CN102958518A - 磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂和抗糖尿病化合物的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗增殖性疾病，尤其是实体瘤疾病的药物组合，其包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂化合物和(b)增强胰岛素敏感性的化合物；包含该类组合的药物组合物；该类组合用于制备治疗增殖性疾病的药物的用途；包含用于同时、独立或相继应用的联合制剂形式的该类组合的商业包装或产品；和治疗温血动物，尤其是人的方法。

Description

磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂和抗糖尿病化合物的组合
发明领域
本发明涉及一种包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂化合物和(b)抗糖尿病化合物以及任选的至少一种可药用载体的用于同时、独立或相继应用的药物组合，该组合特别是用于治疗增殖性疾病，尤其是其中PI3K/Akt和/或RAS/MAPK途径失调的增殖性疾病；包含该类组合的药物组合物；该类组合用于制备用于治疗增殖性疾病的药物的用途；包含用于同时、独立或相继应用的联合制剂形式的该类组合的商业包装或产品；和治疗温血动物，尤其人的方法。
发明背景
目前，有多种PI3K/AKT/mTOR途经的抑制剂正在进行治疗癌症的早期临床试验。其中的一些显著增加了血糖水平。
发明概述
本发明涉及包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂化合物和(b)抗糖尿病化合物以及任选的至少一种可药用载体的用于同时、独立或相继应用的组合，该组合用于治疗增殖性疾病，尤其是其中PI3K/Akt和/或RAS/MAPK途径失调的增殖性疾病。
本发明还涉及包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂化合物和(b)抗糖尿病化合物以及任选的至少一种可药用载体的用于同时、独立或相继应用的组合的药物组合物，该组合物用于治疗增殖性疾病，尤其是其中PI3K/Akt和/或RAS/MAPK途径失调的增殖性疾病。
本发明还涉及该类组合用于制备治疗增殖性疾病的药物的用途。
本发明还涉及对患有其中PI3K/Akt和/或RAS/MAPK途径失调的增殖性疾病的温血动物，尤其是人进行治疗的方法，其包括施用磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂化合物和(b)抗糖尿病化合物。
本发明还涉及包含用于同时、独立或相继应用的联合制剂形式的该类组合的商业包装或产品；和一种治疗温血动物，尤其是人的方法。
在本发明的一个方面，该增殖性疾病是一种实体瘤，包括乳癌、卵巢癌、结肠的癌症例如结肠直肠癌(CRC)，并且一般是GI(胃-肠)道的癌症、宫颈癌、肺癌例如非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈癌、膀胱癌、肾癌例如肾细胞癌(RCC)、肝癌、脑癌、子宫内膜癌、神经内分泌肿瘤、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺的癌症或卡波济肉瘤。
在本发明的另一个方面，该增殖性疾病是波伊茨-耶格综合征，其特征在于肠错构瘤以及上皮癌的发生率增加。
附图详细说明
图1说明了甲福明为HER2阴性乳癌细胞增殖的抑制剂
图2说明了化合物A加甲福明的联合治疗导致了对细胞增殖的抑制作用
图3说明了甲福明和化合物A的生物化学作用，其中甲福明降低了p-MAPK(通过HER2和EGFR的下调)并且甲福明激活了抑制mTOR功能(pS6)的p-AMPK。
本发明的详细描述
WO2006/122806描述了一些咪唑并喹啉衍生物，这些衍生物被描述为抑制脂质激酶如PI3-激酶的活性。在WO2006/122806中描述了一些适用于本发明的具体的咪唑并喹啉衍生物、其制备和包含其的适宜药物制剂，并且包括式I的化合物或其对映异构体或可药用的盐或水合物或溶剂化物
Figure BDA0000105937770000031
其中
R1是萘基或苯基，其中所述苯基被一或两个独立地选自下列的取代基所取代：卤素；未被取代或者被卤素、氰基、咪唑基或三唑基取代的低级烷基；环烷基；被一或两个独立地选自低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基和低级烷氧基低级烷基氨基的取代基取代的氨基；未被取代或者被一或两个独立地选自低级烷基和低级烷基磺酰基的取代基取代的哌嗪基；2-氧代-吡咯烷基；低级烷氧基低级烷基；咪唑基；吡唑基；和三唑基；
R2是O或S；
R3是低级烷基；
R4是未被取代或者被卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基或未被取代或者被低级烷基取代的哌嗪基取代的吡啶基；未被取代或者被低级烷氧基取代的嘧啶基；未被取代或者被卤素取代的喹啉基；喹喔啉基；或被烷氧基取代的苯基；
R5是氢或卤素；
n是0或1；
R6是氧；
条件是如果n＝1，则携带基团R6的N氮原子具有一个正电荷；
R7是氢或氨基。
式I化合物的定义中所用的基团和符号具有如WO2006/122806中所公开的含义，该公开物被引入本申请作为参考。
本发明优选的化合物是在WO2006/122806中具体描述的化合物。本发明十分优选的化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈及其单甲苯磺酸盐(化合物A)。例如在WO2006/122806中以实施例1的形式描述了2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈的合成。本发明另一个十分优选的化合物是8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(化合物B)。例如在WO2006/122806中以实施例86的形式描述了8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮的合成。
WO07/084786描述了一些嘧啶衍生物，已经发现这些衍生物具有脂质激酶，如PI3-激酶活性。在WO07/084786中描述了适用于本发明的具体的嘧啶衍生物、其制备和包含其的适宜药物制剂，并且包括式II的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用的盐，
Figure BDA0000105937770000041
其中
W是CRw或N，其中Rw选自
(1)氢，
(2)氰基，
(3)卤素，
(4)甲基，
(5)三氟甲基，
(6)磺酰胺基；
R1选自
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)取代和未取代的烷基，
(6)取代和未取代的链烯基，
(7)取代和未取代的炔基，
(8)取代和未取代的芳基，
(9)取代和未取代的杂芳基，
(10)取代和未取代的杂环基，
