480261
 式中、ArはCy1-L1-(CR4bR4c)n1-R3bであり；かつCy1、L1、nl、R3b、R4b及びR4cは、明細書中に記載されたものである。
（N-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-アセトアミド）
Figure 0005480261
 無水CH3CN中の5-ブロモ-2-アミノ-トリアゾロピリジン（1当量）の溶液に、Et3N （2.5当量）を添加し、続いて、塩化アセチル（2.5当量）を添加する。次いで、該反応混合物を室温まで温め、全ての出発物質が消費されるまで撹拌する。必要であれば、Et3N（1当量）及び酸塩化物（1当量）を更に添加して、完全な反応を確実にする。真空中で溶媒を蒸発させた後、生じた残渣を7Nのメタノール性アンモニア溶液で処理し、周囲温度で撹拌（16時間）して、ビス-アシル化生成物を加水分解する。生成物の単離は、真空中で揮発性物質を除去し、続いて、水を添加し、酢酸エチルで抽出することによってなされる。次いで、有機相をMgSO4で乾燥させ、真空中で蒸発させる。該化合物は更なる精製なく使用することができる。
（スズキ反応（一般法））
Figure 0005480261
 ボロン酸（2当量）を、1,4-ジオキサン/水（5:1）中のN-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-アセトアミドの溶液に添加する。K2CO3（2当量）及びPd(dppf)Cl2（5%）（dppf＝1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン）を該溶液に添加する。次いで、得られた混合物をマイクロ波オーブン（CEM社discover）において、密封管中、140℃で30分間加熱する。水を添加し、該溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で蒸発させる。最終化合物は、分取HPLCによる精製後に得られる。分析：Waters社Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1mm ID×50mm L（Part No. 186002350）。
分取HPLC：Waters社XBridge Prep C18 5μm ODB 19mm ID×100mm L（Part No.186002978）。全ての方法で、MeCN/H2O勾配を使用している。H2Oは、0.1%TFA又は0.1%NH3のいずれかを含有する。
（方法L）
Figure 0005480261
 （L.1 芳香族求核置換（一般法））
Figure 0005480261
 方法Cにより製造されたシクロプロパンカルボン酸{5-[4-(6-クロロ-ピリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-アミド（1当量）、適切なアミン（1.5当量）を、密封管においてDMSO中で混合する。該反応を100℃で24時間加熱する。LCMSにより全てのSMが消失したら、該反応混合物に水を添加し、有機物を酢酸エチルで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で蒸発させる。最終化合物を分取HPLCにより単離する。分析：Waters社Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1mm ID×50mm L（Part No. 186002350）。
分取HPLC：Waters社XBridge Prep C18 5μm ODB 19mm ID×100mm L（Part No.186002978）。
全ての方法で、MeCN/H2O勾配を使用している。H2Oは、0.1%TFA又は0.1%NH3のいずれかを含有する。
（方法N）
Figure 0005480261
 （N.1 シクロプロパンカルボン酸{5-[4-(ニトリル-アリールメトキシ)-フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5- a]ピリジン-2-イル}-アミド）
Figure 0005480261
 Pd(PPh3)4（0.04mmol）を、DMF（1mL）中の方法Bにより製造されたシクロプロパンカルボン酸{5-[4-(ハロアリール-3-イルメトキシ)-フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-アミド及びZn(CN)2（0.24mmol）の脱気溶液に添加する。該反応混合物をマイクロ波照射（W：150W；T：150℃）に30分間さらす。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。化合物を分取HPLCで精製して、生成物を得る（30%〜50%）。
（代表的な本発明の化合物の合成）
（化合物57：シクロプロパンカルボン酸[5-(6-ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-アミド）
Figure 0005480261
 0℃及びN2雰囲気下で、THF溶液中のベンジルアルコール（2当量）を、鉱物油中のNaH60%（4当量）で30分間処理した。次いで、方法Aにより製造されたシクロプロパンカルボン酸[5-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-アミドを、該溶液に添加し、該混合物を70℃で3時間撹拌した。該反応を完了させた。該反応混合物を水でクエンチし、該化合物をEtOAcで抽出した。該化合物を鹹水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。化合物を分取HPLCで精製した。
（化合物176：N-(5-(4-((6-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド）
（176.1：5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシメチル]-ピリジン-2-カルボニトリルの合成）
Figure 0005480261
 室温のアセトン（250mL）中の4-ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（25g；0.11mol；1.0当量）の溶液に、アルゴン下で、5-クロモメチル-ピリジン-2-カルボニトリル（19g；0.12mol；1.1当量）及び炭酸セシウム（73.9g、0.22mol；2当量）を添加した。該反応混合物を還流で4時間加熱した。次いで、該混合物を室温まで冷却し、アセトンを蒸発させた。水（200mL）を添加し、該生成物をEtOAc（3×200mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油:EtOAc 10:1）により精製して、期待のボロナートを白色固体として得た。
（176.2：シクロプロパンカルボン酸{5-[4-(6-シアノ-ピリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-アミドの合成）
Figure 0005480261