(11)取代和未取代的环烷基，
(12)-COR1a，
(13)-CO2R1a，
(14)-CONR1aR1b，
(15)-NR1aR1b，
(16)-NR1aCOR1b，
(17)-NR1aSO2R1b，
(18)-OCOR1a，
(19)-OR1a，
(20)-SR1a，
(21)-SOR1a，
(22)-SO2R1a和
(23)-SO2NR1aR1b，
其中R1a和R1b独立地选自
(a)氢，
(b)取代或未取代的烷基，
(c)取代和未取代的芳基，
(d)取代和未取代的杂芳基，
(e)取代和未取代的杂环基，和
(f)取代和未取代的环烷基；
R2选自
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)羟基，
(6)氨基，
(7)取代和未取代的烷基，
(8)-COR2a和
(9)-NR2aCOR2b，
其中R2a和R2b独立地选自
(a)氢，和
(b)取代或未取代的烷基；
R3选自
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)取代和未取代的烷基，
(6)取代和未取代的链烯基，
(7)取代和未取代的炔基，
(8)取代和未取代的芳基，
(9)取代和未取代的杂芳基，
(10)取代和未取代的杂环基，
(11)取代和未取代的环烷基，
(12)-COR3a，
(13)-NR3aR3b，
(14)-NR3aCOR3b，
(15)-NR3aSO2R3b，
(16)-OR3a，
(17)-SR3a，
(18)-SOR3a，
(19)-SO2R3a，和
(20)-SO2NR3aR3b，
其中R3a和R3b独立地选自
(a)氢，
(b)取代或未取代的烷基，
(c)取代和未取代的芳基，
(d)取代和未取代的杂芳基，
(e)取代和未取代的杂环基，和
(f)取代和未取代的环烷基；并且
R4选自
(1)氢，和
(2)卤素。
式I化合物的定义中所用的基团和符号具有如WO07/084786中所公开的含义，该公开物被引入本申请作为参考。
本发明的优选化合物是在WO07/084786中具体描述的化合物。本发明十分优选的化合物是5-(2，6-二-吗琳-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺及其盐酸盐(化合物C)。在WO07/084786中以实施例10的形式描述了5-(2，6-二-吗琳-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺的合成。
在一个方面，本发明涉及一种组合，例如联合制剂或药物组合物，其包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂化合物和(b)抗糖尿病药，其是胰岛素敏化剂或AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)的活化剂，例如双胍或噻唑烷二酮(格列酮)。
双胍化合物的例子包括是胰岛素敏感性增强剂并且例如用于控制或处置非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的药物。双胍类的非限制性实例包括甲福明、苯乙福明或丁福明等以及其可药用的盐或异构体。在一个优选的实施方案中，该双胍是甲福明。甲福明(二甲双胍)及其盐酸盐的制备是现有技术，并且由Emil A.Werner和James Bell在J.Chem.Soc.121，1922，1790-1794中首次公开。甲福明可以以市售形式例如以GLUCOPHAGETM的商标市售的形式进行施用。
在另一方面，本发明涉及一种包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂化合物和(b)甲福明的组合，例如联合制剂或药物组合物。
在另一个实施方案中，抗糖尿病药是噻唑烷二酮(格列酮)。格列酮类的例子包括5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮，EP 0 193 256 A1)、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(罗格列酮，EP 0 306 228 A1)、5-{[4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮，EP 0 139 421)、(S)-((3，4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮，EP 0 207 605 B1)、5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297，JP10087641-A)、5-[6-(2-氟-苄氧基)萘-2-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(MCC555，EP 0 604 983 B1)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-
Figure BDA0000105937770000081
唑基)-1-酮基丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(达格列酮，EP 0 332 332)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637，US 4,997,948)、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(环格列酮，US 4,287,200)、5-{4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(来格列酮(rivoglitazone)，CAS-No.185428-18-6)，在各情况中，在各物质后括号中所引用的文献中对各物质进行了一般性和具体公开，特别是在其化合物权利要求和工作实施例的终产品中进行了公开，这些公开物的终产品主题、药物组合物和权利要求书被引入本申请作为参考。B.B.Lohray等人在J.Med.Chem.1998，41，1619-1630；第1627和1628页的实施例2d和3g中描述了DRF2189的制备和5-{[4-(2-(2，3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮的制备。可根据J.Wrobel等人在J.Med.Chem.1998，41，1084-1091中所述的方法来进行5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮和其中A是文中所提及的苯基乙炔基的其它化合物的制备。
特别地，MCC555可如EP 0 604 983 B1第49页，第30-45行所公开的那样来配制；恩格列酮可如EP 0 207 605 B1的第6页第52行至第7页第6行所公开的那样或类似于其第24页上实施例27或28那样来配制；达格列酮和5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-
Figure BDA0000105937770000091
唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)可如EP 0 332 332 B1第8页第42行至54行所公开的那样来配制。AY-31637可如US 4,997,948第4栏第32-51行所公开的那样来施用，罗格列酮可以如EP 0 306 228 A1第9页第32至40行所公开的那样来施用，罗格列酮优选地为其马来酸盐形式。罗格列酮可以以其市售形式，例如以AVANDIATM的商标市售的形式来施用。曲格列酮可以以其市售形式，例如以ReZulinTM、PRELAYTM、ROMOZINTM(在英国联合王国)或NOSCALTM(在日本)的商标市售的形式来施用。吡格列酮可以如EP 0 193256 A1的实施例2中所公开的那样来施用，优选地以单盐酸盐的形式施用。与单个患者的需求相应，可以以其市售形式例如以ACTOSTM的商标市售的形式来施用吡格列酮。环格列酮例如可以如US 4,287,200的实施例13所公开的那样来配制。
可用于本发明的其它AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)的活化剂包括在Zhou等人，Acta Physiologica 2009，196，175-190中描述和列举的化合物，包括WO 2008/016278、US 2005/0038068、WO 2007/062568、WO2008/006432、WO 2008/083124、WO 2007/005785、FR2846656、EP 1 754483 A1、WO 2006/071095 A1中所述的化合物，这些文献在此引入作为参考。
本文所用的术语“联合制剂”尤其是定义了一种“成套药盒”，在这一意义上，如上面所定义的组合伴侣(a)和(b)可以被独立给药或者可以用具有不同数量组合伴侣(a)和(b)的不同的固定组合来进行给药，即同时或在不同的时间点给药。成套药盒的各部分例如可以同时或按时间顺序交错施用，即该成套药盒的任何部分在不同的时间点以相等或不等的时间间隔施用。在该联合制剂中施用的组合伴侣(a)与组合伴侣(b)的总量的比例可以变化，例如以符合所治疗患者亚群的需求或单个患者的需求。
在本发明的一个实施方案中，(a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂化合物是化合物A、化合物B或化合物C。
本文所用的术语治疗包括引起疾病进程延迟的治疗。本文所用的术语“进程的延迟”是指给处于所治疗的增殖性疾病状态的前期或早期的患者施用所述组合，其中在患者中例如诊断出了相应疾病的前期形式，或者该患者处于例如医学治疗的过程中或者处于由事件导致的状况下，在这些状况下有可能发生相应的疾病。
在本发明的一个实施方案中，增殖性疾病是实体瘤。术语“实体瘤”尤其是指乳癌、卵巢癌、结肠的癌症例如结肠直肠癌(CRC)，并且一般是GI(胃-肠)道的癌症、宫颈癌、肺癌例如非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈癌、膀胱癌、肾癌例如肾细胞癌(RCC)、肝癌、脑癌、子宫内膜癌、神经内分泌肿瘤、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺的癌症或卡波济肉瘤。
在一个优选的实施方案中，增殖性疾病是肺癌，特别是携带丝氨酸/苏氨酸激酶11(STK11，也被称为LKB1)中的种系突变的肺肿瘤。在原发性人肺腺癌中已经报道了LBK1的失活体细胞突变。因此，在所分析的144例人肺腺癌和鳞状细胞癌中，发现LKB1中的种系突变的比例分别为34％和19％。LKB1的功能缺失性突变可能也与PI3K和/或RAS/MAPK途径活化机能障碍强力合作，所述的活化机能障碍在肺肿瘤中也是常见的改变。现在已经发现，可以用本发明的组合有效治疗携带LKB1的功能缺失性突变的肺肿瘤。
在一个优选的实施方案中，增殖性疾病是波伊茨-耶格综合征，其特征为肠错构瘤和上皮癌的发生率增加。
根据本发明的另一个实施方案中，可以用本发明的组合治疗的增殖性疾病包括乳癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌、黑素瘤、头颈癌、子宫内膜癌和脑癌。
本发明的组合抑制实体瘤生长，而且也可以抑制液体瘤生长。此外，根据肿瘤类型和所用的特定组合，可以获得肿瘤体积的降低。本文所公开的组合也适用于预防肿瘤的转移性扩散和微小转移的生长或形成。本文所公开的组合特别适于治疗预后差的患者，尤其是具有肺肿瘤的预后差的患者。
用代码、属名或商品名确定的活性剂的结构可得自标准纲要“墨克索引”的现行版本或数据库，例如Patents International(例如IMS WorldPublications)。其相应内容被引入作为参考。
应当清楚的是，在涉及组合伴侣(a)和(b)时，也意指包括可药用的盐。如果这些组合伴侣(a)和(b)具有例如至少一个碱性中心，则它们可以形成酸加成盐。如果需要，也可以形成具有另外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的组合伴侣(a)和(b)也可与碱成盐。组合伴侣(a)或(b)或其可药用的盐也可以以水合物的形式应用或包含用于结晶的其它溶剂。
包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂化合物和(b)双胍类胰岛素敏感性增强剂(其中的活性成分各自以游离形式或可药用盐形式存在)以及任选的至少一种可药用载体的组合在下文将被称为本发明的组合。
对于功效和安全性而言，本发明的组合既具有协同优点，又具有加合优点。磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂化合物与调控双胍类胰岛素敏感性增强剂的化合物的组合的治疗作用可使得组合中各组分使用较低的安全剂量范围。此外，胰岛素敏感性增强剂可用于克服由PI3K发信号调节剂造成的血糖增加的潜在可能。
例如，可在临床研究或基本如下文所述的试验操作中证明本发明的组合的药理学活性。适宜的临床研究有例如用患有晚期实体瘤的患者进行的开放标记的非随机的剂量扩增研究。该类研究可证明本发明的组合的活性成分的加合或协同作用。可直接通过这些研究的结果或通过在本领域技术人员已知的该类研究方案中进行变化来确定对增殖性疾病和/或葡萄糖稳态的有益作用。该类研究特别适于对使用所述活性成分的单一疗法和使用本发明的组合的疗法的作用进行比较。优选地，组合伴侣(a)以固定剂量施用并且组合伴侣(b)的剂量逐渐增加直至达到最大耐受剂量。
本发明的一个目的是提供一种包含治疗增殖性疾病有效量的本发明组合的药物组合物。在该组合物中，组合伴侣(a)和(b)可一起施用、一个接着一个的施用或以一种联合单位剂型或两种独立单位剂型的形式单独施用。所述单位剂型也可以是一种固定组合。
本发明的药物组合物可以以本身已知的方式制备并且是适于肠例如口服或直肠施用和胃肠外施用于包括人在内的哺乳动物(温血动物)的那些组合物。或者，当活性剂被单独施用时，一种可以是肠制剂，另一种可以被胃肠外施用。