 5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシメチル]-ピリジン-2-カルボニトリル（10g、0.03mol、1.1当量）を、1,4-ジオキサン/水（4:1；70mL）中のシクロプロパンカルボン酸(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-アミド（7.6g、0.027mol）の溶液に添加した。K2CO3（7.45g、0.054mol、2当量）及びPdCl2dppf（5%）を該溶液に添加した。次いで、得られた混合物を、反応完了（LCMSにより監視）まで油浴において、N2下90℃で加熱した。1,4-ジオキサンを真空下で除去し、水/EtOAcを添加し、固形物を濾過した。得られた固形物をメタノール/DCMに溶解させ、MgSO4で乾燥させ、原液のEtOAcで溶出させたフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、白色固体として最終生成物を得た。
（化合物192：5-{4-[2-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-フェノキシメチル}-ピリジン-2-カルボン酸アミド）
Figure 0005480261
 10℃のDMSO（0.2mL）中のシクロプロパンカルボン酸{5-[4-(6-シアノ-ピリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-アミド（30mg、0.073mmol、1当量）及びK2CO3（10mg、0.073mmol、1当量）の溶液に、30%H2O2（17μL、0.146mmol、2当量)を滴加した。該混合物を室温で4時間撹拌した後、それをDMSOで希釈し、濾過した。該濾液を分取HPLC精製（UPLCシステム（XBridge（商標）分取C18、5μm、19×100mmカラム）；8分LC；流量：20mL/分；勾配：水（0.1%TFA）中30%〜70%アセトニトリル）にかけて、最終生成物を単離した。
本明細書中に記載した合成方法に従って製造されているか又は製造できる例示的化合物を、下記の表1に記載する。いくつかの代表的な本発明の化合物のNMRスペクトルデータを表IIに示す。
Figure 0005480261
Figure 0005480261
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Figure 0005480261
Figure 0005480261
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Figure 0005480261
（生物学的実施例）
（実施例1−インビトロアッセイ）
（実施例1.1 JAK1阻害アッセイ）
組換えヒトJAK1触媒ドメイン（アミノ酸850-1154；カタログ番号08-144）をCarna Biosciences社から購入した。ポリプロピレン製96ウェルプレート（Greiner社、V字底）において、10ngのJAK1を12.5μgのポリGT基質（Sigma社、カタログ番号P0275）とともに、5μLの被験化合物又はビヒクル（DMSO、最終濃度1%）を含有した又は含有しない、総量25μLのキナーゼ反応緩衝液（15mMのトリス-HCl pH7.5、1mMのDTT、0.01%のTween-20、10mMのMgCl2、2μMの非放射性ATP、0.25μCiの33P-γ-ATP（GE Healthcare社、カタログ番号AH9968）最終濃度）中でインキュベートした。30℃で45分後、25μL/ウェルの150mMリン酸を添加して反応を停止させた。該終結したキナーゼ反応物の全てを、セルハーベスター（Perkin Elmer社）を使用して、予洗い（75mMのリン酸）した96ウェルフィルタープレート（Perkin Elmer社、カタログ番号6005177）に移した。プレートを1ウェルあたり300μLの75mM リン酸溶液で6回洗浄し、該プレートの底を密閉した。40μL/ウェルのMicroscint-20を添加し、該プレートの上部を密閉し、トップカウント（Perkin Elmer社）を使用して読み出しを行った。キナーゼ活性は、ビヒクルの存在下で得られたカウント毎分（cpm）から、ポジティブコントロール阻害剤（10μMのスタウロスポリン）の存在下で得られたcpmを引くことによって算出した。この活性を阻害する被験化合物の能力は、以下のように決定した。
阻害率＝((被験化合物が存在する試料について測定されたcpm−ポジティブコントロール阻害剤を有する試料について測定されたcpm)/(ビヒクルの存在下で測定されたcpm−ポジティブコントロール阻害剤有する試料ついて測定されたcpm))*100%である。
JAK1アッセイにおける用量−応答効果の試験、及び各化合物についてのIC50の算出を可能にする、化合物についての用量希釈系列を調製した。各化合物を通常20μMの濃度で試験し、続いて、1/3の系列希釈で、最終濃度1%のDMSO中8点（20μM-6.67μM-2.22μM-74OnM-247nM-82nM-27nM-9nM）で試験した。化合物の系列の有効性が増大する場合、より希釈したものを調製するか及び/又は最大濃度をより低下させた（例えば、5μM、1μM）。
半定量的スコア：
Figure 0005480261
Figure 0005480261
（実施例1.2 JAK2阻害アッセイ）
組換えヒトJAK2触媒ドメイン（アミノ酸808-1132；カタログ番号PV4210）をInvitrogen社から購入した。ポリプロピレン製96ウェルプレート（Greiner社、V字底）において、0.025mUのJAK2を2.5μgのポリGT基質（Sigma社、カタログ番号P0275）とともに、5μLの被験化合物又はビヒクル（DMSO、最終濃度1%）を含有した又は含有しない、総量25μLのキナーゼ反応緩衝液（5mMのMOPS pH7.5、9mMのMgAc、0.3mMのEDTA、0.06%のBrij及び0.6mMのDTT、1μMの非放射性ATP、0.25μCiの33P-γ-ATP（GE Healthcare社、カタログ番号AH9968）最終濃度）中でインキュベートした。30℃で90分後、25μL/ウェルの150mMリン酸を添加して反応を停止させた。該終結したキナーゼ反応物の全てを、セルハーベスター（Perkin Elmer社）を使用して、予洗い（75mMのリン酸）した96ウェルフィルタープレート（Perkin Elmer社、カタログ番号6005177）に移した。プレートを1ウェルあたり300μLの75mM リン酸溶液で6回洗浄し、該プレートの底を密閉した。40μL/ウェルのMicroscint-20を添加し、該プレートの上部を密閉し、トップカウント（Perkin Elmer社）を使用して読み出しを行った。キナーゼ活性は、ビヒクルの存在下で得られたカウント毎分（cpm）から、ポジティブコントロール阻害剤（10μMのスタウロスポリン）の存在下で得られたcpmを引くことによって算出した。この活性を阻害する被験化合物の能力は、以下のように決定した。
阻害率＝((被験化合物が存在する試料について測定されたcpm−ポジティブコントロール阻害剤を有する試料について測定されたcpm)/(ビヒクルの存在下で測定されたcpm−ポジティブコントロール阻害剤有する試料ついて測定されたcpm))*100%である。
JAK2アッセイにおける用量−応答効果の試験、及び各化合物についてのIC50の算出を可能にする、化合物について用量希釈系列を調製した。各化合物を通常20μMの濃度で試験し、続いて、1/3の系列希釈で、最終濃度1%のDMSO中8点（20μM-6.67μM-2.22μM-74OnM-247nM-82nM-27nM-9nM）で試験した。化合物の系列の有効性が増大する場合、より希釈したものを調製するか及び/又は最大濃度をより低下させた（例えば、5μM、1μM）。
Figure 0005480261
Figure 0005480261
（実施例1.3 JAK3阻害アッセイ）