该新的药物组合物包含例如约10％至约100％，优选约20％至约60％的活性成分。用于肠或胃肠外施用的联合治疗的药物制剂有例如单位剂型形式的那些制剂，如糖衣片、片剂、胶囊或栓剂，并且还可以是安瓿剂。如果没有特别说明，则这些制剂都是用本身已知的方式制备的，例如通过常规混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干处理来制备。将意识到，因为可以通过施用多个剂量单位来达到所需的有效量，因此，各剂型的单独剂量中所包含的组合伴侣的单位含量本身并不需要构成治疗有效量。
在制备用于口服剂型的组合物时，可以使用任何常规的药用介质，例如，水、二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂；或在口服固体制剂例如粉剂、胶囊和片剂的情况中的载体如淀粉类、糖类、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，与液体制剂相比，优选固体口服制剂。因为易于施用，片剂和胶囊代表了最方便的口服剂量单位形式，在这种情况中，显然使用固体药用载体。
本发明的组合的各组合伴侣的治疗有效量特别是可以同时或相继地以任何次序施用，并且所述组分可单独或以固定组合形式进行施用。例如，本发明延迟增殖性疾病的进程或治疗增殖性疾病的方法包括以联合治疗有效量，优选以协同有效量(i)施用游离或可药用盐形式的第一种组合伴侣和同时或以任何次序相继(ii)施用游离或可药用盐形式的第二种组合伴侣。本发明组合的各个组合伴侣可以在治疗期间在不同的时间独立施用，或者可以以分开的或单个的组合形式同时施用。此外，术语“施用”也包括使用在体内转化成组合伴侣本身的组合伴侣的前体药物。因此，本发明被理解为包括所有该类同时或交替治疗方案并且术语“施用”具有同样的解释。
本发明的组合可以是联合制剂或药物组合物。
此外，本发明还涉及一种对患有增殖性疾病的温血动物进行治疗的方法，其包括给所述动物以对抗所述增殖性疾病的治疗有效量施用本发明的组合。
此外，本发明还涉及本发明的组合用于治疗增殖性疾病和用于制备治疗增殖性疾病的药物的用途。
此外，本发明还提供了一种商业包装，其包含作为活性成分的本发明的组合和用于说明其在延迟增殖性疾病的进程或治疗增殖性疾病中用于同时、独立或相继应用的说明。
本发明优选的实施方案为包含如下成分的组合：
●化合物A、化合物B或化合物C和甲福明，
●化合物A、化合物B或化合物C和苯乙福明，
●化合物A、化合物B或化合物C和吡格列酮，
●化合物A、化合物B或化合物C和来格列酮，
●化合物A、化合物B或化合物C和罗格列酮，
●化合物A、化合物B或化合物C和环格列酮，
●化合物A、化合物B或化合物C和达格列酮，
●化合物A、化合物B或化合物C和恩格列酮。
在另一些方面，本发明提供了
●一种组合，其包含(a)本发明的组合，其中活性成分各自为游离形式或其可药用盐或任意水合物形式，和任选的至少一种可药用载体；用于同时、独立或相继应用；
●一种药物组合物，其包含对抗增殖性疾病联合治疗有效量的本发明的组合和至少一种可药用的载体；
●本发明的组合用于治疗增殖性疾病的用途；
●本发明的组合用于制备治疗增殖性疾病的药物的用途；
●其中所述PI3K抑制剂选自化合物A、化合物B或化合物C的本发明组合的用途；和
●其中所述增强胰岛素敏感性的双胍化合物是双胍，例如甲福明或苯乙福明的本发明组合的用途；
●其中所述增强胰岛素敏感性的双胍化合物是格列酮，例如吡格列酮、来格列酮、罗格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮的本发明化合物的用途。
此外，本发明特别是涉及一种联合制剂，其包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂化合物的一个或多个单位剂型和(b)增强胰岛素敏感性的双胍化合物。
此外，本发明特别是涉及包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂化合物和(b)增强胰岛素敏感性的双胍化合物的组合用于制备治疗增殖性疾病和/或克服由PI3K/Akt途径的抑制造成的血糖增加的潜在可能的药物的用途。
在本发明的组合中所用的各组合伴侣的有效量可根据所用的特定化合物或药物组合物、施用方式、所治疗的情况、所治疗情况的严重程度来进行变化。因此，根据许多因素来选择本发明组合的剂量方案，所述因素包括施用途径及患者的肾功能和肝功能。普通的医师、临床医师或兽医可容易地确定预防、反转或阻止疾病发展所需的单个活性成分的有效量并开处方。获得位于产生功效而不产生毒性范围内的活性成分浓度的最佳精度需要一种以靶部位对活性成分利用度的动力学为基础的方案。
当本发明的组合中所用的组合伴侣以其市售的单一药物形式应用时，如果本文没有特别提及，则为了产生本文所述的有益作用，其剂量和施用方式可根据相应市售药品的包装插页上提供的信息来进行。
化合物A可以以约25至1600mg/天的剂量范围施用于人。
化合物B可以以约2.5-150mg/每周3次或2.5至75mg/天的剂量范围施用于人。
化合物C可以以约12.5至600mg/天的剂量范围施用于人。
甲福明可以以例如850mg，每日两次地施用于人。
可以用本领域技术人员已知的其它试验模型来确定本发明组合的有益作用。
提供下面的实施例来进行说明，并不是要用其对本发明进行限制。本领域普通技术人员可在不脱离本教导主旨和基本特征的情况下想到本文所述的变型、修饰和其它实施方式。不认为本文所提及的细胞系是对本发明范围的限制，其仅仅是一些代表并且可以用不同的细胞系和它们代表的肿瘤细胞来代替。因此，本发明的范围不是由前面的说明性描述确定的，而是由下面的权利要求书限定的，并且在该权利要求书等同含义和范围内的所有变化都被包括在本发明范围之中。
实施例1：乳癌细胞系小组中AMPK和PI3K/mTOR的双重靶向
将MCF-7(HER2)、SK-BR-3、MDA-MB-231和MDA-MB-468乳癌细胞用不同剂量的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(也被称为化合物A)、甲福明或二者的组合进行处理。用蛋白质印迹法对磷酸化的和总AMPK、MAPK、EGFR、HER2和S6核糖体蛋白的水平进行评估。细胞增殖分析是用WST-1和龙胆紫比色测定一式三份地进行的。
如图1和2中所阐明的那样，甲福明剂量依赖性地诱导了MCF-7(HER2)、SK-BR-3、MDA-MB-231和MDA-MB-468乳癌细胞系的生长抑制。如图2中所阐明的那样，化合物A加甲福明的联合治疗对细胞增殖产生的抑制作用高于任何一种物质单独治疗产生的抑制作用。甲福明活化了降低mTORC1活性和降低p-S6核糖体蛋白水平的AMPK。用甲福明进行的治疗也伴有受体酪氨酸激酶(EGFR和HER2)表达降低和p-MAPK降低。化合物A有效降低了p-AKT和p-S6。但是，如关于其它mTOR抑制剂所述，化合物A通过包括EGFR和HER2在内的一些受体酪氨酸激酶(RTK)的反式激活增加了MAPK磷酸化。如图3中所阐明的那样，甲福明抵消了化合物A诱导的MAPK途径的反式激活，这种作用可能是通过下调EGFR和/或HER2产生的。这些数据提供了在EGFR或HER2过表达的细胞中将甲福明与PI3K/mTOR抑制剂联合的基础。
甲福明和化合物A的组合抑制了EGFR阳性和HER2阳性乳癌细胞系的生长。我们提供了同时靶向AMPK和PI3K/Akt/mTOR途径以在乳癌中引起强的抗肿瘤作用的基础。
实施例2：在裸鼠异种移植物模型中，PI3K抑制剂和甲福明对A549非小细胞肺肿瘤的联合作用
将A549人非小细胞肺癌(NSCLC)细胞用不同剂量的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈单甲苯磺酸盐(也被称为化合物A)或5-(2，6-二-吗琳-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(也被称为化合物C)、单剂量的甲福明或两种物质的组合进行处理。A549人NSCLC细胞(ATCC-CCL-185，可得自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)，Rockville，Md.US)表现出II型肺泡上皮细胞的特征(Lieber等人，Int.J.Cancer 17(1)：62-70[1976])。A549 NSCLC细胞对肿瘤抑制基因CDKN2A和STK11(也被称为LKB1)和KRAS中的突变而言是纯合的(Wellcome Trust Sanger Institute，Catalogue of Somatic Mutations in Cancer，Cosmic ID No.905949，可在网站http://www.sanger.ac.uk/perl/genetics/CGP/core_line_viewer？action＝sample&name＝A549上获得。)
使A549肿瘤细胞在包含100个单位/mL青霉素G钠、100μg/mL硫酸链霉素、25μg/mL庆大霉素、100％胎牛血清、2mM谷酰胺和1mM丙酮酸钠的Kaighn’s改性的Ham’s F12培养基中生长。将细胞在位于潮湿保温箱中的组织培养烧瓶中，在37℃下，在5％CO2和95％空气的气氛下培养。通过用2X胰蛋白酶对单细胞层进行分离和以5x 107个细胞/mL将其重新混悬于包含50％Matrigel的冰冷的磷酸盐缓冲的生理盐水中来收获细胞以将其注射到9周大的雌性nu/nu(裸)小鼠(Harlan Laboratories，印第安纳波利斯，IN)。
在该研究的第1天，将0.2mL A549细胞混悬液(1x 107个细胞)皮下注射到体重(BW)范围为19.9-27.3g的9周大雌性nu/nu(裸)小鼠(HarlanLaboratories，印第安纳波利斯，IN)的右侧肋腹中。当肿瘤的平均体积接近150-220mm3时，在两个方向用卡钳对肿瘤进行测定以监测其生长。在植入22天后，将小鼠分成具有108-221mm3的个体肿瘤大小的11个组，每组8或9只小鼠。用公式[(宽)2x(长)]/2，以mm3为单位来测定肿瘤体积，其中宽＝以mm为单位的肿瘤宽度，长＝以mm为单位的肿瘤长度。可以通过假定1mg等于1mm3肿瘤体积来估算肿瘤重量。
对11组裸鼠进行如下处理。用9只小鼠的一个组作为所有分析的对照(C或对照)并给其腹膜内施用(i.p.)50mM pH 4的醋酸钠(基质1)，然后通过口服管饲法(p.o.)给其施用包含10％N-甲基吡咯烷酮∶90％聚乙二醇300(PEG300)的组合物(基质2)。如结果中表1中所示的那样，使用甲福明(盐酸甲福明，Glucophage
Figure BDA0000105937770000171
Bristol-Myers Squibb Company)单一疗法的所有治疗都以192.3mg/kg甲福明的单剂量每天一次地进行腹膜内施用(i.p.)，直至该研究结束。将甲福明在pH 4下溶解于50mM醋酸钠中以便进行给药。
如结果中表1中所示的那样，使用化合物A或化合物C单一疗法的所有治疗都通过口服管饲法(p.o.)每天一次地以不同剂量进行施用直至该研究结束。将化合物A和化合物C在-20℃下避光储存。每隔五天，制备位于100％N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的储备液(10X)，将其等分并在黑暗中在室温下储存。在各治疗当天，将储备液等分试样用聚乙二醇(PEG300)稀释以提供在10％NMP∶90％PEG300中配制的药物(化合物A或化合物C)。使给药溶液避光，将所配制的药物在制备后1小时内施用。
对于联合治疗而言，在腹膜内(i.p.)施用甲福明后30分钟内，通过口服管饲法(p.o.)施用化合物A或化合物C，但在第20天时，在施用甲福明后立即给予化合物A或化合物C。如上面单一疗法和结果中表1中所公开那样制备和施用化合物A、化合物C和甲福明。
将5个剂量的紫杉醇(Natural Pharmaceuticals，Inc.，Beverly，Massachusetts，USA)每天一次地通过尾静脉推注(i.v.)隔天施用。将紫杉醇溶解于50％乙醇和50％CremophorEL中，从而制得一种10X储备液，将其在室温下储存。在各次给药的当天，将紫杉醇储备液的等分试样用5％葡萄糖水溶液稀释，从而得到一种包含5％乙醇和5％Cremophor
Figure BDA0000105937770000182
EL的给药溶液。
在所有的组中，根据给药当天测定的各动物的体重，依比例确定10mL/kg(0.2mL/20g小鼠)的给药体积，但周末例外，这时直接采用之前的BW。最大耐受剂量(MTD)的可接受的毒性被定义为试验期间，一个组的平均BW降低低于15％并且与治疗有关的死亡率不高于10％。指定将三次连续测量的BW降低超过15％或一次测量的BW降低超过20％的任何动物安乐死。
在第20天(对照平均肿瘤体积几乎达到500mm3的终点的当天)，测定对A549细胞中肿瘤生长抑制的短期功效。到第20天，没有肿瘤发展到该终点；但是6只动物在第20天前已经死亡。通过测定在第20天时仍然留在研究中的各动物第1天(开始给药)和该终点天之间的肿瘤体积差异来进行统计学分析和图解分析。将抗肿瘤活性表示为％T/C(比较终点天和第1天之间治疗组与对照的平均肿瘤体积变化)或％T/T0(比较治疗组终点天和第1天之间肿瘤体积平均变化与其实验开始时的肿瘤体积(T0))。T/C≤40％通常表明潜在的治疗活性。部分消退表明对于研究期间的三次连续测量而言，肿瘤体积为其第1天初始体积的50％或更低，并且这三次测量中的一次或多次等于或高于13.5mm3。完全消退表明对于研究过程中的三次连续测量而言，肿瘤体积低于13.5mm3。
结果中表1概括了该A549肿瘤标准的20天实验的结果。在20天的肿瘤生长抑制试验中，甲福明单一疗法在A549人NSCLC异种移植模型中在192.3mg/kg的剂量下没有表现出活性。对紫杉醇的响应与以前所报道的在这种异种移植模型中的结果一致。
与对照相比，用32.7mg/kg的化合物C加甲福明进行的联合治疗产生了-17％的T/T0和显著的肿瘤中值降低(p＜0.01)，但是与化合物C单一疗法相比，改善不显著。与甲福明单一疗法相比，32.7mg/kg的化合物C加甲福明的联合治疗进一步导致了肿瘤中值显著降低(p＜0.001)。由于毒性，提早结束了使用54.4化合物C和甲福明的联合治疗。
与对照相比，41.1mg/kg化合物A加甲福明的联合治疗产生了-27％的T/T0，同时肿瘤显著缩小(p＜0.001)，但是与化合物A单一疗法相比，改善不显著。41.1mg/kg化合物A加甲福明的联合治疗进一步导致了肿瘤中值显著降低。与对照相比，使用68.5mg/kg化合物A加甲福明的联合治疗产生了-30％的T/T0。在8只小鼠的组中一只死亡、死亡率超过10％的死亡率限度后，无法对该组合进行评价。