組換えヒトJAK3触媒ドメイン（アミノ酸781-1124；カタログ番号PV3855）をInvitrogen社から購入した。ポリプロピレン製96ウェルプレート（Greiner社、V字底）において、0.025mUのJAK3を2.5μgのポリGT基質（Sigma社、カタログ番号P0275）とともに、5μLの被験化合物又はビヒクル（DMSO、最終濃度1%）を含有した又は含有しない、総量25μLのキナーゼ反応緩衝液（25mMのトリス pH7.5、0.5mMのEGTA、0.5mMのNa3VO4、5mMのb-グリセロールホスフェート、0.01%のTritonX-100、1μMの非放射性ATP、0.25μCiの33P-γ-ATP（GE Healthcare社、カタログ番号AH9968）最終濃度）中でインキュベートした。30℃で105分後、25μL/ウェルの150mMリン酸を添加して反応を停止させた。該終結したキナーゼ反応物の全てを、セルハーベスター（Perkin Elmer社）を使用して、予洗い（75mMのリン酸）した96ウェルフィルタープレート（Perkin Elmer社、カタログ番号6005177）に移した。プレートを1ウェルあたり300μLの75mM リン酸溶液で6回洗浄し、該プレートの底を密閉した。40μL/ウェルのMicroscint-20を添加し、該プレートの上部を密閉し、トップカウント（Perkin Elmer社）を使用して読み出しを行った。キナーゼ活性は、ビヒクルの存在下で得られたカウント毎分（cpm）から、ポジティブコントロール阻害剤（10μMのスタウロスポリン）の存在下で得られたcpmを引くことによって算出した。この活性を阻害する被験化合物の能力は、以下のように決定した。
阻害率＝((被験化合物が存在する試料について測定されたcpm−ポジティブコントロール阻害剤を有する試料について測定されたcpm)/(ビヒクルの存在下で測定されたcpm−ポジティブコントロール阻害剤有する試料ついて測定されたcpm))*100%である。
JAK3アッセイにおける用量−応答効果の試験、及び各化合物についてのIC50の算出を可能にする、化合物についての用量希釈系列を調製した。各化合物を通常20μMの濃度で試験し、続いて、1/3の系列希釈で、最終濃度1%のDMSO中8点（20μM-6.67μM-2.22μM-74OnM-247nM-82nM-27nM-9nM）で試験した。化合物の系列の有効性が増大する場合、より希釈したものを調製するか及び/又は最大濃度をより低下させた（例えば、5μM、1μM）。
半定量的スコア：
Figure 0005480261
Figure 0005480261
（実施例1.4 TYK2阻害アッセイ）
組換えヒトTYK2触媒ドメイン（アミノ酸871-1187；カタログ番号08-147）をCarna biosciences社から購入した。ポリプロピレン製96ウェルプレート（Greiner社、V字底）において、5ngのTYK2を12.5μgのポリGT基質（Sigma社、カタログ番号P0275）とともに、5μLの被験化合物又はビヒクル（DMSO、最終濃度1%）を含有した又は含有しない、総量25μLのキナーゼ反応緩衝液（25mMのヘペス pH7.5、100mMのNaCl、0.2mMのNa3VO4、0.1%のNP-40、0.1μMの非放射性ATP、0.125μCiの33P-γ-ATP (GE Healthcare社、カタログ番号AH9968)最終濃度）中でインキュベートした。30℃で90分後、25μL/ウェルの150mMリン酸を添加して反応を停止させた。該終結したキナーゼ反応物の全てを、セルハーベスター（Perkin Elmer社）を使用して、予洗い（75mMのリン酸）した96ウェルフィルタープレート（Perkin Elmer社、カタログ番号6005177）に移した。プレートを1ウェルあたり300μLの75mM リン酸溶液で6回洗浄し、該プレートの底を密閉した。40μL/ウェルのMicroscint-20を添加し、該プレートの上部を密閉し、トップカウント（Perkin Elmer社）を使用して読み出しを行った。キナーゼ活性は、ビヒクルの存在下で得られたカウント毎分（cpm）から、ポジティブコントロール阻害剤（10μMのスタウロスポリン）の存在下で得られたcpmを引くことによって算出した。この活性を阻害する被験化合物の能力は以下のように決定した。
阻害率＝((被験化合物が存在する試料について測定されたcpm−ポジティブコントロール阻害剤を有する試料について測定されたcpm)/(ビヒクルの存在下で測定されたcpm−ポジティブコントロール阻害剤有する試料ついて測定されたcpm))*100%である。
TYK2アッセイにおける用量−応答効果の試験、及び各化合物についてのIC50の算出を可能にする、化合物についての用量希釈系列を調製した。各化合物を通常20μMの濃度で試験し、続いて、1/3の系列希釈で、最終濃度1%のDMSO中8点（20μM-6.67μM-2.22μM-74OnM-247nM-82nM-27nM-9nM）で試験した。化合物の系列の有効性が増大する場合、より希釈したものを調製するか及び/又は最大濃度をより低下させた（例えば、5μM、1μM）。
Figure 0005480261
Figure 0005480261
（実施例2. 細胞アッセイ）
（実施例2.1 JAK-STATシグナル伝達アッセイ）
HeLa細胞を、10%の熱失活したウシ胎児血清、100U/mLのペニシリン及び100μg/mLのストレプトマイシンを含有したダルベッコ変法イーグル培地（DMEM）中に維持した。トランスフェクションのために70%コンフルエンスでHeLa細胞を使用した。87μLの細胞培地中20,000個の細胞を、96ウェルプレートフォーマットにおいて、1ウェルあたり0.32μLのJet-PEI（Polyplus社）をトランスフェクション試薬として使用して、40ngのpSTAT1(2)-ルシフェラーゼレポーター（Panomics社）、内部標準レポーターとして8ngのLacZレポーター、及び52ngのpBSKで一過性にトランスフェクションさせた。37℃、10%CO2で一晩インキュベートした後、トランスフェクション培地を除去した。75μLのDMEM＋1.5%の熱失活したウシ胎児血清を添加した。6.7倍濃縮した15μLの化合物を60分間添加し、次いで、最終濃度33ng/mLの10μLのヒトOSM（Peprotech社）を添加した。
全ての化合物を20μMから開始して、2組で試験し、続いて、1/3系列希釈の、最終濃度0.2%のDMSO中全8用量（20μM-6.67μM-2.2μM-74OnM-250nM-82nM-27nM-9nM）で試験した。
37℃、10%CO2で一晩インキュベートした後、細胞を100μLの溶解緩衝液/ウェル（PBS、0.9mMのCaCl2、0.5mMのMgC12、5%のトレハロース、0.025%のTergitol NP9、0.15%のBSA）で溶解した。
40μLの細胞可溶化物を使用して、180μLのβGal溶液（30μlのONPG 4mg/mL＋150μLのβ-ガラクトシダーゼ緩衝液（0.06MのNa2HPO4、0.04MのNaH2PO4、1mMのMgCl2））を添加することによるβ-ガラクトシダーゼ活性を20分間読み取った。50μLのNa2CO3 1Mの添加によって該反応を停止した。405nmで吸光度を読み取った。
ルシフェラーゼ活性を製造元（Perkin Elmer社）によって説明されるように、40μLの細胞可溶化液＋40μlのSteadylite（登録商標）を使用してエンビジョン（Perkin Elmer社）上で測定した。
10μMの全JAK阻害剤をポジティブコントロール（100%阻害）として使用した。ネガティブコントロールとして、0.5%のDMSO（0%阻害）を使用した。ポジティブ及びネガティブコントロールを使用して、z'及び「阻害率」（PIN）値を算出した。