化合物A加甲福明和化合物C加甲福明的联合治疗抑制了人NSCLC细胞系的生长。证明与对照和/或甲福明单一疗法相比，化合物A加甲福明和化合物C加甲福明的联合治疗改善了对人NSCLC细胞系的生长抑制。
表1：单独和联合的PI3K抑制剂和甲福明对裸鼠中A549非小细胞肺肿瘤的抗肿瘤作用
Figure BDA0000105937770000211
Figure BDA0000105937770000212
#5、6、7和8动物在第17天接受68.5mg/kg化合物A而不是32.7mg化合物C。
Figure BDA0000105937770000213
#7、8和9动物在第2天p.o.接受甲福明而不是i.p.。
Figure BDA0000105937770000214
#7、8和9动物在第2天p.o.接受甲福明而不是i.p.。
T/C＝100x(ΔT/ΔC)＝与对照的变化(ΔC)相比，第1天和第20天之间治疗组的平均肿瘤体积变化(ΔT)百分比。
T/T0＝100x(ΔT/T0)＝当ΔT＜0时，与其初始体积相比，第1天和第20天之间治疗组(ΔT)的平均肿瘤体积变化百分比。
统计学显著性(Kruskal-Wallis，使用post hoc Dunn’s多重比较检验)，相对于所示对照组或T0而言：ne＝无法评价；ns＝在p＞0.05下不显著
平均BW变化＝当从第1天到高至第20天变化时，最低的组平均体重，
“--”表示没有观察到平均体重的降低。
实施例3：在裸鼠异种移植模型中，PI3K抑制剂和甲福明对H520非小细胞肺肿瘤的联合作用
将EGFR-null H520人非小细胞肺癌(NSCLC)细胞用不同剂量的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈单甲苯磺酸盐(也被称为化合物A)或5-(2，6-二-吗琳-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(也被称为化合物C)、单剂量的甲福明或两种物质的组合进行处理。该H520人NSCLC细胞(NCI-H520，ATCC-HTB-182，可得自美国典型培养物保藏中心(American TypeCulture Collection)，Rockville，Md.US)由取自患鳞状细胞肺癌的患者的肺物质样品中分离出来(Banks-Schlegel等人，Cancer Res，45(3)：1187-1197(1985)。
使H520肿瘤细胞在包含100个单位/mL青霉素G钠、100μg/mL硫酸链霉素和25μg/mL庆大霉素的RPMI 1640培养基中生长。该培养基补加了10％胎牛血清、2mM谷酰胺和1mM丙酮酸钠并用10mM HEPES和0.075％碳酸氢钠进行了缓冲。将细胞在位于潮湿保温箱中的组织培养烧瓶中，在37℃下，在5％CO2和95％空气的气氛下培养。通过用1X胰蛋白酶对单细胞层进行分离和以5x 107个细胞/mL将其重新混悬于包含50％Matrigel的磷酸盐缓冲的生理盐水中来收获细胞以将其注射到8周大的雌性nu/nu(裸)小鼠(Harlan Laboratories，印第安纳波利斯，IN)。
在该研究的第1天，将0.2mL H520肿瘤细胞混悬液(1x 107个细胞)皮下注射到体重(BW)范围为18.1-26.9g的8周大雌性nu/nu(裸)小鼠(Harlan Laboratories，印第安纳波利斯，IN)的右侧肋腹中。每周两次对肿瘤进行监测，然后当肿瘤的平均体积接近120-180mm3时每周一次对肿瘤进行监测。在植入8天后，将小鼠分成具有126-196mm3的个体肿瘤大小的每组8只小鼠的11个组和一个平均肿瘤大小为151-153mm3的组。用公式[(宽)2x(长)]/2，以mm3为单位来测定肿瘤体积，其中宽＝以mm为单位的肿瘤宽度，长＝以mm为单位肿瘤长度。可以通过假定1mg等于1mm3肿瘤体积来估算肿瘤重量。
对11组裸鼠进行如下处理。用8只小鼠的一个组作为所有分析的对照(C或对照)并给其腹膜内施用(i.p.)50mM pH 4的醋酸钠(基质1)，然后通过口服管饲法(p.o.)给其施用包含10％N-甲基吡咯烷酮∶90％聚乙二醇300(PEG300)的组合物(基质2)。如结果中表2中所示的那样，使用甲福明(盐酸甲福明，Glucophage
Figure BDA0000105937770000231
Bristol-Myers Squibb Company)单一疗法的所有治疗都以192.3mg/kg甲福明的单剂量每天一次地进行腹膜内施用(i.p.)，直至该研究结束。将甲福明在pH 4下溶解于50mM醋酸钠中以便进行给药。
如结果中表2中所示的那样，使用化合物A或化合物C单一疗法的所有治疗都通过口服管饲法(p.o.)每天一次地以不同剂量进行施用直至该研究结束。将化合物A储存在-20℃下。将化合物C在-20℃下避光储存。每隔五天，制备位于100％N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的储备液(10X)，将其等分并在黑暗中在室温下储存。在各治疗当天，将储备液等分试样用聚乙二醇(PEG300)稀释以提供在10％NMP∶90％PEG300中配制的药物(化合物A或化合物C)。使给药溶液避光，将所配制的药物在制备后1小时内施用。
对于联合治疗而言，在腹膜内(i.p.)施用甲福明后30分钟内，通过口服管饲法(p.o.)施用化合物A或化合物C，但在第20天时，在施用甲福明后立即给予化合物A或化合物C。如上面单一疗法和结果中表2中所公开那样制备和施用化合物A、化合物C和甲福明。
将5个剂量的紫杉醇(Natural Pharmaceuticals，Inc.，Beverly，Massachusetts，USA)每天一次地通过尾静脉推注(i.v.)隔天施用。将紫杉醇溶解于50％乙醇和50％Cremophor
Figure BDA0000105937770000232
EL中，从而制得一种10X储备液，将其在室温下储存。在各次给药的当天，将紫杉醇储备液的等分试样用5％葡萄糖水溶液稀释，从而得到一种包含5％乙醇和5％Cremophor
Figure BDA0000105937770000241
EL的给药溶液。
在所有的组中，根据给药当天测定的各动物的体重，依比例确定10mL/kg(0.2mL/20g小鼠)的给药体积，但周末例外，这时直接采用之前的BW。最大耐受剂量(MTD)的可接受的毒性被定义为试验期间，一个组的平均BW降低低于15％并且10只动物中与治疗有关的死亡不高于1只。指定将三次连续测量的BW降低超过15％或一次测量的BW降低超过20％的任何动物安乐死。
在第20天(对照平均肿瘤体积几乎达到1000mm3的终点的当天)，测定对H520细胞中肿瘤生长抑制的短期功效。到第20天，没有肿瘤发展到该终点；但是16只动物在第20天前已经死亡或被安乐死。通过测定在第20天时仍然留在研究中的各动物第1天(开始给药)和该终点天之间的肿瘤体积差异来进行统计学分析和图解分析。将抗肿瘤活性表示为％T/C(比较终点天和第1天之间治疗组与对照的平均肿瘤体积变化)。T/C≤40％被归类为具有潜在的治疗活性。部分消退表明对于研究期间的三次连续测量而言，肿瘤体积为其第1天初始体积的50％或更低，并且这三次测量中的一次或多次等于或高于13.5mm3。完全消退表明对于研究过程中的三次连续测量而言，肿瘤体积低于13.5mm3。
结果中表2概括了该H520肿瘤标准的20天实验的结果。在20天的肿瘤生长抑制试验中，甲福明单一疗法在H520人NSCLC异种移植模型中在192.3mg/kg的剂量下没有对肿瘤生长表现出调节作用。与对照相比，30mg/kg下的紫杉醇单一疗法产生了5％的T/C和统计学显著的肿瘤中值降低(p＜0.001)。
32.7mg/kg化合物C加甲福明的联合治疗产生了62％的T/C，但是由于两只死亡，所以在统计学上无法评价。54.4mg/kg化合物C加甲福明的联合治疗产生了125％的T/C，但是由于五只死亡，所以在统计学上无法评价。
41.1mg/kg化合物A加甲福明的联合治疗产生了60％的T/C，其表明一种改善的生长抑制，该抑制作用与对照相比，在统计学上不显著。68.5mg/kg化合物A加甲福明的联合治疗产生了36％的T/C，其是一种优于相应化合物A单一疗法的改善。由于三只死亡，所以68.5mg/kg化合物A的联合治疗和单一疗法在统计学上无法评价。
化合物A加甲福明的组合抑制了人NSCLC细胞系的生长。证明与对照和化合物A单一疗法相比，化合物A加甲福明的联合治疗改善了对人NSCLC细胞系生长的抑制。在该H520异种移植物模型中，甲福明可能潜在增加了化合物A和/或化合物C的毒性。
表2：单独和联合的PI3K抑制剂和甲福明对裸鼠H520非小细胞肺肿瘤的抗肿瘤作用
Figure BDA0000105937770000251
Figure BDA0000105937770000261
Figure BDA0000105937770000271
统计学显著性(ANOVA，使用post-hoc Dunnett’s多重比较检验，相对于对照而言，用紫杉醇处理的组除外；Kruskal-Wallis和post-hoc Dunn’s多重比较检验，相对于对照而言，包括用紫杉醇处理的组)：ne＝无法评价；ns＝不显著
在所指定天由于毒性终止治疗
T/C＝100x(ΔT/ΔC)＝与对照的变化(ΔC)相比，第1天和第20天之间治疗组的平均肿瘤体积变化(ΔT)百分比。
平均BW变化＝从第1天到高至第20天变化时，最低的组平均体重，“--”表示没有观察到平均体重降低。
实施例4：PI3K抑制剂和甲福明对裸鼠H460非小细胞肺肿瘤的联合作用
将H460人非小细胞肺癌(NSCLC)细胞用不同剂量的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈单甲苯磺酸盐(也被称为化合物A)或5-(2，6-二-吗琳-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(也被称为化合物C)、单剂量的甲福明或两种物质的组合进行处理。H460人NSCLC细胞(NCI-H460，ATCC-HTB-177，可得自美国典型培养物保藏中心，Rockville，Md.US)得自患有大细胞肺癌的患者的胸膜液。
使H460肿瘤细胞在包含100个单位/mL青霉素G钠、100μg/mL硫酸链霉素和25μg/mL庆大霉素的RPMI 1640培养基中生长。该培养基补加了10％胎牛血清和2mM谷酰胺。将细胞在位于潮湿保温箱中的组织培养烧瓶中，在37℃下，在5％CO2和95％空气的气氛下培养。通过用2X胰蛋白酶对单细胞层进行分离和以5x 107个细胞/mL将其重新混悬于磷酸盐缓冲的生理盐水中来收获细胞以将其注射到9周大的雌性nu/nu(裸)小鼠(Harlan Laboratories，印第安纳波利斯，IN)。
在该研究的第1天，将0.2mL H460肿瘤细胞混悬液(1x 107个细胞)皮下注射到体重(BW)范围为18.1-26.9g的9周大雌性nu/nu(裸)小鼠(Harlan Laboratories，印第安纳波利斯，IN)的右侧肋腹中。每周两次对肿瘤进行监测，然后当肿瘤的平均体积接近100-150mm3时每周一次对肿瘤进行监测。在植入10天后，将小鼠分成具有75-196mm3的个体肿瘤大小的每组8只小鼠的11个组和一个平均肿瘤大小为119-122mm3的组。用公式[(宽)2x(长)]/2，以mm3为单位来测定肿瘤体积，其中宽＝以mm为单位的肿瘤宽度，长＝以mm为单位肿瘤长度。可以通过假定1mg等于1mm3肿瘤体积来估算肿瘤重量。
对11组裸鼠进行如下处理。用8只小鼠的一个组作为所有分析的对照(C或对照)并给其腹膜内施用(i.p.)50mM pH 4的醋酸钠(基质1)，然后通过口服管饲法(p.o.)给其施用包含10％N-甲基吡咯烷酮∶90％聚乙二醇300(PEG300)的组合物(基质2)。如结果中表3中所示的那样，使用甲福明(盐酸甲福明，Glucophage
Figure BDA0000105937770000281
Bristol-Myers Squibb Company)单一疗法的所有治疗都以192.3mg/kg甲福明的单剂量每天一次地进行腹膜内施用(i.p.)，直至该研究结束。将甲福明在pH 4下溶解于50mM醋酸钠中以便进行给药。
如结果中表3中所示的那样，使用化合物A或化合物C单一疗法的所有治疗都通过口服管饲法(p.o.)每天一次地以不同剂量进行施用直至该研究结束。将化合物A储存在-20℃下。将化合物C在-20℃下避光储存。每隔五天，制备位于100％N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的储备液(10X)，将其等分并在黑暗中在室温下储存。在各治疗当天，将储备液等分试样用聚乙二醇(PEG300)稀释以提供在10％NMP∶90％PEG300中配制的药物(化合物A或化合物C)。使给药溶液避光，将所配制的药物在制备后1小时内施用。
对于联合治疗而言，在腹膜内(i.p.)施用甲福明后30分钟内，通过口服管饲法(p.o.)施用化合物A或化合物C，但在第20天时，在施用甲福明后立即给予化合物A或化合物C。如上面单一疗法和结果中表3中所公开那样制备和施用化合物A、化合物C和甲福明。
将5个剂量的紫杉醇(Natural Pharmaceuticals，Inc.，Beverly，Massachusetts，USA)每天一次地通过尾静脉推注(i.v.)隔天施用。将紫杉醇溶解于50％乙醇和50％Cremophor
Figure BDA0000105937770000291
EL中，从而制得一种10X储备液，将其在室温下储存。在各次给药的当天，将紫杉醇储备液的等分试样用5％葡萄糖水溶液稀释，从而得到一种包含5％乙醇和5％Cremophor
Figure BDA0000105937770000292
EL的给药溶液。
在所有的组中，根据给药当天测定的各动物的体重，依比例确定10mL/kg(0.2mL/20g小鼠)的给药体积，但周末例外，这时直接采用之前的BW。最大耐受剂量(MTD)的可接受的毒性被定义为试验期间，一个组的平均BW降低低于15％并且10只动物中与治疗有关的死亡不高于1只。指定将三次连续测量的BW降低超过15％或一次测量的BW降低超过20％的任何动物安乐死。