阻害率＝((ビヒクル存在下で測定された蛍光−被験化合物が存在する試料について測定された蛍光)/(ビヒクルの存在下で測定された蛍光−トリガーなしの試料ついて測定された蛍光))*100%である。
用量−応答において、PIN値を被験化合物に対してプロットし、EC50値を算出した。
Figure 0005480261
（実施例2.2 OSM/IL-1βシグナル伝達アッセイ）
OSM及びIL-1βは、ヒト軟骨肉腫株化細胞SW1353において、MMP13値を相乗的に上方制御することが示された。該細胞を96ウェルプレートにおいて、37℃、5%CO2でインキュベートした10%（v/v）のFBS及び1%のペニシリン/ストレプトマイシン（InVitrogen社）を含有するDMEM（Invitrogen社）の容量120μL中、15,000細胞/ウェルで播種した。細胞を、2%のDMSOを有するM199培地中、15μLの化合物とともに1時間プレインキュベートし、その後、25ng/mLのOSM及び1ng/mLのIL-1βに達するまで15μLのOSM及びIL-1βで誘発し、誘発後48時間の条件培地でMMP13レベルを測定した。抗体捕獲活性アッセイを使用してMMP13活性を測定した。この目的のために、384ウェルプレート（NUNC社、460518、MaxiSorb black）を35μLの1.5μg/mL抗ヒトMMP13抗体（R&D Systems社、MAB511）溶液で24時間4℃で被覆した。該ウェルをPBS＋0.05%Tweenで2回洗浄した後、残りの結合部位を100μLのPBS 中5%の脱脂粉乳（Santa Cruz社、sc-2325、Blotto）でブロックした。次に、該ウェルをPBS＋0.05%Tweenで2回洗浄し、100倍希釈したブロッキング緩衝液中の、MMP13を含む培養上清の1/10希釈を35μL添加し、室温で4時間インキュベートした。次に、該ウェルをPBS＋0.05% Tweenで2回洗浄し、続いて、35μLの1.5mM 4-アミノフェニル水銀アセタート（APMA）（Sigma社、A9563）溶液を添加し、37℃で1時間インキュベートすることによってMMP13を活性化した。該ウェルをPBS＋0.05%Tweenで再度洗浄し、35μLのMMP13基質（Biomol社、P-126、OmniMMP蛍光発生基質）を添加した。37℃で24時間のインキュベーションの後、変換された基質の蛍光をPerkin Elmer社Wallac EnVision2102マルチラベルリーダー（励起波長：320nm、発光波長：405nm）で測定した。
阻害率＝((ビヒクル存在下で測定された蛍光−被験化合物が存在する試料について測定された蛍光)/(ビヒクルの存在下で測定された蛍光−トリガーなしの試料ついて測定された蛍光))*100%である。
Figure 0005480261
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（実施例2.3 PBL増殖アッセイ）
ヒト末梢血リンパ球（PBL）をIL-2で刺激し、BrdU取り込みアッセイを使用して増殖を測定した。まず、PHAを用いてPBLを72時間刺激してIL-2受容体を誘発し、24時間絶食させて細胞増殖を停止させ、続いて、更に72時間（24時間のBrdU標識化を含む。）IL-2刺激行った。細胞を被験化合物とともに1時間プレインキュベートした後に、IL-2を添加した。10%(v/v)FBSを含有するRPMI1640で細胞を培養した。
（実施例3. インビボモデル）
（実施例3.1 CIAモデル）
（3.1.1 材料）
完全フロイントアジュバント（CFA）及び不完全フロイントアジュバント（IFA）をDifco社から購入した。ウシII型コラーゲン（CII）、リポ多糖（LPS）及びエンブレルをそれぞれ、Chondrex社（Isle d'Abeau、France）、Sigma社（P4252、L'Isle d'Abeau、France）、Whyett（25mg注射可能シリンジ、France)、Acros Organics社（Palo Alto、CA）から入手した。使用した他の全ての試薬は試薬等級のものであり、全ての溶媒は分析用のものであった。
（3.1.2 動物）
Dark Agoutiラット（雄、7〜8週齢）をHarlan Laboratories社（Maison-Alfort、France）から入手した。ラットを12時間の明暗サイクル（0700-1900）においた。温度を22℃に維持し、餌及び水を適宜与えた。
（3.1.3 コラーゲン誘発関節炎（CIA））
実験の前日に、CII溶液（2mg/mL）を0.05Mの酢酸を用いて調製し、4℃で保管した。免疫化の直前に、等量のアジュバント（IFA）及びCIIを氷水浴において、予冷却したガラス瓶中でホモジナイザーにより混合した。乳濁液が形成されない場合は、更なるアジュバント及びホモジナイズの延長が必要となる場合がある。1日目に0.2mLの乳濁液を各ラットの尾の根元に皮内注射し、9日目に第2の追加免疫の皮内注射（CFA 0.1mLの生理食塩水中2mg/mLのCII溶液）を行った。この免疫化法は既報の方法（Sims NAらの文献、(2004) 「ゾレドロン酸による破骨細胞の標的はコラーゲン誘発関節炎における骨破壊を防止する（Targeting osteoclasts with zoledronic acid prevents bone destruction in collagen-induced arthritis）」、Arthritis Rheum. 50 2338-2346；Jouらの文献、2005）を変更したものである。
（3.1.4 研究設計）
被験化合物の治療効果をラットCIAモデルで試験した。ラットを無作為に、均等な群に分けた。各群は10匹のラットを含む。全てのラットを1日目に免疫化し、9日目に追加免疫した。治療量を16日目〜30日目まで与え続けた。ネガティブコントロール群をビヒクル（MC 0,5%）で処理し、ポジティブコントロール群をエンブレル（10mg/kg、3×週、皮下注射）で処理した。関心の化合物を通常3用量（例えば、3、10、30mg/kg、経口）で試験した。
（3.1.5 関節炎の臨床評価）
関節炎をKhachigianの文献2006、Linらの文献2007及びNishidaらの文献の2004の方法に従い得点付けした。4足それぞれの腫脹を以下のように関節炎スコアによってランク付けした：0−症状なし；1−軽度だが、足首又は手首などの1種の関節の明確な紅化及び腫脹、又は罹患した指の数にかかわらず個々の指に限った明らかな紅化及び腫脹；2−2種以上の関節の中等度の紅化及び腫脹；3−指を含む足全体の重度の紅化及び腫脹；4−多数の関節の併発を伴う極度に炎症した肢（動物あたりの最大の累積臨床関節炎スコアは16）（Nishidaらの文献2004）。
（3.1.6 関節炎発症後の体重変化（%））
臨床的に、体重減少は関節炎と関連する（Sheltonらの文献、2005；Argilesらの文献、1998；Rallの文献、2004；Walsmithらの文献、2004）。しがたって、関節炎発症後の体重変化は、ラットモデルにおける治療の効果を評価する非特異的終点として使用し得る。関節炎発症後の体重変化（%）を下記のように算出した。
Figure 0005480261
Figure 0005480261
（3.1.7 放射線学）
個々の動物の後足のX線写真を撮った。無作為のブラインド・アイデンティティ番号を、写真のそれぞれに割り当て、以下の放射線学的ラーセンのスコアシステムを用いて2つの独立したスコアにより骨びらんの重症度をランク付けした：0−無傷の骨の外郭及び正常な関節腔を有する正常状態；1−1又は2の外部中足骨に軽微な骨びらんが見られる軽度変化；3−全ての外部中足骨並びに1又は2の内部中足骨に明らかな骨びらんが見られる中等度破壊性変化；4−全ての外部中足骨に明らかな骨びらんが見られ、かつ少なくとも1の内部中足骨関節が完全に侵食され、いくつかの骨の関節外郭が部分的に残されている重度破壊性変化；5−骨の外郭を有さないムチランス型変形。このスコアシステムは、Salveminiらの文献、2001；Bushらの文献、2002；Simsらの文献、2004；Jouらの文献、2005の変形である。
（3.1.8 組織学）
放射線学的分析の後、マウスの後足を10%リン酸-緩衝ホルマリン（pH7.4）に固定し、微細組織構造のための急速骨脱灰（ラボラトリーズ・ユーロバイオ）によって脱灰しパラフィンで包埋した。関節炎の関節の詳細な評価を確実に行うために、少なくとも4系列の部位（5μm厚）を切断し、各系列の部位の間を100μmとした。該部位をヘマトキシリン及びエオシン（H＆E）で染色した。滑膜の炎症、並びに骨及び軟骨損傷の組織学的実験を二重盲検で行った。各足において、4点スケールを用いて4つのパラメータを評価した。該パラメータは、細胞浸潤、パンヌス重症度、軟骨侵食、及び骨びらんとした。以下のようにスコア付けを行った：1−正常、2−軽度、3−中等度、4−顕著。これらの4つのスコアを総合し、更なるスコア、つまり「RA総計スコア」として表した。
（3.1.9 踵骨（踵の骨）のマイクロ-コンピュータ断層撮影法（μCT）分析）
RAに見られる骨破壊は、特に皮質骨で生じ、μCT分析により明らかとなり得る（Sims NAらの文献、2004；Oste Lらの文献、ECTC Montreal 2007）。踵骨の走査及び3Dボリューム再構築後に、骨破壊を、インシリコで骨の縦軸に対して垂直に単離されたスライドあたりに存在する分離した対象の数として測定した。より多くの骨が破壊されているほど、より多くの分離対象が測定された。踵骨に沿って均一に分布した1000の切片（約10.8μmの間隔）を分析する。
（3.1.10 結果）
化合物176は、ラットCIA研究で行われた全ての読み出しにおいて効果的であった。臨床的スコア及び足の腫脹において、3mg/kgについて統計的有意性が得られた。更なる選択化合物についてもラットCIA研究において試験した。化合物36は30mg/kgで活性を有し、化合物37は10mg/kgで活性を有した。
（実施例3.2 敗血症性ショックモデル）
リポ多糖（LPS）の注射は、可溶性腫瘍壊死因子（TNF-α）の末梢への急速な放出を誘導する。このモデルを使用して、インビボでのTNF放出の有望な遮断薬を分析する。
1群あたり6匹の雌のBALB/cJマウス（20g）を、一度目的の投与で処理した（経口投与）。30分後、LPS（15μg/kg；大腸菌血清型0111:B4）を注射した（腹腔内投与）。90分後、マウスを安楽死させ、血液を回収した。循環しているTNFαのレベルを、市販のELISAキットを使用して測定した。デキサメタゾン（5μg/kg）を参照抗炎症化合物として使用した。選択化合物を1回投与又は複数回投与（例えば、3及び/又は10及び/又は3 mg/kg、経口投与）で試験した。
化合物176は、3、10及び30mg/kgの経口投与で、TNF放出における統計的に有意な減少（＞50%）を示した。
更なる選択化合物についても敗血症性ショックモデルで試験した。化合物36は30mg/kgで活性を有し、化合物37及び197は3mg/kgで活性を有した。
（実施例3.3 MABモデル）
MABモデルは、治療によるRA様炎症応答の調節の迅速な評価を可能にする（Kachigian LMの文献、Nature Protocols (2006) 2512-2516：「コラーゲン抗体誘発性関節炎（Collagen antibody-induced arthritis）」）。DBA/Jマウスに、II型コラーゲンに対する様々なmAbを静脈内注射した。1日後、化合物処理を開始した（ビヒクル：10% (v/v) HPβCD）。3日後、マウスに腹腔内LPS注射（50μg/マウス）を施し、速やかな炎症の発症を起こさせた。該mAb注射の10日後まで、化合物処理を続けた。足の腫脹の測定及び各足の臨床スコアの記録によって、炎症を判断した。四肢の累積的臨床関節炎スコアを提示して炎症の重症度を示した。4が最も重症の炎症である0〜4のスケールを使用して、スコアシステムを各肢に適用する；
0 症状なし
1 軽度だが、足首又は手首などの1種の関節の明確な紅化及び腫脹、又は罹患した指の数にかかわらず個々の指に限った明らかな紅化及び腫脹
2 2種以上の関節の中等度の紅化及び腫脹
3 指を含む足全体の重度の紅化及び腫脹
4 多数の関節の併発を伴う極度に炎症した肢。
化合物176の10及び30mg/kgの経口投与は、30mg/kgで統計的に有意に該臨床スコアを減少させ、かつ10及び30mg/kg両方の用量で炎症を大いに減少させた。
更なる選択化合物についてもMABモデルで試験した。化合物36及び37は30mg/kgで活性を有した。
（実施例3.4 オンコロジーモデル）
JAK2駆動性の骨髄増殖性疾患に対する小分子の有効性を検証するためのインビボモデルは、Wernigらの文献、Cancer Cell 13, 311, 2008、及びGeronらの文献、Cancer Cell 13, 321, 2008に記載されている。
（実施例3.5 マウスIBDモデル）
IBDに対する小分子の有効性を検証するためのインビトロ及びインビボモデルは、Wirtzらの文献、2007に記載されている。
（実施例3.6 マウス喘息モデル）
喘息に対する小分子の有効性を検証するためのインビトロ及びインビボモデルは、Nialsらの文献、2008；Ipらの文献、2006；Pernisらの文献、2002；Kudlaczらの文献、2008に記載されている。
（実施例4：毒性、DMPK及び安全性モデル）
（実施例4.1 熱力学的溶解性）
1mg/mLの被験化合物の溶液を、ガラス小瓶において室温で、0.2Mのリン酸緩衝液pH7.4又は0.1Mのクエン酸緩衝液pH3.0で調製した。
該試料をローテータードライブSTR4（Stuart Scientific社、Bibby社）において、速度3.0、室温で24時間回転させる。
24時間後、800μLの試料をエッペンドルフチューブに移し、14000rpmで5分間遠心分離する。次いで、200μLの試料の上清をMultiscreen（登録商標）溶解度用プレート（Millipore社、MSSLBPC50）に移し、該上清を真空マニホールドを用いて、清潔なGreiner社ポリプロピレンV字底96ウェルプレート（カタログ番号651201）に濾過した（10-12" Hg）。5μLの濾液を、検量線を有するプレート（Greiner社、カタログ番号651201）におけるインキュベートに使用するのと同じ緩衝液に希釈する（20倍）。
該化合物の検量線をDMSO中で新たに作成する。10mMのDMSO原液から開始して、希釈ファクター2のDMSO（5000μM）で希釈し、次いで、19.5μMまでDMSOで更に希釈する。次いで、5000μMからの希釈系列3μlを、97μlのアセトニトリル-緩衝液混合物（50/50）に移した。最終濃度の範囲は2.5〜150μMであった。
該プレートをシーリングマット（MA96RD-04S、www.kinesis.co.uk）で密閉し、適切な分子の質量を決定するためにQuanoptimizeを使用して、室温、最適条件下で、LCMS（Waters社、ZQ1525）にて試料を測定する。
該試料を、LCMS において1ml/分の流量で分析する。溶媒Aは15mMのアンモニアであり、溶媒Bはアセトニトリルである。該試料を、Waters社のXBridge C18 3.5μM（2.1×30mm）カラムを用いてポジティブイオンスプレー下で操作する。溶媒勾配は、総実行時間2分であり、5% B〜95% Bの範囲である。