在第12天(对照平均肿瘤体积几乎达到1000mm3的终点的当天)，测定对H460细胞中肿瘤生长抑制的短期功效。通过测定在第12天时仍然留在研究中的各动物第1天(开始给药)和该终点天之间的肿瘤体积差异来进行统计学分析和图解分析。将抗肿瘤活性表示为％T/C(比较终点天和第1天之间治疗组与对照的平均肿瘤体积变化)。T/C≤40％被归类为具有潜在的治疗活性。部分消退表明对于研究期间的三次连续测量而言，肿瘤体积为其第1天初始体积的50％或更低，并且这三次测量中的一次或多次等于或高于13.5mm3。完全消退表明对于研究过程中的三次连续测量而言，肿瘤体积低于13.5mm3。
结果中表3概括了该H460肿瘤标准的12天实验的结果。在12天的肿瘤生长抑制试验中，192.3mg/kg的甲福明单一疗法在H460人NSCLC异种移植模型中没有表现出影响肿瘤生长的作用。对紫杉醇的响应与以前所报道的在这种异种移植模型中的结果一致。
与对照相比，用41.1mg/kg化合物A加甲福明的联合治疗对肿瘤生长的抑制产生了统计学显著的改善，具有19％的T/C(当用Kruskal-Wallis和post-hoc Dunn’s多重比较检验进行分析时，p＜0.05，当用ANOVA和post-hoc Dunnett’s多重比较检验进行分析时，p＜0.01)。与甲福明单一疗法相比，41.1mg/kg化合物A加甲福明的联合治疗对肿瘤生长的抑制也产生了统计学显著的改善(当用ANOVA加post-hoc Dunnett’s多重比较检验进行分析时，p＜0.01)，与化合物A单一疗法相比没有表现出统计学显著的改善。与对照相比，68.5mg/kg化合物A加甲福明的联合治疗改善了对肿瘤生长的抑制(31％T/C)。与甲福明单一疗法相比，68.5mg/kg化合物A加甲福明的联合治疗对肿瘤生长的抑制也产生了统计学显著的改善(当用ANOVA加post-hoc Dunnett’s多重比较检验进行分析时，p＜0.01)并且与化合物A单一疗法相比没有改善。
与相应的化合物C单一疗法相比，32.7mg/kg化合物C和甲福明的联合治疗(59％T/C)没有改善肿瘤生长的抑制。由于毒性，终止了使用54.4化合物C和甲福明的联合治疗。
化合物A加甲福明的组合抑制了人NSCLC细胞系的生长。证明与对照、甲福明单一疗法和化合物A单一疗法相比，化合物A加甲福明的联合治疗改善了对人NSCLC细胞系的生长抑制。但是，在这种H460异种移植模型中，甲福明与化合物C联合并没有表现出增强功效或耐受性的作用。
表3：单独或联合的PI3K抑制剂和甲福明对裸鼠H460非小细胞肺肿瘤的抗肿瘤作用
Figure BDA0000105937770000301
Figure BDA0000105937770000321
Figure BDA0000105937770000322
在第10天时由于毒性终止治疗
T/C＝100x(ΔT/ΔC)＝与对照的变化(ΔC)相比，第1天和第20天之间治疗组的平均肿瘤体积变化(ΔT)百分比。
SS1＝与对照相比的统计学显著性(Kruskal-Wallis和post-hoc Dunn’s多重比较检验)：ne＝无法评价；ns＝不显著
SS2＝与对照相比的统计学显著性(ANOVA和post-hoc Dunnett’s多重比较检验，不包括用紫杉醇处理的组)：ne＝无法评价；ns＝不显著
平均BW变化＝从第1天到高至第12天变化时，最低的组平均体重，“--”表示没有观察到平均体重降低。

Claims (17)

1.一种组合，其包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂化合物和(b)增强胰岛素敏感性的化合物，其中活性成分各自以游离形式或可药用盐或其任何水合物的形式存在，该组合还任选的包含至少一种可药用载体；该组合用于同时、独立或相继应用。
2.一种药物组合物，其包含对抗增殖性疾病联合治疗有效量的权利要求1的组合和至少一种可药用的载体。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中所述的增强敏感性的化合物是AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)的活化剂。
4.用于治疗增殖性疾病和/或克服由PI3K/Akt途径的抑制造成的血糖增加的潜在可能的权利要求1所定义的组合或权利要求2或3所述的药物组合物。
5.权利要求1所定义的组合或权利要求2或3所述的药物组合物用于制备治疗增殖性疾病和/或克服由PI3K/Akt途径的抑制造成的血糖增加的潜在可能的药物的用途。
6.权利要求4或5的用途，其中所述的增殖性疾病是一种实体瘤疾病。
7.权利要求4或5的用途，其中所述的增殖性疾病是携带LKB1的功能缺失性突变的肺肿瘤。
8.权利要求4或5的用途，其中所述的增殖性疾病是乳癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、黑素瘤、头颈癌、脑癌、子宫内膜癌、患有波伊茨-耶格综合征的患者的癌症。
9.权利要求4或5的用途，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂化合物选自2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈及其单甲苯磺酸盐、8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮或5-(2，6-二-吗琳-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺及其盐酸盐。
10.权利要求6的任何一项的用途，其中所述增强胰岛素敏感性的化合物是双胍或格列酮。
11.一种联合制剂，其包含(a)磷脂酰肌醇-3激酶抑制剂的一个或多个单位剂型和(b)增强胰岛素敏感性的化合物双胍或格列酮的一个或多个单位剂型。
12.一种对患有增殖性疾病的患者进行治疗的方法，其包括同时、独立或相继施用有效量的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂化合物和增强胰岛素敏感性的化合物以及任选的至少一种可药用载体，其中所述活性成分在各种情况中以游离形式或可药用盐或其任何水合物的形式存在。
13.权利要求12的方法，其中所述的增殖性疾病是一种实体瘤疾病。
14.权利要求12的方法，其中所述的增殖性疾病是携带LKB1的功能缺失性突变的肺肿瘤。
15.权利要求12的方法，其中所述的增殖性疾病是乳癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、黑素瘤、头颈癌、脑癌、子宫内膜癌、患有波伊茨-耶格综合征的患者的癌症。
16.权利要求12的方法，其中的患者正在克服由PI3K/Akt途径的抑制造成的血糖增加的潜在可能。
17.权利要求12的方法，其中所述的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂化合物选自2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈及其单甲苯磺酸盐、8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮或5-(2，6-二-吗琳-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺及其盐酸盐。
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