ピーク面積をMasslynxソフトウェアパッケージを用いて分析し、試料のピーク面積を検量線に対してプロットして、該化合物の溶解度を得る。
溶解度値はμM又はμg/mLで報告される。
（実施例4.2 水溶解度）
10mMのDMSO中の原液から開始して、化合物の系列希釈をDMSOで調製する。該希釈系列を、96NUNC社Maxisorbプレート平底（カタログ番号442404）に移し、0.2Mのリン酸緩衝液pH7.4又は0.1Mのクエン酸緩衝液pH3.0を添加する。
最終濃度は、5回の同じ希釈工程で、200μM〜2.5μMの範囲にある。最終DMSO濃度は2%を超えない。200μMのピレンを96ウェルプレートの端点に添加し、顕微鏡のZ軸の補正のための参照点とする。
該アッセイプレートを密閉し、230rpmで振盪しながら37℃で1時間インキュベートする。次いで、該プレートを白色光顕微鏡下で走査し、濃度あたりの沈殿の個々の写真を得る。該沈殿を分析し、数値に変換して、これをグラフ上にプロットした。該化合物が完全に溶解されるように見える最初の濃度は、報告した濃度であるが、しかし、本当の濃度は、この濃度と1つ上の希釈工程との間のどこかにある。
溶解度値はμg/mLで報告される。
（実施例4.3 血漿タンパク質結合（平衡透析））
DMSO中の化合物の10mM原液を、DMSOでファクター5を用いて希釈する。この溶液を、新たに解凍したヒト、ラット、マウス又はイヌの血漿（BioReclamation社）で、最終濃度10μM及び0.5%のDMSO最終濃度に更に希釈する（PP-マスターブロック96ウェル（Greiner社、カタログ番号780285）において1094.5μlの血漿中5.5μl）。
インサート（ThermoScientific社、カタログ番号89809）を有するPierce社Redデバイスプレートを調製し、緩衝液チャンバーを750μLのPBSで満たし、かつ血漿チャンバーを500μLの添加血漿で満たす。該プレートを230rpmで振盪しながら、37℃で4時間インキュベートする。インキュベーション後、両チャンバーの120μLを、96ウェル丸底、PPディープウェルプレート（Nunc社、カタログ番号278743）の360μLのアセトニトリルに移し、アルミ箔の蓋で密閉する。該試料を混合し、30分間氷上に設置する。次いで、このプレートを1200rcf、4℃で30分遠心分離し、該上澄みをLCMS での分析用に96V字底PPプレート（Greiner社、651201）に移す。
該プレートをシーリングマット（MA96RD-04S、www.kinesis.co.uk）で密閉し、適切な分子の質量を決定するためにQuanoptimizeを使用して、室温、最適条件下で、LCMS（Waters社、ZQ1525）にて試料を測定する。
該試料を、LCMS において1ml/分の流量で分析する。溶媒Aは15mMのアンモニアであり、溶媒Bはアセトニトリルである。該試料を、Waters社のXBridge C18 3.5μM（2.1×30mm）カラムを用いてポジティブイオンスプレー下で操作する。溶媒勾配は、総実行時間2分であり、5% B〜95% Bの範囲である。
緩衝液チャンバー及び血漿チャンバー中の化合物のピーク面積は、100%の化合物であると考えられる。血漿への結合率を、これらの結果から導き、血漿への結合率としてLIMSに報告した。
PBS中の最終試験濃度の化合物の溶解度を顕微鏡で調査して、沈殿が見られるか否かを示した。
（実施例4.4 QT延長に対する罹病性）
QT延長の可能性をhERGパッチクランプアッセイで評価した。
（4.4.1 従来の全細胞パッチクランプ）
Pulse v8.77ソフトウェア（HEKA社）により制御されるEPC10増幅器を使用して、全細胞パッチクランプ記録を行った。直列抵抗は、典型的に10MΩ未満であり、60%を上回るまで補い、記録はリーク減算はなかった。電極はGC150TFピペットガラス（Harvard社）から作製し、抵抗は2〜3 MΩであった。
外部浴溶液は、以下を含む：135mMのNaCl、5mMのKCl、1.8mMのCaCl2、5mMのグルコース、10mMのHEPES、pH7.4。
内部パッチピペット溶液は、以下を含む：100mMのグルコン酸K、20mMのKCl、1mMのCaCl2、1mMのMgCl2、5mMのNa2ATP、2mMのグルタチオン、11mMのEGTA、10mMのHEPES、pH 7.2。
Biologic社MEV-9/EVH-9急速灌流システムを使用して薬剤を灌流した。
全ての記録は、hERGチャンネルを安定発現したHEK293細胞上で行った。2本の白金ロッド（Goodfellow社）を使用する記録チャンバーに固定された12mm丸型カバーガラス（German glass、Bellco社）上で、細胞を培養した。ポテンシャルを-80mVに保ったまま、活性化パルスを+40mVまで1000ミリ秒、続いて、テール電流パルスを-50mVまで2000ミリ秒使用して、hERG電流を誘発した。パルスを20秒毎に印加し、全ての実験は室温で行った。
（4.4.2 データ分析）
各被験化合物について、IC50及びIC20値を算出した。IC20とラットCIAモデルから得られた結果により決定された関連の治療量で得られた被験化合物の非結合Cmax濃度との倍差（fold difference）を算出した。
濃度反応曲線について、-50mVまでの電圧ステップの間にピークテール電流振幅を測定した。濃度-応答データのカーブフィッティングは、次の式を使用して行った。
Figure 0005480261
式中、aは最小応答であり、bは最大応答であり、dは傾きである。この式を用いて、IC50（y＝50であり、かつcがIC50値である場合）及びIC20（y＝20であり、かつcがIC20値である場合）の両方を算出することができる。全てのカーブフィッティングにGraphPad（登録商標）Prism（登録商標）（Graphpad（登録商標）Software社）ソフトウェアを使用する。
選択化合物の試験から得られた結果を、下記表IXに要約する。
Figure 0005480261
100倍以上の差異は、QT延長に対する低いポテンシャルを示している。したがって、化合物176は、化合物37に比べてQT延長の問題の可能性がより低いことを認めることができる。
（実施例4.5 ミクロソーム安定性）
DMSO中の化合物の10mM原液を、96ディープウェルプレート（Greiner社、カタログ番号780285）において182mMのリン酸緩衝液pH7.4で1000倍に希釈し、37℃でプレインキュベートした。
40μLの脱イオン水をポリプロピレン製マトリックス2Dバーコード標識化した保存チューブ（Thermo Scientific社）のウェルに添加し、37℃でプレインキュベートした。
グルコース-6-リン酸脱水素酵素（G6PDH）作業溶液を182mMのリン酸緩衝液pH7.4で調製し、使用前に氷上に置いた。MgCl2、グルコース-6-リン酸及びNADP+を含む補因子を脱イオン水で調製し、使用前に氷上に置いた。
関心の種（ヒト、マウス、ラット、イヌ）の肝ミクロソーム（Xenotech社）を含む最終作業溶液、前述のG6PDH及び補因子を調製し、この混合物を室温で20分以内でインキュベートした。
30μLの予め熱した化合物希釈物を、マトリックスチューブ中の予め熱した水40μLに添加し、30μLのミクロソーム混合物を添加した。最終反応濃度は、化合物3μM、ミクロソーム1mg、GDPDH0.4U/mL、MgCl23.3mM、グルコース-6-リン酸3.3mM及びNADP+1.3mMであった。
ゼロ時間での化合物の残存率を測定するために、ミクロソーム混合物の添加前に、MeOH又はACNを該ウェルに添加した（1:1）。該プレートをMatrix Sepra seals（商標）（Matrix社、カタログ番号4464）で密閉し、数秒間振盪して、確実に全ての化合物の混合が行われるようにした。
閉じられた試料を、37℃、300rpmでインキュベートし、インキュベートの1時間後、該反応をMeOH又はACNで停止させた（1:1）。
該反応の停止後、試料を混合し、氷上に30分間置いてタンパク質を沈殿させた。次いで、該プレートを1200ref、4℃で30分間遠心分離し、LCMSでの分析用に上澄みを96V字底PPプレート（Greiner社、651201）に移した。
これらのプレートをシーリングマット（MA96RD-04S、www.kinesis.co.uk）で密閉し、親分子の適切な質量を決定するためにQuanoptimizeを使用し、室温、最適条件下で、LCMS（Waters社、ZQ1525）にて試料を測定した。
該試料を、LCMSにおいて1ml/分の流量で分析した。溶媒Aは15mMのアンモニアであり、溶媒Bは、使用した停止溶液に応じてメタノール又はアセトニトリルであった。該試料を、Waters社のXBridge C18 3.5μM（2.1×30mm）カラムを用いてポジティブイオンスプレー下で操作した。溶媒勾配は、総実行時間2分であり、5% B〜95% Bの範囲であった。
0時間の親化合物のピーク面積を100%の残存とした。1時間のインキュベーション後の残存率を0時間から算出し、残存率として算出した。緩衝液中の最終試験濃度の化合物の溶解度を顕微鏡で調査し、結果を報告する。
ミクロソーム安定性のデータを、60分後に残存している化合物の総量の割合として表す。
Figure 0005480261
（実施例4.6 Caco2透過性）
2方向Caco-2アッセイを下記のように行った。Caco-2細胞を欧州細胞カルチャーコレクション（ECACC、カタログ86010202）から入手し、24ウェルトランスウェルプレート（Fisher社、TKT-545-020B）での21日の細胞培養後に使用した。
DMEM＋GlutaMAXI＋1%のNEAA＋10%のFBS（FetalClone II）＋1%のPen/Strepからなる播種培地に2×105細胞/ウェルを播種した。培地は2〜3日毎に交換した。
被験化合物及び参照化合物（プロプラノロール及びローダミン123又はビンブラスチン、全てSigma社から購入した。）を、25mMのHEPES（pH7.4）を含有するハンクス平衡塩類溶液で調製し、0.25%の最終DMSO濃度を有する10μMの濃度で、トランスウェルプレートアセンブリの頂上側（apical）チャンバー（125μL）又は基底側（basolateral）チャンバー（600μL）のいずれかに加えた。
50μMのルシファーイエロー（Sigma社）を全ウェルのドナー緩衝液に添加し、ルシファーイエローの透過を監視することによって細胞層の統合性を評価した。ルシファーイエロー（LY）は親油性バリアを自由に透過することができないので、高度なLY輸送は該細胞層の統合性が乏しいことを示唆する。
オービタルシェーカーで150rpmで振盪しながら、37℃で1時間インキュベーションした後、頂上側(A)及び基底側(B)の両チャンバーから70μLの一定分量を取り出し、96ウェルプレートにて、分析用内部標準（0.5μMのカルバマゼピン）を含有する、100μLの50:50 アセトニトリル:水の溶液に添加した。
基底側及び頂上側からの脂質150μLを含む新たな96ウェルプレートにおいて、Spectramax Gemini XS（Ex 426nm及びEm 538nm）を用いてルシファーイエローを測定した。
試料中の化合物濃度を高速液体クロマトグラフィー/質量分析計（LC-MS/MS）により測定した。
見掛けの透過度（Papp）の値を以下の関係から算出した：
Papp＝[化合物]受容体最終×V受容体/([化合物]供与体初期×V供与体)/Tinc×V供与体/表面積×60×10-6cm/秒
V＝チャンバー容積
Tinc＝インキュベーション時間
表面積＝0.33cm2。
頂上側細胞表面からの能動的な流出の示唆として、Papp B＞A/Papp A＞Bの比を用いて流出率を算出した。
下記のアッセイ許容基準を使用した：
プロプラノロール：Papp（A＞B）値≧20（×10-6cm/秒）
ローダミン123又はビンブラスチン：Papp（A＞B）値＜5（×10-6cm/秒）流出率≧5を伴う
ルシファーイエロー透過度：≦100nm/秒。
Figure 0005480261
（実施例4.7 げっ歯類における薬物動態研究）
（4.7.1 薬物動態研究）
化合物を、静脈内経路用にPEG200/生理食塩水又はPEG400/DMSO/生理食塩水混合物中に配合し、かつ経口経路用に0.5%メチルセルロース又は10〜30%ヒドロキシルプロピル-β-シクロデキストリンpH3若しくはpH7.4中に配合した。被験化合物を、単一食道経管栄養法（single esophageal gavage）として5〜10mg/kgで経口投与し、尾部の静脈を介した急速投与として1mg/kgで静脈内投与した。各群は3匹のラットで構成される。次の範囲（0.05〜8時間（静脈内経路）及び0.25〜6又は24時間（経口経路））の時点で、カニューレ処置したラットを用いて頸静脈を介してか、又は抗血液凝固薬としてヘパリンリチウムを用いた後眼窩洞（retro-orbital sinus）でのいずれかにより、血液試料を採取する。全血液試料を5000rpmで10分間遠心分離し、得られた血漿試料を分析までの間-20℃で保存する。
（4.7.2 血漿中化合物レベルの定量化）
各被験化合物の血漿濃度を、質量分析計をポジティブエレクトロスプレーモードで操作したLC-MS/MS法により測定する。
（4.7.3 薬物動態パラメータの測定）
Winnonlin（登録商標）（Pharsight（登録商標）社、米国）を使用して、薬物動態パラメータを算出する。
（実施例4.8 7日のラットの毒性研究）
被験化合物を用いた7日の経口による毒性研究を、Sprague-Dawley系の雄のラットで行い、それらの毒性及び毒物動態を、5mL/kg/日の一定投与量での経管栄養法による100、300及び500mg/kg/日の日用量で評価した。
被験化合物を精製水中30%(v/v)のHPβCDに配合する。各群は、5匹の主要な雄のラット並びに3匹の毒物動態のためのサテライト動物を含む。第4群に、水中30%(v/v)のHPβCDのみを、同じ周期、投与量で、かつ同じ投与経路により与え、ビヒクルコントロール群として役割を果たす。
該研究の目標は、確認される有害事象のない最少用量（無毒性量- NOAEL）を決定することである。化合物37及び176をこのプロトコルで試験した。
化合物37及び176のNOAELレベルは、どちらも500mg/kgと見積もられる。
前述が、本来例示的及び説明的なものであり、本発明及びその好ましい実施態様を例示することを意図して示されているものであることが、当業者には理解されるであろう。日常の試験を通して、本発明の精神を逸脱しない範囲でなし得る明らかな修正及び変更が、当業者には明らかとなるであろう。したがって、本発明は、上記記載によってではなく、以下の特許請求の範囲及びそれらの均等物で規定されることを意図する。
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特許及び特許出願を含むがこれらに限定されない本明細書に引用された全ての刊行物は、個々の刊行物が完全に記載されているかのように引用により本明細書に組み込まれるように具体的かつ個別的に示されているかのように、引用により本明細書に組み込まれる。
上記記載から、本発明の組成物及び方法における様々な修正及び変更が当業者に生じるであろう。添付の特許請求の範囲内にある全ての当該修正は、本件出願に含まれることを意図する。
様々な化合物の示差的な細胞浸透能などの因子がインビトロ生化学アッセイにおける化合物活性と細胞アッセイにおける化合物活性との間の相違に関与し得ることは、理解されるべきである。
本件出願に与えられ、かつ記載される本発明の化合物の化学名の少なくともいくつかは、市販の化学命名ソフトウエアプログラムの使用により自動化されたものに基づいて提供されている場合があり、独立に検証していない場合がある。この機能を発揮する代表的なプログラムには、Open Eyeソフトウェア社により販売されるLexichem命名ツール及びMDL社により販売されるAutonomソフトウェアツールを含む。示された化学名及び表された構造が異なる場合、該表された構造が基準となる。
本明細書に示した化学構造は、ChemDraw（登録商標）又はISIS（登録商標）/DRAWのいずれかを使用して作成された。本明細書中の構造における炭素、酸素又は窒素原子に現れている任意の開いた原子価は、水素原子の存在を示す。構造中にキラル中心が存在するが、該キラル中心について具体的な立体化学が示されない場合、該キラル構造と関連する両方の鏡像異性体が該構造により包含される。

Claims (15)

  1. 式VIaの化合物又はその医薬として許容し得る塩：
    Figure 0005480261
     。
  2. 医薬として有効な量の請求項1記載の化合物を含む、医薬組成物。
  3. 医薬の製造における請求項1記載の化合物の使用。
  4. 軟骨破壊、骨及び/又は関節破壊を伴う疾患；及び/又は炎症若しくは免疫応答を伴う状態、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性気道疾患、若年性特発性関節炎、大腸炎、炎症性腸疾患、エンドトキシン誘導性病状、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨形成異常、IL6の分泌過多に関連する疾患、又は移植拒絶反応の治療、予防又は予防法における使用のための、請求項2記載の医薬組成物。
  5. 増殖性疾患の治療、予防又は予防法における使用のための、請求項2記載の医薬組成物。
  6. 軟骨破壊、骨及び/又は関節破壊を伴う疾患、及び/又は炎症若しくは免疫応答を伴う状態、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性気道疾患、若年性特発性関節炎、大腸炎、炎症性腸疾患、エンドトキシン誘導性病状、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨形成異常、IL6の分泌過多に関連する疾患、又は移植拒絶反応の治療、予防又は予防法のための医薬の製造における、請求項1記載の化合物の使用。
  7. 増殖性疾患の治療のための医薬の製造における、請求項1記載の化合物の使用。
  8. １種以上の他の活性薬剤を含む、請求項2記載の医薬組成物。
  9. １種以上の他の活性薬剤と組み合わせて使用するための、請求項4又は5記載の医薬組成物。
  10. １種以上の他の活性薬剤とともに投与されるための、請求項4又は5記載の医薬組成物。
  11. 前記医薬が、１種以上の他の活性薬剤とともに投与されるものである、請求項3、6又は7記載の使用。
  12. 前記１種以上の他の活性薬剤が、炎症を伴う疾患、関節炎、増殖性疾患、自己免疫疾患、移植拒絶反応、喘息及び/又は鼻炎及び/又はCOPD、IBD、SLE又は乾癬の治療及び/又は予防のための治療薬である、請求項8記載の医薬組成物。
  13. 前記１種以上の他の活性薬剤が、免疫調節性薬剤、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリンA、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、ムロモナブ-CD3（OKT-3）、ATG、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、及びピロキシカムから選択される炎症を伴う疾患の治療及び/又は予防のための治療薬；
    鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、ステロイド、合成DMARD、及び生物学的DMARDから選択される関節炎の治療及び/又は予防のための治療薬；
    メトトレキサート、ロイコボリン、アドリアマイシン、プレニゾン、ブレオマイシン、シクロホスファミド、5-フルオロウラシル、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ドキソルビシン、タモキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、アナストロゾール、ゴセレリン、抗-HER2モノクローナル抗体、カペシタビン、塩酸ラロキシフェン、EGFR阻害剤、VEGF 阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びhsp90阻害剤から選択される増殖性疾患の治療及び/又は予防のための治療薬；
    グルココルチコイド、細胞分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、細胞毒性抗生物質、抗体、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン（シロリムス）、インターフェロン、TNF結合タンパク質、ミコフェノレート、フィンゴリモド、及びミリオシンから選択される自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための治療薬；
    カルシニューリン阻害剤、mTOR阻害剤、抗増殖剤、副腎皮質ステロイド、抗体、及びポリクローナル抗-T-細胞抗体から選択される移植拒絶反応の治療及び/又は予防のための治療薬；
    β 2 -アドレナリン受容体刺激薬、エピネフリン（吸入又は錠剤）、抗コリン薬、グルココルチコイド（経口又は吸入）、長時間作用性β 2 -刺激薬、吸入ステロイド薬と長時間作用性気管支拡張薬との組合せ、ロイコトリエン拮抗薬及び合成阻害剤、介在物遊離抑制剤、IgE応答の生体調節因子、抗ヒスタミン剤、及び血管収縮薬から選択される喘息及び/又は鼻炎及び/又はCOPDの治療及び/又は予防のための治療薬；
    グルココルチコイド、合成疾患修飾性免疫調節薬、及び生体疾患修飾性免疫調節薬から選択されるIBDの治療及び/又は予防のための治療薬；
    疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）、免疫抑制薬、及び鎮痛薬から選択されるSLEの治療及び/又は予防のための治療薬；又は
    局所的治療薬、全身治療薬、及び生体物から選択される乾癬の治療及び/又は予防のための治療薬である、請求項12記載の医薬組成物。
  14. 前記１種以上の他の活性薬剤が、炎症を伴う疾患、関節炎、増殖性疾患、自己免疫疾患、移植拒絶反応、喘息及び/又は鼻炎及び/又はCOPD、IBD、SLE又は乾癬の治療及び/又は予防のための治療薬である、請求項9又は10記載の医薬組成物。
  15. 前記１種以上の他の活性薬剤が、炎症を伴う疾患、関節炎、増殖性疾患、自己免疫疾患、移植拒絶反応、喘息及び/又は鼻炎及び/又はCOPD、IBD、SLE又は乾癬の治療及び/又は予防のための治療薬である、請求項11記載の使用。
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